DK157997B

DK157997B - 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituerede piperazinylquinolin-3-carboxylsyrederivater og deres farmakologisk acceptable salte samt farmaceutiske sammensaetninger til brug ved behandling af bakterielle sygdomme

Info

Publication number: DK157997B
Application number: DK445084A
Authority: DK
Inventors: Yasuo Itoh; Hideo Kato; Nobuo Ogawa; Eiichi Koshinaka; Tomio Suzuki; Noriyuki Yagi
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical
Priority date: 1983-09-19
Filing date: 1984-09-18
Publication date: 1990-03-12
Also published as: AU553415B2; HUT35666A; DE3433924C2; ES8609303A1; EP0140116B1; ES536004A0; YU160384A; ES8604565A1; YU45204B; FI843620L; KR850002481A; FI80033B; DE3433924A1; DK445084A; FR2555584B1; CA1238638A; ES545756A0; DK157997C; HK62191A; FR2555584A1

Description

i

DK 157997 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte 6-fluor-l,4~dihydro-4-oxo-7-substi-tuerede piperazinylquinolin-3-carboxylsyrederivater og deres farmakologisk acceptable salte samt farmaceutiske sammensætninger til brug ved behandling af bakterielle sygdomme.

5

Indtil nu har derivater af pyridoncarboxylsyre været bredt anvendt som antibakterielle lægemidler. Til klinisk behandling af urinvejsinfektion, tarminfektion og galdevejsinfektion har der i handelen således hidtil kunnet fås f.eks. nalidixinsyre, piromidinsyre, 10 pipemidinsyre og cinoxacin. Det mest effektive og mest anvendte antibakterielle middel blandt disse er pipemidinsyre (Merck Index, 10. udg., 7332) med den almene formel (II)

15 JDårC00H

HN rr 'w I (II) CH2CH5 20 Med det senere tilkomne norfloxacin (Merck Index, 10. udg., 6541) er pipemidinsyrens antibakterielle virkning blevet forbedret og dets antibakterielle spektrum udvidet. Norfloxacin har den nedenfor viste strukturformel (III) og anvendes til klinisk behandling af impetigoinfektioner, flegmoneinfektioner, subkutan absces og tonsillitis.

'vyV“ ^ 0H2CH3 30

De hidtil markedsførte antibakterielle midler er imidlertid utilfredsstillende, navnlig ved behandling af urinvejssygdomme, eftersom de kun udskilles langsomt med urinen og derfor skal anvendes i store 35 mængder for at tilvejebringe en tilstrækkelig koncentration i urinen til opnåelse af en effektiv antibakteriel virkning. Ved kontinuerlige og langvarige indgivelser vil dette imidlertid kunne bevirke uheldige bivirkninger, f.eks. gastrointestinelle funktionssygdomme.

DK 157997 B

2

Det ville derfor være ønskeligt at finde mere effektive antibakteriel le midler end pipemidinsyre (II) og norfloxacin (III), navnlig med en større urinvejsudski11 el seshastighed og en lavere toxicitet.

5 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer sådanne midler i form af 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-substituerede piperazinylquinolin-3-car-boxylsyrederivater og deres farmakologisk acceptable salte, hvilke derivater er ejendommelige ved, at de har den almene formel (I): vpy” R3—N / I I (I) , r6 r1 *4- r5 15 hvor Rj betegner en lavere al kylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en vinylgruppe, en 2-fluorethylgruppe eller en 2-hydroxyethylgruppe,

Rg, R3 og R^ hver betegner et hydrogenatom eller en lavere al kyl-' gruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, Rg betegner en lavere al kyl -20 gruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, og Rg betegner et hydrogenatom eller et fluoratom.

Desuden tilvejebringer opfindelsen farmaceutiske sammensætninger til brug ved behandling af bakterielle sygdomme, der er kendetegnet ved 25 det i krav 9's kendetegnende del angivne.

Det skal derudover oplyses, at der også i US patentskrift nr. 4.398.029 er beskrevet quinol incarboxylsyrederivater, hvilke derivater har den almene formel: 30

O

F N^N^k^COOH

.Vf 35 p % hvori R* betegner ethyl eller 2-fluorethyl og X betegner 4-methyl·-

DK 157997 B

3 1-piperazinyl, 4-allyl-1-piperazinyl, 4-ethyl-1-piperazinyl eller 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl,. men ingen af disse forbindelser har en Cj-C^-alkyl substituent i piperazinylsubstituentens position 3, som det er tilfældet med quinol incarboxylsyrederivaterne ifølge 5 opfindelsen.

I den foreliggende beskrivelse omfatter den lavere al kyl gruppe, der er repræsenteret ved R^-Rg i den almene formel (I) f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert.-butyl, navnlig 10 methyl- og ethylgrupper. Farmakologisk acceptable salte af forbin delserne med den almene formel (I) er syreadditionssalte eller al kali addi ti onssal te. Førstnævnte indbefatter mi neral syresal te, såsom saltsyre, sulfat, nitrat, hydrobromat, hydroiodat, phosphat osv., og organiske salte, såsom acetat, maleat, fumarat, citrat 15 eller tartrat osv. Al kali addi ti onssal tene indbefatter uorganiske al kali sal te, såsom natrium-, kalium-, calcium- eller ammoniumsalte m.fl., eller organiske basesalte, såsom ethanolaminsalte eller Ν,Ν-dialkylethanolaminsalt m.fl.

20 Ifølge den foreliggende opfindelse kan de nye forbindelser, 6-flu-or-l,4-dihydro-4-oxo-7-substituerede piperazinylquinolin-3-car-boxylsyrer, der har den almene formel (I) fremstilles ved forskellige metoder.

25 Ved den første metode opnås forbindelser med den almene formel (I) ved at en 6-fluor-7-halogeno-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbo-xylsyre med den almene formel (IV), R6 ^ 35 hvor Rj og Rg har den tidligere angivne betydning, X betegner et chloratom eller et fluoratom, omsættes med et piperazinderivat med den almene formel (V), 4

DK 1 57997 B

R2 ^ W (V)

W

5 R4 R5 hvor Rg, R3, R^ og Rg har den tidligere angivne betydning, i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel.

10 Det ved fremgangsmåden anvendte opløsningsmiddel er f.eks. vand, alkoholer, såsom butanol, 3-methoxybutanol eller isoamylalkohol; ethere, såsom ethylenglycoldimethyl ether (monoglyme), diethylengly-coldimethylether (diglyme), triethylenglycoldimethyl ether (tri - glyme); aprotiske, polære opløsningsmidler, såsom dimethyl formamid, 15 dimethyl sul foxid eller hexamethylphosphorsyretriamid; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, eller organiske baser, såsom pyridin, picolin, lutidin, collidin eller triethylamin.

Den ovennævnte reaktion skal udføres inden for temperaturområder på 20 fra stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis fra 100 til 180°C.

Udgangsmaterialet til denne metode, en 6-fluor-7-halogeno-l,4-dihy-dro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre med den almene formel (IV), er f.eks. de forbindelser, der allerede er omtalt i de ikke undersøgte 25 JP patentpublikationer nr. 141286/1978, nr.47658/1980 og nr.

30964/1981.

Piperazinderivatet med den almene formel (V) er også en kendt forbindelse, og f.eks. omtalt i beskrivelsen til US patent nr.

30 2.780.625 og ZA patent nr. 6.807.552.

Ifølge en anden fremgangsmåde fremstilles forbindelserne ifølge opfindelsen ved at hydrolysere et 6~fTuor-l,4-dihydro-4-oxo-7-sub-stitueret piperazinylquinolin-3-carboxylsyreesterderivat med den 35 almene formel (VI),

O

R R7 >-\ (VI) »5-!_/ 1 1, 6 1 r5

DK 157997 B

5 hvor Rp R2, R3, R4, Rg og Rg har den tidligere angivne betydning, og Ry betegner en lavere al kylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer.

Hydrolysen udføres på i sig selv kendt måde under anvendelse af en 5 syre, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller under anvendelse af en base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.

Disse syrer eller baser kan anvendes til hydrolysen i form af vandige opløsninger, ethanol- eller methanol opløsninger eller 10 opløsninger af vandige organiske opløsningsmidler.

Reaktionen skal udføres ved en temperatur inden for området fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.

15

Udgangsmaterialet for denne metode, et 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- 7-substitueret piperazinylquinolin-3-carboxylsyreesterderivat er en ny forbindelse, og en fremgangsmåde til fremstilling heraf omtales i de efterfølgende eksempler.

20

Ved den tredie fremgangsmåde fremstilles forbindelserne med den almene form (I) ved at anvende et 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-sub-stitueret piperazinylquinolin-3-carboxylsyrederi vat med den almene formel af (VII), 25 o

¾ COOH

»X ^ i, 30 5

Hvor Rj, R2, R4, Rg og Rg har den tidligere angivne betydning. Denne formel er den samme som formel (I) med undtagelse af, at R3 er 35 erstattet med et hydrogenatom. Ovennævnte derivat omsættes med en carbonyl forbindel se med den almene formel (VIII),

DK 157997 B

6

O

II

R8 - C - Η (VIII) 5 hvor Rg betegner et hydrogenatom eller en lavere al kylgruppe med fra 1 til 3 carbonatomer, i nærvær af myresyre.

Formler på carbonyl forbindel sen med den almene formel (VIII) er 10 formaldehyd, acetaldehyd og propionaldehyd. Formaldehyd anvendes fortrinsvis i form af en vandig opløsning (formalin). I tilfældet med acetaldehyd eller propionaldehyd er det ønskeligt at anvende nitrobenzen som et opløsningsmiddel for reaktionen.

15 Reaktionen udføres ved en temperatur i området fra 100 til 200°C fortrinsvis ved til bagesval ingstemperaturen for det ved reaktionen anvendte opløsningsmiddel.

Ved en fjerde fremgangsmåde fremstilles forbindelser med den almene 20 formel (I) ved at omsætte et 6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-7-substitue-ret piperazinylquinolin-3-carboxylsyrederi vat med den almene formel (VII) med et al kyl hal ogenid med den almene formel (IX) R3-A (IX) 25 hvor R3 har den tidligere anførte betydning, og A betegner et* halogenatom, i et opløsningsmiddel i nærvær eller fravær af en base som et syrebindende middel.

30 Det ved denne reaktion anvendte opløsningsmiddel kan være et hvilket som helst så længe det ikke hæmmer reaktionen. Eksempler er acetone, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dimethyl formamid, dioxan, benzen, toluen eller chloroform.

35 Som syrebindende middel kan der ved den foreliggende opfindelse for eksempel anvendes trietylamin, pyridin eller kaliumcarbonat.

Reaktionen udføres ved en temperatur i området fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur for det anvendte opløsningsmiddel,

DK 157997 B

7 fortrinsvis ved 50 til 100°C.

De nye forbindelser, 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-substituerede piperazinylquinolin-3-carboxylsyrederivater med den almene formel 5 (I) og de farmakologisk acceptable salte heraf har en antibakteriel virkning mod både grampositive og gramnegative mikroorganismer og er meget anvendelige som lægemidler.

Den antimikrobielle aktivitet, det antibakterielle spektrum og 10 urinvejsudskillelsen er vist i tabel 1 henholdsvis tabel 2 som eksempler på de foreliggende forbindelsers forstærkende farmakologiske virkning.

Den akutte toxicitet er blevet bestemt som vist i tabel 3, hvor der 15 som et referencemiddel er anvendt norfloxacin, et handelsprodukt med den almene formel (III).

Testforbindelser: 20 Forbindelse ifølge opfindelsen (eksempel 1).

HN N I

25 )-7 CH2CH3 ch5

Forbindelse ifølge opfindelsen (eksempel 4).

30 35 \/ i CH20H3 CHj

DK 157997 B

8

Forbindelse ifølge opfindelsen (eksempel 16).

0¾-7 CH20H2F

10

Forbindelse ifølge opfindelsen (eksempel 20).

15 oHKpxxy°oH

CH, 3 20

Referenceforbi ndel se (norf1oxaci n) CH2CH5 30 1. Anti bakterielt spektrum Forsøg: 35 De minimale hæmmende koncentrationer (MIC = minimum inhibitory concentrations) bestemtes ved "dobbeltagarfortyndingsmetoden" (Chemotherapy, 29 (1), 76 (1981)). Natkulturer i Mueller-Hinton- mediet suspenderedes i pufret sal tgelatineopløsning. Et podehoved 6 8 bakteriesuspension (10 eller 10 kolonidannende enheder/ml) 9

DK 157997 B

inkuberedes på plader indeholdende testforbindelsen. Pladen inkuberedes i 18 timer ved 37°C. MIC-værdien var den laveste koncentration af forbindelsen, som inhiberede synlig vækst. Resultaterne er angivet i tabel 1.

5

Tabel 1 Antibakteriel spektrum (minimal koncentration, der frem-

C

kalder væksthæmning, Mg/ml. 10 celler/ml).

JO Bakterier Gram Eks.1 Eks.4* Eks.16 Eks.20 glmiåST

Bacillus subtilis ATCC6633 + A<0 0,10, 0,30 0,20 °'10

Micrococcus luteus ATCC9341 + 25 A,25 6,25 12,5__</2S

Staphylococcus aureus FAD209PJC-1 + ' 0,20 0,5? 0,39 0,78 °/20

Staphylococcus aureus Terajima + 0,3? 0,7β 0,78 1 0,37 ^ Staphylococcus aureus MS-353 + °'28 1,56 1,56 . ^25

Streptococcus pyogenes Cook + 3,13 3,13 3,13 6,25 1/56

Escherichia coli HIHJ-JC-2 - 0,10 0,05 0,10 0,39 ~ °/05

Escherichia coli K~ 12 C600 — 0,10 0,05 0,20 0,20 .8,05

Klebsiella· pneumoniae PCI-6 0 2 ** 0,025 0,01 25 0,025 0,20 0,025 20----------

Salmonella typhimuriua IID??! — 0,10 0,05 ' 0,20 0,20 0,0S

Salmonella typhi 90 1 . — (^05 0,0125 0,10 0,10 0,025 •Salmonella paratyphi 1 0 1 5 - 0,0125 0,025 0,05 0,10 8/025

Salmonella schottrauHeri 80 0 6 - 0,025 . 0,025 0,10 0,10 0,025 ' Salmonella enter!tidis G1 4 - 0,10 0,05 0,20 0,39 25----------—— -Serratia marcescens IAM1 1 8 4 - 0,20 0,10 0,20 0,78 °/'u

Pseudoeionas aeruginosa ATCC? 0 2 7 “ 0,10 0,05 0,10 0,20 •Pseudomonas aeri^inosa IFO 3 4 4 5 r 0,78 0,78 3^3 °>78

Pseudomonas aeruginosa NCTC 1 0 4 9 0 — A.3? _ 0,78 0,39 0,78 8>28

Pseudomonas aeruginosa ΡΛ0/ — 0,78 1,56 1,56 3,13 0,3? 30 ^—--~_ . . - . 1 "

Proteus morganii ΙΓ038 4 8 — 0,025' 0,025 0,05 0,20 0,02S

Proteus airabilis IF03 8 4?' - 0,3? 0,20 0,39 1,56 0,10

Proteus vulgalis OX-1? - ' 0,05 0,05 0,20 0,10 °;os P.roteus vulgalis HX-1? - ¢.025 0,025 0,05 0,20 °*025 _ Proteus rettgeri IFO38 5 0 “ 0,1 0 0,05 : 0,20 0,39 ^88 35 --—-——----;---

Enterobacter aerpgenes ATCC1J 04 8 - 0,10 0,10 0,20 0,20 0,10

Enterobacter doaceae 96 3 - 0,10 0,10 0,20 0.20 0,05 * fri

DK 157997 B

10 2. Urinve.isudskillelse Forsøg: 5 Der anvendtes hanrotter af SD-stammen, og som vejede 180-210 g, med 8 dyr i en gruppe. Testforbindelser suspenderet i 0,5% carboxymethylcellulose blev indgivet pr. os til rotter, der havde fastet i 24 timer, i en dosis på 20 mg/kg. Urin samledes fra 0 til 6 timer og fra 6 til 24 timer, og uri nvej sudski Hel sen måltes ved bio-10 assay under anvendelse af Escherichia coli NIHJ-JC-2. Resultaterne vises i tabel 2.

Bioassav: 15 Den anvendte assaymetode var "skål-plade metoden" under anvendelse af Escherichia coli NIHJ-JC-2. Om nødvendigt fortyndedes urinen på passende måde med 1/15 M phosphatpuffer pH 7,0 før assay. Standardkalibreringskurver udførtes i 1/15 M phosphatpuffer, pH 7,0.

20 Tabel 2

Urinve.isudskillelse Lægemiddel koncentrat!on Hastighed for urinvejs-25 i urin (ua/mll udskillelse (%) Lægemiddel 0-6 timer 6-24 timer 0-24 timer

Eksempel 1 514 28 30

Eksempel 4 659 87 75 *fri 30 Eksempel 16 344 46 41

Referencelægemiddel 63 9 10 3. Akut toxicitet 35

Forsøg:

Der anvendtes 4 uger gamle hanmus af ddY-stammen med 10 dyr i en gruppe. Testforbindelser suspenderet i 0,5% carboxymethylcellulose

DK 157997 B

π blev indgivet per os (p.o.) i musene. I tilfældet med intravenøs (i.v.) indgivelse blev testforbindelserne opløst i 0,1N HC1 opløsning og blev neutraliseret med 0,1 N NaOH opløsning. LD^q bestemtes ved "probit-metoden” ud fra døde dyr på 10 dage. Resultaterne 5 angives i tabel 3.

Tabel 3

Akut toxicitet 10 LD50 (mg/kg) Lægemiddel p.o. _Ly._

Eksempel 1 >4000 348,5 (326,6 - 372,0)** 15 Eksempel 4*2 >4000 245,6 (223,7 - 269,6) *

Referencelægemiddel >4000 229,5 (211,1 - 252,7) * 1 ( ) = 95¾ konfidensgrænse 20 *2· fri

Det fremgår klart af resultaterne ovenfor, at forbindelserne ifølge opfindelsen udskilles hurtigt med urinen og har lav toxicitet sammenlignet med referencelægemidlet.

25

Sammenholdt med, at det antibakterielle spektrum for forbindelserne ifølge opfindelsen er omtrent det samme som for referencelægemidlet, er det derfor klart, at forbindelserne ifølge opfindelsen er meget nyttige som lægemidler til klinisk brug på grund af de overlegne 30 farmaceutiske virkninger, der opnås ved den hurtige udskillelse og den lavere toxicitet.

De foreliggende forbindelser er derfor mere sikre end de traditionelle markedsførte lægemidler, og de antages at være meget nyttige 35 som kliniske lægemidler.

Nødvendig mængde til behandling:

Normalt skal der oralt indgives ialt 150 til 1000 mg, som fordeles over 2 til 4 gange pr. dag pr. voksen.

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen forklares yderligere i de efterfølgende eksempler, som gives alene til illu stration.

12

DK 157997 B

5 Eksempel 1 1-Ethyl-6-fluor-1,4-di hydro-7-(3-methyl-1-pi perazi nyl)-4-oxoqui no-1 in-3-carboxylsyre_ 10 En blanding af 15,00 g 7-chloro-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- quinolin-3-carboxylsyre, 16,70 g 2-methylpiperazin og 70 ml pyridin opvarmedes i 14 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingens opløsningsmiddel afdampedes, og resten blev gjort sur med 50% vandig eddikesyre. Opløsningen behandledes med aktiveret kul og neutral i-15 seredes med 20% vandig natriumhydroxid. Derefter blev opløsningen igen behandlet med aktivt kul og koncentreret. Præcipitatet blev frafiltreret og opløst i ethanol. Opløsningen blev gjort sur med ethanol i sk hydrogenchlorid og koncentreret. Præcipitatet frafil-treredes og omkrystalliseredes fra vandig ethanol til frembringelse 20 af 8,19 g af hydrochloridet af titel forbi ndel sen som svagt gule nåle, smeltepunkt >300°C.

Analyse for C17H2qFN303«HC1 25 Beregnet %: C: 55,21; H: 5,72; N: 11,36

Fundet %: C: 55,13; H: 5,72; N: 11,17

Eksempel 2 30 7-(3,4-Dimethyl-1-pi perazi nyl)-1-ethyl-6-fluor-1,4-di hydro-4-oxo-

Quinolin-3-carboxvlsvre_

En blanding af 2,69 g l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(3-methyl-l-pi perazinyl)-4-oxoquinol i n-3-carboxylsyrehydrochlorid, 5,4 ml 90% 35 myresyre, 3,5 ml 37% formalin og 0,70 g kaliumcarbonat opvarmedes i 5 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen neutraliseredes med 20% vandig natriumhydroxid. Præcipitatet filtreredes og omkry-stalliseredes fra en blanding af chloroform og methanol til dannelse af 1,70 g af titel forbindel sen som farveløse nåle, smeltepunkt

DK 157997 B

13 244-46°C.

Analyse for C18H22FN3°3 5 Beregnet %: C: 62,24; H: 6,38; N: 12,10

Fundet %: C: 62,02; H: 6,37; N: 12,05

Eksempel 3 10 l-Ethyl-7-(4-ethyl-3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxvlsvre_

En opløsning af 1,00 g l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-.7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrehydrochlorid, 1,29 g ethyl-15 iodid og 1,09 g triethylamin i 20 ml N,N-dimethyl formamid opvarmedes ved 70 til 80°C i 1,5 timer. Reaktionsblandingens opløsningsmiddel fordampedes, og resten blev gjort sur med 50% vandig eddikesyre. Opløsningen neutraliseredes med 20% vandig natriumhydroxid, og præcipitatet filtreredes. Præcipitatet kromatograferedes på silica-20 gel under anvendelse af chloroformrmethanol (9:1) som elueringsmid-del til frembringelse af 0,47 g af titel forbi ndel sen som farveløse krystaller, der blev omkrystalliseret fra en blanding af chloroform og methanol i form af farveløse nåle, smeltepunkt 203~05°C.

25 Analyse for ^ig^FNjOg

Beregnet %: C: 63,14; H: 6,69; N: 11,63

Fundet %: C: 62,82; H: 6,78; N: 11,66 30 Eksempel 4 l-Ethyl-e^-difluor-M-dihydro^-iS-methyl-l-piperazinylM-oxo-Quinolin-3-carboxvlsvre_ 35 En blanding af 1,00 g l-ethyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihyéro-4-oxoquino-lin-3-carboxylsyre, 1,10 g 2-methylpiperazin og 10 ml pyridin opvarmedes i 15 minutter under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampedes, og der tilsattes methanol til resten. Præcipitatet filtreredes og omkrystalliseredes fra ethanol til frembringelse af 0,36

, DK 157997 B

14 g af titel forbindel sen i form af farveløse nåle, smeltepunkt 239-240,5°C.

Analyse for 5

Beregnet %: C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96

Fundet %: C: 57,98; H: 5,47; N: 12,18 På sædvanlig måde fremstilledes hydrochloridet, og det omkrystalli-10 seredes fra vand som farveløse nåle, smeltepunkt 290-300°C (sønderdeling) .

Analyse for C^HjgFgNjOg-HCl 15 Beregnet %: C: 52,65; H: 5,20; N: 10,84

Fundet %: C: 52,78; H: 5,32; N: 10,65

Eksempel 5 20 7-(3,4-Dimethyl-l-piperazinyl)-l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxoQUinolin-3-carboxvlsvre_

En blanding af 1,40 g l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(3-methyl- l-piperazinyl)-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, 2,8 ml 90% myresyre og 25 2,2 ml 37% formalin opvarmedes i 4 timer under tilbagesvaling.

Reaktionsblandingen inddampedes, og resten blev opløst i vand. Opløsningen neutraliseredes med vandig natriumbicarbonat. Præcipi-tatet filtreredes og omkrystalli seredes fra ethanol til frembringelse af 0,32 g af titel forbi ndel sen som farveløse nåle, smeltepunkt 30 211,5-212°C.

Analyse for ^18^21^2^3¾

Beregnet %: C: 59,17; H: 5,79; li: 11,50 35 Fundet %: C: 59,29; H: 5,87; N: 11,55

;DK 157997B

Eksempel 6 15 l-Ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(3-methyl-l-pipera2linyl)-4-oxo-

Quinolin-3-carboxvlsvre_ 5 a) Til en opløsning af 0,55 g l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7- (3-methyl -1 -pi perazi nyl) -4-oxoqui nol i n-3-carboxyl syreethyl ester i 5,5 ml ethanol tilsattes 11 ml 18% saltsyre, og blandingen opvarmedes i 4 timer under tilbagesvaling. Præcipitatet rfiltreredes og 10 vaskedes med ethanol og ether. Omkrystallisering frawand gav 0,43 g saltsyre af titel forbindel sen som farveløse nåle. Denne forbindelse havde identiske NMR- og IR-spektre med den i eksempel-4 fremstillede forbindelse.

15 b) 1-Ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(3-methyl -1-p i perazi nyl)- 4-oxoquinolin-3-carboxylsyreethylester anvendt ovenfor’fremstilledes på følgende måde. En blanding af 1,50 g 1 -ethyl-3>;7,8-trifluor- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyreethylester, U$0 g 2-methyl-piperazin og 5 ml pyridin opvarmedes i 3 timer under ijflbagesvaling.

20 Opløsningsmidlet for reaktionsblandingen afdampedes og resten opløstes i chloroform. Opløsningen vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. Resten omkrystalli seredes fra en blanding af benzen og isopropyl ether til frembringelse af 1,00 g af titel forbindel sen som farveløse nåle, smeltepunkt 126,5-127,5°C.

25

Analyse for ^9^23^2^3

Beregnet %: C: 60,15; H: 6,11; N: 11,08

Fundet %: C: 60,30; H: 6,34; N: 10,84 30

Eksempel 7 6,8-Di fluor-1,4-dihydro-1-isopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4- oxoouinolin-3-carboxvlsvre_ 35 a) En blanding af 0,68 g 6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-l-isopropyl-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, 0,72 g 2-methylpiperazin og 10 ml pyridin behandledes på samme måde som beskrevet i eksempel 4 til frembringelse af 0,42 g af titel forbi ndel sen som farveløse

DK 157997 B

16 krystaller, smp. 217-218°C.

Analyse for 1/2^0 5 Beregnet %: C: 57,75; H: 5,92; N: 11,22

Fundet %: C: 57,53; H; 5,97; N: 11,13 b) 6,7,8-Trifluor-l,4-dihydro-l-isopropyl-4-oxoquinolin-3-car-boxylsyren anvendt ovenfor fremstilledes som følger.

10 7,70 g Natriumborhydrid sattes til en blanding af 3,70 g 2,3,4-trifluoranilin, 10,30 g natriumacetat, 20 ml acetone, 19,6 ml eddikesyre og 39 ml vand under omrøring og isafkøling. Efter 2 timer blev reaktionsblandingen gjort alkalisk med natriumcarbonat og 15 ekstraheret med benzen. Ekstraktet vaskedes med NaCl-mættet vand, tørredes, og opløsningsmidlet afdampedes til frembringelse af 3,17 g 2,3,4-trifluor-N-isopropyl anil in som en farveløs olie.

film , 20 IR max v cm-A: 3450 (NH)

En blanding af 2,50 g 2,3,4-trifluor-N-isopropylanilin og 2,80 g 2-ethoxymethylenmalonsyrediethyl ester opvarmedes i 1 time ved 160-170°C. Der sattes hexan til reaktionsblandingen, hvorefter den 25 afkøledes. Krystallerne filtreredes til frembringelse af 2,45 g 2-(2,3,4-tri f1uor-N-i sopropylanilino)-methylenmalonsyredi ethyl ester, som omkrystalli seredes fra hexan som farveløse nåle, smeltepunkt 92,5-93°C.

30 Analyse for C^HgQFgNO^

Beregnet %: C: 56,82; H; 5,61; N; 3,90

Fundet %: C: 56,83; H: 5,67; N: 3,91 35 En blanding af 9,00 g 2-(2,3,4-trifluor-N-isopropylanilino)me- thylenmalonsyredi ethyl ester og 90,0 g polyphosphorsyre opvarmedes i 1 time ved 80-85°C under omrøring. Reaktionsblandingen blev udhældt i isvand og ekstraheret med chloroform. Ekstraktet vaskedes med vand, tørredes, og opløsningsmidlet afdampedes. En blanding af 90 ml 17

DK 157997 B

18% saltsyre og 45 ml ethanol sattes til resten, og blandingen til bagesval edes i 1,5 timer. Præcipitatet filtreredes og vaskedes med ethanol til frembringelse af 1,40 g af titel forbindelsen, som blev omkrystalliseret fra en blanding af chloroform og ethanol i 5 form af svagt brune nåle, smeltepunkt 261-262,5°C.

Analyse for C^Hjo^NOj

Beregnet %: C: 54,74; H: 3,53; N: 4,91 10 Fundet %: C: 54,64; H: 3,47; N: 4,93

Eksempel 8 (R) - (+) -1 - Ethyl-6,8-difl uor-1,4-di hydro-7- (3 -methyl -1 -piperazi nyl) -15 4-oxvauinol in-3-carboxvlsvre_

En blanding af 2,00 g l-ethyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquino-lin-3-carboxylsyre, 1,50 g (R)-(-)-2-methylpiperazinCEa]Q1 ”6,4° (C=l, ethanol)) og 15 ml pyridin opvarmedes i 15 minutter under 20 tilbagesvaling. Efter afslutning af reaktionen afdampedes opløs ningsmidlet, og resten opløstes i 10% saltsyre. Opløsningen neutraliseredes i vandig natriumbicarbonat. Præcipitatet filtreredes, tørredes og opløstes i en blanding af chloroform og methanol. Opløsningen blev gjort sur med ethanol i sk hydrogenchlorid. Præcipitatet 25 filtreredes og opløstes i vand. Opløsningen neutraiiiseredes med vandig bicarbonat, og præcipitatet filtreredes til frembringelse af 1,72 g af titel forbi ndel sen, som blev omkrystall tseret fra en blanding af chloroform og ethanol i form af farveløseshale, smeltepunkt 244,5-245,5°C, [a]p* +39>5o chloroform).

30

Analyse for ci7HxgF2N3°3

Beregnet %: C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96

Fundet %: C: 58,12; H: 5,72; N: 12,07 35

Eksempel 9 18

DK 157997 B

6-F1uor-1,-(2-fl uorethyl)-1,4-di hydro-7-(3-methyl-1-pi perazinyl)-4- oxvQuinol i n-3-carboxvlsvre_ 5

En blanding af 1,50 g 7-chlor-6-fluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-di-hydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, 1,60 g 2-methylpiperazin og 8 ml pyridin opvarmedes i 11 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen afdampedes, og resten opløstes i varmt vand.

10 Efter afkøling af opløsningen filtreredes præcipitatet, og det omkrystalli seredes fra ethanol til frembringelse af 0,6 g af titelforbindelsen i form af farveløse nåle, smeltepunkt 226-227°C,

Analyse for 15

Beregnet %: C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96

Fundet %: C: 58,14; H: 5,80; N: 11,61 På tilsvarende måde som beskrevet i eksemplerne 1 til 9 fremstille-20 des forbindelserne i eksemplerne 10 til 29.

25 30 35

19 E DK 157997 B

ι-'s O □C 0) O 3

+J i LU CO

O O O CM 3

W CM 3 O

r_ 3: — ·— 0) —' Ό i—n «—> ·—»

I !?!fI

C « __colu ^^(ΟΦ ^co ω ω g. S 3 o 3 u> 'coi-p3 000000 co c c o o o o o cm o 3: 3: o o _ rvj ~T~ rvj ~T~ t « X Όι Q) 3 4-5 4-4 4-4 -1— 4-4 VO VO -L. +* α aTo 3 o o to o ^^so^wju^moooju ' ’ o o ° °_ 44> LO in ΙΛ ^ T! M Q f-H n* 5 o Q^-ooos o O o o o o -o OS ° 00

Q LO o cu in co co o ^-cucot'-.M-jra'-HCMr-H

fl% _I ΙΛ I Lrt (Π (Λ U) 00 I O f—« Φ to w f 1—* *

1 o o CVJ O csj CJ W CSJ CVI Μ O MlOOJCsJCvlHHlOCMlO

Q I O f #sl I I I o I ·* I I I I I *sl Λ

oionocnwiNinwomWNiBNMNOHiD gfo^^^-^inioosincocoooi—iioiomasr-4C0 <A Λ CM Λ N N 04 (M W N A0404N04P4H'-i r-H CM i—I

CO

S- s- O

i- 04 S- S- S- ω ?T

<u i— <u a> o) i— (-5 JZ (0 I— I— I— «Β _? -r (ΰ 4-> (0(0(0 +4 r9

5 +J (/) +J 4-1 44 04 «) 04 04 04 i— II

O toa4a4r-a4>>CUa4a4lOM09l— 0>04>jr— r-r-« LU

X >. r— I— ffir— S- i— r— I— >s>>>>*iOi— r— S- *«0 »(0 »(0 ^ u. ,— £? .1« !*ij i2 «ϊβ *re ·« ·«» s- s- s- c *« ·πί -se c c c w \ (eliCCfOC C C C .iC c c ° \_, .4J <X) «14 04 04 04 04 04 * 1 /-=V, . Γ1 090)04040404^-04 04 04 04 04 041— 04 04r- i— f— r—r— - OX 4 CC >W)(/1(/)W)W3WWWWWW3WV|533 3 3 / Λ-K 04 04 04 04 04 +4 04 0) ·Ρ +> ·Ρ +· +-3 \\ // >>>>>σι>>>>>>οι>>θ)θΐσισισι p

) Λ. LLLLLULLLtLLiiLLUieeie® OJQ

W XK m rt rt Λ iB « > n> «« « ««> «« ,<β >,>,>> > ΓΓ

^ s. (i; II II II II II (/->u_Li_Li-U-U-l-L.t/iU-l-l-C/i C/4C/4l/4C/4 O

Sk, i

Kl« i n 1013; 3:110.10-11-0-3:3:3:14-3:10-1).3:3=3:14-0.0- ·—· K Qi| ΙΟΙ +3+^(14 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04(14 04 04 04 04 C/4 qJ| 'C LUSS3333333333333333 —

-fl 04 04 CM

Cl X 333333333333333333 * (Ol 04 04 04 04 04 04 04 QC| 3 3333333333333333333 CMl 04 04 04 _ Ό CC| 3 3 3 33333333333333333 — 3 3 0 ΰ- o o ri CM CM CM CM -fj

nr <s sJ

O CM CM CM P

II 3 3 3 , 4= 3 0 0 0 V- , ^ -+ _|| jj +j o) 04 +J (-> '—‘ -—- -—- 4-1 -1-1 4—1 4-3 4-3 DLL Q- L- S- >5 q£| LU LU 3 3 LU I i i iLULULULULU3Q- CL.-r-Q-n- 3 p—

φ . r-( I—C CM 1—1 I—I

"§ J2 S-i O 1-H ^CM CO ΐη(0Ν0004θιΗ(Μ(*)«ί·ΐΛ(04>00ρ rH1 I_ LU 2=| 1—I 1—li—I 1—I «—I 1—I li—Ir-Hli—ICMCMCMCMCMCMCMCMCMCM *

DK 157997 B

20 cn>tiONsiDr-ipj σ> Ί- σι <o o> η η η η αι w CO ΙΟ LO I—I 13" 1!j- ί-» 00 «ef 00 Ο ΙΟ N ΙΟ 1-1 η O) #1 Λ Λ ί» Λ »» Λ λ fs Λ »1 Ο«—I 1—I Ν ι-li—1>—ΙΟ i—I © ι—It—I ι—I CM I—I ι—I ι—I ι—I Ο i—Il—I i—i i—li—I i—I i—I ·—I i—Il-Hi—If—I i—ti—It—li—I i—I i—li—1 +J HHlOU)<tC0NCM Ci LO CM Ol CO OD CO ΙΛ ^ rt Φ ooi— ro ld —i o r-. co cm cn lo <f η ίο σι η η n

C^llOf^LOLOLOLOLOlO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO

=3

Ll_ o·—ir-iio·—<1^-or^· tj- lo co o σι «3- o co o lo lo

I—fr-tcocooo·—LLO 1—i O CM i—i O Ol W Ol O CO OD

oiocooOLOCOr^iocM 01 lo σι n o o r-ι cm o co cn

Ilolololololololo lo lo lo lo lo lo lo lo lo lo lo

CO

o n: o

CD LOCOLOLOLOCOCOCTl LO LO O O CO O ^ CO CO O 00 II

oo <JiLOLD<tcnh.cooo locnioi—i o lo σι 10 o lo o o

I— -pr\ o i—ι 1—ι CM i—1 i—l r—1 O i—I O i-I CM ι—i CM i—II—I i—1 r—I i—I

CO I l—l I—C l—l i—l l—l I—I I—I i—( I—C ι—I 1—I ι—I ι—I ι—1 t—I l—l I—c l—l l—l O

1= «-Ι

CO

+J 1 O) c σι lo co lo lo 1—ι σι o μ- σι oo —110^310»·—ι σι —i o σ I o LO «S' O 131 O dl <t I—I O CO I—I O ^ LO I—I f1·. i—I N □

ΦΖΗι'1·1·»·--1·'· ·1·>·1·1 " ~ I- " ~ ~ ~ r—I

S_ I LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO ΰ 0) L—' 00 ·> CM^^ODHODOOCM O CM CO ΙΟ ΙΠ CO U) S Ifl

COi—ICOOli—ICOCMCTI 13" CO ι—I CM i—I CM i—II—II—II—I I

CO I LO CO CO LO CO LO LO CM CXl LO Ol CM O ι—I r—I CO O Ol O 00

Ilolololololololo lo lo lo lo lo lo lo lo lo lo lo >—

CM

o 1

CM

«a- o

\ CM O

l—l I CM

• CM Z

i— r— \ I- f— ^ O O <-i O O \ 3: z · 3: z -· I— · · CO CO CO CO · · CO CO · CO CO CO Ό <D CO ro CO O O O O ·Μ- 'J- CO O CO O CO CO CO O O O 1r- ε O O O ro co ro co O O O co O co O O O co co co s- S- CO CO CO Z 2: Z Z CO CO oz CO zoo oz z z o o Z Z Z CM CM CM OZ Z Z CM Z CM Z Z Z CM CM CM i— li II II II II II II- Ll_ 11- Ll_ Li_ U_ Li_ Li_ Li_ U_ U_ U_ U_ Ll. jc

NiiCOSClSODON CM ·—I CM CO O CM CO >—I CO O

CMCMi—11—11—II—II—ICMCM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM O

=33:3:3:3:3:3:3:3: 3=3=3: Z Z Z Z Z 3: Z S- ODClLOlOSNNSCO 00 CO 00 Ol S 00 Ol Ol 00 Ol "Ό I—II—II—II—II—II—II—II—II—I i—II—II—I I—II—II—II—II—II—Ir—I >>

OOOOOOOOO OOO OOOOOOO -C

I—I I—I CM I—I I—I

(/i ·|^{ |j( ^ ^ ^ ^ ϋοΗΝηΊ-ΐΛίΟΝΜ cno>-icMro’M-LnLor^cocn ι—ι

111 ry I I—II—II—II—II—II—11—II—II—I ι—I CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM -X

Eksempel 30

DK 157997B

21 7-(3,4-Dimethyl-l-piperazinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-1-methyl-4- oxoauinolin-3-carboxvlsvre_ 5

En blanding af 700 mg 6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-l-methyl-4-oxy-quinolin-3-carboxylsyre, 930 mg 1,2-dimethylpiperazin og 5 ml pyridin opvarmedes i 20 minutter under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampedes, og resten blev opløst i en blanding af 10 chloroform og methanol. Opløsningen blev gjort sur med ethanolisk hydrogenchlorid. Præcipitatet filtreredes derefter og opløstes i vand. Opløsningen neutraliseredes med natriumbicarbonat og ekstra-heredes med chloroform. Ekstraktet vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. Methanol sattes til resten, og præcipitatet filtreredes 15 til frembringelse af 730 mg af den ønskede forbindelse, som omkrystalliseredes fra en blanding af chloroform og ethanol i form af farveløse nåle, smeltepunkt 231-232,5°C.

Analyse for ^17^19^3¾ 20

Beregnet %: C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96

Fundet %: C: 58,13; H: 5,54; N: 11,99

De efterfølgende forbindelser fremstilledes på samme måde som 25 beskrevet i eksempel 30.

Eksempel 31 7-(3,4-Dimethyl-l-piperazinyl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-vi-30 nvlQUinolin-3-carboxvlsvre_

Gule nåle, smeltepunkt 178-179° (EtOH)

Analyse for ci8H19F2N3°3 35

Beregnet %: C: 59,50; H: 5,27; N: 11,56

Fundet %: C: 59,20; H: 5,57; N: 11,58

Eksempel 32 22

DK 157997 B

7-(3,4-Dimethyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro- 4-oxoquinolin-3-carboxvlsvre_ 5

Bleggule nåle, smeltepunkt 238,5-239,5° (CHCl3-EtOH) f Analyse for ci8H21F2N3°3 10 Beregnet %: C: 59,17; H: 5,79; N: 11,50

Fundet %: C: 58,99; H: 5,97; N: 11,49

Eksempel 33 15 7-(3,4-Dimethyl-l-piperazinyl)-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4- dihvdro-4-oxoauinolin-3-carboxvlsvre_

Farveløse flager, smeltepunkt 224,5-225° (CHClg-EtOH) 20 Analyse for

Beregnet %: C: 56,39; H: 5,26; N: 10,96

Fundet %: C: 56,41; H: 5,38; N: 10,98 25 30 35

Claims

10 R3-H N I i (i) R R6 R4 'r5 15 hvor Rj betegner en lavere al kylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en vinyl gruppe, en 2-fluorethylgruppe eller en 2-hydroxyethylgruppe, R£, Rg og R^ hver betegner et hydrogenatom eller en lavere al kyl-gruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, Rg betegner en lavere al kyl-gruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, og Rg betegner et hydrogenatom 20 eller et fluoratom.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-qui nol i n-3-carboxylsyre. 25

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-quinolin~3-carboxylsyrehydrochlorid.

4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo- qui nol i n»3-carboxylsyrehydrochlorid.

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den 35 er 6-f 1 uor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxoqui nol in-3-carboxylsyre.

6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er DK 157997 B 6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-7-(3-methyl-i-piperazi- nyl)-4-oxoquinol in-3-carboxyl syre.

7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den 5 er 6,8-dif1uor-1,4-di hydro-7-(3-methyl-1-pi perazi nyl)-4-oxo-1-vinyl- quinolin-3-carboxyl syre.

8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 6,8-di fluor-1,4-dihydro-l-methyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4- 10 oxoquinolin-3-carboxylsyre.

9. Farmaceutiske sammensætninger til brug ved behandling af bakterielle sygdomme, kendetegnet ved, at sammensætningerne omfatter en effektiv mængde af en eller flere forbindelser 15 ifølge kravene 1-8 sammen med forenelige, farmaceutisk acceptable bærematerialer eller belægninger. 20 25 30 35