DK157544B - Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolylvinylaetere eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolylvinylaetere eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK157544B DK157544B DK376379A DK376379A DK157544B DK 157544 B DK157544 B DK 157544B DK 376379 A DK376379 A DK 376379A DK 376379 A DK376379 A DK 376379A DK 157544 B DK157544 B DK 157544B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- acid addition
- addition salts
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
DK 157544 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte imidazolyl-vinylætere med den i krav 1's indledning viste almene formel I, hvor R og Y har de sammesteds angivne betydninger, 5 eller additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer. Fremgangsmåden er ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Man har længe vidst at 1-(β-aryl)-ætylimidazolderivater har fungicid og baktericid virkning. Forbindelser af den-10 ne type beskrevet i DE offentliggørelsesskrift nr. 1.940.388 og DE offentliggørelsesskrift nr. 2.063.857. Der har senere været gjort talrige forsøg på at forbedre den virksomme substans i denne klasse forbindelser, navnlig med hensyn til at forøge deres effektivitet, udvide deres effektive spek-15 trum og forbedre deres kemiske og fysiske egenskaber, navnlig deres stabilitet og opløselighed. Blandt de beskrevne forbindelser skal nævnes 1-aryl-2-(imidazol-1-yl)-ætenderi-vater, navnlig 2-ketonderivaterne, som er angivet i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.645.617. Disse kendte forbindel-20 ser har et virkeligt bredt aktivitetsspektrum mod mycobakte-rier, men har i øvrigt utilfredsstillende fungicid og baktericid aktivitet, fx udtrykt ved den mindste inhiberende koncentration.
I forhold til kendte forbindelser har de ifølge op-25 findelsen fremstillede hidtil ukendte imidazolylvinylætere den fordel at personer eller dyr behandlet dermed bliver resistente mod dem i langt mindre grad end mod de kendte forbindelser. De ifølge opfindelsen fremstillede imidazolylvi-nylætere har fordelene både af bredere aktivitetsspektrum og 30 bredere anvendelighed med tilsvarende effektivitet og nedsat tendens for personer behandlet dermed til at blive modstandsdygtige mod dem i sammenligning med de strukturelt nærmeststående, i handelen gående a-aryl-3-imidazol-1-yl-ætylætere.
35 Baktericide og fungicide imidazolylvinylætere frem stillet ifølge opfindelsen kan bruges som effektive midler i farmaceutiske præparater både til medicinsk og veterinærmedicinsk brug ved anvendelse som sådanne eller som farmakolo-
DK 157544B
2 gisk acceptable syreadditionssalte deraf sammen med en farmakologisk acceptabel bærer, og de kan tillige bruges i plantebeskyttelsespræparater hvor der fordres et effektivt fungicid, idet de her enten kan bruges som de rene forbin-5 delser eller som syreadditionssalte deraf, i begge tilfælde eventuelt med en passende adjuvans. De ifølge opfindelsen fremstillede imidazolylvinylætere kan anvendes alene eller i blanding med hinanden som frie baser eller i form af syreadditionssalte med organiske eller uorganiske syrer, for-10 trinsvis i form af nitrater. Der kan også bruges stereoiso-merer af de omhandlede forbindelser, enten som opløste enan-tiomerer eller som blandinger deraf. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan oparbejdes på den sædvanlige måde i kombination med sædvanlige bærematerialer og fortyn-15 dingsstoffer og ved de sædvanlige metoder, fx som anført i "Remington's Practice of Pharmacy" af E.W. Martin og E.E.
Cook. Således kan forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen oparbejdes i den ønskede form til en særlig indgiftsmetode, fx tablet, kapsel, pastil, dragée, pille, pulver, 20 aerosol, opløsning, suspension, saft, emulsion, suppositorier eller en hvilken som helst anden form der egner sig til oral, parenteral eller rektal indgift. Det foretrækkes særligt at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser til topisk anvendelse indgår i en creme, salte eller pastagrund-25 lag, eller i en stærk viskos væske.
Den i krav 11 s kendetegnende del angivne reaktion mellem forbindelserne II og III udføres i et polært, aprotisk opløsningsmiddel såsom hexametylfosforsyre-triamid, under omrøring og fortrinsvis i nærværelse af NaH 30 som kondensationsmiddel. Reaktionen ledsages fra begyndelsen af afkøling i isvand i nærværelse af eller efter forudgående reaktion med kondensationsmidlet. Under reaktionens forløb kan man tillade temperaturen at stige til 50-60°C.
Det er særligt overraskende at denne reaktion forløber glat u-35 den dannelse af biprodukter i nogen væsentlig grad. Således har Godefroi et al angivet fx i J. Med. Chem. ^L2, side 785, 3
DK 157544 B
venstre kolonne, 3. afsnit at metylering af 1-fenacylimida-zol i hexametylfosforsyreamid i nærværelse af natriumhydrid forløber glat til frembringelse af 1- (cc-metyl)-fenacylimida-zol, dvs. at der sker C-alkylering frem for O-alkylering. På 5 lignende måde beskriver Gross et al, Angew. Chern. 79, side 359-360, også den praktisk taget udelukkende forekomst af C-alkylering og man gennemfører reaktion mellem a-halogenæte-re eller α-halogentioætere og enoliserbare kairbonylforbindel-ser. Kun i tilfælde af acetoeddikesyreestere har det været 10 iagttaget at der sker en vis grad af O-alkylering samtidig med C-alkylering (Summers, Chem. Rev. 55, 301). i betragtning af denne teknikkens standpunkt var det overraskende at omsætningen af forbindelserne med formel II og III forløb glat og på økonomisk måde fører til de tilsvarende vinyl-15 ætere, altså at der sker en O-alkylering.
I nogle få tilfælde kan C-alkyleringen ikke undgås fuldstændigt ved anvendelse af den foran beskrevne fremstillingsmåde. Imidlertid bliver diætanolderivater med den almene formel 20
Ar-CO-CRY-Im IV
(hvor Ar står for diklorfenylgruppen, Im for imidazol-1-yl-gruppen og R og Y har de i krav 1 angivne betydninger) 25 der herved forekommer som biprodukter, kun åbenbare ved den kromatografiske kolonneadskillelse efter at de mindre polære stoffer med den almene formel I er blevet elueret, og de kan således let skilles fra de ønskede produkter.
Foruden det ovenfor nævnte natriumhydrid, der for-3Q. trinsvis tilsættes som en dispersion i mineralsk terpentin, kan alkalimetaller, jordalkalimetaller såvel som deres hydri-der og alkoholater, litiumorganiske forbindelser, natrium-amid og mono- eller di-N-substituerede natriumamider bruges som kondensationsmidler.
35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende beskrives nærmere ved hjælp af nogle eksempler.
4
DK 157544 B
Eksempel 1 1- (2,4-Diklorfenyl) -1- (metoxymetoxy) -'2-(imidazol-l-yl ), -propen
-N
5 I i /-\ ^CH3
Cl—M X—C-0-CH2-0-CH3 10 Cl 6,73 g (25 mmol) 2,4-diklor-a-(imidazol-l-yl)-propio-fenon (J. Med. Chem. 12, 790) opløstes i 30 ml hexametylfosforsyre triamid og blandedes med 0,63 g (26 mmol) af en 50%s dispersion af NaH i højraffineret mineralsk terpentin i løbet 1 5 af 1,5 timer ved 5°C. Blandingen opvarmedes 1 time til 50°C og afkøledes derefter til 5°C hvorpå der dråbevis tilsattes 2,26 g (28 mmol) klordimetylæter. Reaktionsblandingens temperatur holdtes på 5-10°C ved afkøling. Efter tilsætning af klordimetylæter blev der foretaget omrøring i 1 time ved stue-
Δ\) Q
temperatur og i 5 timer ved 50 C. Derefter udhældtes reaktionsblandingen i vand. Den olie som udskilte sig blev optaget i kloroform. Efter fraskillelse af den organiske fase blev den vandige fase ekstraheres med æter. Ekstrakterne tør-25 redes hver for sig, forenedes og befriedes fuldstændigt for opløsningsmiddel ved afdampning. Der vandtes 5,27 g af en olieagtig substans som blev kromatografisk adskilt to gange på en s ilikagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel.
På denne måde vandtes 1,66 g af ren slutprodukt som et olie-3q agtigt stof. Det vundne stofs renhed bestemtes ved IR-spek-tret.
Beregnet for ^4^4^2^2^2 (313,2): C 53,69 H 4,51 N 8,94 Cl 22,64 Fundet: C 52,45 H 4,91 N 8,83 Cl 22,87%.
35 5
DK 157544 B
Eksempel 2 1- (2,4-Diklorf enyl).-l- (4-klorf enoxymetoxy} -2- (imidazol-l-yl).- propennitrat..........................- ..........
5 _N
L„ ' HN03
Cl
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget méd den forskel at der i stedet for klordimetylæter til-15 sattes den ækvivalente mængde klormetyl-4-klorfenylæter. Efter omkrystallisation havde det rene krystallinske nitrat smeltepunktsområde 115,5-118,5°C.
Beregnet for ,ΗΝΟ^ (472,7); 20 C 48,27 H 3,42 N 8,88 0 16,92
Fundet; C 48,21:. H 3,37 N 8,59 0 16,88%.
^H-NMR-spektret, 100 MHz i dg-DMSO, gav følgende signalpositioner (δ i ppm): 1,90 (s, 3H, -CHg), 5,23 (s, 2H, -OC^O-), 6,84 (d, 2H, aromatisk H (2") og (6’)), 7,25 (d,
25 2H, aromatisk Η (31) og (5')), 7,63-7,82 (m, 5H, aromatisk H
og imidazolyl-4,5-H), 9,24 (s, IH, imidazolyl-2H).
Eksempel 3 2- (2,4-Diklorfenyl)-2-(ætoxy)-1-(Imidazolrl-yl)-ætylennitrat
_N
,HN0o I 3 35 Cl _/ V_ d-o-c2H5 ^Cl
DK 157544 B
e 5,10 g (20 mmol) 1-(2,4-diklorfenacyl)-imidazol (J.
Med. Chem. 12, 790) opløses i 25 ml hexametylfosforsyretria-mid i en trehalset kolbe udstyret med tilbagesvalingskonden-sor, dråbetragt og magnetisk omrører. 0,96 g (20 mmol) NaH 5 i form af en 50%s NaH-dispersion i højraffineret mineralsk terpentin sattes til opløsningen. Den dannede reaktionsblanding omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur og derefter 1 time ved 45°C. Efter afkøling tilsattes der dråbevis 1,62 ml (20 mmol) ætyljodid. Reaktionen forløb stærkt exotermt. Der opret-1 0 holdtes en temperatur på 10-15°C i reaktionsblandingen under tilsætningen af ætyljodid ved afkøling med is. Derefter omrørtes reaktionsblandingen i 20 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen.udhældtes derefter i 300 ml vand og rystedes 3 gange med ætylacetat. De rensede organiske faser forene-15 des, tørredes med natriumsulfat og koncentreredes fuldstændigt ved inddampning. Derved vandtes der 8,7 g af et olieagtigt stof som rensedes kromatografisk på en silikagelkolonne med diklormetan som elueringsmiddel. Fraktionernes renhed afprøvedes ved tyndtlagskromatografi. De eluatfraktioner der havde 20 ens rent tyndtlagskromatogram forenedes, inddampedes, blev optaget i ætylacetat og udfældedes med HNO^. Der vandtes 1,9 g af et rent nitrat med smp. 131-134°C.
Beregnet for (356,2) : C 45,10 H 3,78 N 12,14 25 Fundet: C 45,30 H 3,74 N 12,00%.
I et ^H-NMR-spektrum ved 100 MHz i dg-DMSO konstateredes følgende signaler (δ i ppm); 1,22 (t, 3H, -CH3), 3,74 (g, 2H, -CH2), 6,75 (s, IH, C=CH-), 7,60 (s, 2H, imidazolyl- 4,5-H)., 7,78 (d, 2H, aromatisk H (51 og 6)), 7,98 (s, IH, 30 aromatisk H (3)), 9,38 (s, IH, imidazolyl-2-H).
Eksempel 4 2- (2,4-Diklorfenyl)_-2- (2- (4-klorfenoxy)-ætoxy) -1- (imidazol-1-33 yl)-ætylennitrat .................. ' '__ 7
DK 157544 B
_N
1 i ,hnq3 . . CH —_____ 5 Cl_/ \_å-0-CH2CH2-0_^ V_C1
Cl
Fremgangsmåden i eksempel 3 blev gentaget med den for-1Q skel at der i stedet for ætyljodid brugtes en ækvivalent mængde 4-klorfenyl-2-bromætylæter. Nitratet, der udfældedes i form af hvide krystaller, havde smeltepunktsområde 151-153°C.
Eksempel 5 15 2-(4-Klorfenoxyætoxyætoxy)-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(imidazol-1-yl) -ætylennitrat........... .
_N
lNJ 'HN°3
20 Y
Cl-/' y_å-0-CH2CH2-0-CH2CH2-0_^ y_ci
Cl 25 2,2'-Diklordiætylæter og p-klorfenol omsattes med hinanden til dannelse af 4-klorfenoxyætoxyætylklorid i fortyndet vandigt natriumhydroxyd og oparbejdedes på den sædvanlige måde. Det dannede rene 4-klorfenoxyætoxyætylklorid havde kogepunktsområde 110-113°C/0,0013 mbar (n2Q = 1,5315?"d^Q = 1,249).
20 mol af det på denne måde vundne 2-klorfenoxyætoxy-ætylklorid omsattes med den ækvivalente mængde 1-(2,4-diklor-fenacyl)-imidazol ved en fremgangsmåde analog med den der er beskrevet i eksempel 3.
Det til slut vundne rensede nitrat havde smp. 92-94°C
og udviste ikke noget karbonylbånd i IR-spektret i KBR.
35 8
Eksempel 6
DK 157 5 44 B
2-(2,4-Diklorfenyl)-2-(3-(4-klorfenoxy)-propoxy)-1-(imidazol-1-ylj -ætylennitrat __' ' ' ~ ~ ~ _'
-N
5 1 I
-hno .-\ CH /-* <z\—/ V-C-O- (CH2) y-Cl 10 \
Cl
Den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med et andet halogenid-udgangsreagens til fremstilling af forbindelsen 2-(2,4-diklorfenyl)-2-(3-(4-klorfenoxy)-propoxy)-15 1-(imidazol-l-yl)-ætylennitrat. Nitratet havde smp. 116-117°C
og udviste ikke noget karbonylbånd i IR-spektret i KBR.
Eksempel 7 20 2~(2/4_Diklorfeny1)"2“i2-(4-klorfenoxy)-ætoxy)-1-(imidazol-1- yl)-ætylennitrat _- - - - . .
-N
I J ,hno ΨΗ
Cl -0-CH2CH2-0 3Q Denne forbindelse, der er den samme som fremstillet i henhold til eksempel 4, blev også fremstillet på en anden måde.
En opløsning af 16,41 g (63 mmol) l-(2,4-diklorfenacyl)- 1-imidazol i 90 ml hexametylfosforsyretriamid anbragtes i en trehalset kolbe med tilbagesvalingskondensor, dråbetragt og 35 magnetisk omrører. Til opløsningen sattes der i to portioner ialt 2,88 g (ca. 69 mmol) natriumhydrid i form af en 55-60. vægt%s dispersion i højraffineret mineralsk terpentin. Den 9
DK 157544 B
dannede blanding omrørtes i 1 time ved stuetemperatur og derefter i 20 minutter ved 60°C. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes der dråbevis 14,13 g (60 mmol) 2-(4-klorfenoxy)-ætylbromid; dette reagens var fremstillet ud fra 1,2-dibrom-5 metan (Bull. Soc. Chim. France 1957, 1014). Tilsætningen skete under omrøring af reaktionsblandingen. Reaktionsblandingen henstod derefter i 14-16 timer ved stuetemperatur og opvarmedes på ny i 1 time til 60°C. Efter afkøling udhældtes reaktionsblandingen i 1,6 liter vand og ekstraheredes med ætylace-1 0 tat. De vundne rensede ekstrakter forenedes og tørredes med natriumsulfat. Derefter fjernedes ætylacetatopløsningsmidlet under nedsat tryk. Som remanens vandtes der 29,2 g af en olie, og 9,2 g (19,5 mmol) produkthitrat udfældedes fra denne olie ved tilsætning af koncentreret salpetersyre og æter. Efter om-15 krystallisation fra 50%s vandigt alkohol vandtes der et krystallinsk produkt med smp. 151-153°C. Denne forbindelses IR-spektrum udviste ikke længer noget karbonylbånd.
Beregnet for C^H^Cl^^C^/HNOg (472,2): C 48,27 H 3,41 N 8,89 20 Fundet: C 48,57 H 3,35 N 9,35%.
Eksempel 8 2-(2,4-Diklorfenyl)-2-(n-butoxy)-1-(imidazol-l-yl)-ætylennitrat 25 —----
--N
LJ 'HH03
/-V CH
30 C1 -(V~A
\l
Denne forbindelse fremstilledes på analog måde med den der er beskrevet i eksempel 7. Efter omkrystallisation fra vandig alkohol smeltede det hvide krystallinske produkt ved 153-154°C.
Eksempel 9
DK 157544B
ίο 2-(2,4-Diklorfenyl)-2-(n-r*hexyloxy)-1-(imidazol-l-yl)-ætylen- nitrat ......... ...................... .~
_N
5 I I
IL ,HNO_ C1^/ V- 1-o-c6h13 10 \l
Denne forbindelse fremstilledespå analog måde med den der er beskrevet i eksempel 7. Efter omkrystallisation havde det rensede nitrat smeltepunkt ved 113-115°C.
15
Eksempel 10 2-(2,4-Diklorfenyl)-2-(2-diætylaminoætoxy)-1-(imidazol-l-yl)- ætylendinitrat _'
-N
20 II
,2HN0
T
,-\ fiH
Cl^/ V- t-0-CH2CH2N (C2H5) 2 25 X \ „
Cl
Denne forbindelse fremstilledes ved en fremgangsmåde der er analog med den der er beskrevet i eksempel 10. Efter syrning af reaktionsproduktet med koncentreret salpetersyre udfældede der sig, i modsætning til det mononitrat der dannedes i tilfælde af de andre imidazolylvinylætere, et dinitrat i krystallinsk form. Efter omkrystallisation havde dinitratet smeltepunktsområde 117-118,5°C.
35
Eksempel 11 11
DK 157544 B
2-(2,4-Diklorfenyl)-2-(4-klorfenoxyætoxy)-1-(imidazol-l-yl)-propennitrat ' ......................
5 -N
I J (hno3
Cl-^ i-0-CH2CH2-0_^ \v_Cl
Cl
Denne forbindelse fremstilledes på analog måde med dem der er beskrevet i eksempel 1. Nitratsaltet vandtes ved udfæld-15 ning ved hjælp af koncentreret salpetersyre og krystallisation fra vandig alkohol. Det resulterende krystallinske nitrat havde smeltepunktsområde ved 115-123°C.
Forsøg
Forbindelser fremstillet i de foregående eksempler blev 20 bedømt med hensyn til baktericid og fungicid virkning. Til sammenligning afprøvedes den i handelen gående velkendte forbindelse a-(2,4-diklorfenyl)-β-imidazol-l-yl-ætyl-(4-klorfenyl)-metylæternitrat, i det følgende betegnet "A", under identiske betingelser. Resultaterne fremgår af følgende tabel.
25 Til bestemmelse af den mindste inhiberende koncentra tion (MIC) brugtes gradientplademetoden med gradienter fra nul til 100 μg/ml. De til undersøgelse værende forbindelser brugtes som opløsninger i 10% dimetylformamid. Forsøgsresultaterne blev aflæst 3 dage efter forsøgets begyndelse. De 20 anvendte testorganismer var bakterierne Staphylococcus aureus haemolyticus (St) og Streptococcus faecalis (Str) samt svampene Candida albicans (Ca), Trichophyton mentagrophytes (Tri) og Aspergillus niger (Asp), der alle angriber menneskers Dé-tilfælde hvor der konstateredes resistens eller partiel re-35 sistens er angivet i tabellen med "r".
DK 157544B
12
Tabel
Eks. Mindste inhiberende koncentration (pg/ml)
Bakterier_ Svampe 5__St__Str__Ca__Trl__Asp 1 60 60 <10 <10 <10 2 <10 <10 r <10 <10 3 25 15 <10 <10 <10 4 & 7 <10 r r <10 <10 10 5 10 60r r <10 5Qr 6 10 40r - <10 20r 8 <10 <10 <10 <10 <10 9 <10 <10 r <10 <10 11 <10 <10 r <10 <10 15 A <10 - r <10 <10
Tabellen viser at forbindelserne ifølge eksempel 1, 3 og 8 har den særlige fordel at de blandt alle de afprøvede var de eneste som ikke frembragte nogen konstaterbar re-20 sistens hos testorganismen Candida albicans. Tabellen viser imidlertid også at alle testforbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen var lige så gode som den kendte forbindelse A til bekæmpelse af organismen Trichophyton mentagrophytes.
Alle de afprøvede forbindelser fremstillet ifølge 25 opfindelsen viste sig at være effektive til bekæmpelse af Staphylococcus.
30 35
Claims (3)
1. C1 Vc-o-Y Cl i hvilken formel R betegner hydrogen eller C^_^alkyl og Y betegner (a) en eventuelt med en metoxygruppe substitue-^ ret _galkylgruppe eller (b) en gruppe Z-Ar hvor Z er en C^_^alkylengruppe eventuelt afbrudt af et oxygenatom og Ar er en p-klorfenoxygruppe der over oxygenatomet er bundet til alkylengruppen Z, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man omsætter en forbindelse 2 0 med den almene formel U ( ,_r CHR II
25 Cl-Q-^O Cl hvor R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel 30 Hal-Y III hvor Hal betegner et halogenatom og Y har den ovenfor angivne betydning, i et polært aprotisk opløsningsmiddel i nærværelse af et hydrid-kondensationsmiddel under sådanne 35 omstændigheder at reaktionstemperaturen kontrolleres til ikke at overstige 60°C, hvorpå man om ønsket omdanner det vundne produkt til et syreadditionssalt deraf. DK 157544 B
1. Fremgangsmåde til fremstilling af imida- 5 zolylvinylætere med den almene formel _N O
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at den udføres i hexametylfosforsyretriamid ved ca. 0°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende-5 tegnet ved at forbindelsen med den almene formel II omsættes med natriumhydrid, før eller efter at være bragt i kontakt med forbindelsen III. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2839388 | 1978-09-11 | ||
| DE19782839388 DE2839388A1 (de) | 1978-09-11 | 1978-09-11 | Imidazolylvinylaether und deren verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK376379A DK376379A (da) | 1980-03-12 |
| DK157544B true DK157544B (da) | 1990-01-22 |
| DK157544C DK157544C (da) | 1990-06-25 |
Family
ID=6049100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK376379A DK157544C (da) | 1978-09-11 | 1979-09-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolylvinylaetere eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4210657A (da) |
| EP (1) | EP0008804B1 (da) |
| JP (1) | JPS6052147B2 (da) |
| KR (1) | KR830002451B1 (da) |
| AR (1) | AR227379A1 (da) |
| AT (1) | ATE5319T1 (da) |
| AU (1) | AU529481B2 (da) |
| BA (1) | BA97140B1 (da) |
| CA (1) | CA1128053A (da) |
| DE (2) | DE2839388A1 (da) |
| DK (1) | DK157544C (da) |
| ES (1) | ES484084A1 (da) |
| FI (1) | FI71310C (da) |
| GR (1) | GR73091B (da) |
| HR (1) | HRP970093B1 (da) |
| HU (1) | HU187750B (da) |
| IE (1) | IE48820B1 (da) |
| IL (1) | IL58159A (da) |
| NO (2) | NO152255C (da) |
| YU (1) | YU41662B (da) |
| ZA (1) | ZA794743B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH648552A5 (de) * | 1981-01-23 | 1985-03-29 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung von imidazolylvinylethern. |
| DE3126478A1 (de) * | 1981-07-04 | 1983-01-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide |
| FR2541114B1 (fr) * | 1983-02-23 | 1986-04-11 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiques antifongiques utilisables par voie orale contenant de l'omoconazole |
| FR2554720B1 (fr) * | 1983-11-14 | 1986-09-26 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiquement antifongiques utilisables par voie orale |
| EP0117811A3 (fr) * | 1983-02-23 | 1987-06-03 | Sanofi S.A. | Compositions pharmaceutiques antifongiques utilisables par voie orale |
| IT1161927B (it) * | 1983-03-31 | 1987-03-18 | Montedison Spa | Furano-derivati ad attivita' fungicida |
| US4539325A (en) * | 1983-11-07 | 1985-09-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(2-Aryl-2-halo-1-ethenyl)-1H-azoles, and anticonvulsant use thereof |
| DE3417468A1 (de) * | 1984-05-11 | 1985-11-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Azolylvinylether |
| DE3417467A1 (de) * | 1984-05-11 | 1985-11-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Cyclische azolylvinylether |
| EP0206523B1 (en) * | 1985-06-18 | 1991-12-04 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds as fungicides |
| JPH03115267A (ja) * | 1989-09-28 | 1991-05-16 | Maruho Kk | プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤 |
| JP2655245B2 (ja) * | 1994-10-25 | 1997-09-17 | 洋一 西村 | 燃料等浄化物質、同物質を用いた燃料等浄化方法、並びに同物質を用いた燃料燃焼装置 |
| US5783258A (en) * | 1997-03-06 | 1998-07-21 | Garapick; Ronald T. | Method for treating lumber |
| IL134168A0 (en) * | 1997-08-14 | 2001-04-30 | Hoffmann La Roche | Heterocyclic vinylethers against neurological disorders |
| US7001632B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-02-21 | Kraft Foods Holdings, Inc. | Anti-listeria compositions for use in food products |
| USD982445S1 (en) | 2021-01-21 | 2023-04-04 | Graham Packaging Company, L.P. | Grooved container |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3462446A (en) * | 1966-11-25 | 1969-08-19 | Parke Davis & Co | Substituted beta-amino-2-stilbazole compounds |
| US3658797A (en) * | 1968-08-06 | 1972-04-25 | Lilly Co Eli | Novel 5-nitroimidazole antiparasitic agents |
| US3839574A (en) * | 1968-08-19 | 1974-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antifungal and antibacterial compositions of certain imidazoles and methods of using same |
| US3658813A (en) * | 1970-01-13 | 1972-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles |
| US4086351A (en) * | 1975-10-09 | 1978-04-25 | Imperial Chemical Industries Limited | 1,2,4-Triazole-containing compounds and their use as pesticides |
| IE43731B1 (en) * | 1975-10-09 | 1981-05-26 | Ici Ltd | A-(1,2,4-triazolyl or imidazolyl)-acetophenones and their use as pesticides |
| DE2757113A1 (de) * | 1977-12-21 | 1979-06-28 | Siegfried Ag | Imidazolylvinylaether und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1978
- 1978-09-11 DE DE19782839388 patent/DE2839388A1/de not_active Withdrawn
- 1978-12-18 US US05/970,330 patent/US4210657A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-09-03 IL IL58159A patent/IL58159A/xx unknown
- 1979-09-04 CA CA334,973A patent/CA1128053A/en not_active Expired
- 1979-09-07 ZA ZA00794743A patent/ZA794743B/xx unknown
- 1979-09-07 FI FI792783A patent/FI71310C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-07 AT AT79103360T patent/ATE5319T1/de active
- 1979-09-07 DE DE7979103360T patent/DE2966411D1/de not_active Expired
- 1979-09-07 EP EP79103360A patent/EP0008804B1/de not_active Expired
- 1979-09-10 HU HU79SI1720A patent/HU187750B/hu unknown
- 1979-09-10 NO NO792915A patent/NO152255C/no unknown
- 1979-09-10 GR GR60002A patent/GR73091B/el unknown
- 1979-09-10 DK DK376379A patent/DK157544C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-10 IE IE1713/79A patent/IE48820B1/en unknown
- 1979-09-10 YU YU2209/79A patent/YU41662B/xx unknown
- 1979-09-11 JP JP54115783A patent/JPS6052147B2/ja not_active Expired
- 1979-09-11 AU AU50731/79A patent/AU529481B2/en not_active Expired
- 1979-09-11 ES ES484084A patent/ES484084A1/es not_active Expired
- 1979-09-11 AR AR278009A patent/AR227379A1/es active
- 1979-12-11 KR KR1019790004366A patent/KR830002451B1/ko active
-
1983
- 1983-12-06 NO NO834478A patent/NO152256C/no unknown
-
1997
- 1997-02-18 HR HRP-2209/79A patent/HRP970093B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 BA BA970140A patent/BA97140B1/bs active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0054974B1 (en) | Imidazolylpropanol compounds and their acid addition salts, and production and use thereof | |
| DK157544B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolylvinylaetere eller syreadditionssalte deraf | |
| HU194839B (en) | Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds | |
| US3940414A (en) | 1-Phenoxy-[imidazolyl-(1)]-2-hydroxy-alkanes | |
| CA1212952A (en) | 1-phenyl-2-triazolyl-ethyl ether derivatives and their use as fungicides | |
| EP0299683A2 (en) | Heterocyclic olefinic compounds and their use as aromatase inhibitors | |
| IE55233B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| IE840652L (en) | Triazoles | |
| US4215131A (en) | Antimicrobial agents | |
| CS221824B2 (en) | Method of making the 1,1-diphenyl-2-/1,2,4-triazole-1-yl/-1-ethanole | |
| EP0072623A1 (en) | Imidazole antifungal agents | |
| IL44794A (en) | Antimicrobial compositions containing certain 1,2,4-or 1,2,3-triazolyl o,n-acetal derivatives | |
| JPH02243673A (ja) | シクロプロピル置換アゾリルメチルカルビノール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途 | |
| JPS6030290B2 (ja) | 製薬組成物及び使用 | |
| EP0022969B1 (de) | Antimykotische Mittel, die Azolyl-alkenole enthalten und ihre Herstellung | |
| JPH04234367A (ja) | １−ヒドロキシメチルピラゾール類の製造方法 | |
| US4904682A (en) | Treating mycoses with triazolylalkanols | |
| DK164362B (da) | Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| US4461774A (en) | Antifungal imidazolylcarboxylic acids and their derivatives | |
| EP0102727A1 (en) | Chloropyridyl antifungal agents | |
| PL138491B1 (en) | Fungicide and process for manufacturing novel derivatives of triazole | |
| JPS6345676B2 (da) | ||
| KR830002277B1 (ko) | 하이드록시에틸-아졸 화합물의 제조방법 | |
| WO1989009771A1 (en) | Novel 1-aryl-1-(1h-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5993062A (ja) | トリアゾ−ル系抗真菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |