NO152255B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolylvinylethere - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolylvinylethere Download PDFInfo
- Publication number
- NO152255B NO152255B NO792915A NO792915A NO152255B NO 152255 B NO152255 B NO 152255B NO 792915 A NO792915 A NO 792915A NO 792915 A NO792915 A NO 792915A NO 152255 B NO152255 B NO 152255B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- group
- imidazol
- acid addition
- dichlorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- LHGRROCBVJLYPE-UHFFFAOYSA-N 2-ethenoxy-1h-imidazole Chemical class C=COC1=NC=CN1 LHGRROCBVJLYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- -1 2-(4-chlorophenoxy)-ethyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- FUWWVAUKSUNYKR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-(4-chloroimidazol-1-yl)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C1=NC(Cl)=CN1C(Cl)(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FUWWVAUKSUNYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YAEYBUZMILPYLT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1C=NC=C1 YAEYBUZMILPYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LYLZNIRTIQVIMU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,4-dichlorophenyl)-1-(methoxymethoxy)prop-1-en-2-yl]imidazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(OCOC)=C(C)N1C=CN=C1 LYLZNIRTIQVIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- AJCHMKPHXUCHDE-UHFFFAOYSA-N [O].C=COC=C Chemical group [O].C=COC=C AJCHMKPHXUCHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JMFOSJNGKJCTMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(4-chlorophenoxy)ethoxy]-1-(2,4-dichlorophenyl)prop-1-en-2-yl]imidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLYQEBKTJIQCFF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-butoxy-1-(2,4-dichlorophenyl)prop-1-en-2-yl]imidazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(OCCCC)=C(C)N1C=CN=C1 CLYQEBKTJIQCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 10
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFLBDSMQRWARK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OCCBr)C=C1 YYFLBDSMQRWARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNDOPUYTWJQTOE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(4-chlorophenoxy)ethoxy]-1-(2,4-dichlorophenyl)prop-1-en-2-yl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CN=CN1C(C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 BNDOPUYTWJQTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYHCWEZIFDGJLG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-ethoxyethenyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(OCC)=CN1C=CN=C1 SYHCWEZIFDGJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZUWLAWCBPICU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[(4-chlorophenyl)methoxy]ethoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CC(Cl)=CC=C1COCCOC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)=CN1C=NC=C1 XXZUWLAWCBPICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFOUOQOBNZLFAS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-butoxy-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(OCCCC)=CN1C=CN=C1 MFOUOQOBNZLFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDLMVHBXTXDI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[2-(2-chloroethoxy)ethoxy]benzene Chemical compound ClCCOCCOC1=CC=CC=C1Cl XXBDLMVHBXTXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYOCBWVHKWHML-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[2-(2-chloroethoxy)ethoxy]benzene Chemical compound ClCCOCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 FRYOCBWVHKWHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVJNXVLQSKPUGP-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-1-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CN1C=CN=C1 CVJNXVLQSKPUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSIHVLSCFVOOP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-[4-chloro-2-(chloromethyl)phenoxy]-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1CCl XMSIHVLSCFVOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical class CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUCTWUYWGBRQB-UHFFFAOYSA-N N-bis(dipentylamino)phosphoryl-N-pentylpentan-1-amine Chemical compound C(CCCC)N(P(=O)(N(CCCCC)CCCCC)N(CCCCC)CCCCC)CCCCC FDUCTWUYWGBRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical class CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye imidazolylvinylethere og addisjonssalter av disse med uorganiske og organiske syrer, hvilke forbindelser har fungicid og baktericid virkning og egner seg for anvendelse i preparater for farmasøy-tisk anvendelse.
Det har lenge vært kjent at 1-([3-aryl) -ethylimidazolderi-vater har fungicid og baktericid virkning. Forbindelser av denne type er beskrevet i DE-OS 1 940 388 og DE-OS 2 063 857. Mange forsøk er senere blitt gjort for å forbedre den aktive komponent i denne klasse av forbindelser og spesielt for å øke deres effektivitet, utvide deres virkningsspektrum og forbedre deres kjemiske og fysikalske egenskaper, spesielt stabiliteten og oppløseligheten. Blant forbindelser som er blitt beskrevet, kan nevnes l-aryl-2-(imidazol-l-yl)-ethenderivater, spesielt 2-keton-derivatene, som er beskrevet i DE-OS 2 645 617. Disse kjente forbindelser oppviser et meget bredt spektrum av aktivitet overfor mycobakterier men har forøvrig utilfredsstillende fungicid og baktericid aktivitet, uttrykt f.eks. som minste inhiberende konsentrasjon.
Ved hjelp av den foreliggende oppfinnelse er det nu blitt mulig å tilveiebringe nye imidazolylvinylethere med forbedrede egenskaper for ovennevnte bruk. Disse er forbindelser med den generelle formel:
hvor
Ar er fenyl eller thienyl, idet disse grupper eventuelt har én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen og nitro,
R er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med
inntil 6 carbonatomer,
Im er gruppen 1-H-imidazol-l-yl, som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og
Y er en alkylgruppe med inntil 6 carbonatomer, som eventuelt er substituert med en endestående diethylamino-gruppe, eller er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer som er substituert med en fenylgruppe, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert som ovenfor angitt for gruppe Ar, idet alkyl- eller alkylengruppen, som er bundet direkte til etheroxygenet, på ett eller to steder i kjeden kan ha en brodannende gruppe -0-, eller kan være avsluttet med en slik gruppe -0- i «^-stilling i forhold til etheroxygenatomet, idet gruppen -0- i sistnevnte tilfelle er mettet med en fenylgruppe som eventuelt er substituert som ovenfor angitt for gruppen Ar,
med det forbehold at R er hydrogen bare i det tilfelle hvor Y ikke er bundet til vinyletheroxygenatomet ved hjelp av -CH^O-, og syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Foretrukne forbindelser blant de nye imidazolylvinylethere er de med den generelle formel:
hvor R er hydrogen eller methyl og Y er enten C2-4 alkyl eller C2_4 alkoxyalkyl eller fenyloxyalkyl hvor fenylgruppen kan være klorsubstituert og alkylgruppen har 2-4 carbonatomer, samt syreaddisjonssalter av disse.
Særlig foretrukne forbindelser er 2-(2,4-diklorfenyl)-2-(2-(4-klorfenoxy)-ethoxy)-1-(imidazol-l-y1)-ethylen, 1- (2,4-diklorfenyl)-1-(2-(4-klorfenoxy)-ethoxy)-2-(imidazbl-l-yl)-propen, 1-(2,4-diklorfenyl)-1-(n-butoxy)-2-(imidazol-l-y1)-propen, 1- (2,4-diklorfenyl)-1-(methoxymethoxy)-2-(imidazol-l-yl)-propen og deres syreaddisjonssalter, spesielt nitratsaltene.,
Bakterier og sopp som søkes bekjempet med de nye imidazolylvinylethere, blir i langt mindre grad resistente overfor disse enn overfor de hittil beskrevne, kjente forbindelser. Imidazolylvinyletherne har fordelen ved både å ha et bredere aktivitets-spektrum og en bredere anvendelighet enn de strukturelt nærmest-liggende kommersielt tilgjengelige a-aryl-[3-imidazol-l-yl-ethylethere, samtidig som de oppviser en tilsvarende effektivitet og en redusert tendens til å gjøre bakteriene og soppene immune overfor forbindelsene.
De nye baktericide og fungicide imidazolylvinylethere kan anvendes som effektive midler i farmasøytiske preparater for såvel medisinsk som veterinær bruk, enten de anvendes som så-danne eller som farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter sammen med en farmakologisk akseptabel bærer. Imidazolylvinyletherne kan anvendes enkeltvis eller i blanding med hverandre, som frie baser eller i form av syreaddisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer, fortrinnsvis i form av nitrater. Stereoisomerene av forbindelsene kan også anvendes, enten som separate enantiomerer eller som blandinger av slike. Forbindelsene kan på vanlig måte blandes med de vanlige bærere og fortynningsmaterialer, f.eks. som angitt i "Remington's Practice of Pharmacy" av E.W. Martin og E.E. Cook. Forbindelsene kan således opparbeides til den valgte form for en gitt admini-streringsmåte, f.eks. som tabletter, kapsler, dragéer, piller, pulvere, aerosoler, oppløsninger, suspensjoner, siruper, emul-sjoner, stikkpiller eller andre egnede former for oral eller parenteral administrering eller for administrering i form av stikkpiller. For topisk administrering foretrekkes det spesielt at forbindelsene opparbeides til kremer, salver, pastaer eller høyviskøse væsker.
For fremstilling av imidazolylvinyletherne med den generelle formel (I) omsettes et keton med den generelle formel: hvor Ar, R og Im har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel:
hvor Y har den ovenfor angitte betydning og Hal betegner halogen,
hvoretter den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et syreaddisjonssalt.
Reaksjonen utføres i et fortrinnsvis polart, aprotisk oppløsningsmiddel såsom hexamylfosforsyretriamid, under omrøring og fortrinnsvis i nærvær av NaH som kondenseringsmiddel. Under den innledende del av reaksjonen kjøles blandingen i isvann, og reaksjonen utføres i nærvær av eller etter forutgående reaksjon med kondenseringsmidlet. Under reaksjonens forløp kan temperaturen tillates å øke til 50 - 60°C.
Det er spesielt overraskende at denne reaksjon forløper glatt uten dannelse av biprodukter i noen mengde av betydning. Således har Godefroi et al angitt, f.eks. i J. Med. Chem. 12,
s. 785, venstre spalte, 3. avsnitt, at methyleringen av 1-fenacyl-imidazol i hexamethylfosforsyreamid i nærvær av natriumhydrid forløper glatt under dannelse av 1-(a-methyl)-fenacyl-imidazol, hvilket vil si at en C-alkylering finner sted fremfor en 0-alkylering. På tilsvarende måte angir Gross et al, Angew. Chem. 79, sider 359 og 360, at det nesten utelukkende finner sted C-alkylering når reaksjon avstedkommes mellom a-halogenethere eller a-halogenthioethere og enoliserbare carbonylforbindelser. Bare i tilfeller hvor det benyttes acetoeddiksyreestere, har en viss mengde O-alkylering vist seg å finne sted samtidig med C-alkylering (Summers, Chem, Rev. j)5_, 301) . På bakgrunn av denne er-kjennelse i faget var det overraskende at omsetningen,av forbindelsene av formler II og III uten vanskelighet og på økonmisk måte skulle føre til de tilsvarende vinylethere, d.v.s. at en lett forløpende O-alkyleringsreaksjon skulle finne sted.
I noen få tilfeller kan C-alkyleringen ikke fullstendig forhindres ved anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte. Imidlertid vil ethanonderivatene av den generelle formel
som derved fåes som biprodukter/først komme til syne under sepa-reringen i kromatograferingssøylen etter at de mindre polare forbindelser av den generelle formel (I) er blitt eluert, og de — ~ yj kan soledes lett skilles fra de ønskede nrodukter.
Foruten det ovennevnte natriumhydrid, som fortrinnsvis tilsettes som en dispersjon i hvit mineralolje, kan der som kondenseringsmiddel anvendes alkalimetaller og jordalkalimetaller, foruten deres hydrider og alkoholater, samt organiske lithium-forbindelser, natriumamid eller mono- eller di-N-substituerte natriumamider.
Oppfinnelsen skal nu beskrives mer detaljert i de nedenstående eksempler.
Eksempel 1
1-( 2, 4- diklorfenyl)- 1-( methoxymethoxy)- 2-( imidazol- l- yl)- propen
6,73 g (25 mmol) 2,4-diklor-a-(imidazol -1-yl)-propiofenon (J. Med. Chem. _12, 790) ble oppløst i 30 ml hexamethylfosforsyretriamid og ved 5°C og i løpet av 1,5 timer blandet med 0,63 g (26 mmol) av en 50 %-ig dispersjon av NaH i høyraffinert hvit mineralolje. Blandingen ble oppvarmet i 1 time ved 50°C, hvoretter .den ble kjølt til 5°C og der ble tildryppet 2,26 g (28 mmol) klor-dimethylether. Temperaturen av den erholdte reaksjonsblanding ble holdt ved 5 - 10°C ved kjøling. Etter tilsetningen av klordimethyletheren ble omrøringen fortsatt i 1 time ved romtemperatur og deretter i 5 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble så hellet over i vann. Oljen som utskiltes, ble tatt opp i kloroform. Etter fraskillelse av den organiske fase ble den vandige fase ekstrahert med ether. Ekstraktene ble tørket hver for seg, slått sammen og fullstendig befridd for oppløsningsmiddel ved inndampning. Det ble erholdt 5,27 g av en oljeaktig substans som ble separert kromatografisk to ganger på en silikagelsøyle under anvendelse av kloroform som bærer. På denne måte ble det erholdt 1,66 g av et rent sluttprodukt i form av en oljeaktig substans.
Substansens renhet ble bestemt ut fra et IR-spektrum. .Elementæranalyse for c14Hi4C12N2°2 (molvekt 3,3,2): Eksempel 2 1-(2,4-diklorfenyl)-1-(4-klorfenoxymethoxy)-2-imidazol-l-yl)-propen- nitrat
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt, bortsett fra at der i stedet for klordimethyletheren ble tilsatt en ekvivalent mengde klormethyl-4-klorfenylether. Etter omkrystallisering oppviste det rene krystallinske nitrat ét smeltepunkt-område på 115,5 - 118,5°C.
Elementæranalyse for C19H15C13N202.HN03 (molekylvekt 472,7);
"'"H-NMR-spektrene ved 10 0 MHz i dg-DMSO ga de følgende signalposisjoner (£(ppm)): 1,90 (s, 3H, -CH3); 5,23 (s, 2H, -OCH 0-); 6,84 (d, 2H, aromatisk H (2') og (6<1>)); 7,25 (d, 2H, aromatisk H (3<*>) og (5')); 7,63 - 7,82 (m, 5H, aromatisk H og imidazolyl-4,5-H); 9,24 (s, 1H, imidazolyl-2H). Eksempel 3 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 2-( ethoxy)- 1-( imidazol- l- yl)- ethylen- nitrat ;5,10 g (20 mmol) 1-(2,4-diklorfenacyl)-imidazol (J. Med. Chem. 12, 790) ble oppløst i 25 ml hexamethylfosforsyretriamid i en trehalset kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler, en dråpetrakt og et magnetisk røreverk. 0,96 g (20 mmol) NaH i form av en 50 %-ig NaH-dispersjon i høyraffinert, hvit mineralolje ble satt til oppløsningen. Den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt i 2 timer ved romtemoeretur og deretter i 1 time ved 4 5°C. Etter av-kjøling ble 1,62 ml (20 mmol) ethyljodid tilsatt dråpevis. Reaksjonen forløp sterkt eksotermt. En temperatur på 10 - 15°C ble opprettholdt i reaksjonsblandingen under tilsetningen av ethyl-jodidet ved kjøling med is. Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet over i 300 ml vann og rystet tre ganger med ethylacetat. ;De rensede organiske faser ble slått sammen, tørket med natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Herved ble det oppnådd 8,7 g av en oljeaktig substans som ble renset kromatografisk på en silika-gelsøyle under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Fraksjonenes renhet ble kontrollert ved hjelp av et tynnskikt-kromatogram. Eluatfraksjonene med det samme rene tynnskiktkromato-gram ble slått sammen, inndampet, tatt opp i ethylacetat og utfelt med HN03. Det ble oppnådd 1,9 g av et rent nitrat med smeltepunkt 131 - 134°C. ;Elementæranalyse for C13H"12Cl2N2O.HNO 3 (molekylvekt 356,2); ;;I et <1>H-NMR spektrum ved 100 MHz i dg-DMSO ble de følgende data registrert (i<f (ppm) : 1,22 (t, 3H, -CH3) ; 6,75 (s, 1H, C=CH-); 7,60 (s, 2H, imidazolyl-4,5-H); 7,78 (d, 2H, aromatisk H (5), H, (6)); 7,98 (s, 1H- aromatisk H (3)); 9,38 (s, 1H, imidazolyl-2-H). ;Eksempel 4 ;2- (2 ,4-diklorfenyl) -2- (2- (4-klorf enoxy) -ethoxy)-l- ( imidazol-l-yl) - ethylen- nitrat ;;Fremgangsmåten ifølge eksempel 3 ble gjentatt idet der ;i stedet for ethyljodid ble benyttet en ekvivalent mengde 4-klorfenyl-2-bromethylether. Nitratet som utfeltes i form av hvite krystaller, hadde et smeltepunktsområde på 151 - 153°C. ;Eksempel 5 ;2-(4-klorfenoxyethoxyethoxy)-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(imidazol-1-yl) - rethylennitrat ;;2,2'-diklordiethylether og p-klorfenol ble omsatt med hverandre til 4-klorfenoxyethoxy-ethylklorid i fortynnet vandig natriumhydroxyd, og opparbeidelse av produktet ble foretatt på den vanlige måte. Det erholdte rene 4-klorfenoxyethoxy-ethylklorid hadde et kokepunktsområde fra 110 til 113°C ved et trykk ;på 0,0013 bar ( n^ =1,5315; ^=1,249). 20 mol av det således erholdte 2-klorfenoxyethoxy-ethylklorid ble så omsatt med en ekvivalent mengde 1-(2,4-diklorfenacyl)-imidazol ved en fremgangsmåte analog med den i eksempel 3 beskrevne . ;Det til slutt erholdte rensede nitrat hadde et smeltepunkt på 92 - 94°C og viste intet carbonylbånd i IR-spekteret (i KBr). ;Eksempel 6 ;2-(2,4-diklorfenyl)-2-(3-(4-klorfenoxy)-propoxy)-1-(imidazol-1-yl)- ethylennitrat ;;Den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt under anvendelse av et annet halogenidutgangsmateriale for fremstilling av forbindelsen 2-(2,4-diklorfenyl)-2-(3-(4-klorfenoxy)-propoxy)-1-(imidazol-l-yl)-ethylennitrat. Dette nitrat hadde et smeltepunkt på 116 - 117°C og oppviste intet carbonylbånd i IR-spekteret (i KBr). ;Eksempel 7 ;2-(2,4-diklorfenyl)-2-(2-(4-klorfenoxy)-ethoxy)-1-(imidazol-1-yl)- ethylennitrat ;;Forbindelsen hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 4, ble fremstilt etter en annen fremgangsmåte. ;En oppløsning av 16,41 g(63 mmol) 1-(2,4-diklorfenacyl)-1-imidazol i 90 ml hexamethylfosforsyretriamid ble anbragt i en trehalset kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler, en dråpetrakt og et magnetisk røreverk. En total mengde av 2,88 g (ca. 69 mmol) natriumhydrid i form av en 55 - 60 vekt%'s dispersjon i høyraf-finert, hvit mineralolje ble tilsatt oppløsningen i to porsjoner. Den erholdte blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter i 30 minutter ved 60°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble 14,13 g (60 mmol) 2-(4-klorfenoxy)-ethylbromid tilsatt dråpevis. Dette reagens var blitt fremstilt ut fra 1,2-dibrommethan (Bull. Soc. Chim. France 1957, 1014) . Tilsetningen ble foretatt under omrøring av reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter tillatt å stå i 14 - 16 timer ved romtemperatur, hvoretter den på ny ble oppvarmet i 1 time ved 60°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet over i 1,6 liter vann og ekstrahert med ethylacetat. De erholdte rensede ekstrakter ble slått sammen og tørket med natriumsulfat. Ethylacetatoppløsningsmidlet ble så fjernet under redusert trykk. Det ble som residuum erholdt 29,2 g av en olje, og 9,2 g (19,5 mmol) av det ønskede nitrat ble utfelt fra denne olje ved tilsetning av konsentrert salpetersyre og ether. Etter omkrystallisering fra 50 %-ig vandig alkohol ble det erholdt et krystallinsk produkt med smeltepunkt 151 - 153°C. IR-spekteret for denne forbindelse viste ikke lenger noe carbonylbånd. ;Elementæranalyse for CigH15Cl3N202.HN03 (molvekt 472,2): ;Eksempel 8 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 2-( n- butoxy)- 1-( imidazol- l- yl)- ethylennitrat ;Denne forbindelse ble fremstilt etter en fremgangsmåte analog med den i eksempel 7 beskrevne. Etter omkrystallisering fra vandig alkohol smeltet det hvite krystallinske produkt ved 153 - 154°C. ;Eksempel 3 ;2-( 2, 4- diklorfenyl)- 2-( n- hexyloxy)- 1-( imidazol- l- yl)- ethylennitrat ;;Denne forbindelse ble fremstilt etter en fremgangsmåte analog med den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåte. Etter omkrystallisering hadde det rensede nitrat et smeltepunkt på 113 - 115°C. ;Eksempel 10 ;2 - (2 , 4-diklorf enyl) - 2- (2-diethylaminoethoxy) -1- (imidazol-l-yl) *-ethylennitrat
Denne forbindelse ble fremstilt etter en fremgangsmåte analog med den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåte. Etter sur-gjøring av reaksjonsproduktet med konsentrert salpetersyre ble det utfelt et dinitrat i krystallinsk form i motsetning til mono-nitratet som ble erholdt for de iandre imidazolylvinyletheres vedkommende. Etter omkrystallisering hadde dinitratet et smeltepunktsområde på 117 - 118,5°C.
Eksempel 11
1- (2,4-diklorf enyl)- 1- (4-klorfenoxyethoxy)- 2-(imidazol-l-yl) - propennitrat
Denne forbindelse ble fremstilt etter en fremgangsmåte analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. Nitratsaltet ble erholdt ved utfelning med konsentrert salpetersyre og kry-stallisering fra vandig alkohol. Det erholdte krystallinske nitrat hadde et smeltepunktsområde fra 115 - 123°C.
Eksempler 12 - 15
På tilsvarende måter som i de foregående eksempler ble de følgende forbindelser fremstilt: 2-(2-thienyl)-2-(2-(4-klorfenoxy)-ethoxy))-1-(imidazol-l-yl) -ethylennitrat. Sm.p. 172-174°C (Eksempel 12) 2-(4-nitrofenyl)-2-n-butoxy-l-(2-methylimidazol-l-yl)-ethylennitrat, sm.p. 119-120°C (Eksempel 13) 1- (2,4-diklorfenyl)-1-(2-4-klorfenoxy)-ethoxy)-2-(imidazol-l-yl) -butennitrat, to isomere med sm.p. henholdsvis 106-109°C og 86-87°C (Eksempel 14)
2- (2,4-diklorfenyl)-2-(2-(4-klorbenzyloxy)-ethoxy)-1-(imidazol-l-yl) -ethylennitrat . Sm.p. 119-121°C (Eksempel 15)
Tester
Forbindelsene fremstilt i henhold til de ovenstående eksempler ble undersøkt på baktericid og fungicid aktivitet. I sammen-ligningsøyemed ble det kommersielt tilgjengelige, .velkjente fungicid a-(2,4-diklorfenyl)-Ø-imidazol-l-yl-ethyl-(4-klorfenyl)-methylether-nitrat, her betegnet som "A", bedømt under de samme betingelser. Resultatene er oppført i den nedenstående tabell.
For bestemmelse av den minste inhiberende konsentrasjon (MIC) ble gradientplatemetoden med gradienter fra 0 til 100
,u g/ml benyttet. Forbindelsene som skulle undersøkes, ble benyttet i form av oppløsninger i 10 %-ig dimethylformamid. Forsøks-resultatene ble registrert tre dager etter at testen var påbegynt. De anvendte testorganismer var bakteriene Staphylococcus aureus haemolyticus (St) og Streptococcus faecalis (Str) og soppene Candida albicans (Ca), Trichophyton mentagrophytes (Tri) og Aspergillus niger (Asp). De tilfeller hvor resistens eller delvis resistens ble iakttatt, er i tabellen angitt ved "r".
Tabellen viser at forbindelsene ifølge eksempler 1, 3 og
8 er spesielt effektive fungicider, da disse av alle de testede forbindelser var de eneste som ikke medførte noen nevneverdig resistens hos testorganismen Candida albicans. Tabellen viser imidlertid at samtlige av de testede forbindelser var like gode som den tidligere kjente forbindelse A med hensyn til å bekjempe organismen Trichophyton mentagrophytes.
Samtlige av de testede nye forbindelser
viste seg effektive ved bekjempelse av Staphylococcus-bakterier.
Claims (6)
1 . Ahalogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolylvinylethere med den generelle formel:
hvor
Ar er fenyl eller thienyl,idet disse grupper eventuelt
har én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen og nitro*
R er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med
inntil 6 carbonatomer,
Im er gruppen 1-H-imidazol-l-yl, <g>om eventuelt er substi
tuert med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og
Y er en alkylgruppe med inntil 6 carbonatomer, som even
tuelt er substituert med en endestående diethylamino-gruppe, eller er en alkylgruppe med 1 - 6 carbonatomer som er substituert med en fenylgruppe, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert som ovenfor angitt for gruppen Ar, idet alkyl- eller alkylengruppen, som er bundet direkte til etheroxygenet, på ett eller to steder i kjeden kan ha en brodannende gruppe -0-, eller kan være avsluttet med en slik gruppe -0- i u)-stilling i forhold til etheroxygenatomet, idet gruppen -0- i sistnevnte tilfelle er mettet med en fenylgruppe som eventuelt er substituert som ovenfor angitt for gruppen Ar,
med det forbehold at R er hydrogen bare i det tilfelle hvor Y ikke er bundet til vinyletheroxygenatomet ved hjelp av -CH20-,
og syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at et keton med formelen II:
hvor Ar, R og Im har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel:
hvor Y har den ovenfor angitte betydning og Hal betegner halogen, og at den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et syreaddisjonssalt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 2-(2,4-diklorfenyl)-2-(2-(4-klorfenoxy)-ethoxy)-1-(imidazol-l-yl)-ethylen og syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at 1-(2,4-diklor-fenacyl)-imidazol omsettes med en 4-klorfenyl-2-halogenethyl-ether, og at den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et syreaddisjonssalt.
3. Analogifremgangsmåte' ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1-(2,4-diklorfenyl)-1-(2-(4-klorfenoxy)-ethoxy)-2-(imidazol-l-yl)-propen og syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at 2,4-diklor-a-(imidazol —1-yl) -propiofenon omsettes med en forbindelse Hal-Y hvor Y er 2-(4-klorfenoxy)-ethyl og Hal er halogen, og at den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et syreaddisjonssalt.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1-(2,4-diklorfenyl)-1-(n-butoxy)-2-(imidazol-l-yl) -propen og syreaddisjonssalter av denne,
karakterisert ved at 2,4-diklor-a-(imidazol-l-yl) -propiofenon omsettes med et n-butylhalogenid, og at den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et syreaddisjonssalt.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1-(2,4-diklorfenyl)-1-(methoxymethoxy)-2-(imidazol-l-yl)-propen og syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at 2,4-diklor-a-(imidazol-l-yl ) -propiofenon omsettes med en halogendimethylether, og at den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et syre-addis jonssalt .
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1-5, for fremstilling av et nitratsalt,
karakterisert ved at forbindelsen som fåes ved omsetning av ketonet med halogenforbindelsen, overføres til dens nitratsalt med salpetersyre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782839388 DE2839388A1 (de) | 1978-09-11 | 1978-09-11 | Imidazolylvinylaether und deren verwendung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO792915L NO792915L (no) | 1980-03-12 |
NO152255B true NO152255B (no) | 1985-05-20 |
NO152255C NO152255C (no) | 1985-08-28 |
Family
ID=6049100
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO792915A NO152255C (no) | 1978-09-11 | 1979-09-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolylvinylethere |
NO834478A NO152256C (no) | 1978-09-11 | 1983-12-06 | Nye imidazolylvinylethere med fugicid og baktericid virkning og anvendelse av disse som plantebeskyttende midler |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO834478A NO152256C (no) | 1978-09-11 | 1983-12-06 | Nye imidazolylvinylethere med fugicid og baktericid virkning og anvendelse av disse som plantebeskyttende midler |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4210657A (no) |
EP (1) | EP0008804B1 (no) |
JP (1) | JPS6052147B2 (no) |
KR (1) | KR830002451B1 (no) |
AR (1) | AR227379A1 (no) |
AT (1) | ATE5319T1 (no) |
AU (1) | AU529481B2 (no) |
BA (1) | BA97140B1 (no) |
CA (1) | CA1128053A (no) |
DE (2) | DE2839388A1 (no) |
DK (1) | DK157544C (no) |
ES (1) | ES484084A1 (no) |
FI (1) | FI71310C (no) |
GR (1) | GR73091B (no) |
HR (1) | HRP970093B1 (no) |
HU (1) | HU187750B (no) |
IE (1) | IE48820B1 (no) |
IL (1) | IL58159A (no) |
NO (2) | NO152255C (no) |
YU (1) | YU41662B (no) |
ZA (1) | ZA794743B (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH648552A5 (de) * | 1981-01-23 | 1985-03-29 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung von imidazolylvinylethern. |
DE3126478A1 (de) * | 1981-07-04 | 1983-01-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide |
FR2554720B1 (fr) * | 1983-11-14 | 1986-09-26 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiquement antifongiques utilisables par voie orale |
FR2541114B1 (fr) * | 1983-02-23 | 1986-04-11 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiques antifongiques utilisables par voie orale contenant de l'omoconazole |
DK79184A (da) * | 1983-02-23 | 1984-08-24 | Sanofi Sa | Fungicide farmaceutiske midler indeholdende et imidazolderivat |
IT1161927B (it) * | 1983-03-31 | 1987-03-18 | Montedison Spa | Furano-derivati ad attivita' fungicida |
US4539325A (en) * | 1983-11-07 | 1985-09-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(2-Aryl-2-halo-1-ethenyl)-1H-azoles, and anticonvulsant use thereof |
DE3417468A1 (de) * | 1984-05-11 | 1985-11-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Azolylvinylether |
DE3417467A1 (de) * | 1984-05-11 | 1985-11-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Cyclische azolylvinylether |
EP0206523B1 (en) * | 1985-06-18 | 1991-12-04 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds as fungicides |
JPH03115267A (ja) * | 1989-09-28 | 1991-05-16 | Maruho Kk | プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤 |
JP2655245B2 (ja) * | 1994-10-25 | 1997-09-17 | 洋一 西村 | 燃料等浄化物質、同物質を用いた燃料等浄化方法、並びに同物質を用いた燃料燃焼装置 |
US5783258A (en) * | 1997-03-06 | 1998-07-21 | Garapick; Ronald T. | Method for treating lumber |
CN1154489C (zh) * | 1997-08-14 | 2004-06-23 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗神经学疾病的杂环乙烯基醚 |
US7001632B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-02-21 | Kraft Foods Holdings, Inc. | Anti-listeria compositions for use in food products |
USD982445S1 (en) | 2021-01-21 | 2023-04-04 | Graham Packaging Company, L.P. | Grooved container |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3462446A (en) * | 1966-11-25 | 1969-08-19 | Parke Davis & Co | Substituted beta-amino-2-stilbazole compounds |
US3658797A (en) * | 1968-08-06 | 1972-04-25 | Lilly Co Eli | Novel 5-nitroimidazole antiparasitic agents |
US3839574A (en) * | 1968-08-19 | 1974-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antifungal and antibacterial compositions of certain imidazoles and methods of using same |
US3658813A (en) * | 1970-01-13 | 1972-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles |
IE43731B1 (en) * | 1975-10-09 | 1981-05-26 | Ici Ltd | A-(1,2,4-triazolyl or imidazolyl)-acetophenones and their use as pesticides |
US4086351A (en) * | 1975-10-09 | 1978-04-25 | Imperial Chemical Industries Limited | 1,2,4-Triazole-containing compounds and their use as pesticides |
DE2757113A1 (de) * | 1977-12-21 | 1979-06-28 | Siegfried Ag | Imidazolylvinylaether und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1978
- 1978-09-11 DE DE19782839388 patent/DE2839388A1/de not_active Withdrawn
- 1978-12-18 US US05/970,330 patent/US4210657A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-09-03 IL IL58159A patent/IL58159A/xx unknown
- 1979-09-04 CA CA334,973A patent/CA1128053A/en not_active Expired
- 1979-09-07 FI FI792783A patent/FI71310C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-07 ZA ZA00794743A patent/ZA794743B/xx unknown
- 1979-09-07 DE DE7979103360T patent/DE2966411D1/de not_active Expired
- 1979-09-07 EP EP79103360A patent/EP0008804B1/de not_active Expired
- 1979-09-07 AT AT79103360T patent/ATE5319T1/de active
- 1979-09-10 DK DK376379A patent/DK157544C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-10 IE IE1713/79A patent/IE48820B1/en unknown
- 1979-09-10 NO NO792915A patent/NO152255C/no unknown
- 1979-09-10 GR GR60002A patent/GR73091B/el unknown
- 1979-09-10 YU YU2209/79A patent/YU41662B/xx unknown
- 1979-09-10 HU HU79SI1720A patent/HU187750B/hu unknown
- 1979-09-11 ES ES484084A patent/ES484084A1/es not_active Expired
- 1979-09-11 AR AR278009A patent/AR227379A1/es active
- 1979-09-11 AU AU50731/79A patent/AU529481B2/en not_active Expired
- 1979-09-11 JP JP54115783A patent/JPS6052147B2/ja not_active Expired
- 1979-12-11 KR KR1019790004366A patent/KR830002451B1/ko active
-
1983
- 1983-12-06 NO NO834478A patent/NO152256C/no unknown
-
1997
- 1997-02-18 HR HRP-2209/79A patent/HRP970093B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 BA BA970140A patent/BA97140B1/bs active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO152255B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolylvinylethere | |
HU194839B (en) | Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds | |
US3940414A (en) | 1-Phenoxy-[imidazolyl-(1)]-2-hydroxy-alkanes | |
CA1212952A (en) | 1-phenyl-2-triazolyl-ethyl ether derivatives and their use as fungicides | |
US4177350A (en) | Imidazole ethyl oxyalkoxy derivatives and thio analogues thereof | |
IE883055L (en) | Imidazoles. | |
KR880002208B1 (ko) | 트리아졸 유도체의 제조방법 | |
LU85245A1 (fr) | Nouveaux composes azoliques,leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides | |
CA1077494A (en) | Imidazolyl-oxime ethers having anti-mycotic and bactericidal properties | |
US4210656A (en) | Imidazolyl vinyl ethers and process for preparing same | |
CA1287059C (en) | Bis-triazole derivatives having antifungal activity | |
JPS59193877A (ja) | トリアゾ−ル抗真菌剤 | |
US4929735A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
US4503063A (en) | N-Acyl 3-aryl-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butyramide antifungal agents | |
EP0110996A1 (en) | Imidazole derivatives | |
IE840652L (en) | Triazoles | |
JPS5824567A (ja) | 新規イミダゾ−ル化合物およびその製造方法 | |
EP0151477B1 (en) | 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
DE3839170A1 (de) | Cyclopropyl-substituierte azolylmethylcarbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
CA1234124A (en) | 3-(1,2,4-triazol-1-yl)-prop-1-enes | |
US3987180A (en) | 1-propyl-imidazolyl antimycotic compositions and methods of treating mycoses | |
US4661603A (en) | Imidazole derivatives | |
US4466974A (en) | Bistriazole antifungal agents | |
US4510314A (en) | Preparation of 1-azolyl-3,3-dimethyl-1-phenoxybutan-2-ols | |
CA1120035A (en) | Process for the stereospecific preparation of imidazolyl oxime ethers and imidazolyl oximes |