DK157538B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske phenoxyaminer samt 1-cyclohexenylmethyl-pyrrolidiner til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske phenoxyaminer samt 1-cyclohexenylmethyl-pyrrolidiner til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK157538B
DK157538B DK289580A DK289580A DK157538B DK 157538 B DK157538 B DK 157538B DK 289580 A DK289580 A DK 289580A DK 289580 A DK289580 A DK 289580A DK 157538 B DK157538 B DK 157538B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
atoms
pyrrolidine
solution
compound
methoxy
Prior art date
Application number
DK289580A
Other languages
English (en)
Other versions
DK289580A (da
DK157538C (da
Inventor
Michel Thominet
Jacqueline Franceschini
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7917610A external-priority patent/FR2460935A1/fr
Priority claimed from FR8007352A external-priority patent/FR2479218A2/fr
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of DK289580A publication Critical patent/DK289580A/da
Publication of DK157538B publication Critical patent/DK157538B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157538C publication Critical patent/DK157538C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

i
DK 157538B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede heterocycliske phenoxyaminer med den i krav 1 angivne almene formel I, eller de angivne derivater deraf.
I--<CH2>3—I
<j^ (ch2> m—01-(αν n—N-* joc: » 5 I den ovenfor nævnte formel er m = 0 eller 2 n = 0 eller 2 forudsat at m + n = 2 og A betegner hydrogen, alkoxy med 1-4 C-atomer i alkyl-10 gruppen, som f.eks. methoxy, ethoxy, lige eller for grenet propoxy, butoxy; alkenyloxy med 2-6 C-atomer i alkenylgruppen, som f.eks. vinyloxy, propenyroxy (allyloxy), butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, X betegner halogen, som f.eks. F, Cl, Br,.
15 R betegner H, alkyl med 1-6 C-atomer, som f.eks. methyl, ethyl, lige eller forgrenet propyl, butyl, pentyl eller hexyl; cycloalkyl med 3-6 C-atomer, som f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, alkylcycloalkyl med 1-2 C-atomer i alkyldelen og 20 3-6 C-atomer i cycloalkyldelen, som f.eks. methyl- cyclobutyl, methylcyclopentyl, methylcyclohexyl, ethylcyclohexyl; alkenyl med 2-6 C-atomer, som f.eks. propenyl (2) (allyl), butenyl, pentenyl, hexenyl;
DK 157538 B
2 cycloalkenyl med 4-6 C-atomer, som f.eks. cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, alkyl-cycloalkenyl med 1-2 C-atomer i alkyldelen og 4-6 C-atomer i cycloalke-nyldelen, som f.eks. methylcyclobutenyl, methylcyclo-5 pentenyl, methylcyclohexenyl, ethylcyclohexenyl;cyclo- alkyl- eller cycloalkenyl-alkyl, idet cycloalkyldelen indeholder 3-6 C-atomer, cycloalkenyldelen indeholder 4-6 Catomer, og alkyldelen indeholder 1-2 C-atomer, som f.eks. cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclo- 10 butylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclopentenylmethyl, cyclopentenyl-ethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexe-nylethyl og cyclohexenylmethyl.
De omhandlede forbindelser kan i en første udførelses-15 form illustreres med den almene formel II og III, idet forbindelserne med formel III er de mest foretrukne: O—o..
Il \_ (II) O—CH2CH2—>3 Λ ! idet R, A og X betegner det ovenfor definerede.
Særligt foretrukne er forbindelser med formlen IV:
DK 157538 B
3 O—ch9ch9—L / Å* 1 hvori: A* betegner H, OMe, OEt X' betegner Cl eller Br R betegner det ovenfor definerede.
Fordi der findes et asymmetrisk carbon i forbindelserne, 5 kan de forekomme i racemisk form eller i optisk aktive former eller opløsning.
De omhandlede forbindelser udviser interessante farmakologiske egenskaber over for centralnervesystemet, specielt som lokalanæstetika.
10 Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig
ved, at en phenol svarende til den almene formel V
OH
—A
i m
X—-X
hvori A og X betegner det ovenfor definerede, i form af det alkaliske phenolat kondenseres med en forbindelse med den almene formel VI: Y - H2C -Η2°-ζ^
R
DK 157538B
4 hvori R betegner det ovenfor definerede, og Y er en anionrest, der er i stand til at reagere mod hydrogenatomet i hydroxygruppen i forbindelsen med formlen V, idet resten Y for eksempel kan være et halogenatom, 5 specielt chlor, brom eller iod, hvorved man får en forbindelse med den almene formel I: I—(ch2>3—| 9 ^CH2^m (CH2'n j* (Ι)
rV
x— hvori definitionerne på m, n, A, X og R er de ovenfor angivne, eller en blanding af isomere, hvor henholdsvis m og n er 2.
10 Forbindelserne kan udsaltes. De kan spaltes i deres farmakologisk aktive optiske isomere ved omsætning med en optisk aktiv syre.
Phenolerne med formel V anvendes i form af phenolater af alkalimetaller, specielt natriumphenolat, der for eks-15 empel fremstilles ved omsætning af phenolerne ved alkoho-later af alkalimetaller.
Omsætningen mellem forbindelsen med formel- V og forbindelsen med formel VI udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. toluen, xylen etc. Omsætningen 20 udføres ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
En dannet blanding af isomere, hvor henholdsvis m og n er 2, opdeles i sine bestanddele.
De fremstillede forbindelser frasepareres herefter, isoleres og renses ved almindeligt kendte metoder, f.eks.
DK 157538 B
5 ved ekstraktion, dannelse af salte, omkrystallisation, kromatografi osv.
Saltdannelsen af forbindelserne med formel I udføres fortrinsvis ved tilsætning af en mineralsyre, som f.eks.
5 saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre eller en organisk syre, som f.eks. fumarsyre, citronsyre eller oxyalsyre.
De omhandlede forbindelser med formel I kan også omsættes med alkylsulfater eller -halogenider, hvorved man opnår 10 kvaternære ammoniumsalte.
De omhandlede forbindelser med formel I kan endvidere oxideres på kendt måde, f.eks. ved hjælp af hydrogenper-oxid og mangandioxid, hvorved man opnår de tilsvarende N-oxider.
15 Opspaltningen i de optisk aktive komponenter af forbindelsen med formel I kan som nævnt udføres med en optisk aktiv syre.
Udgangsforbindelserne med formel V, hvori X betegner chlor, kan fremstilles ud fra phenolér ved åcetylering, 20 chlorering, deacetylering og herefter rensning.
Udgangsforbindelserne med formel V, hvori X betegner brom, kan fremstilles ud fra o-nitrophenol ved bromering, alkylering af phenolfunktionen, reduktion af nitrogrup-25 pen, diazotering og dekomponering.
Udgangsforbindelserne med formel VI kan fremstilles således som beskrevet i den fjerde metode, der er beskrevet af YAO-HUA-WU og J. R. CORRIGAN, J. ORG. CHEM. (1961), side 1531.
DK 157538 B
6
Opfindelsen angår også l-cyclohexenylmethyl-2-hydroxy-ethyl-pyrrolidin og l-cyclohexenylmethyl-2-chlorethyl-pyrrolidin til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved følgende udførelseseksempler.
EKSEMPEL I
jrrrogj;hyi-4- [2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy] hexamethylenimin irggthyl-2- [2-meth.oxy-3 f 5-dichlorphenqxyethylI pyrrolidin 10 13 g natrium opløses i 180 ml ethanol i en 2 liter rund- bundet kolbe, der er udstyret med en forseglet omrører, en tilbagesvalingskondensator og termometer, og der tilsættes 108 g 3,5-dichlorguaiacol (0,56 mol) og 300 ml tør toluen til den fremkomne opløsning.
15 Kondensatoren erstattes herefter af en 40 cm Vigreux- kolonne, og al alkoholen fjernes ved azeotropisk destillation. Efterhånden som alkoholen fjernes, udkrystalliserer natriumsaltet af 3,5-dichlorguaiacol krystallinsk i en tyk masse.
20 Efter at destillationen er afsluttet, tilsættes et rumfang toluen, der er lig med, hvad der er fjernet, hvorefter man afkøler.
Vigreux-kolonnen erstattes igen med en tilbagesvalingskondensator, ogder tilsættes 103 g l-methyl-2-[2-Ghlor-25 ethyl]pyrrolidin (0,56 mol + 25% overskud). Den fremkomne blanding koges med sagte tilbagesvaling. Blandingen bliver hurtigt flydende under klar varmeafgivelse.
Så snart reaktionen er stilnet af, opvarmes blandingen atter med tilbagesvaling, og man opvarmer med tilbagesva-30 ling i 8 timer .
DK 157538 B
7
Herefter afkøles reaktionsblandingen og opløses med 400 ml vand og 80 ml koncentreret svovlsyre. Toluenen dekanteres fra, og der vaskes to gange med syrnet vand.
De vandige opløsninger slås sammen, filtreres med aktiv 5 carbon og gøres alkalisk ved tilsætning af 20% ammoniak, indtil omslag med phenolphthalein. Den udskilte olie dekanteres fra, og der ekstraheres med ether. Etherop-løsningen tørres over kaliumcarbonat.
Etheren destilleres herefter af, idet man ender i vakuum, 10 indtil man får en konstant vægt.
Der fås 182 g forbindelse (teoretisk: 170 g).
Ifølge TLC-analyse [siliciumoxid MERCK 5554, eluerings-middel: benzen, ethanol, ammoniak (84:15:1)] fås for bindelsen som en blanding af i det væsentlige lige dele 15 af to isomere: l-methyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy]- hexamethylenimin og l-methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlor-phenoxyethyl]pyrrolidin.
Blandingen af baser opløses i 400 ml methylethylketon, og 20,5 g tør saltsyre (0,56 mol) opløst i 40 ml methyl-20 ethylketon tilsættes.
Udkrystallisation begynder, og opløsningen henstår natten over. Hydrochloridet frafiltreres, der vaskes med methylethylketon og tørres ved 40 °C.
Der fås 97 g forbindelse med smeltepunkt 155-157°C.
25 Ifølge TLC-analyse består hovedparten af dette hydrochlo- rid af hexamethyleniminderivatet.
Modervæskerne underkastes yderligere behandling for at fremstille pyrrolidinderivatet.
DK 157538 B
8
Hydrochloridet omkrystalliseres to gange med henholdsvis 185 og 150 ml acetonitril. 69,5 g l-methyl-4-[2-methoxy- 3,5-dichlorphenoxy]hexamethylenimin-hydrochlorid fås, der har et smeltepunkt på 161-162,5°C.
5 Modervæskerne fra hydrochloridet opløses med lidt vand, og methylethylketonen destilleres af. Den tilbageblevne opløsning fortyndes med 325 ml vand, filtreres med aktivkul og gøres alkalisk ved tilsætning af 20% ammoniak, indtil phenolphthalinen forandrer farve. Olien, der ud-10 skilles, dekanteres fra, og der ekstraheres med ether.
Etheropløsningen tørres over kaliumcarbonat, og herefter afdestilleres etheren, idet man ender med destillation i vakuum, indtil man får konstant vægt. Den opnåede vægt er 82 g.
15 Ved varm opløsning i 230 ml isopropanol af 82 g af basen (0,27 mol) og 31,5 g fumarsyre (0,27 mol) efterfulgt af afkøling og frafiltrering af det dannede bundfald får man 109,5 g fumarat.
Dette omkrystalliseres med 275 ml methanol. Der fås 20 78 g l-methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]pyr- rolidinfumarat, der smelter ved 179 - 180°C.
TLC-analyse afslører tilstedeværelsen af en ringe mængde hexamethyleniminoderivat, der ikke afsløres af NMR-spektret.
25 EKSEMPEL II
S^iifå^jSS^-iziiSt^Yll^iIS-methoxy-S^S-dichlorphenoxy-
Fumaratet af den racemiske forbindelse omdannes til baseformen ved at gøre alkalisk med vandig ammoniak og eks-30 trahere med ether. 161 g af denne base (0,53 mol) opløses i 320 ml methanol, og en opløsning af 199 g L(+)dibenzoyl-
DK 157538 B
9 vinsyre (0,53 mol) i 400 ml methanol tilsættes. Dibenzoyl-tartratet udkrystalliseres straks. Efter henstand natten over afdrænes væsken, der vaskes med 300 ml methanol og tørres ved 40°C. Der fås 161 g forbindelse med smelte-5 punkt 160°C:
2 Q
[α]β = -37° (5% dimethylformamidopløsning).
157 g dibenzoyltartrat opløses i 200 ml dimethylformamid, og herefter tilsætter man 65 ml vand (der giver 80% dimethylf ormamid) .
10 Efter afkøling frafiltreres saltet, der udkrystalliserer, der vaskes med 200 ml 80% dimethylformamid og herefter med vand, og der tørres ved 40°c. Der fås 136 g forbindelse: smeltepunkt 140 - 141°C.
2 0 [a]D = -36,5° (5% dimethylformamidopløsning).
15 136 g dibenzoyltartrat, 600 ml vand, 45 ml 20% ammoniak og 300 ml ether indføres i en 3 liters rundbundet kolbe udstyret med omrører. Basen, der udfælder, opløses straks i ether. Man dekanterer. Den vandige opløsning ekstraheres med ether, og den fremkomne etheropløsning 20 tørres over kaliumcarbonat, og herefter afdestilleres etheren, idet man afslutter i vakuum, indtil man får en konstant vægt på 61,5 g.
[a]j^ = 47,5° (5% dimethylformamidopløsning).
61,5 g base (0,202 mol) opvarmes i nærværelse af 170 ml 25 vand og 23,5 g fumarsyre (0,202 mol), indtil man får opløsning. Den kogende opløsning filtreres med aktivkul.
Ved afkøling udkrystalliserer fumaratet langsomt. Det frafiltreres, vaskes med vand og tørres ved 40°C. Man får 74 g fumarat med smeltepunkt 157 - 157,5°C.
30 [ot]p0 = 19,5° (5% dimethylformamidopløsning).
Y§S§tredrejende_l-methYl-2-_[2-methoxY22i52dichlorphenoxY- ethyl]p yr r olidin
DK 157538 B
10
EKSEMPEL XII
De alkoholiske væsker, der stammer fra fremstillingen af 5 det højredrejende l-methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphen-oxyethvl]pyrrolidin-dibenzoyltartrat, indeholder ca. 88 g af basen og koncentreres. Remanensen opløses med 400 ml vand, 60 ml 20% ammoniak og ether tilsættes under kraftig omrøring. Basen, der udfælder, opløses i ether. Den 10 etheriske opløsning dekanteres. Den vandige fase ekstra-heres tre gange med ether.
Etherfaserne slås sammen, og der tørres over ^COg.
Etheren destilleres, til slut i vakuum, inttil man får en konstant vægt. Der fås 69,5 g base.
15 67 g af basen (0,22 mol) opløses i 140 ml methanol, og herefter tilsættes en opløsning af 83 g D-(-)-dibenzoyl-vinsyre (0,22 mol) i 165 ml methanol. Dibenzoyltartratet udkrystalliserer straks. Det afdrænes, vaskes med methanol og tørres ved 40°C. Man får 126 g med smeltepunkt 133-20 134°C.
[a]p® = 37,2° (5% dimethylformamidopløsning).
124 g dibenzoyltartrat opløses i vand og et overskud af ammoniak. Basen, der udskiller, ekstraheres straks med ether.
25 Etheropløsningen dekanteres, og den vandige fase ekstraheres med ether. Etherfaserne slås sammen, og der tørres over kaliumcarbonat.
Herefter afdestilleres etheren, til slut i vakuum, indtil man får konstantvægt 56 g.
30 [a]= -44,8°.
DK 157538 B
11 54 g base (0,178 mol), 145 ml vand og 21 g fumarsyre (0,178 mol) indføres i en 500 ml rundbundet kolbe udstyret med en tilbagesvalingskondensator, og blandingen opvarmes, indtil der sker opløsning. Den fremstillede 5 kogende opløsning filtreres med aktivkul. Der afkøles, hvorved fumaratet udkrystalliserer. Man fradræner, vasker med vand og tørrer ved 40°C.
Man får 68 g forbindelse, der har et smeltepunkt på 157-158°C.
10 [a]^ = "17,8° (5% dimethylformamidopløsning).
EKSEMPEL IV
l-allyl-i-l^-methoxy-S^S^dichlorOhenoxyj^hexamethylenimin
Irgllyjrr?- [ 2-methoxy-3 L 5-dichlorphenoxyethylI pyrrolidin
Man går frem som beskrevet for 3,5-dichlorguaiacol med 1-15 methyl-2-[2-chlorethyl]pyrrolidin, idet man anvender 246 g 3,5-dichlorguaiacol (1,275 mol) og 221 g l-allyl-2-[2-chlorethyl]pyrrolidin (1,275 mol). Herved får man 411 g af en blanding af i det væsentlige lige dele af 2 isomere: l-allyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy]hexamethylenimin 20 og l-allyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]pyrrolidin.
397 g af blandingen af baser (1,20 mol) opløses i 1250 ml acetonitril, og herefter tilsættes 230 g tør citronsyre (1,20 mol)o Suspensionen opvarmes indtil fuldstændig op-25 løsning, hvorefter opløsningen afkøles natten over»
Bundfaldet filtreres fra, vaskes med 1200 ml acetonitril, der tørres i luften, og herefter tørrer man ved 40°C.
538 g af en blanding af citrater af de to forbindelser fås på denne måde. Blandingen omkrystalliseres tre gange, 30 idet man filtrerer ved hjælp af aktivkul i 95° alkohol.
Man får 225 g forbindelse, hvis NMR-spektrum er i over-
DK 157538 B
12 ensstemmelse med hexamethylenimin-formen: smeltepunkt 90- 95°C.
Acetonitril- og alkoholomkrystallisationsvæskerne destilleres, idet man til slut destillerer i vakuum. Remanensen 5 opløses i vand, og der filtreres med aktivkul. Basen udhældes herefter ved tilsætning af 20% ammoniak, indtil omslag med phenolphthalein. Den olie, der udskiller, dekanteres fra, og der ekstraheres med ether. Ether-opløsningen tørres over kaliumcarbonat, og etheren destil-10 leres til slut i vakuum, indtil man får konstant vægt.
Der fås 184 g base (0,56 mol), der opløses varmt i 550 ml isopropanol og 65 g fumarsyre (0,56 mol). Afkøling bevirker, at fumaratet udkrystalliserer, der frafiltreres, vaskes med isopropanol, tørres i luft, og herefter tørrer 15 man ved en temperatur på 40°C. Man får 141 g forbindelse med et smeltepunkt på 135-136°C.
140 g fumarat omkrystalliseres med 275 ml og derefter med 145 ml isopropanol og til slut med 190 ml vand. Der fås 90 g l-allyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]-20 pyrrolidinfumarat, der smelter ved 137-138°C.
EKSEMPEL V
l-ethyl-^-j^S-dichlorghenoxyethylXpyrrolidin 19 g natrium opløses i 245 ml absolut alkohol i en 2 liters rundbundet kolbe, der er udstyret med en forseglet omrø-25 rer, en tilbagesvalingskondensator og termometer. Ethylat-opløsningen afkøles, og der tilsættes 133 g dichlorphenol (0,815 mol) og 430 ml tør toluen. Tilbagesvalingskondensatoren erstattes af en Vigreux-kolonne, og alkoholen fjernes ved azeotropisk destillation. Natriumsaltet af di-30 chlorphenolen fælder ud, og dette gør substratet tykt, der imidlertid stadig kan omrøres.
13
DK 157S38B
Efter afkøling erstattes Vigreux-kolonnen af en tilbagesvalingskondensator, og der tilsættes 139 g l-ethyl-2-[β-chlorethyllpyrrolidin (0,815 mol + 5%), og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer, l-ethyl-2-[β-5 chlorethyl]pyrrolidin fremstilles ud fra hydrochloridet umiddelbart inden anvendelsen.
Når reaktionen er løbet til ende, opløses reaktionsblandingen i 1,8 liter vand og 85 ml koncentreret saltsyre. Toluenfasen dekanteres fra, og der vaskes med 100 ml 10 vand og 10 ml koncentreret saltsyre.
De vandige faser slås sammen, filtreres med aktivkul og gøres alkalisk ved tilsætning af 20% ammoniak, indtil phenolphthalinen forandrer farve. Den olie, der skiller ud, ekstraheres med ether, og etheropløsningen tørres 15 over kaliumcarbonat. Efter fjernelse af etheren destilleres forbindelsen i vakuum.
Middelfraktion: 180 - 182°C ved et tryk på 5 mmHg.
Vægt: 175 g.
175 g base (0,61 mol) opløses i 335 ml methylethylketon, 20 og herefter tilsættes en opløsning af 22,5 g tør saltsyre (0,61 mol) i 260 ml methylethylketon, indtil methylrødt forandrer farve. Hydrochloridet udkrystalliserer langsomt og frafiltreres, der vaskes med 130 ml methylethyl-keton, og der tørres i en tørreovn. Herved får man 151,5 25 g hydrochlorid.
Kromatografisk analyse af denne forbindelse (siliciumoxid Merck 5554 - elueringsmiddel: benzen-ethanol-ammoniak 84:15:1) viser, at det er en blanding af hydrochlorider af l-ethyl-2-[3,5-dichlorphenoxyethyl]pyrrol.idin og 1-ethyl-25 4-[3,5-dichlorphenoxy]hexamethylenimin. Blandingen har et højere pyrrolidinindhold.
DK 157538 B
14 150 g af hydrochloridblandingen omkrystalliseres med 150 ml og herefter med 225 ml acetonitril. Man får 46 g af en forbindelse, der smelter ved 138 - 140°C. Herefter omkrystalliseres med 95 ml og dernæst med 50 ml iso-5 propanol, hvorved man får 27 g af en forbindelse, der smelter ved 152 - 153°C. Den kromatografiske analyse viser kun én enkelt plet.
EKSEMPEL VI
l-methyl-27 [g-methoxy-3 ,_5-dibromphenoxyethYl2pyrrolidin 10 - 3,5-dibromguaiacol (a) Diazotering: 725 ml koncentreret svovlsyre anbringes i en tre liter rundbundet kolbe, udstyret med en omrører, et termometer og en tildrypningstragt, og 177 g 3,5-dibrom-o-anisidin 15 (0,63 mol) tilsættes gradvist. Temperaturen stiger til 40°C.
Den fremkomne opløsning afkøles, og herefter tilsættes dråbevis en opløsning af 52,5 g natriumnitrit (0,63 mol +20 % overskud) i 80 ml vand ved en temperatur på fra 0 til +5°C.
20 Når diazoteringen er ophørt, omrøres blandingen yderligere 2 timer ved fra 0 til 5°C, og herefter udhældes blandingen over 1200 g is, hvorved man får en suspension.
(b) Dekomponering; 120 g kobbersulfat opløses i 1400 ml vand i en rundbundet 25 Vitreux-kolbe, og temperaturen stiger til kogepunktet, hvorefter diazoforbindelsen tilsættes dråbevis. Der de-komponeres, og den dannede phenol underkastes dampdestillation. Når tilsætningen er afsluttet, fortsætter destillationen. 12 liter vand destilleres. Vandet dekanteres 30 fra, og den vandige opløsning ekstraheres med ether.
Den organiske fase opløses med fortyndet natriumhydroxid.
DK 157538 B
15
Man dekanterer efterfulgt af syrning af den vandige fase med saltsyre. Phenolen udfældes. Man ekstraherer med ether, og etheropløsningen tørres over Na2S0^, hvorefter etheren destilleres, til slut i vakuum, indtil man får konstant 5 vægt. Remanensen opløses med to rumfang petroleumsether. Phenolen opløses, og herefter udkrystalliserer den ved afkøling. Man frafiltrerer, vasker med petroleumsether og tørrer i luft. Vægt: 54 g. Smeltepunkt: 59-60°C.
Efter omkrystallisation med petroleumsether får man 10 43 g 3,5-dibromguaiacol med et smeltepunkt på 63-64°C.
l-methyl-2- [2-methoxyr3_,5-dibromphenoxyethyl] pyrrolidin 15 g natrium opløses i 215 ml absolut ethanol og anbringes i en to liter rundbundet kolbe udstyret med en omrører, en tilbagesvalingskondensator og et termometer. 187 g 15 dibromguaiacol (0,66 mol) i 365 ml tør toluen tilsættes.
Al alkoholen fjernes ved azeotropisk destillation.
Herved fremkommer en meget tyk suspension, hvortil man sætter 190 ml toluen. Man afkøler, hvorefter man tilsætter 102,5 g l-methyl-2-[β-chlorethyl]pyrrolidin (0,66 20 mol + 5% overskud). Der opvarmes 8 timer med tilbagesvaling .
Reaktionsblandingen tilsættes 500 ml vand og 66 ml saltsyre (d = 1,18) .
Toluenlaget dekanteres fra, og der vaskes med 200 ml 1/20 25 fortyndet saltsyre.
De vandige opløsninger slås sammen, og der filtreres under tilsætning af aktivkul, hvorefter der gøres alkalisk med 20% ammoniak.
Olien, der dekanteres fra, ekstraheres med ether.
30 Etheren tørres over K^CO^, og herefter afdestilleres etheren, indtil man får konstant vægt. Der fås 165 g
DK 157538B
16 base, der ved CCM-analyse er en blanding af følgende isomere: l-methyl-4-[2-methoxy-3,5-dibromphenoxy]hexa- methylenimin og l-methyl-2-[2-methoxv-3,5-dibromphenoxy-ethyl] pyrrolidin.
5 164 g base (0,448 mol) opløses i ethanol, og en opløsning af 52 g fumarsyre (0,448 mol) i 685 ml absolut alkohol tilsættes. Ved afkøling udkrystalliseres fumaratet, hvorefter der filtreres, vaskes med alkohol og tørres. TLC-analyse af forbindelsen angiver en forøgelse af 10 pyrrolidin-derivatet. Fumaratet renses ved omkrystallisation med 320 ml methanol, efterfulgt af to omkrystallisationstrin med 100 ml og 80 ml dimethylformamid. Der fås 33 g l-methyl-2-[2-methoxy-3,5-dibromphenoxyethyl]-pyrrolidinfumarat, der smelter ved 192°C.
15 EKSEMPEL VII
l-ethyl-2-J2-methoxy-3i5-dichlorphenoxyethyl]_pyrrolidin
Man går frem som beskrevet i tidligere eksempler og omsætter 333 g guaiacol (1,72 mol) og 292 g l-ethyl-2-[Ø-chlor-ethyl]pyrrolidin (1,72 mol + 5% overskud), der er frem-20 stillet ud fra dets hydrochlorid, hvilket efter destillation giver 414 g produkt, der destillerer ved 173-180°C ved 1 mm Hg.
Denne forbindelse opløses i 800 ml methylethylketon.
En opløsning af 47,5 g tør saltsyre i 400 ml methylethyl-25 keton tilsættes. Hydrochloridet, der udkrystalliserer, afkøles og filtreres fra, der vaskes med methylethylketon og tørres ved 40°C i en ovn. Der fås 306,5 g hydrochlorid, der smelter ved 126-128°C, og som omkrystalliseres med 613 ml acetone.
30 252 g l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]pyrro- lidin-hydrochlorid fås med et smeltepunkt på 129-130°C.
DK 157538 B
17
EKSEMPEL VIII
I^j£§å£§i§n^§_Il§ihYlz2-^2-methoxY-3x5-dichlor2henoxY- gJ-hYllpyrrolidin 175 g l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]pyrro-5 lidin (0,55 mol) opløses i 260 ml 95 % ethanol. En opløsning af 82,5 g højredrejende vinsyre (0,55 mol) i 260 ml 95° ethanol tilsættes. Efter afkøling og podning udkrystalliseres tartratet. Det filtreres fra, vaskes med 100 ml 95 % ethanol og tørres ved en temperatur på 10 4Ό °C. 104 !g højredrejende tartrat fremstilles på denne måde.
[a]j^ = 21,5° (5% vandig opløsning) .
103,5 g tartrat omkrystalliseres med 207 ml 95 % ethanol.
Der fås 82 g forbindelse.
[a]p® = 24,3° (5% vandig opløsning).
15 81 g tartrat opløses i 425 ml lunken vand, og herefter udfælder basen ved tilsætning af 20% ammoniak. Olien, der dekanteres fra, ekstraheres med ether. Efter tørring af etherfasen og inddampning fås 47,5 g base.
20 [α]β =55,8 (5% dimethylformamidopløsning).
20 46 g base (0,145 mol) opløses i 140 ml ethylacetat, og der tilsættes en opløsning af 5,5 g tør saltsyre (0,145 mol) i 55 ml ethylacetat.
Hydrochloridet, der udkrystalliserer, filtreres fra, der vaskes med ethylacetat og tørres i en ovn ved 40°C.
25 Der fås 47,5 g forbindelse med et smeltepunkt på 121-122°C.
20 [a]D = 18,9 (5% vandig opløsning).
18
DK 157538 B
EKSEMPEL IX
Y§S2i£edrejende_l-ethYl-2-<[23methox^-3i5-dichlorphenoxY]_- £Yrrolidin
De alkoholiske væsker, der stammer fra på den ene side 5 udfældningen og på den anden side omkrystallisationen af det højredrejende tartrat af l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]pyrrolidin, opløses med 850 ml vand, og der koncentreres ved et rumfang på 400 ml.
En opløsning af 31 g kaliumchlorid (0,375 mol + 10% over-10 skud) i 140 ml vand tilsættes. Kaliumtartratet, der udfælder, filtreres fra og vaskes med vand.
Væsken gøres alkalisk med 20% ammoniak. Den olie, der udskiller, ekstraheres med ether, og ehteropløsningen tørres over kaliumcarbonat. Etheren destilleres der-15 efter fra, til sidst i vakuum, indtil man opnår konstant vægt. Der fås 107 g forbindelse, der er en blanding af omtrent 20% højredrejende base og 80% venstredrejende base.
Dette produkt opløses i 160 ml ethanol, og herefter tilsættes 53 g venstredrejende vinsyre opløst i 160 ml varm 20 ethanol. Opløsningen filtreres, hvorefter man afkøler. Tartratet, der udkrystalliserer, filtreres fra, vaskes med 95 % ethanol, og der tørres i en tørreovn ved 40°C.
Der fås 107,5 g.
[a]^ = -21,6° (5% vandig opløsning) .
25 Tartratet omkrystalliseres med 215 ml 95 % ethanol.
Der fås 95 g forbindelse, der smelter ved ca. 80-85 °C, der efter omkrystallisation udviser et smeltepunkt på 102 - 103°C. Det indeholder 1 mol vand.
[α]ρ = -24,7° (5% vandig opløsning).
30 94 g tartrat opløses i lunken vand.
DK 157538 B
19
Basen udfælder ved tilsætning af 20% ammoniak, hvorefter man ekstraherer med ether. Der fås 52,5 g base: O fi [a]^ = -57,5° (5% dimethylformamidopløsning).
51 g base (0,16 mol) opløses i 150 ml ethylacetat. En 5 opløsning af 5,9 g tør saltsyre i 65 ml ethylacetat tilsættes. Hydrochloridet udkrystalliserer, man filtrerer og vasker med ethylacetat, hvorefter der tørres i en tørreovn ved 40°C. Der fås 41,5 g af en forbindelse, der smelter ved 117 - 119°C: 10 [a]p0 = “20,4° (5% vandig opløsning).
EKSEMPEL X
il®ti}Ziz2zI2z§£hoxy-3x5-dichlorphenoxyethyl].pyrrolidin 2z§thoxy-3^5-dichlorphenol 152 g 2-ethoxy-pheridl (1,15 mol), 136 g eddikesyreanhydrid 15 og 10 dråber koncentreret svovlsyre indføres i en rund-bundet kolbe, der er udstyret med en tilbagesvalingskondensator. Reaktionen er yderst exotherm, og temperaturen stiger til imod 80°C. Når reaktionen er stilnet af, opvarmes blandingen på et vandbad i 15 minutter. Svovlsyren 20 neutraliseres ved tilsætning af natriumacetat.
345 ml eddikesyre og 271 g l,3-dichlor-5,5-dimethyl-hydantoin (1,15 mol + 20% overskud) tilsættes i portioner, medens temperaturen holdes ved fra 20 til 25°C. Suspensionen opvarmes ved 50 - 55°C i 97 timer. Alt hydantoinen 25 opløses meget hurtigt.
Opløsningen udhældes i 4 liter vand. Det chlorerede derivat, der er en væske, dekanteres fra, og herefter deacetyleres umiddelbart ved at opvarme med tilbagesvaling i nærværelse af fortyndet NaOH, indtil man får
DK 157538B
20 fuldstændig opløsning. Opløsningen fortyndes med vand, og phenolen udfældes ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Man dekanterer. Den vandige fase ekstraheres med ether, og etherfasen tørres over natriumsulfat.
5 Efter fjernelse af etheren destilleres 2-ethoxy-3,5- 3,5-dichlorphenolen i vakuum. Man får 166 g forbindelse, der destillerer ved en temperatur på 130 - 134°C ved et tryk på 15 mmHg. Forbindelsen udkrystalliserer. Smeltepunkt: 45°C.
10 l-ethyl-2-_[2-ethoxy23x5-dichlorghenoxyethyl]_pyrrolidin
En opløsning af natriumethylat fremstilles ud fra 9,2 g natrium og 120 ml absolut ethanol, og herefter tilsættes 83 g 2-ethoxy-3,5-dichlorphenol (0,4 mol). Alkoholen destilleres, og herefter tilsættes 240 ml tør xylen. De 15 sidste spor af alkohol fjernes ved azeotropisk destillation. Efter afkøling tilsættes 71 g l-ethyl-2-[β-chlorethyl]-pyrrolidin (0,4 mol + 10% overskud), og reaktionsblandingen henstår natten over.
Blandingen opvarmes med tilbagesvaling i 4 timer, hvorefter 20 man afkøler og opløser i 600 ml vand og 30 ml koncentreret saltsyre.
Den vandige fase dekanteres fra, og der filtreres med aktivkul, hvorefter basen udfælder ved tilsætning af 60 ml koncentreret ammoniak. Herefter dekanteres. Den vandige 25 fase ekstraheres med methylenchlorid, og den organiske fase tørres over kaliumcarbonat. Efter at opløsningsmidlet er fjernet, destilleres remanensen i vakuum. Man får 101 g base. Kogepunkt: 198 - 200°C ved 8 mmHg.
Basen opløses i 300 ml absolut ethanol. En opløsning af 30 58,5 g vandfri citronsyre i 200 ml ethanol tilsættes.
Citratet, der dannes, filtreres, vaskes med alkohol og tørres i luften. Smeltepunkt 95 - 100°C.
Man omkrystalliserer, idet man anvender aktivkul, med 130
DK 157538 B
21 ml ethanol. Han får 124 g 1-ethy1-2-[2-ethoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl] pyr rolidin-citr at , der har smeltepunktet 95 - 100°C.
EKSEMPEL XI
5 ilSYSlohexYiriliiisethoxY-^S-dichlorphenoxYlhexamethYlenimin ir£Y£i2]2§£Yi::ilI2liD§thoxY;-3x5-dichlorphenoxYethYlj£Yrrolidin
Man går frem som i eksempel 1 og omsætter 116 g 3,5-di-chlorguaiacol (0,6 mol) og 148 g l-cyclohexyl-2-[2-chlor-ethyl]pyrrolidin (0,6 mol + 11%), hvilket giver 233 g for-10 bindelse (teoretisk: 222 g), der ved undersøgelse ved hjælp af TLC-analyse er en blanding af de to isomere: l-cyclohexyl-4-]2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]hexa-methylenimin l-cyclohexyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]pyrro-15 lidin.
233 g base opløses i 450 ml vand og 53 ml koncentreret saltsyre. Opløsningen afkøles, der podes for at starte krystallisationen, hvorefter man lader blandingen henstå natten over. Der fås 163 g hydrochlorid. Hydrochlo-20 ridet indeholder næsten kun hexamethyleniminoderivatet.
Hydrochloridet omkrystalliseres ved hjælp af filtrering over aktivkul, hvorved man får 150 g l-cyclohexyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyJ hexamethylenimin-hydrochlorid, der smelter ved 174 - 176°C.
25 De vandige væsker filtreres med aktivkul, og der gøres alkalisk ved hjælp af 20% ammoniak. Olien, der dekanteres fra, ekstraheres med ether. Etheropløsningen tørres over kaliumcarbonat, og herefter afdestilleres etheren, idet man til slut anvender vakuum, indtil man får en konstant 30 vægt. Udbytte: 92 g.
DK 157538 B
22 86 g base (0f23 mol) opløses i 260 ml acetonitril og 53 g phosphorsyre (2 x 0f23 mol). Det dannede phosphat udfælder i form af en olie, der næsten er krystallinsk efter at have henstået natten over. Phosphatet tørres, vaskes med aceto-5 nitril, man lufttørrer og herefter over svovlsyre i vakuum, men produktet er stadig kun halvkrystallinsk. Man opløser det i 150 ml absolut ethanol, hvorefter det henstår natten over. Herved udkrystalliserer forbindelsen. Man frafiltrerer, vasker med ethanol og tørrer ved en temperatur 10 på 40°C. Man får 55 g l-cyclohexyl-2-f[2-methoxy-3,5-di-chlorphenoxyethyl]pyrrolidin-bisphosphat, der har et smeltepunkt på 138 - 138,5°C.
EKSEMPEL XXI
IzSYSlSEiSEYiiEigiilYiz^zIiiSiethoxy-SiS-dichlorphenoxYl-15 hexamethylenimin il£Y£i2E£2BYin?®ti)Yil2iI2-methoxY-3_, 5-dichlorghenoxYethyl]_- (a) l-cyclopropylmethyl-2-(2-chlorethyl)pyrrolidin, hydrochlorid_ (1) l-cyclopropylmethyl-2-carbethoxymethyl-5-pyrrolidon 20 78 g cyclopropylmethylamin (1,1 mol) og 220 g 3-hexen- dionsyre-diethylester indføres i en 1 liter autoklav. Blandingen opvarmes til 165°C, hvorefter man holder den ved denne temperatur i 8 timer. Efter afkøling destilleres forbindelsen i vakuum, idet man først fjerner alkoholen, 25 hvorved man får 155 g af en forbindelse, der destillerer ved 157 - 160°c ved 3 mmHg.
(2) l-cyclopropylmethyl-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin 52,5 g lithiumaluminiumhydrid (2 x 0,69 mol) og 390 ml tør tetrahydrofuran indføres i en 3 liter rundbundet kolbe, 30 der er udstyret med en omrører, en tilbagesvaler og en til-drypningstragt. Herefter tildryppes 155 g af en opløsning
DK 157538 B
23 af l-cyclopropylmethyl-2-carbethoxymethyl-5-pyrrolidon til suspensionen i løbet af 2 timer. Man koger med tilbagesvaling i 3,5 timer.
Efter afkøling fjernes det overskydende lithiumaluminium-5 hydrid ved langsom tilsætning af 75 ml vand, medens man afkøler udefra.
Suspensionen opvarmes med 1050 ml 6N saltsyre, herefter med 580 g kaliumnatriumtartrat og 580 ml vand. Efter tilsætning af 470 ml 30 % NaOH fradekanteres den organiske fase, 10 og der tørres over kaliumcarbonat. Tetrahydrofuranen af- dampes, og l-cyclopropylmethyl-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinen destilleres i vakuum. Man får 102 g (udbytte: 87,5%) af en forbindelse, der destillerer ved 125-127°C ved 10 mmHg.
(3) l-cyclopropylmethyl-2-(2-chlorethyl)pyrrolidin, 15 hydrochlorld_ 172 g l-cyclopropylmethyl-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (1,02 mol) og 510 ml chloroform indføres i en 3 liters rundbundet kolbe, der er udstyret med en omrører, en tilbagesvaler, et termometer og en tildrypningstragt. Op-20 løsningen afkøles til 10°C, hvorefter 151,5 g thionylchlo-rid (1,02 mol + 25%) tildryppes, medens temperaturen holdes mellem 10 og 15°C. Herefter opvarmes blandingen med tilbagesvaling i 7 timer. Chloroformen afdestilleres i vakuum, indtil man opnår konstant vægt. Man får 254 g hydrochlo-25 rid i flydende tilstand.
Efter opløsning i vand, behandling med soda og ekstraktion med ether fås 175 g amin (udbytte = 92 %).
(b) l-cyclopropylmethyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy]-hexamethylenimin_ 30 l-cyclopropylmethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy- ethyl]pyrrolidin_
DK 157538 B
24
Man går frem som i eksempel 1, hvorved man ved omsætning af 174 g 3,5-dichlorguaiacol (0,90 mol) og 186 g 1-cyclo-propylmethyl-2-[2-chlorethyl]pyrrolidin (0,90 mol + 10%) får 329 g forbindelse (teoretisk: 310 g), der ved TLC- 5 analyse er en blanding af de to isomere: l-cyclopropylmethyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy]-hexamethylenimin og l-cyclopropylmethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]-10 pyrrolidin.
328,5 g base opløses i 500 ml ethanol, og man tilsætter 173 g citronsyre (0,9 mol) opløst i 1000 ml ethanol til den fremstillede opløsning. Citratet udkrystalliserer langsomt.
Man filtrerer, vasker med 300 ml ethanol og tørrer ved 40°C.
15 Man får 389 g citrat, der smelter ved 60 - 65°C, der ved TLC-analyse er en blanding, der har et større indhold af hexamethylenimin-derivatet end af pyrrolidin-derivatet.
Citratet omkrystalliseres under filtrering med aktivkul, først med 780 ml acetonitril, dernæst med 510 og til slut 20 med 645 ml methylethylketon. Man får 189 g 1-cyclopropyl-methyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy]hexamethylenimin, der smelter ved 71 - 73°C, og som ikke har mere end én plet ved TLC-analysen. De alkoholiske væsker fra omkrystallisationen af citratet koncentreres til et rumfang på 25 280 ml. Herefter fortyndes de med 1 liter vand, og op løsningen gøres alkalisk ved tilsætning af 20% ammoniak.
Olien, der udskiller sig, ekstraheres med methylenchlorid.
Den organiske fase tørres over kaliumcarbonat, og herefter afdestilleres methylenchloridet, til slut i vakuum, indtil 30 man får konstant vægt. Man får 76 g. 1 g base (0,2 mol) opløses i 275 ml absolut ethanol.
DK 157538 B
25 23 g fumarsyre (0,2 mol) tilsættes, og blandingen opvarmes, indtil man får opløsning. Herefter afkøles. Fumara-tet, der udkrystalliserer, filtreres fra, vaskes med 60 ml ethanol og tørres i en tørreovn. Man får 65 g.
5 Dette produkt er en blanding, der som hovedbestanddel indeholder pyrrolidin-^derivatet. Det omkrystalliseres ved filtrering med aktivkul ved hjælp af 130 ml 95° ethanol.
Den fremkomne forbindelse er 45 g 1-cyclopropylmethyΙ-ΙΟ 2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]pyrrolidinfumarat, der har smeltepunktet 162 - 163°C. TLC-analyse viser ikke noget hexamethylenimin-derivat.
EKSEMPEL XIII
IliilSYSiohexenylmethYl^-^-J^-^-methoxy-^S-dichlor- 15 Ei)§S2SYi§thyl].pYrrolidin llill2Y£l2i}®S®i)Yii&®i&Ylizåzi2lii)§ti}2SYl5_,5-dichlorphenoxy)_- azepin (1) 2-[1-(l-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]ethanol 16,4 g 2-(2-pyrrolidinyl)ethanol (0,143 mol) og 84,3 ml 20 1,78 N alkoholisk kaliumhydroxid (0,150 mol) anbringes i en 500 ml rundbundet kolbe, der er udstyret med en omrører, et termometer, en kondensator og en tildrypnings-tragt. Herefter tildryppes 28 g 1-brommethylcyclohexen (90 % renhed).
25 Temperaturen stiger fra 20 til 55°C, og der dannes et bundfald. Efter 1 times reaktion frafiltreres saltet, og filtratet inddampes til tørhed.
Den tilbageblevne olie behandles med 150 ml vand, herefter med saltsyre indtil pH 1. Efter to ekstraktioner med 100 ml 26
DK 1 57538 B
ethylether pr. gang, gøres den vandige fase alkalisk med soda, hvorefter man ekstraherer tre gange med 100 ml ether. Ekstrakterne tørres over magnesiumsulfat, der filtreres og inddampes til tørhed. Den tilbageblevne 5 olie destilleres i vakuum. Herved fås 20,7 g af en 2 0 forbindelse (kogepunkt under 2.mmHg: 100-107 C, n^ = 1,506.
(2) 2-[1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]chlorethan- hydrochlorid 17,8 g 2-[1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinyl]ethanol (0,085 mol) og 50 ml chloroform indføres i en 250 ml rund-bundet kolbe, der er udstyret med en omrører, et termometer, en kondensator og en tildrypningstragt. Herefter tildryppes 15,3 ml thionylchlorid, idet temperaturen hol-15 des ved ca. 20-25°C ved afkøling. Herefter opvarmes blandingen med tilbagesvaling i 3 timer. Opløsningen inddampes til tørhed, og remanensen behandles med 20 ml toluen. Efter inddampning til tørhed i vakuum opslæm-mes remanensen i 100 ml ethylacetat. Krystallerne fra-20 filtreres, og de tørres i en ovn ved 50°C. Man får 19,4 g forbindelse med smeltepunkt 122°C.
(3) 1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-[2-(2-methoxy-3,5-dichlor- phenoxy) ethyl]pyrrolidin_ 1-(1-cyclohexenylmethyl)-4-(2-methoxy-3,5-dichlor-25 phenoxy )azepin_ 60 ml ethanol anbringes i en 250 ml rundbundet kolbe, der er udstyret med en omrører, et termometer, en kondensator og en tildrypningstragt. Herefter tilsættes gradvist 1,4 g natrium. Efter fuldstændig opløsning tilsættes 11,6 g 3,5-30 dichlorguaiacol, hvorefter opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Den faste remanens opløses i 60 ml DMF. Opløsningen opvarmes til cirka 100°C, hvorefter en opløsning af 8 g 2-[1-(1-cyclohexenylmethyl)2-pyrrolidinyl]chlorethan-hydrochlorid (0,030 mol) i 40 ml DMF tildryppes.
35 Man opvarmer i 2 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdampes
DK 157538 B
27 i vakuum.
Remanensen behandles med 300 ml vand, hvorefter blandingen gøres alkalisk med ammoniak. Suspensionen ekstraheres 3 gange med 100 ml ether, og den organiske fase vaskes med 5 100 ml vand. Etheropløsningen tørres over magnesiumsulfat, hvorefter man afdamper opløsningsmidlet til tørhed, hvorved der fås 12 g forbindelse.
NMR-spektret svarer til spektret af en blanding indeholdende cirka 30 % pyrrolidinderivat og 70% azepinisomer 10 heraf.
Blandingen opløses i 40 ml methylethylketon, og der syrnes til pH = 1 med koncentreret opløsning af saltsyre i isopropanol . Udkrystallisation påbegyndes ved podning, hvorefter blandingen henstår natten over.
15 Krystallerne filtreres fra, der vaskes med isopropanol og tørres i en tørreovn ved 60°C. Man får 7,3 g af en forbindelse, der smelter ved cirka 172°C. NMR-spektret svarer til spektret af en blanding indeholdende 80 - 85% azepin-derivat.
20 Filtratet inddampes til tørhed, hvorefter remanensen behandles med 65 ml isopropanol. De uopløselige krystaller filtreres fra, der vaskes med isopropanol, hvorefter der tørres i en tørreovn ved 50°C.
Der fås 1 g af en forbindelse, der smelter ved cirka 160°C, 25 og hvis NMR-spektrum svarer til spektret af l-(l-cyclo-hexenylmethyl)-2-[2-(2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy)ethyl]-pyrrolidin-hydrochlorid.
De omhandlede forbindelser kan anvendes på i og for sig kendt måde i form af en injicerbar opløsning, collyrium 30 eller lotion.
DK 157538 B
28
De omhandlede forbindelser kan anvendes til lokal injektion i form af ampuller med en dosis på 10 mg/5 ml.
Det er også muligt at anvende de omhandlede forbindelser lokalt i form af påsmøringspræparater.
5 Følgende eksempler illustrerer farmaceutiske præparater, der fremstilles på måder, der er velkendte af fagmanden ud fra de omhandlede forbindelser.
EKSEMPEL A: lniicerbar_opløsning l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl] 10 pyrrolidin-hydrochlorid 10 mg
Kaliumchlorid 44 mg
Vand til injektionspræparater q.s. 2 ml EKSEMPEL B: Collyrium 15 l-methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]- pyrrolidincitrat 1,60 g
Methylparahydroxybenzoat 1,30 g
Propylparahydroxybenzoat 0,20 g
Vand til Inejktionspræparater q.s.1000 ml 20 EKSEMPEL C: Lotion l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]-pyrrolidin-hydrochlorid 0,334 g 95° ethanolalkohol 52 g
Vand til injektionspræparater q.s. 1000 ml 25 De omhandlede forbindelser udviser interessante farmakologiske egenskaber over for centralnervesystemet, specielt som lokalanæstetika.
Toxioiteten af de omhandlede forbindelser bestemtes på mus parenteralt (intravenøst, intraperitonealt og sub-30 cutant) og peroralt. De lethale doser 50 er vist i tabel 1. I tabel 1 og efterfølgende tabeller er de omhandlede forbindelser nummereret som følger:
DK 157538 B
29
Forbindelse Nummer l-methyl-2- [2-m.ethoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl Jpyrrolidin-fumarat (racemisk) Forbindelse 1 l-methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]-5 pyrrolidin (højredrejende) " 2 l-methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]-pyrrolidin (venstredrejende) " 3 l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]-pyrrolidin-hydrochlorid (racemisk) " 4 10 l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]- pyrrolidin-hydrochlorid (højredrejende) " 5 l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]-pyrrolidin-hydrochlorid (venstredrejende) " 6 l-allyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]-15 pyrrolidin-fumarat (racemisk) " 7 l-ethyl-2-[2-ethoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]-pyrrolidin-citrat (racemisk) " 8 l-ethyl-2-[3,5-dichlorphenoxyethyl]-pyrrolidin (racemisk) " 9 20 l-methyl-2-[2-methoxy-3,5-dibromphenoxyethyl]- pyrrolidin-fumarat (racemisk) " 10 l-methyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy]hexa-methylenimin-hydrochlorid " 11 l-allyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy]hexa-25 methylenimin-citrat " 12 l-cyclohexyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy]-hexamethylenimin-hydrochlorid " 13 l-cyclohexyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]-pyrrolidin-bis-phosphat " 14 30 l-cyclopropylmethyl-4-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy]- hexamethylenimin-citrat " 15 l-cyclopropylmethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl] pyrrolidin-fumarat " 16
DK 157538 B
30 TABEL· 1 Toxicitet DL 50 - MUS - mg/kg (base)
Forbindelse IV IP SC PO
5 1 34,7-36,5 160 -192 597-651 521-561 2 27,5-28,2 161 -168 702-800 543-561 3 44,9-45,2 182 -192 543 434-486 4 35 -32,3 137 -141 365-377 574-597 5 29,6-30,9 149 -156 464-487 565-574 10 6 32,7-35,5 151 -157 377-381 484-518 7 28,9-32,2 186 -189 777-821 479-518 8 25,3-25,7 152 -160 469-488 684-689 9 36,4-37,3 117 -119 248-257 244-253 10 43,2-45,7 149 -154 382-431 340-371 15 11 34,3-36,3 168 -169 248-271 643-679 12 31,6-36 182 -195 60% dødelighed 480-531 ved 1400 mg/kg 13 15,3-14,8 91,1- 86,5 10% dødelighed 455-464 ved 180 mg/kg 14 19,7-19,3 88,4- 88 550-591 206-216 15 18,5-19,1 122 -116 411-404 270-254 20 16 22,9-26,9 142 -136 479-512 293-303
De lokalanæstetiske egenskaber af de omhandlede forbindelser demonstreredes ved flere forskellige forsøg.
Lokal overfladeanæsteci bestemtes ved hjælp af Regnier's metode, beskrevet i "These Doc. Med. Paris 1929". Denne 25 metode består i at undersøge undertrykkelsen af oculopal-pebral-refleksen på cornea hos kaniner.
Man tager 10 kaniner, hvorefter man måler dybden af corneal
DK 157538 B
31 anæstesi efter tildrypning til øjet af to dråber af en vandig opløsning af den forbindelse/ der skal undersøges, ved at sammenligne med dybden af corneal anæstesi frembragt med vandige opløsninger af ***-hydrochlorid i forskellige 5 koncentrationer. Forsøget udføres som krydsundersøgelse. Middeltallet pr. time af slag med et hår på cornea, der ikke frembringer reaktion, angiver intensiteten af anæstesien. Det er derfor muligt at bedømme procent anæstesi, afhængigt af koncentrationen og grafisk bestemmelse CE 50.
10 Udtrykket CE 50 anvendes for at angive den opløsningskoncentration, der injiceret i et givet rumfang udsletter det følsomme respons hos 50 pct. af dyrene.
Den angivne virkning er defineret ved: _ CE 50 af reference anæsteticum_ CE 50 af den undersøgte forbindelse 15 er angivet i tabel II.
TABEL II
iD^§^s_for_yirkning_af_overf lade-anæsteci_hos_.kaniner
Forbindelse 123 45 6 7 11 16
Virkningsindex 1,36 1,72 1,92 4,65 3,52 2,12 1,84 1,56 5,68 20 Undersøgelse for lednings-anæstetisk virkning udførtes på følgende måde:
Et lokal-anæsteticum injiceredes dybt i overbenet hos en rotte langs iskiasnerven i en dosis på 1 ml, hvilket forårsagede anæstesi af nerve-enderne, og som karakteriseres og 25 måles ved at knibe de midterste tæer på foden af rottens bagben.
De omhandlede forbindelser eller kontrolanæstetica (xylo-
DK 157538B
32 cain) injiceres i et rumfang på 1 ml pr. given koncentration til ti hanrotter.
30 minutter, 1 time, 2 timer og 3 timer efter administreringen knibes midtertæerne på bagbenet, og positiv respons 5 hos dyrene for hver tåknibning noteres ned.
Man opsummerer de positive reaktioner hos ti dyr, hvilket gør det muligt at få procent anæstesi. CE 50 bestemmes ved hjælp af en kurve.
Virkningerne er angivet i tabel III.
10 TABEL III
Yi£]SSiS3§iD^§2_i§^Diii9§§2®§t§ci^hos_rotter
Forbindelser 1234 56 8 11 12
Virkningsindex 3,31 4 2,1 2,4 4,14 3,4 2,44 2,4 2,8
Infiltrationsanæstesi undersøgtes hos marsvin således som 15 beskrevet af Bulbring og Wajda i J. Parmacol. Exp. Ther.
(1945) 85, 78-84.
Denne metode er baseret på, at cutanrefleksen hos marsvin induceret ved mekaniske stimuli forsvinder.
Man arbejdede med ti voksne hanmarsvin, og dagen før fjer-20 nede man omhyggeligt håret fra ryggen af marsvinene på et 9 areal på 16 cm . Man anvendte blæk til at definere fire regioner ABCD, således at A = venstre forregion? B = højre forregion; C = venstre bagregion; og D = højre bagregion.
25 I centeret af hvert område undersøgte man for cutan refleks som respons på en enkelt excitation med en nål. 0,2 ml opløsning af anæsteticumet i en injicerbar isotonisk opløsning af natriumchlorid injiceres herefter. Fem minut-
DK 157538 B
33 ter efter irriteres centeret af det intraderminale sår regelmæssigt med en hastighed på 1 irritation hvert tredje sekund, indtil der kommer refleks eller, dersom anæstesien er totalt, et antal gange lig med 6. Undersøgelse for 5 anæstetisk virkning udføres hvert femte minut i 30 minutter.
Kontrolforbindelsen er procain.
Når man tager et hold på ti marsvin for en given koncentration af procain og de omhandlede forbindelser, så undersøges 10 , fem dyr i regionerne A og C med den omhandlede forbindelse, og de øvrige dyr undersøges med procain for regionerne B og D. Næste dag udføres et krydsforsøg ved at vende regionerne om.
Man tager to andre hold og udfører det samme eksperiment 15 igen med to andre niveau-koncentrationer for den omhandlede forbindelse og procain, og gennemsnitsirritationseffekten opnået på ti marsvin beregnes i forhold til hver koncentrationsniveau.
Procent anæstesi som funktion af koncentrationen gør 20 det muligt at bestemme CE 50 ved hjælp af en kurve.
Virkningsindekserne er angivet i tabel IV.
TABEL IV
Forbindelse 1 2 3 5 6 8 9 10 14 16 25 Virkningsindeks 3,58 3,1 4,2 1,65 2,69 5 1,8 3,17 4,07 2,55
Resultaterne af forsøgene viser de omhandlede forbindelsers anæstetiske virkning, der viser sig at være gennemsnitligt
DK 157538 B
34 2-4 gange større end virkningen af referenceforbindelserne (xylocain, procain og ***).
Forsøgene udført med laboratoriedyr er i vid udstrækning blevet underbygget ved kliniske forsøg på mennesker un-5 der anvendelse af de omhandlede forbindelser. Følgende eksempler kan for eksempel nævnes:
Det drejer sig om en 68 årig patient, der lider af post-phlebitiske lidelser med alvorlige bilaterale indre susmalleolare tropiske forstyrrelser.
10 Disse forstyrrelser irriterede skinnebenssår, der for øjeblikket var ardannede, men som gav anledning til intens kløen med natlig opblussen med lichenifikation.
Lokal applikation af 0,3% l-ethyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlor-phenoxyethyl]pyrrolidin-lotion fik kløen til at forsvinde, 15 idet symptomerne forsvandt i stadigt stigende grad og især igennem længere tid efter hver tilførsel, således at sårene efter kløen forsvandt, hvilket også gjorde, at lichen forsvandt .
En 38 årig patient havde fået foretaget oestosynthese af 20 venstre skinneben efter et skiuheld. Den orthopædiske opheling var perfekt, og genvindeisen af helbredet udmærket. Imidlertid led patienten i vidstrakt grad af en kraftig kløen, uden pusdannelse, hvor arret fandtes.
Tilførsel af 0,3% l-methyl-2-[2-methoxy-3,5-dichlorphenoxy-25 ethyl]pyrrolidin-lotion afhjalp kløen i væsentlig grad allerede fra den første dag, og i løbet af en uge var kløen fuldstændigt vask.
En 67 årig patient havde gennem en række måneder lidt af kraftig anal kløe, hvilket resulterede i anorexi og søvn-30 løshed, med heraf følgende selvmordsønsker.
DK 157538 B
35
Alle proctologiske og dermatologiske behandlinger havde vist sig uden virkning.
I tre dage påførtes kontinuert kompresser, der var gennemvædet med 0,3% l-ethyl-2-[2-ethoxy-3,5-dichlorphenoxyethyl]-5 pyrrolidin-lotion, hvilket fik kløen til at forsvinde fuld stændigt og definitivt. Denne forbedring forårsagede en betydelig bedre appetit hos patienten i en sådan grad, at patienten tog mere på i vægt end hidtil.
En ung 17 årig mand led af Hodgkin's syge i stadie IV, hvor-10 af et af tegnene er intensiv kløe, der især findes på den øvre overflade af de to underarme. Samtidig med chemote-rapeutisk behandling blev han tilrådet at påsmøre en opløsning af l-methyl-2-[2-methoxy-3,5-dibromphenoxyethyl]-pyrrolidin.
15 Skønt generne ikke blev fuldstændigt afhjulpet, blev tilstanden tilfredsstillende, og patienten blev atter i stand til at sove.
Hos en 47 årig patient bevirkede tilførsel af to dråber ved infusion af l-ethyl-2-[3,5-dichlorphenoxyethyl]pyrro-20 lidin.opløsning, at et metal-fremmedlegeme, der sad fast i øjets bindehinde, let kunne fjernes.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af heterocycliske phenoxyaminer med den almene formel I: P(CH2>3“] ?- (cb2 > m—CH- <CH2 > n—®-R a |Γ lI) x—x hvori m = 0 eller 2, n = 0 eller 2, 5 forudsat at m + n = 2, og hvori: A betegner hydrogen, alkoxy med 1-4 C-atomer i alkylgruppen, eller alkenyloxy med 2-6 C-atomer i alkenylgruppen X betegner halogen, R betegner H, alkyl med 1-6 C-atomer, cycloalkyl med 10 3-6 C-atomer, alkylcycloalkyl med 1-2 C-atomer i alkyl- delen og 3-6 C-atomer i cycloalkyIdelen, alkenyl med 2-6 C-atomer, cycloalkenyl med 4-6 C-atomer, alkylcyclo-alkenyl med 1-2 C-atomer i alkyldelen og 4-6 C-atomer i cycloalkenyldelen, cycloalkyl- eller cycloalkenyl-al-15 kyl, idet cycloalkyldelen indeholder 3-6 C-atomer, cycloalkenyldelen indeholder 4-6 C-atomer og alkyldelen indeholder 1-2 C-atomer eller deres salte med en organisk eller uorganisk syre, eller kvaternære ammoniumsalte med alkylsulfater eller -halogenider eller N-oxi-20 der, eller i form af optisk aktive isomere, ken detegnet ved, at man omsætter en 3,5-dihalogen-phenol med formel V: DK 157538 B 37 OH A I (V) x_J hvori A og X har den ovenfor angivne betydning, i form af det alkaliske phenolat med en amin med formel VI: y-h2c-h2c-1^nJ ........ (VI) R hvori Y betegner en anionrest, der er i stand til at reagere med hydrogenatomet i hydroxygruppen i forbindelsen 5 med formel V og R betegner det ovenfor definerede, og eventuelt omdanner den fremstillede forbindelse med formel I til saltene deraf af den i kravets indledning angivne art, N-oxiderne eller opspalter i de optisk aktive isomere om nødvendigt efter en forudgående opdeling af en dannet 10 isomerblanding, hvor henholdsvis m og n i formel I er 2, i sine bestanddele.
2. 1-Cyclohexenylmethyl-pyrrolidiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er 1-cyclohexenylmethyl-15 2-hydroxyethyl-pyrrolidin eller l-cyclohexenylmethyl-2-chlorethyl-pyrrolidin.
DK289580A 1979-07-06 1980-07-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske phenoxyaminer samt 1-cyclohexenylmethyl-pyrrolidiner til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmaaden DK157538C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7917610 1979-07-06
FR7917610A FR2460935A1 (fr) 1979-07-06 1979-07-06 Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthetiques locaux
FR8007352 1980-04-01
FR8007352A FR2479218A2 (fr) 1980-04-01 1980-04-01 Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK289580A DK289580A (da) 1981-01-07
DK157538B true DK157538B (da) 1990-01-22
DK157538C DK157538C (da) 1990-06-11

Family

ID=26221244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK289580A DK157538C (da) 1979-07-06 1980-07-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske phenoxyaminer samt 1-cyclohexenylmethyl-pyrrolidiner til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmaaden

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4379161A (da)
EP (2) EP0094102B1 (da)
JP (2) JPS5639065A (da)
AR (1) AR224012A1 (da)
AT (2) ATE10739T1 (da)
AU (2) AU536482B2 (da)
BE (1) BE884124A (da)
BG (2) BG35746A3 (da)
CA (1) CA1163273A (da)
CH (2) CH655100A5 (da)
CS (1) CS216933B2 (da)
DD (2) DD153206A5 (da)
DE (2) DE3071314D1 (da)
DK (1) DK157538C (da)
ES (1) ES8103049A1 (da)
FI (2) FI74274C (da)
GR (1) GR69638B (da)
HK (2) HK55689A (da)
HU (2) HU186539B (da)
IE (2) IE50061B1 (da)
IL (2) IL60472A (da)
IN (2) IN153037B (da)
IT (1) IT1188985B (da)
JO (1) JO1077B1 (da)
LU (1) LU82584A1 (da)
MA (1) MA18893A1 (da)
MX (2) MX7642E (da)
NO (2) NO156086C (da)
NZ (1) NZ194230A (da)
OA (1) OA06561A (da)
PH (1) PH16449A (da)
PL (1) PL127393B1 (da)
PT (1) PT71482A (da)
RO (2) RO81532B (da)
SU (1) SU1085507A3 (da)
YU (2) YU42344B (da)
ZW (1) ZW15280A1 (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2586018B1 (fr) * 1985-08-12 1988-03-25 Ile De France Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique
AU5358490A (en) * 1989-04-07 1990-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New naphthalene compounds and method of producing the same
EP0471941A3 (en) * 1990-08-16 1992-10-14 American Cyanamid Company An improved process for the preparation of 5-bromo-2-methoxyresorcinol
US5472958A (en) * 1994-08-29 1995-12-05 Abbott Laboratories 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
DE69817214T2 (de) * 1997-11-05 2004-06-09 Neurosearch A/S Azaring-ether-derivate und ihre verwendung als nicotinic-ach-rezeptormodulatoren
US8473062B2 (en) * 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US9320908B2 (en) * 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US8494641B2 (en) 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US20100185249A1 (en) * 2009-01-22 2010-07-22 Wingeier Brett M Method and Devices for Adrenal Stimulation
CN111205015B (zh) * 2020-01-20 2021-11-26 东南大学 一种高稳定泡沫混凝土发泡剂的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE543876C (de) * 1928-04-25 1932-02-11 C H Boehringer Sohn Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Piperidinalkinen
US3117976A (en) * 1958-11-12 1964-01-14 Beecham Res Lab Nu-alkyl-pyrrolidine-2-methanol, alpha cyclohexyl mandelates
FR1342756A (fr) * 1958-11-21 1963-11-15 Beecham Res Lab Esters basiques et leur procédé de préparation, notamment le phényl-cyclohexyl-glycolate de (1-méthyl-2-pyrrolidyl) méthyle et ses sels d'addition
GB1096441A (en) * 1964-01-15 1967-12-29 Bristol Myers Co Ethers of benzyl phenols and a process for the preparation thereof
US3904622A (en) * 1968-02-16 1975-09-09 Ile De France Dialkylaminoalkyl ethers of 2-alkoxy-3,5-dihalobenzene
GB1268951A (en) * 1969-06-12 1972-03-29 Pfizer Ltd Phenoxy-amines
FR2155927A1 (en) * 1971-10-15 1973-05-25 Synthelabo 1-phenylcyclo hexane carboxylic acid esters - with antispasmodic and anticholinergic activity
JPS5139661A (en) * 1974-09-27 1976-04-02 Nippon Kayaku Kk Kogakukatsusei 11 mechiru 22 * beetaaa hidorokishechiru * pirorijin oyobisono chukantaino seizoho
JPS5251362A (en) * 1975-10-20 1977-04-25 Teijin Ltd Preparation of optically active pyrrolidine derivatives
LU78625A1 (de) * 1977-12-02 1979-06-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanole,verfahren zu ihrer herstellung,ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE2811952A1 (de) * 1978-03-18 1979-10-31 Merck Patent Gmbh Phenoxyalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ES493111A0 (es) 1981-02-16
EP0024960A3 (en) 1981-06-17
CA1163273A (fr) 1984-03-06
RO85323A (ro) 1984-09-29
CH655100A5 (fr) 1986-03-27
AU6002880A (en) 1981-01-15
IN158706B (da) 1987-01-10
PL225473A1 (da) 1981-10-16
DK289580A (da) 1981-01-07
RO81532A (ro) 1983-04-29
JPH0122264B2 (da) 1989-04-25
HK55689A (en) 1989-07-21
LU82584A1 (fr) 1981-02-02
IE50060B1 (en) 1986-02-05
DD153206A5 (de) 1981-12-30
CS216933B2 (en) 1982-12-31
AR224012A1 (es) 1981-10-15
IL60472A0 (en) 1980-09-16
IE50061B1 (en) 1986-02-05
AU2526084A (en) 1984-07-26
DK157538C (da) 1990-06-11
FI872955A (fi) 1987-07-03
IT1188985B (it) 1988-01-28
IL68854A0 (en) 1983-10-31
IE801392L (en) 1981-01-06
OA06561A (fr) 1981-07-31
EP0024960B1 (fr) 1984-12-12
JPS5639065A (en) 1981-04-14
RO81532B (ro) 1983-04-30
BG35746A3 (en) 1984-06-15
CH648827A5 (fr) 1985-04-15
ATE17119T1 (de) 1986-01-15
FI74274C (fi) 1988-01-11
YU280182A (en) 1983-06-30
NO861988L (no) 1981-01-07
HU186539B (en) 1985-08-28
HK55889A (en) 1989-07-21
NO156086C (no) 1987-07-22
NO156086B (no) 1987-04-13
FI802156A (fi) 1981-01-07
MX6366E (es) 1985-05-21
JPH0149704B2 (da) 1989-10-25
EP0094102B1 (fr) 1985-12-27
IE801390L (en) 1981-01-04
GR69638B (da) 1982-07-06
PH16449A (en) 1983-10-12
NO802027L (no) 1981-01-07
IN153037B (da) 1984-05-26
ES8103049A1 (es) 1981-02-16
PL127393B1 (en) 1983-10-31
DE3069789D1 (en) 1985-01-24
NZ194230A (en) 1983-02-15
MX7642E (es) 1990-05-16
MA18893A1 (fr) 1981-04-01
YU42344B (en) 1988-08-31
ATE10739T1 (de) 1984-12-15
HU181147B (en) 1983-06-28
PT71482A (fr) 1980-08-01
IL60472A (en) 1983-09-30
BE884124A (fr) 1981-01-05
IT8049163A0 (it) 1980-07-04
ZW15280A1 (en) 1980-10-01
BG35039A3 (en) 1984-01-16
EP0094102A2 (fr) 1983-11-16
JPS5649351A (en) 1981-05-02
SU1085507A3 (ru) 1984-04-07
AU536482B2 (en) 1984-05-10
AU563009B2 (en) 1987-06-25
RO85323B (ro) 1984-10-30
FI74274B (fi) 1987-09-30
IT8049163A1 (it) 1982-01-04
DE3071314D1 (en) 1986-02-06
US4379161A (en) 1983-04-05
YU171080A (en) 1983-06-30
JO1077B1 (en) 1982-07-10
YU42824B (en) 1988-12-31
FI872955A0 (fi) 1987-07-03
EP0094102A3 (en) 1984-04-11
DD201141A5 (de) 1983-07-06
EP0024960A2 (fr) 1981-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157538B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske phenoxyaminer samt 1-cyclohexenylmethyl-pyrrolidiner til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmaaden
NL8003601A (nl) Amino-etheroxyden, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel.
CA3143334A1 (en) Glycolate oxidase inhibitors for the treatment of disease
CA2829466A1 (en) Benzo [b] [1,4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
US4778792A (en) Use of 7-acyl benzoxazinones and their derivatives in treating atheromatous disorders
EP0404359A1 (en) Dibenzothiazepine derivatives useful as antispasmodic agents
IE45051B1 (en) 2-substituted-4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolines
US4198424A (en) Substituted 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanols, their synthesis, their use and their compositions
US5972925A (en) Heterocyclic compounds
US6071901A (en) Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof
KR100368949B1 (ko) 피페리딘유도체
US6060468A (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
US4594428A (en) Novel substituted heterocyclic amines and methods of preparation thereof
KR840001238B1 (ko) 신규 치환 헤테로사이클 페녹시아민의 제조방법
US5214039A (en) Bicyclolactam derivative for improving cerebral function
US3767802A (en) Substituted esters of phenyl acetic acids in treating pain and inflammation
US3937830A (en) 5-pivaloyloxy-5-(1-phenylethyl) barbituric acid, analgetic composition and method based thereon
CA1161435A (fr) Phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux
WO2023011634A1 (zh) 含苯并环类衍生物及其制备方法和应用
CN107614484A (zh) 用于治疗肾脏和/或肝脏疾病的组合物
EP0053681A1 (en) B-Nicotinoyloxyethyl nicotinic S-acid ester and its preparation via 2-Mercaptoethyl nicotinate
WO1998005664A1 (fr) DERIVES D&#39;ACIDE 6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-a]AZEPINE-3-ACETIQUE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2460935A1 (fr) Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthetiques locaux

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed