DK154653B - Fremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidet h-arg-x-z-y-tyr-r ved oploesningssyntese - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidet h-arg-x-z-y-tyr-r ved oploesningssyntese Download PDFInfo
- Publication number
- DK154653B DK154653B DK415485A DK415485A DK154653B DK 154653 B DK154653 B DK 154653B DK 415485 A DK415485 A DK 415485A DK 415485 A DK415485 A DK 415485A DK 154653 B DK154653 B DK 154653B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- carboxy
- fragment
- protected
- arg
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/66—Thymopoietins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/06095—Arg-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til frem¬stilling af pentapeptidet H-ARG-X-Z-Y-TYR-R, hvori X er LYS, ogY er VAL, eller X og Y begge er SAR, Z er ASP eller GLU, og Rer OH eller NH2, ved opløsningssyntese.
Beskrivelsen til USA-patentskrift nr. 4.190.646 og dansk pa¬tentansøgning nr. 1557/80, indleveret d. 11. april 1980, omhandlerforskellige peptider, der er nyttige på thymus-funktionelle og immu¬nologiske områder. Det nævnte patent omhandler “thymopoietin-pen- t tapeptidet" (TP5) og substituerede derivater deraf, hvorimod dennævnte ansøgning omhandler peptidanaloger af TP5, som har størrestyrke end TP5. I det nævnte patent og den nævnte ansøgning blevpeptiderne fremstillet ved fastfase-synteseteknikker, der i alminde¬lighed beskrives som "Merrifield-syntese". Patentet og ansøgningenomtaler også, at klassiske metoder (dvs. opløsnings-synteseteknik-ker) kan anvendes til fremstilling af visse af disse materialer, mender var ikke beskrevet nogen specifik klassisk metode eller syntese¬vej.
Mens fastfase-syntesemetoden "ifølge Merrifield er bekvem tilfremstilling af små mængder peptider i laboratorie-målestok, er denupraktisk og i almindelighed uøkonomisk til fremstilling af storemængder (fx. mere end ca. 100 g) peptid, hvor opløsnings-syntese-teknikken er mere hensigtsmæssig. Endvidere er opløsnings-syntese-metoder i almindelighed langt mindre kostbare end fastfase-metoderp.g.a de langt mindre enheds-omkostninger for visse af de anvendtereagenser. Blandt den store mængde af opløsnings-syntesemetoder,som er tilgængelige for anvendelse ved fremstilling af polypeptider,er der nu fundet bestemte syntesemetoder, som bekvemt og på øko¬nomisk måde giver det ønskede peptid i overraskende højt udbytte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved de ikravets kendetegnende del anførte træk.
Den alfa-aminobeskyttende gruppe T kan være den samme ellerforskellig for hver af de ovenfor nævnte aminosyrer og bør værestabil mod fjernelse ved de til sammenbinding af aminosyregrupperneanvendte trin samtidig med, at den let skal kunne fjernes ved afslut¬ningen af de forbindende trin under betingelser, som ikke vil spaltenogen af peptidets amid-bindinger. For nogle grupper (fx. BOC)forårsages denne fjernelse af stærk syre (fx. trifluoreddikesyre),hvilket resulterer i et ubeskyttet mellemprodukt, der opnås som dettilsvarende syreadditionssalt (fx. som trifluoracetat).
Den guanidinobeskyttende gruppe T1 kan være en hvilken somhelst passende aminobeskyttende gruppe, som nedenfor beskrevet,eller en nitrogruppe samt syreadditionssalte såsom hydrochloridet.Blandt de aminobeskyttende grupper foretrækkes urethan-beskytten-de grupper (formel a) nedenfor) og substituerede syrederivater så¬som p-methoxybenzensulfonyl og tosyl. Hydrochlorid-saltet foretræk¬kes mest. Denne guanidinobeskyttende gruppe er heri kaldt "omega"-gruppe for at indikere, at den befinder sig ved kædens ende. Dennøjagtige position af mange guanidino-beskyttende grupper på kæ¬den kendes ikke med sikkerhed.
Selvfølgelig skal, hvis X er LYS, dens epsilon-aminogruppe og¬så være passende beskyttet af den amino-beskyttende gruppe T"under fremstilling af fragmenter, som indeholder X, og deres an¬vendelse til fremstilling af slutprodukt-peptidet. T"-gruppen må letkunne fjernes under betingelser, som ikke vil ødelægge det resulte¬rende peptid samtidig med, at den bør være stabil under fjernelsenof T-grupperne.
Den carboxy-beskyttende gruppe U bør let kunne fjernes un¬der betingelser, som ikke vil ødelægge det resulterende peptid sam¬tidig med, at den er stabil under fjernelsen af T-grupperne.
R'-gruppen er enten NH^ (for produkt-peptider, hvor R erNHg) eller OU (for produkt-peptider, hvor R er OH).
Eksempler på egnede amino-beskyttende grupper er sådanne med formlen:
hvori R^ betegner aryl, phenyl, tolyl, xylyl, adamantyl, allyl, β-cyanoethyl, fluorenylmethyl, benzyl,benzyl, hvori phenylringen er subsitueret med fra 1-3substituenter udvalgt blandt halogen, nitro, lavere al kylog lavere alkoxy, diisopropylmethyl, diphenylmethyl,cyclohexyl, cyclopentyl, vinyl, t-butyl, t-amyl, dimethyl-trifluormethylmethyl eller dimethylbiphenylmethyl,
, hvori R^ betegner lavere al kyl med 2-4 carbonatomersåsom ethyl, isopropyl og t-butyl eller lavere alkyl med1-4 carbonatomer substitueret med fra 1-5 halogengruppersåsom trifluormethyl, chlormethyl og pentachlorethyl,
hvori V betegner S eller O, og R^ og R^ hver be- tegner benzyl eller lavere alkyl,
d) hvori Rg og Rg hver for sig betegner lavere al kyl eller tilsammen betyder hvori R7 og Rg hver for sig betegner hydrogeneller lavere al kyl, og
hvori Rg betegner hydrogen eller nitro, og hvori R^g er hydrogen, methyl, halogen ellernitro.
Den amino-beskyttende gruppe f), som er bidentat, kan aleneanvendes for α-aminogrupperne i L-arginin eller L-valin eller a-amino-og epsilon-aminogrupperne i L-lysin, men ikke for α-aminogruppen isarcosin. Den amino-beskyttende gruppe på sarcosinets a-aminogruppeskal være monodentat p.g.a. methylsubstituenten på denne aminogrup-pe. De øvrige amino-beskyttende grupper kan anvendes pi alle amino¬syrer.
Som her anvendt, omfatter "halogen" fluor, chlor, brom og iod,men chlor og brom foretrækkes. Udtrykkene "lavere al kyl" og "laverealkoxy" omfatter hhv. mættede alifatiske carbonhydrider med 1-6carbonatomer såsom methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl og n-hexylog de tilsvarende alkoxygrupper såsom methoxy, ethoxy, isopropoxy,t-butoxy og n-hexoxy. Methyl er den foretrukne lavere al kyl ogmethoxy er den foretrukne lavere alkoxy.
De til indføring af disse beskyttende grupper anvendte reagen¬ser (sædvanligvis de tilsvarende syrechlorider, selvom andre deriva¬ter kan anvendes), omtales under tiden her som "beskyttelsesgruppe¬reagenser". Andre egnede beskyttende grupper er omhandlet i fx."Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, ed.,
Plenum Press, N.V., 1973.
Det foretrækkes, at hvert T og T" er ens, og at de er benzyl-oxycarboxy (CBZ) eller trifluoracetyl (TFA). Det foretrækkes, atΤ' er hydrochloridsaltet.
En lang række forskellige reagenser kan anvendes til fremstil¬ling af de ovenfor beskrevne carboxy-aktiverede beskyttede amino-syrerester.
En type carboxy-aktiveret beskyttet aminosyrerest er en reaktivester. Eksempler pi midler, som kan anvendes til fremstilling af egne¬de aktive estere er phenol, phenol hvori phenylringen er substitueretmed 1-5 substituenter udvalgt blandt halogen, (fx. chlor eller fluor),nitro, cyano og methoxy, thiophenyl, N-hydroxyphthalimid, N-hydro-xysuccinimid, N-hydroxyglutarimid, N-hydroxybenzamid og 1-hydroxy-triazol. Andre egnede midler er fx. omhandlet i "Protective Groupsin Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, ed., omtalt ovenfor. De ne¬denfor givne udførelseseksempler anvender almindeligvis N-hydroxy-succinimid eller 1-hydroxybenzotriazoI.
Andre aktiveringsmetoder, såsom den blandede eller symmetriskeanhydrid-metode, syrechlorid-metoden og azid-metoden er velkendteinden for denne teknik og beskrevet i fx. Bodanszky, et al., "Peptide Synthesis", 2. udgave, 1976, pp 85-128. Disse andre metoderkan også anvendes.
For bekvemmelighedens skyjd anvendes følgende forkortelser heri,som refererer til de forskellige aminosyrer:
Aminosyre Forkortelse
L-lysin LYS
L-valin VAL
L-tyrosin TYR
L-asparaginsyre ASP
L-glutaminsyre GLU
Sarcosin SAR
L-arginin ARG
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er vist skematisk i neden¬stående skema:
I ovenstående skema har de beskyttende grupper U, T, Τ' ogT" de ovenfor omtalte betydninger. Carboxy-aktiveringen af amino-syreresterne er angivet ved bogstaverne OA.
Isoleringen og rensningen af det resulterende urene produktkan udføres ved en kombination af krystallisation og ionbytnings-kro¬matografi (fortrinsvis under anvendelse af ammoniumacetat-pH5 somelueringsmiddel) under anvendelse af tyndtlags-kromatografi for atbestemme identiteten af materialerne i hver fraktion. Også andreisolerings- og rensningsmetoder end de i eksemplet angivne vil kun¬ne anvendes.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i det ef¬terfølgende eksempel.
Fremstilling af Arg-Lys-Asp-Val-Tyr
Boc(Cbz)sLysONp (2,51 g, 5,00 mmol) opløstes i 4,2 M HCI*di-oxan (15 ml) og omrørtes i 45 min. Derefter inddampede reaktions¬blandingen i vacuum og sønderdeltes i Et^O til dannelse af HCI*(Cbz)-sLysONp som et farveløst fast stof, betegnet 4833-16A.
Til en omrørt opløsning af (Cbz)3Arg (2,25 g, 3,90 mmol) i THF(10 ml) ved -15°C sattes N-methylmorpholin (0,45 ml, 1,1 ækv.) ef¬terfulgt af iBuOCOCI (0,52 ml, 1,02 ækv.). Den resulterende op¬slæmning omrørtes i 15 min., og det pulverformige faste stof beteg¬net 4833-16A (1,71 g, 1,00 ækv.) tilsattes efterfulgt af n-methyl¬morpholin (0,45 ml). Et gelatinøst faststof dannedes næsten med detsamme. Efter 30 min. ved -10°C til -15°C inddampedes reaktions¬blandingen i vacuum ved 30°C. Den faste remanens opslæmmedes i10% citronsyre, filtreredes, vaskedes med H O og lufttørredes. Om- 4 krystallisation fra EtOAc gav (Cbz)3Arg (Cbz)eLysONp·^ H^O somet farveløst faststof betegnet 4833-16 RC, smp. 133-136°C, 3,35 g, 89%.
NMR, IR: AR 1552-84 CHN: AR 1624-84Beregnet % C 61,03 H 5,70 N 9,96Fundet % C 61,03 H 5,63 N 10,09
Til en omrørt opløsning af (Cbz)3Arg-(Cbz)sLys-ONp (4833-16RC, 1,92 g, 2,00 mmol), HCKBzl)pAsp-Val-Tyr-Bzl (DKE 3648-146, 1,22 g, 1,0 ækv. (fremstillet ved behandling af tripeptidet med enopløsning af HCI-gas i eddikesyre)) og 1-hydroxybenzotriazol (0,27 g, 1,0 ækv.) i DMF (10 ml) ved stuetemperatur sattes N-methylmorpholin(0,24 ml, 1,1 ækv.) Efter 4 timer var et tykt bundfald dannet. Det¬te omrørtes med mættet NaHCO^-opIøsning (25 ml). Det faste stoffrafiltreredes og vaskedes med mættet NaHCO^-opløsning, H^O, 10%citronsyre, H^O og Bt^O. Sønderdeling i varm 1% HOAc/EtAOc ogfiltrering gav (Cbz)3-Arg-(Cbz)eLys-(Bzl)pAsp“Val-TyrBzl*~H20,betegnet 4833-17 som et farveløst fast stof, smp. 201-203°C, 2,67 g, 96%.
CHN: AR 1616-84
Beregnet: % C 64,12 H 6,23 N 8,85Fundet % C 64,08 H 6,17 N 8,91
Hvis enhederne i pentapeptidet nummereres som følger:
Arg-Lys-Asp-Val-Tyr1 2 3 4 5 kan fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres som følger:
medens den konventionelle såkaldte "4 + 1-metode" til opløsningssyn¬tese af peptider kan illustreres som følger:
»
Som det fremgår af de ovenfor anførte data, giver 112+3" kob¬lingen ifølge opfindelsen et udbytte på 96%. Efter fjernelse af de be¬skyttende grupper og rensning af produktet er det resulterende ud¬bytte ca. 85%. Efter fremstilling af pentapeptidet er det samlede ud¬bytte ca. 70%. Til sammenligning giver den kendte "4+1 -metode" kunet udbytte på 23% i det sidste trin.
Claims (1)
- Fremgangsmåde til fremstilling af pentapeptidet H-ARG-X-Z-Y-TYR-R, hvori X er LYS, og Y er VAL, eller X og Y begge er SAR,Z er ASP eller GLU, og R er OH eller NHg, ved opløsningssyntese,KENDETEGNET ved, at man a) danner fragment I, som består af H-Y-TYR-R', hvori R1 erOU eller NH2, ved i) beskyttelse af a-aminogruppen af Y-aminosyren ved atlade den reagere med et reagens, som vil indføre den be¬skyttende gruppe T, ii) aktivering af den i trin i) dannede, beskyttede Y medhensyn til nukleofilt angreb ved carboxygruppen af enamin, til dannelse af en carboxy-aktiveret, beskyttet Y-aminosyre, iii) omsætning af den carboxy-aktiverede beskyttede Y medTYR-R', og iv) fjernelse af den beskyttende gruppe T, b) danner fragment IV, som består af alfa-T-omega-U-Z-Y-TYR-R1, ved i) beskyttelse af alfa-amino- og omega-carboxygrupperne afZ-aminosyren ved at lade den reagere med reagenser, somvil indføre de beskyttende grupper T og U, ii) aktivering af den i trin i) dannede, beskyttede Z med hen¬syn til nukleofilt angreb ved alfa-carboxygruppen af enamin, til dannelse af en carboxy-aktiveret, beskyttet Z-aminosyre, og iii) omsætning af den carboxy-aktiverede, beskyttede Z-amino-syre med fragment I, c) danner fragment IVA, som består af H-omega-U-Z-Y-TYR-R',ved fjernelse af den beskyttende gruppe T fra fragment IV, d) danner fragment V, som består af alfa-T-omega-T'-ARG-epsilon-T"-X-OH, ved i)’ beskyttelse af alfa-aminogruppen og guanidinogruppen afL-argininen ved at lade den reagere med reagenser, somvil indføre de beskyttende grupper T og T1, H) aktivering af den i trin i) dannede, beskyttede ARG medhensyn til nukleofilt angreb ved alfa-carboxygruppen afen amin, til dannelse af en carboxy-akti veret, beskyttetARG, og iii) omsætning af den carboxy-aktiverede, beskyttede ARG med X-aminosyre (beskyttet på epsilon-aminogruppen., hvorX er LYS), e) aktiverer X-aminosyreresten af fragment V med hensyn tilnukleofilt angreb ved carboxygruppen af en amin, til dannelse af etcarboxy-aktiveret fragment V, f) lader det i trin e) dannede, carboxy-aktiverede fragment Vreagere med det i trin c) dannede fragment IVA til dannelse af alfa-T-omega-T,-ARG-epsilon-Ti,-X-omega-U-Z-Y-TYR-R,, g) fjerner U, T, Τ' og T" grupperne til dannelse af peptidetH-ARG-X-Z-Y-TYR-R, og h) isolerer og renser det resulterende peptid, hvori T* og, nårX er LYS, T" hver er en gnuppe udvalgt fra gruppen bestående af a)hvori R^ betegner phenyl, tolyl, xylyl, adaman-tyl, allyl, β-cyanoethyl, fluorenylmethyl, benzyl, benzyl,hvori phenylringen er substitueret med fra 1-3 substituen-ter udvalgt blandt halogen, nitro, lavere al kyl og laverealkoxy, diisopropyilmethyl, diphenylmethyl, cyclohexyl,cyclopentyl, vinyl, t-butyl, t-amyl, dimethyltrifluorme-thylmethyl eller dimethylbiphénylmethyl, b)hvori Rg betegner lavere al kyl med 2-4 carborrato-mer eller lavere al kyl med 1-4 carbonatomer substitueretmed fra 1-5 halogengrupper, c)hvori V betegner S eller O, og R3 og R^ hver be¬tegner benzyl eller lavere al kyl, d) hvori R._ og R- hver for sig betegner lavereo b al kyl eller tilsammen betyderhvori Ry og Rg hver for sig betegner hydrogeneller lavere al kyl,e) hvori Rg betegner hydrogen eller nitro, ogf) hvori R1g betegner hydrogen, methyl, halogen eller nitro, under den forudsætning, at T er monodentat, når X og Y er SAR,og T“ er hydrogen, når X er SAR, og U er benzyl eller benzyl,hvori phenylgruppen er substitueret med fra 1-3 substituenter hverudvalgt blandt halogen, nitro, C^_galkyl og C^_galkoxy, og Τ' er en gruppe udvalgt blandt, hvori R^ er som defineret ovenfor, nitro, hydrochlorid, p-methoxybenzylsulfonyl og tosyl.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/160,241 US4298523A (en) | 1980-06-17 | 1980-06-17 | Methods and compositions for preparation of H-ARG-X-Z-Y-TYR-R |
US16024180 | 1980-06-17 | ||
DK263781 | 1981-06-16 | ||
DK263781A DK151968C (da) | 1980-06-17 | 1981-06-16 | Fremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidet h-arg-x-asp-y-tyr-r ved oploesningssyntese |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK415485D0 DK415485D0 (da) | 1985-09-12 |
DK415485A DK415485A (da) | 1985-09-12 |
DK154653B true DK154653B (da) | 1988-12-05 |
DK154653C DK154653C (da) | 1989-05-01 |
Family
ID=22576099
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK263781A DK151968C (da) | 1980-06-17 | 1981-06-16 | Fremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidet h-arg-x-asp-y-tyr-r ved oploesningssyntese |
DK415485A DK154653C (da) | 1980-06-17 | 1985-09-12 | Fremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidet h-arg-x-z-y-tyr-r ved oploesningssyntese |
DK227787A DK154437C (da) | 1980-06-17 | 1987-05-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidet h-arg-x-z-y-tyr-r ved oploesningssyntese |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK263781A DK151968C (da) | 1980-06-17 | 1981-06-16 | Fremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidet h-arg-x-asp-y-tyr-r ved oploesningssyntese |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK227787A DK154437C (da) | 1980-06-17 | 1987-05-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidet h-arg-x-z-y-tyr-r ved oploesningssyntese |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4298523A (da) |
EP (3) | EP0144103B1 (da) |
JP (3) | JPS5728036A (da) |
AT (2) | ATE24183T1 (da) |
AU (3) | AU562808B2 (da) |
CA (6) | CA1188297A (da) |
DE (2) | DE3175701D1 (da) |
DK (3) | DK151968C (da) |
ES (3) | ES503012A0 (da) |
FI (1) | FI79329C (da) |
GR (1) | GR74546B (da) |
IE (3) | IE62213B1 (da) |
IL (7) | IL63108A (da) |
NO (3) | NO161744C (da) |
NZ (1) | NZ197294A (da) |
PH (2) | PH16501A (da) |
PT (1) | PT73201B (da) |
YU (1) | YU45852B (da) |
ZA (1) | ZA814061B (da) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4369137A (en) * | 1980-06-17 | 1983-01-18 | Ortho Pharmaceutical Corporation | N-Protected pentapeptides useful as intermediates in the preparation of thymopoietin pentapeptide |
US4499079A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
DE3401545A1 (de) * | 1983-08-03 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue peptide mit immunstimulierender wirkung, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
US4505853A (en) * | 1983-11-18 | 1985-03-19 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Enzyme-resistant immunomodulatory peptides |
AU602483B2 (en) * | 1985-01-18 | 1990-10-18 | Immunetech Pharmaceuticals | Immunoregulatory peptides |
US4749690A (en) * | 1986-01-27 | 1988-06-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Treatment of allergy with thymopentin |
US4732970A (en) * | 1986-06-13 | 1988-03-22 | American Cyanamid Company | Antitumor amino acid and peptide derivatives of 1,4-bis(aminoalkyl and hydroxy-aminoalkyl)amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones |
US5200506A (en) * | 1987-03-19 | 1993-04-06 | Eniricerche S.P.A. | Process for preparing new thymopentin retro-inverso analogs and fragments thereof and the intermediates obtained therein |
US5656601A (en) * | 1987-06-19 | 1997-08-12 | Berlin-Chemie Ag | Acylated splenopentins, methods for their synthesis and their use |
HU199878B (en) * | 1987-06-19 | 1990-03-28 | Berlin Chemie Veb | Process for producing acylated splenopentynes and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
FR2622587B1 (fr) * | 1987-10-30 | 1990-12-21 | Inst Vaisseaux Sang | Peptide lysyl-arginyl-aspartyl-serine et ses applications en tant que medicament, notamment antithrombotique |
NZ229004A (en) * | 1988-05-19 | 1993-09-27 | Immunobiology Res Inst Inc | Tetrapeptides having t cell helper acitivity |
JPH01264767A (ja) * | 1988-11-17 | 1989-10-23 | G N Tool Kk | 砥石自動交換cnc工具研削盤 |
CN101168560B (zh) * | 2006-10-23 | 2012-09-05 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | N-取代肽酰胺,其药物组合物与用途 |
CA2748340C (en) | 2008-12-29 | 2017-01-24 | Trevena, Inc. | .beta.-arrestin effectors and compositions and methods of use thereof |
US9518086B2 (en) | 2014-02-07 | 2016-12-13 | Trevena, Inc. | Crystalline and amorphous forms of a β-arrestin effector |
AU2015264367A1 (en) | 2014-05-19 | 2016-12-15 | Trevena, Inc. | Synthesis of Beta-Arrestin Effectors |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3317559A (en) * | 1963-08-23 | 1967-05-02 | American Cyanamid Co | alpha-amino acid esters of n-hydroxysuccinimide and preparation and use in peptide synthesis |
DE1593830A1 (de) * | 1967-05-24 | 1971-03-11 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur Herstellung von Peptiden |
US3560503A (en) * | 1968-09-18 | 1971-02-02 | Council Scient Ind Res | Di-lower alkyl-substituted octahydropyrazinopyrimidinones |
JPS4826010B1 (da) * | 1969-11-11 | 1973-08-03 | ||
CH611878A5 (da) * | 1974-07-04 | 1979-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
DE2544348C3 (de) * | 1975-10-03 | 1979-12-13 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V., 3400 Goettingen | L-Leucin-13-Motilin, Verfahren zu dessen Herstellung und dasselbe enthaltendes Mittel |
US4190646A (en) * | 1975-11-11 | 1980-02-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Polypeptide compositions and methods |
SE446867B (sv) * | 1977-11-15 | 1986-10-13 | Sloan Kettering Inst Cancer | Sett att framstella en polypeptid med formaga att inducera differentiering av t-lymfocyter men inte av komplementreceptor (cr?72+) b-lymfocyter |
US4215112A (en) * | 1979-03-14 | 1980-07-29 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Tripeptides and methods |
US4215111A (en) * | 1979-03-14 | 1980-07-29 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Peptides having ubiquitin-like activity |
CA1156220A (en) * | 1979-04-26 | 1983-11-01 | George Heavner | Method and composition for preparation of h-sar-lys-sar-gln-nh.sub.2 |
DE2938420A1 (de) * | 1979-09-22 | 1981-04-09 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue peptide und verfahren zu ihrer herstellung |
US4309340A (en) * | 1980-03-31 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Polypeptide compositions |
-
1980
- 1980-06-17 US US06/160,241 patent/US4298523A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-06-03 NZ NZ197294A patent/NZ197294A/en unknown
- 1981-06-08 CA CA000379207A patent/CA1188297A/en not_active Expired
- 1981-06-12 ES ES503012A patent/ES503012A0/es active Granted
- 1981-06-12 GR GR65234A patent/GR74546B/el unknown
- 1981-06-16 NO NO812035A patent/NO161744C/no unknown
- 1981-06-16 IL IL63108A patent/IL63108A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 DE DE8181302685T patent/DE3175701D1/de not_active Expired
- 1981-06-16 IE IE133681A patent/IE62213B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 FI FI811883A patent/FI79329C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 EP EP84201633A patent/EP0144103B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-06-16 IE IE940518A patent/IE940518L/xx unknown
- 1981-06-16 EP EP93200564A patent/EP0565148A2/en not_active Withdrawn
- 1981-06-16 AT AT81302685T patent/ATE24183T1/de active
- 1981-06-16 ZA ZA814061A patent/ZA814061B/xx unknown
- 1981-06-16 IL IL72394A patent/IL72394A/xx unknown
- 1981-06-16 DK DK263781A patent/DK151968C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 IL IL72393A patent/IL72393A/xx unknown
- 1981-06-16 PT PT73201A patent/PT73201B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 JP JP9163881A patent/JPS5728036A/ja active Granted
- 1981-06-16 EP EP81302685A patent/EP0042291B1/en not_active Expired
- 1981-06-16 DE DE3177306T patent/DE3177306T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1981-06-16 IL IL72392A patent/IL72392A/xx unknown
- 1981-06-17 PH PH25768A patent/PH16501A/en unknown
- 1981-06-17 YU YU152881A patent/YU45852B/sh unknown
-
1982
- 1982-05-31 ES ES512721A patent/ES512721A0/es active Granted
- 1982-05-31 ES ES512722A patent/ES8304541A1/es not_active Expired
- 1982-12-03 PH PH28221A patent/PH21622A/en unknown
-
1984
- 1984-07-12 IL IL72393A patent/IL72393A0/xx unknown
- 1984-07-12 IL IL72392A patent/IL72392A0/xx unknown
- 1984-07-12 IL IL72394A patent/IL72394A0/xx unknown
- 1984-08-31 CA CA000462320A patent/CA1282550C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-31 CA CA000462321A patent/CA1285099C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-12 AT AT84201633T patent/ATE99327T1/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-31 AU AU45667/85A patent/AU562808B2/en not_active Ceased
- 1985-07-31 AU AU45668/85A patent/AU563303B2/en not_active Ceased
- 1985-07-31 AU AU45666/85A patent/AU562807B2/en not_active Ceased
- 1985-09-12 DK DK415485A patent/DK154653C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-04 DK DK227787A patent/DK154437C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-06-08 IE IE172088A patent/IE62614B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 NO NO885646A patent/NO164245C/no unknown
-
1989
- 1989-04-17 JP JP1095438A patent/JPH01308298A/ja active Granted
- 1989-04-17 JP JP1095437A patent/JPH01308297A/ja active Granted
- 1989-07-12 CA CA000605516A patent/CA1315040C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-12 CA CA000605517A patent/CA1315041C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-12 CA CA000605518A patent/CA1315042C/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-22 NO NO900294A patent/NO166532C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK154653B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidet h-arg-x-z-y-tyr-r ved oploesningssyntese | |
CA2234610C (en) | New amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
NZ243000A (en) | Tachykinin derivative | |
US6235876B1 (en) | Liquid phase process for the preparation of GNRH peptides | |
JP6703669B2 (ja) | リュープロレリンの製造方法 | |
SE454699B (sv) | Peptider och lekemedel innehallande desamma | |
JPS63250360A (ja) | サイモペンチンレトロ−インバーソ類似体及びそのフラグメント | |
US9850285B2 (en) | Process for preparing eptifibatide | |
US5166394A (en) | Coupling reagent for peptide synthesis | |
JPH02292245A (ja) | 保護されたアミノ酸及びその製造方法 | |
SE452318B (sv) | Aminosyror till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av bestatiner | |
JP4615221B2 (ja) | ヘプタペプチドオキシトシンアナログを製造するための中間体及び方法 | |
Obrecht et al. | Design and synthesis of novel nonpolar host peptides for the determination of the 310‐and α‐helix compatibilities of α‐amino acid buildig blocks: An assessment of α, α‐disubstituted glycines | |
US4369137A (en) | N-Protected pentapeptides useful as intermediates in the preparation of thymopoietin pentapeptide | |
WO1992001709A1 (en) | Process for synthesizing peptides | |
HU221619B1 (hu) | Eljárás peptidek előállítására és intermedierek | |
JPH0381289A (ja) | 新規迅速ペプチドカップリング法 | |
US3585180A (en) | Process for preparing peptides containing histidine protected with a 2,2,2,-trihalogeno - n -benzyloxycarbonylaminoethyl group | |
JP4050238B2 (ja) | Kpvトリペプチドジアミド誘導体の改良された合成方法 | |
NO177100B (no) | Peptider | |
Taylor | Synthesis of a pentapeptide sequence related to both the basic pancreatic trypsin inhibitor (BPTI) and the enkephalins | |
DK149631B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af h-sar-lys-sar-gln-nh2 | |
Otteson | THE SYNTHESIS OF CYCLO-(GLY^-ALA) | |
Davies et al. | The synthesis and conformational aspects of a novel dioxopiperazine—a possible β-turn constraint |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |