DK153324B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-substituerede 7beta-acylamino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyre-forbindelser eller salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-substituerede 7beta-acylamino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyre-forbindelser eller salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK153324B
DK153324B DK358873AA DK358873A DK153324B DK 153324 B DK153324 B DK 153324B DK 358873A A DK358873A A DK 358873AA DK 358873 A DK358873 A DK 358873A DK 153324 B DK153324 B DK 153324B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cephem
carboxylic acid
acid
amino
group
Prior art date
Application number
DK358873AA
Other languages
English (en)
Inventor
Riccardo Scartazzini
Hans Bickel
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH978872A external-priority patent/CH587268A5/de
Priority claimed from CH1872272A external-priority patent/CH605987A5/de
Priority claimed from CH265573A external-priority patent/CH605988A5/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to DK12978A priority Critical patent/DK12978A/da
Publication of DK153324B publication Critical patent/DK153324B/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i
. DK 153324B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 0-substituerede 7/3-acylamino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyreforbindelser med 5 formlen
RlA
X_A
J—·J-0-·5 (I>
000H
hvori rIA er en acylgruppe med formlen 0 a il R —(O) -CH-C- (B) N m i ^
Rb hvori Ra betyder phenyl, hydroxyphenyl, 10 1,4-cyclohexadienyl eller thienyl, m står for 0 eller 1, og Rb er hydrogen eller, såfremt m betyder 0, også amino eller hydroxy, og R^ betyder C(l-7)alkyl eller phenyl-C(1-7)-alkyl, eller salte deraf.
C(1-7)-Alkyl er f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 15 n-butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl samt n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl eller n-heptyl.
. DK 153324B
2
Phenyl-C(1-7)-alkyl er f.eks. benzyl, 1- eller 2-phenylethyl, 1-, 2- eller 3-phenylpropyl, diphenyl- methyl eller trityl.
5 Salte er i første række metal- eller ammoniumsalte, såsom alkalimetal- og jordalkalimetal-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller calciumsalte, samt ammoniumsalte med ammoniak eller egnede organiske aminer, hvorved i første række til saltdannelse kommer på tale aliphatiske, 10 cycloaliphatiske, cycloaliphatisk-aliphatiske og araliphatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, dieller polyaminer, samt heterocycliske baser, såsom lavalkylaminer, f.eks. triethylamin, hydroxy-lavalkyl-aminer, f.eks. 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyl)-15 amin eller tri-(2-hydroxyethyl)-amin, basiske aliphatiske estere af carboxylsyrer, f.eks. 4-aminobenzoesyre-2-di-ethylaminoethylester, lavalkylenaminer, f.eks. 1-ethyl-piperidin, cycloalkylaminer, f.eks. bicyclohexylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N*-dibenzyl-ethylendiamin, 20 endvidere baser af pyridintypen, f.eks. pyridin, collidin eller quinolin. Forbindelser med formlen I, der har en basisk gruppe, kan ligeledes danne syreadditionssalte, f.eks. med uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller med egnede organiske carboxyl-25 eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddikesyre eller 4-methylphenylsulfonsyre. Forbindelser med formlen I med en sur og en basisk gruppe kan også foreligge i form af indre salte, dvs. i amfoionisk form.
De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske 30 egenskaber og kan endvidere anvendes som mellemprodukter til fremstilling af forbindelser med sådanne. Forbindelser med formlen I, hvori i en acylgruppe R1A eventuelt 3
DK 153324B
tilstedeværende funktionelle grupper, såsom amino, carboxy og/eller hydroxy, sædvanligvis foreligger i fri form, eller salte af sådanne forbindelser med saltdannende 5 grupper er ved parenteral og/eller oral indgift virksomme mod mikroorganismer, såsom gram-positive bakterier, f.eks. Stapholycoccus aureus, Streptococcus pyogenes og Diplococcus pneumoniae (f.eks. hos mus i doser fra ca.
0,001 til ca. 0,02 g/kg s.c. eller p.o.), og gram-negative 10 bakterier, f.eks. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumaniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri og Proteus mirabilis (f.eks. hos mus i doser fra ca. 0,001 til ca. 0,15 g/kg s.c. eller p.o.), især også mod 15 penicillinresistente bakterier, ved ringe toksicitet. De omhandlede forbindelser kan derfor finde anvendelse f.eks. i form af antibiotisk virsomme præparater til behandling af tilsvarende infektioner.
Forsøgsrapport I.
20 De i følgende tabel anførte, undersøgte forbindelser har den almene formel
Ba-(0) -CH-CO-NH S
ib y-n 0=1-wJ-0-R3 (I)
C00H
Forbindelserne viste i in vitro-test de anførte hæmningsvirkninger, udtrykt ved diameteren i mm af det af 5
DK 153324B
, τ' Staph. Staph. Esch. coli
Ra~(0) - Ir R-5 aureus resist.
v -~~———-——- 12 12 12 ~~ -H -CH3 25 26 17 15 12 11 -H -C^Hg-n 2g 30 17 17 10 10 -EH2 -CH3 28 28 21 20 20 19 -EH2 -C2H5 25 25 17 17 16 16 -NH2 -C4Hg-n 26 27 21 21 16 16 </ -HH2 26 25 18 18 17 17 -RH2 -CH3 26 27 22 21 20 18’ -ra2 -CH3 26-26 20 20 19 18 Q- -NH2 -CH3 26 26 19 18 20 19 y,-0- -H -CH3 26 26 22 22 -- ^>- -OH -CH3 28 28 17 17 24 24
DK 153324B
6
Forsøgsrapport II.
Undersøgte forbindelser:
V -CH-COrø S
\=-/ I \_κ\ (A)
BHo I
^ J_U Λ-OCH, fremstillet efter frem- ty 'Ν,Τ ^ gangsmåden ifølge opfin- I delsen
COOH
^ V -CH-CONH S
\ / | \_/ \ (B)
HHo I
._W Λ -QH, "Cephalexin"
c/ Y 3 COOH
5 Forsøgsstoffet blev ved in vivo-test på mus indgivet peroralt ad en eller to gange simultant med infektionen.
Den anden indgivelse skete 3 timer efter den første.
Ved forsøgene anvendtes til bestemmelse af ED5Q-værdien et forskelligt antal forsøgsdyr til hvert forsøg: ved 10 forbindelsen A mellem 35 og 139 dyr (i gennemsnit væsentligt over 50) og ved forbindelsen B mellem 60 og 230 dyr (i gennemsnit ca. 100).
7
DK 153324 B
Resultater.
EDEjn_(mg/kg)
Sygdomsfremkalder Indgivelse Forbindelse A Forbindelse B 5 Staph.aureus 10 B (K 1098) 1 x p.o. 6 8
Staph.aureus
Smith (K 322) 1 χ ρ.ο. 0,6 0,8
Str.pyogenes 10 Aronson (Κ 1129) 2 χ ρ.ο. 2,5 8
Dipl. pneumoniae 3/84 (Κ 1126) 2 χ ρ.ο. 16 55 E.coli 205 (Κ 1075) 2 χ ρ.ο. 30 78 15 E.coli 205 R+ TEM (Κ 1256) 2 χ ρ.ο. 48 34 E.coli 2018 R+ TEM (Κ 1187) 2 χ ρ.ο. 38 50 E.coli 5 20 (Κ 1258) 2 χ ρ.ο. 13 28
Salmonella typh.
273 (Κ 1127) 2 χ ρ.ο. 60 170
Salmonella typh.
277 (Κ 1079) 2 χ ρ.ο. 65 150 25 Shigella flexn.
11836 (Κ 1135) 2 χ ρ.ο. 25 95
Klebsiella pneum.
327 (Κ 1081) 2 χ ρ.ο. 120 250
Klebsiella pneum.
30 329 (Κ 1132) 2 χ ρ.ο. 40 90
Proteus morganii 2359 (Κ 1078) 2 χ ρ.ο. >300 1000
Proteus vulgaris (Κ 1076) 2 χ ρ.ο. 25 50
DK 153324B
8
Tabel fortsat.
EDgn_(mg/kg)
Sygdomsfremkalder Indgivelse Forbindelse A Forbindelse B 5 Proteus rettgeri (K 856) 2 x p.o. 14 50
Proteus mirabilis 774 (K 1108) 2 x p.o. 54 130
Proteus mirabilis 10 (K 564)_2 x p.o._27_60_
Disse data viser, at den omhandlede forbindelse A overfor et antal sygdomsfremkaldere er den som handelspræparat indførte forbindelse B ("Cephalexin") særdeles overlegen ved den for denne forbindelsestype afgørende orale 15 indgivelse, bl.a. under hensyntagen til de tolksicitetsværdier, der er fundet ved denne indgivelsesmåde:
Forbindelse A: Akut LD50 p.o. > 6000 mg/kg forbindelse B: Akut LD5Q p.o. = 3000 mg/kg 20 I første række står i 3-cephemforbindelser med formlen I samt i salte, især i farmaceutisk anvendelige, ikke-tok-siske salte af sådanne forbindelser med saltdannende grupper, såsom i de i ovenstående afsnit nævnte salte, R1A for en acylgruppe med formlen B, hvori Ra er phenyl, 25 4-hydroxyphenyl, 2- eller 3-thienyl eller 1,4-cyclo- hexadienyl, m er 0 eller 1, og R^ er hydrogen eller, når m er 0, amino, eller hydroxy, hvorved fortrinsvis m er 1, når Ra er phenyl eller hydroxyphenyl, og R^ er C(l-7)-alkyl, f.eks. methyl, ethyl eller n-butyl, eller benzyl.
30 De omhandlede forbindelser er i første række 7β-(Ό-α-amino-α-Ra-acetylamino)-3-alkoxy-3-cephem-4-carboxylsyrer, hvori Ra er phenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-thienyl eller 9
DK 153324B
1,4-cyclohexadienyl, og alkoxy indeholder op til 4 carbonatomer og f.eks. er ethoxy eller n-butyloxy, i første række dog methoxy, og de indre salte deraf, og 5 fremfor alt 3-methoxy-7(3-(D-a--phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre og det indre salt deraf. I de ovennævnte koncentrationer, især ved oral indgift, har disse forbindelser udmærkede antibiotiske egenskaber, såvel mod gram-positive som især også mod gram-negative 10 bakterier, og ringe toksicitet.
Forbindelserne med formlen I fås på i og for sig kendt måde efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Den anvendte 70-amino-3-cephem-15 4-carboxylsyreforbindelse har formlen
M S
"i—n J_ϊ J-o-aS di) ty
* PA
o=c-ir hvori R2a og R2 har de angivne betydninger.
I et udgangsmateriale med formlen II står R2A for hydroxy eller en forethret hydroxygruppe, der sammen med 20 -C(=0)-grupperingen danner en, især under milde betingelser spaltelig, forestret carboxylgruppe, hvorved eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper i en carboxylbeskyttelsesgruppe R2A kan være beskyttet på i og for sig kendt måde. En gruppe R2A er f.eks. især en
. DK 153324B
10 eventuelt halogensubstitueret lavalkoxygruppe, såsom a-polyforgrenet lavalkoxy, f.eks. tert-butyloxy, eller 2-halogen-lavalkoxy, hvori halogen f.eks. er chlor, brom 5 eller iod, i første række 2,2,2-trichlorethoxy, 2-brom-ethoxy eller 2-iodethoxy, eller en eventuelt substitueret, såsom lavalkoxy, f.eks. methoxy, eller nitro indeholdende 1-phenyllavalkoxygruppe, såsom eventuelt, f.eks. som angivet, substitueret benzyloxy eller 10 diphenylmethoxy, f.eks. benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy eller 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, endvidere en organisk silyloxy- eller stannyloxygruppe, såsom trilavalkylsilyloxy, f.eks. trimethylsilyloxy.
15 Den frie aminogruppe i et udgangsmateriale med formlen II acyleres på i og for sig kendt måde.
Acyleringen af en fri aminogruppe kan f.eks. gennemføres ved behandling med syrer, såsom carboxylsyre eller reaktionsdygtige syrederivater. Såfremt en fri syre, 20 fortrinsvis med beskyttede, eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper, såsom en eventuelt tilstedeværende aminogruppe, anvendes til acylering, anvender man sædvanligvis egnede kondensationsmidler, såsom carbodiimider, f.eks. N,Ν'-diethyl-, N,Ν'-dipropyl-, N,Ν’-diisopropyl-, 25 N,Ν'-dicyclohexyl- eller N-ethyl-N'-3-dimethylamino-propyl-carbodiimid, egnede carbonylforbindelser, f.eks. carbonyldiimidazol, eller isoxazoliniumsalte, f.eks. N-ethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat og N-tert-butyl-5-methyl-isoxazolinium- perchlorat, eller en egnet 30 acylaminoforbindelse, f.eks. 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl- 1,2-dihydroquinolin.
Kondensationsreaktionen gennemføres fortrinsvis i et af de nedenfor nævnte, vandfrie reaktionsmedier, f.eks.
methylenchlorid, dimethylformamid eller acetonitril.
. DK 153324 B
11
Et amiddannende, funktionelt derivat af en syre, fortrinsvis med beskyttede eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper, såsom en eventuelt tilstedeværende 5 aminogruppe, er i første række et anhydrid af en sådan syre, inklusive, og fortrinsvis et blandet anhydrid. Blandede anhydrider er f.eks. sådanne med uorganiske syrer, især hydrogenhalogenid, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -chlorider eller -bromider, 10 endvidere azoimid, dvs. de tilsvarende syreazider, en phosphorholdig syre, f.eks. phosphorsyre eller phosphorsyrling, en svovlholdig syre, f.eks. svovlsyre, eller hydrogencyanid. Andre blandede anhydrider er f.eks. sådanne med organiske syrer, såsom organiske 15 carboxylsyrer, såsom eventuelt, f.eks. med halogen, såsom fluor eller chlor, substituerede lavalkancarboxylsyrer, f.eks. pivalinsyre eller trichloreddikesyre, eller med halvestere, især lavalkylhalvestere, af kulsyre, såsom ethyl- eller isobutylhalvesteren af kulsyre, eller med 20 organiske, især aliphatiske eller aromatiske, sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre.
Endvidere kan man som acyleringsmidler anvende indre anhydrider, såsom ketener, f.eks. diketen, isocyanater (dvs. indre anhydrider af carbaminsyreforbindeler) eller 25 indre anhydrider af carboxylsyreforbindelser med carboxy-substituerede hydroxy- eller aminogrupper, såsom mandelsyre-O-carboxanhydrid eller anhydridet af 1-N-carboxyamino-cyclohexanearboxy1syre.
Andre syrederivater, der er egnet til reaktion med den 30 frie aminogruppe, er aktiverede estere, sædvanligvis med beskyttede, eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper, såsom estere med vinyloge alkoholer (dvs. enoler), såsom vinyloge lavalkanoler, eller arylestere, 12
DK 153324B
såsom fortrinsvis, f.eks. med nitro eller halogen, såsom chlor, substituerede phenylestere, f.eks. pentachlor- phenyl-, 4-nitrophenyl- eller 2,4-dinitrophenylestere, 5 heteroaromatiske estere, såsom benztriazolestere, eller diazyliminoestere, såsom succinylimino- eller phthalyliminoestere.
Andre acyleringsderivater er f.eks. substituerede formiminoderivater, såsom substituerede N,N-dimethyl-10 chlorformiminoderivater af syrer, eller N-substituerede Ν,Ν-diazylaminer, såsom en Ν,Ν-diacyleret anilin.
Acyleringen med et syrederivat, såsom et anhydrid, og især med et syrehalogenid, kan gennemføres i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. en organisk base, såsom en 15 organisk amin, f.eks. en tertiær amin, såsom trilavalkylamin, f.eks. triethylamin, N,N-dilavalkyl-anilin, f.eks. Ν,Ν-dimethylanilin, eller en base af pyridintypen, f.eks. pyridin, en uorganisk base, f.eks. et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid, -carbonat 20 eller -hydrogenoarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumhydroxid, -carbonat eller -hydrogencarbonat, eller en oxiran, f.eks. et lavere 1,2-alkylenoxid, såsom ethylenoxid eller propylenoxid.
Ovennævnte acylering kan foretages i et vandigt eller 25 fortrinsvis ikke-vandigt opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, f.eks. i et carboxylsyreamid, såsom Ν,Ν-dilavalkylamid, f.eks. dimethylformamid, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, carbontetrachlorid eller chlorbenzen, en keton, f.eks.
30 acetone, en ester, f.eks. ethylacetat, eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller blandinger deraf, og om nødvendigt ved sænket eller forhøjet temperatur og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, såsom nitrogen.
. DK 153324 B
13
Ved ovennævnte N-acyleringsreaktion går man ud fra forbindelser med formlen II, hvori R^A har den ovenfor angivne betydning, hvorved forbindelser med frie 5 carboxylgrupper med formlen -C(=0)-r2A, hvori R^A er hydroxy, også kan anvendes i form af salte, f.eks. ammoniumsalte, såsom med triethylamin, eller i form af en forbindelse med en ved omsætning med en egnet organisk phosphorhalogenidforbindelse, såsom et lavalkyl- eller 10 lavalkoxy-phosphor-dihalogenid, såsom methylphosphordi-chlorid, ethylphosphordibromid eller methoxyphosphordi-chlorid, beskyttet carboxylgruppe. I det opnåede acyleringsprodukt kan en beskyttet carboxylgruppe frigøres på i og for sig kendt måde, f.eks. som nedenfor beskrevet, 15 inklusive ved hydrolyse eller alkoholyse.
En acylgruppe kan også indføres ved, at man i aminogruppen i en forbindelse med formlen II indfører en ylidengruppe, f.eks. ved behandling med et aldehyd, såsom et aliphatisk, aromatisk eller araliphatisk aldehyd, og acylerer den 20 således opnåede Schiff'ske base, f.eks. efter de ovenfor angivne metoder, og hydrolyserer acyleringsproduktet, fortrinsvis i neutralt eller svagt surt medium.
Derved kan en acylgruppe også indføres trinvis.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen samt eventuelle 25 supplerende foranstaltninger kan om nødvendigt i reaktionen ikke deltagende, frie funktionelle grupper i udgangsstofferne eller i de opnåede forbindelser beskyttes forbigående på i og for sig kendt måde, f.eks. frie amino-grupper feks. ved acylering, tritylering eller silyle-30 ring, frie hydroxy- eller mercaptogrupper f.eks. ved for-ethring eller forestring og frie carboxylgrupper f.eks. ved forestring, inklusive silylering, og efter endt
. DK 153324 B
14 reaktion frigøres på i og for sig kendt måde, om ønsket, enkeltvis eller samlet. Således kan man beskytte amino-eller hydroxygrupper i en acylgruppe f.eks. i form af 5 acylamino-, såsom de ovennævnte, f.eks. 2,2,2-trichloreth-oxycarbonylamino-, 2-bromethoxycarbonylamino-, 4-methoxy-benzyloxycarbonylamino-, diphenylmethoxycarbonylamino- eller tert-butyloxycarbonylamino-, aryl- eller aryllav-alkylthioamino-, f.eks. 2-nitrophenylthioamino-, eller 10 arylsulfonylamino-, f.eks. 4-methylphenylsulfonylamino-, eller l-lavalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogrupper, henholdsvis acyloxy-, såsom de ovennævnte, f.eks. tert-butyl-oxycarbonyloxy-, 2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy- eller 2-bromethoxycarbonyloxygrupper, og bagefter om ønsket, 15 f.eks. delvis, eventuelt efter omdannelse af beskyttelsesgruppen, f.eks. en 2-bromethoxycarbonyl- til en 2-iod-ethoxycarbonylgruppe, spalte på i og for sig kendt måde og alt efter beskyttelsesgruppens art, f.eks. en 2.2.2- trichlorethoxycarbonylamino- eller 2-iodethoxy-20 carbonylaminogruppe ved behandling med egnede reduktionsmidler, såsom zink i nærværelse af vandig eddikesyre, en diphenylmethoxycarbonylamino- eller tert-butyloxycarbonylaminogruppe ved behandling med myre- eller trifluoreddikesyre, en aryl- eller aryllavalkyl- 25 thioaminogruppe ved behandling med et nucleofilt reagens, såsom svovlsyrling, en arylsulfonylaminogruppe ved hjælp af elektrolytisk reduktion, en l-lavalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppe ved behandling med vandig mineralsyre, en tert-butyloxycarbonyloxygruppe ved 30 behandling med myre- eller trifluoreddikesyre eller en 2.2.2- trichlorethoxycarbonyloxygruppe ved behandling med et kemisk reduktionsmiddel, såsom zink i nærværelse af vandig eddikesyre.
I en ifølge opfindelsen opnået forbindelse med formlen I
. DK 153324 B
15 med en beskyttet, især forestret carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R2A kan denne overføres til en fri carboxylgruppe på i og for sig kendt måde, f.eks. alt 5 efter arten af gruppen R2A. En forestret, f.eks. med en lavalkylgruppe, især methyl eller ethyl, forestret carboxylgruppe kan omdannes til en fri carboxylgruppe ved hydrolyse i svagt basisk medium, f.eks. ved behandling med en vandig opløsning af et alkalimetal- eller 10 jordalkalimetalhydroxid eller -carbonat, f.eks. natriumeller kaliumhydroxid, fortrinsvis ved en pH-værdi på ca. 9 til 10, og eventuelt i nærværelse af en lavalkanol. En med en egnet 2-halogenlavalkyl- eller en arylcarbonylmethyl-gruppe forestret carboxylgruppe kan fraspaltes f.eks. ved 15 behandling med et kemisk reduktionsmiddel, såsom et metal, f.eks. zink, eller et reducerende metalsalt, såsom et chrom-ll-salt, f.eks. chrom-II-chlorid, sædvanligvis i nærværelse af et hydrogenafgivende middel, der sammen med metallet kan danne nascerende hydrogen, såsom en syre, i 20 første række eddike- samt myresyre, eller en alkohol, idet man fortrinsvis tilsætter vand, en med en arylcarbonyl-methylgruppe forestret carboxylgruppe ligeledes ved behandling med et nucleofilt, fortrinsvis saltdannende reagens, såsom natriumthiophenolat eller natriumiodid, en 25 med en egnet arylmethylgruppering forestret carboxylgruppe f.eks. ved bestråling, fortrinsvis med ultraviolet lys, f.eks. under 290 πιμ, når arylmethylgruppen f.eks. er en eventuelt i 3-, 4- og/eller 5-stilling, f.eks. med lav-alkoxy- og/eller nitrogrupper substitueret benzylgruppe, 30 eller med mere langbølget ultraviolet lys, f.eks. over 290 m/t, når arylmethylgruppen f.eks. er en i 2-stilling med en nitrogruppe substitueret benzylgruppe, en med en egnet substitueret methylgruppe, såsom tert-butyl eller di-phenylmethyl, forestret carboxylgruppe f.eks. ved behand-35 ling med et egnet surt middel, såsom myresyre eller tri-fluoreddikesyre, eventuelt under tilsætning af en
. DK 153324B
16 nucleofil forbindelse, såsom phenol eller anisol, en aktiveret forestret carboxylgruppe endvidere en i anhydridform foreliggende carboxylgruppe ved hydrolyse, 5 f.eks. ved behandling med et surt eller svagt basisk vandigt middel, såsom saltsyre eller vandigt natrium-hydrogencarbonat eller en vandig kaliumphosphatpuffer med pH-værdi ca. 7 til ca. 9, og en hydrogenolytisk spaltelig forestret carboxylgruppe ved hydrogenolyse, f.eks. ved 10 behandling med hydrogen i nærværelse af en ædelmetal-, f.eks. palladiumkatalysator.
En f.eks. ved silylering eller stannylering beskyttet carboxylgruppe kan frigøres på sædvanlig måde, f.eks. ved behandling med vand eller en alkohol.
15 Salte af forbindelser med formlen I kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Således kan man danne salte af sådanne forbindelser med sure grupper, f.eks. ved behandling med metalforbindelser, såsom alkalimetalsalte, af egnede carboxylsyrer, f.eks. natriumsaltet af 20 a-ethyl-capronsyre, eller med ammoniak eller en egnet organisk amin, hvorved man fortrinsvis anvender støkiometriske mængder eller kun et lille overskud af det saltdannende middel. Syreadditionssalte af forbindelser med formlen I med basiske grupperinger får man på 25 sædvanlig måde, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet anionbytterreagens. Indre salte af forbindelser med formlen I, der indeholder en saltdannende aminogruppe og en fri carboxylgruppe, kan f.eks. dannes ved neutralisation af salte, såsom syreadditionssalte, til det 30 isoelektriske punkt, f.eks. med svage baser, eller ved behandling med flydende ionbyttere.
Salte kan overføres til de frie forbindelser på sædvanlig måde, metal- og ammoniumsalte f.eks. ved behandling med
. DK 153324 B
17 egnede syrer, og syreadditionssalte f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Opnåede blandinger af isomerer kan opdeles i de enkelte 5 isomerer efter i og for sig kendte metoder, blandinger af diastereomere isomerer f.eks. ved fraktioneret krystallisation, adsorptionskromatografi (kolonne- eller tyndtlagskromatografi) eller andre egnede skillemetoder. Opnåede racemater kan skilles i antipoderne på sædvanlig 10 måde, eventuelt efter indførelse af egnede saltdannende grupperinger, f.eks. ved dannelse af en blanding af diastereoisomere salte med optisk aktive saltdannende midler, adskillelse af blandingen i de diastereoisomere salte og overførelse af de fraskilte salte til de frie 15 forbindelser eller ved fraktioneret krystallisation af optisk aktive opløsningsmidler.
Forbindelserne med formlen II kan fås ved, at man overfører en cephem-3-on-forbindelse med formlen fL>N S.
V/ 0=1_N J=0 (III)
o=c-r2A
20 eller en tilsvarende enol med en dobbeltbinding i 2,3-eller 3,4-stilling til et enolderivat med en funktionelt omdannet hydroxygruppe med formlen -O-R^ i 3-stilling, og om ønsket i en opnået forbindelse med formlen II overfører den beskyttede carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R^a til
. DK 153324B
18 en fri eller til en anden beskyttet carboxylgruppe og/eller om ønsket overfører en opnået forbindelse med saltdannende guppe til et salt eller et opnået salt til 5 den frie forbindelse eller til et andet salt og/eller om ønsket opdeler en opnået blanding af isomere forbindelser i de enkelte isomerer.
Cephem-3-on-forbindelser med formlen III kan foreligge i keto- og/eller i enolform. Sædvanligvis overfører man 10 forbindelserne med formlen III fra enolformen til enolderivaterne med formlen II. Derved kan man anvende en forbindelse med formlen III i ren form eller i form af en ved dens fremstilling opnået rå reaktionsblanding.
Overføringen af forbindelser med formlen III til 15 enolderivaterne gennemføres på i og for sig kendt måde.
Fortrinsvis anvender man som forethringsreagens en tilsvarende diazoforbindelse med formlen R3 - N2 (IV) i -første række en eventuelt substitueret diazolavalkan, 20 f.eks. diazomethan, diazoethan eller diazo-n-butan, endvidere en eventuelt substitueret phenyl-diazolavalkan, såsom en 1-phenyldiazolavalkan, f.eks. phenyldiazomethan eller diphenyldiazomethan. Disse reagenser anvendes i nærværelse af et egnet inaktivt opløsningsmiddel, såsom et 25 aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbon-hydrid, såsom hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, f.eks. methylen-chlorid, en lavalkanol, f.eks. methanol, ethanol eller tert-butanol, eller en ether, såsom en dilavalkylether, 30 f.eks. diethyl- ether, eller en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en opløsnings-
DK 153324B
19 middelblanding, og alt efter diazoreagens under køling, ved stuetemperatur eller under let opvarmning, endvidere om nødvendigt i en lukket beholder og/eller under en 5 atmosfære af en inaktiv gas, såsom nitrogen.
Endvidere kan man danne enolethere med formlen II ved behandling med en reaktionsdygtig ester af en tilsvarende alkohol med formlen R3 - OH (V) 10 Egnede estere er i første række sådanne med stærke uorganiske eller organiske syrer, såsom mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogenider, såsom hydrogenchlorid, -bromid eller -iodid, endvidere svovlsyre eller halogen-svovlsyrer, f.eks. fluorsvovlsyre, eller stærke organiske 15 sulfonsyrer, såsom eventuelt, f.eks. med halogen, såsom fluor, substituerede lavalkansulfonsyrer, eller aromatiske sulfonsyrer, såsom f.eks. eventuelt, f.eks. med lavalkyl, såsom methyl, halogen, såsom brom, og/eller nitro substituerede benzensulfonsyrer, f.eks. methansulfon-, 20 trifluormethansulfon- eller p-toluensulfonsyre. Disse reagenser, især dilavalkylsulfater, såsom dimethylsulfat, endvidere lavalkyl-fluorsulfater, f.eks. methyl-fluor-sulfat, eller eventuelt halogen-substituerede methansulfonsyre-lavalkylestere, f.eks. trifluor- 25 methansulfonsyremethylester, anvendes sædvanligvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom et eventuelt halogeneret, såsom chloreret aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, en ether, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, eller en 30 lavalkanol, såsom methanol, eller en blanding. Derved anvender man fortrinsvis egnede kondensationsmidler, såsom alkalimetalcarbonater eller -hydrogencarbonater, f.eks.
. DK 153324B
20 natrium- eller kaliumcarbonat eller -hydrogencarbonat (sædvanligvis sammen med et sulfat), eller organiske baser, såsom sædvanligvis sterisk hindrede trilavalkyl-5 aminer, f.eks. N,N-diisopropyl-N-ethyl-amin (fortrinsvis sammen med lavalkyl-halogensulfater eller eventuelt halogensubstituerede methansulfonsyre-lavalkylestere), hvorved der arbejdes under køling, ved stuetemperatur eller uder opvarmning, f.eks. ved temperaturer på ca.
10 -20°C til ca. 50°C, og om nødvendigt i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.
Enolethere kan ligeledes fremstilles ved behandling med en forbindelse, der ved samme carbonatom af aliphatisk 15 karakter indeholder to eller tre forethrede hydroxygrupper med formlen R3 - 0 - (VII) dvs. med en tilsvarende acetal eller orthoester, i nærværelse af et surt middel. Således kan man f.eks. som 20 forethringsmiddel anvende gem-lavalkoxylavalkaner, såsom 2,2-dimethoxy-propan, i nærværelse af en stærk organisk sulfonsyre, såsom p-toluensulfonsyre, og et egnet opløsningsmiddel, såsom en lavalkanol, f.eks. methanol, eller et dilavalkyl- eller lavalkylensulfoxid, f.eks.
25 dimethylsulfoxid, eller orthomyresyre-trilavalkylestere, f.eks. orthomyresyre-triethylester, i nærværelse af en stærk mineralsyre, f.eks. svovlsyre, eller en stærk organisk sulfonsyre, såsom p-toluensulfonsyre, og et egnet opløsningsmiddel, såsom en lavalkanol, f.eks. ethanol, 30 eller en ether, f.eks. dioxan, og således nå til forbindelser med formlen II, hvori R3 er lavalkyl, f.eks. methyl eller ethyl.
DK 153324 B
21
Enolethrene med formlen II kan ligeledes fås ved, at man behandler forbindelser med formlen III med tri-R3-oxonium-salte med formlen 5 (R3)3 0®Αθ (VII) (såkaldte Meerweinsalte), samt di-R3-0-carbeniumsalte med formlen (R30)2CH®Ae (VIII) eller di-R3-haloniumsalte med formlen 10 (R3)2Hal®Ae (IX) hvori Αθ er anionen af en syre og Hal® er en halonium-, f.eks. bromoniumion. Det drejer sig derved i første række om trilavalkyloxoniumsalte samt dilavalkoxycarbenium- og dilavalkylhaloniumsalte, især de tilsvarende salte med 15 komplekse, fluorholdige syrer, såsom de tilsvarende tetrafluorborater, hexafluorphosphater, hexafluoranti-monater eller hexachlorantimonater. Sådanne reagenser er f.eks. trimethyloxonium- eller triethyloxoniumhexa-fluorantimonat, -hexachlorantimonat, -hexafluorphosphat 20 eller -tetrafluorborat, dimethoxycarbeniumhexafluorphosphat eller dimethylbromonium-hexafluorantimonat. Man anvender disse forethringsmidler fortrinsvis i et inaktivt opløsningsmiddel, såsom en ether eller et halogeneret carbonhydrid, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller 25 methylenchlorid, eller en blanding deraf, om nødvendigt i nærværelse af en base, såsom en organisk base, f.eks. en, fortrinsvis sterisk hindret, trilavalkylamin, f.eks. N,N-diisopropyl-N-ethyl-amin, og under køling, ved stuetemperatur eller under let opvarmning, f.eks. ved ca.
30 -20°C til ca. 50°C, om nødvendigt i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.
22
. DK 153324 B
Enolethrene med formlen II kan også fremstilles ved behandling af forbindelser med formlen III med en 3-substitueret l-R^-triazenforbindelse (X) (dvs. en 5 forbindelse med formlen subst.-N=N-NH-r3), idet substituenten ved 3-nitrogenatomet er en over et carbonatom bundet organisk gruppe, fortrinsvis en carbocyclisk arylgruppe, såsom en eventuelt substitueret phenylgruppe, f.eks. lavalkylphenyl, såsom 4-methylphenyl.
10 Sådanne triazenforbindelser er 3-aryl-l-lavalkyl-triazener, f.eks. 3-(4-methylphenyl)-l-methyl-triazen, 3-(4-methylphenyl)-1-ethyl-triazen, 3-(4-methylphenyl) -1-n-propyl-triazen eller 3-(4-methylphenyl)-l-isopropyl-triazen, 3-aryl-l-lavalkenyl-triazener, f.eks.
15 3-(4-methylphenyl)-allyl-triazen, eller 3-aryl-l-phenyl- lavalkyl-triazener, f.eks. 3-(4-methylphenyl)-l- benzyl-triazen. Disse reagenser anvendes sædvanligvis i nærværelse af inaktive opløsningsmidler, såsom eventuelt halogenerede carbonhydrider eller ethere, f.eks. benzen, 20 eller opløsningsmiddelblandinger, og under køling, ved stuetemperatur og fortrinsvis ved forhøjet temperatur, f.eks. ved ca. 20°C til ca. 100°C, om nødvendigt i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.
25 Ved ovennævnte forethringsreaktion kan man alt efter udgangsmateriale og reaktionsbetingelser få ensartede forbindelser med formlen II eller blandinger deraf med de tilsvarende 2-cephem-forbindelser. Således optræder sidstnævnte f.eks. ved anvendelse af, f.eks. med 30 tungmetal-, såsom chrom-II-forbnindelser, forurenede forbindelser med formlen III eller, såfremt disse ikke isoleres under deres fremstilling ud fra forbindelser med formlen XIII, ved anvendelse af tilsvarende forurenede forbindelser med formlen XIII eller ved gennemførelse af 35 reaktionen under basiske betingelser; derved får man en
DK 153324B
23 tiltagende mængde 2-cephem-forbindelser. Opnåede blandinger kan opdeles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hjælp af egnede skillemetoder, f.eks. ved adsorption 5 og fraktioneret eluering, inklusive kromatografi (søjle-, papir- eller pladekromatografi), under anvendelse af egnede adsorptionsmidler, såsom silicagel eller aluminiumoxid, og elueringsmidler, endvidere ved fraktioneret krystallisation og opløsningsmiddelfordeling.
10 I et således opnået udgangsmateriale med formlen II, hvori gruppen med formlen -C(=0)-r2A er en beskyttet carboxylgruppe, og/eller aminogruppen er beskyttet, kan disse på i og for sig kendt måde, f.eks. som ovenfor beskrevet, overføres til en fri carboxylgruppe eller til 15 en anden beskyttet carboxylgruppe henholdsvis til en fri aminogruppe.
De ved ovennævnte fremgangsmåde til fremstilling af udgangsstoffer med formlen II anvendte forbindelser med formlen III kan f.eks. fremstilles ved, at man i en 20 3-cephem-forbindeIse med formlen R^·
yS
Ώ1ΐ/ \-/ \ 0 R I II (XII) ,_N J-CHo-0-C-CHo o/ Y 3 0=C-R2
. DK 153324B
24 hvori R^a er hydrogen eller fortrinsvis en aminobeskyt-telsesgruppe og R·*·^ hydrogen eller en acylgruppe, og hvori r2A fortrinsvis står for hydroxy, overfører 5 acetyloxymethylgruppen til en hydroxymethylgruppe, f.eks. ved hydrolyse i et svagt basisk medium, såsom med en vandig natriumhydroxidopløsning ved pH-værdi 9-10, eller ved behandling med en egnet esterase, såsom et tilsvarende enzym fra Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium 10 japonicum eller Bacillus subtilis, omdanner en fri carboxylgruppe med formlen -C(=0)-r2A funktionelt på egnet måde, f.eks. forestrer ved behandling med en diazoforbin-delse, såsom diphenyldiazomethan, og omdanner hydroxy-methylgruppen til en halogenmethyl-, f.eks. chlormethyl-15 eller iodmethylgruppe, f.eks. ved behandling med et halogeneringsmiddel, såsom chloreringsmiddel, f.eks. thionylchlorid, eller ioderingsmiddel, såsom N-methyl-N,N'-dicyclohexyl-carbodiimidiumiodid. En chlormethyl-gruppe overføres til en methylengruppe enten direkte, 20 f.eks. ved behandling med en egnet chrom-II-forbindelse, såsom et uorganisk eller organisk salt deraf, f.eks. chrom-Il-chlorid eller chrom-II-acetat, i et egnet opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, eller også indirekte over en iodmethylgruppe (som man f.eks. kan 25 danne ved behandling af chlormethylforbindelsen med et metaliodid, såsom natriumiodid, i et egnet opløsningsmiddel, såsom acetone) ved behandling af en sådan iodmethylforbindelse med et egnet reduktionsmiddel, såsom zink i nærværelse af eddikesyre. I en således opnået 30 forbindelse med formlen 25
. DK 153324 B
Rla
S
Rl/ \-/\ I (mi; 0=i—J=CHp X* der kan fås ud fra forbindelser med formlen XII, f.eks. også ved elektrokemisk reduktion eller ved reduktion med 5 chrom-II-salte eller aluminiumamalgam nedbrydes, efter frigørelse af aminogruppen i 7-stilling af en eventuelt beskyttet aminogruppe, methylengruppen oxidativt og overføres forbindelsen med formlen XIII til den ønskede forbindelse med formlen III.
10 I en forbindelse med formlen XIII kan en beskyttet aminogruppe i 7-stilling på i og for sig kendt måde overføres til en fri aminogruppe.
En aminobeskyttelsesgruppe R^a eller R^b, især en let fraspaltelig acylgruppe, f.eks. en cc-polyforgrenet 15 lavalkoxycarbonylgruppe, såsom tert-butyloxycarbonyl, kan fraspaltes, f.eks. ved behandling med trifluoreddikesyre og en 2-halogen-lavalkoxycarbonylgruppe, såsom 2,2,2-tri-chlorethoxycarbonyl eller 2-iodethoxycarbonyl, eller en phenacyloxycarbonylgruppe f.eks. ved behandling med et 20 egnet reducerende metal eller en tilsvarende metalforbindelse, f.eks. zink, eller en chrom-II-forbindelse, såsom -chlorid eller -acetat, med fordel i nærværelse af et middel, der sammen med metallet eller metalfor bindelsen danner nascerende hydrogen, fortrinsvis i nærværelse af vandholdig eddikesyre.
26
. DK 153324B
5 Endvidere kan i en forbindelse med formlen XIII, hvori en carboxylgruppe med formlen -C(=0)-r2A fortrinsvis er en, f.eks. ved forestring, inklusive ved silylering, f.eks. ved omsætning med en egnet organisk halogensilicium- eller halogen-tin-IV-forbindeIse, såsom trimethylchlorsilan 10 eller tri-n-butyl-tinchlorid, beskyttet carboxylgruppe, en acylgruppe Rl*a eller R^3, hvori eventuelt tilstedeværende frie funktionelle grupper eventuelt er beskyttet, fraspaltes ved behandling med et imidhalogeniddannende middel, omsætning af det dannede imidhalogenid med en 15 alkohol og spaltning af den dannede iminoether, hvorved en beskyttet, f.eks. en med en organisk silylgruppe beskyttet carboxylgruppe allerede kan frigøres i løbet af reaktionen.
Imidhalogeniddannende midler, hvori halogen er bundet til 20 et elektrofilt centralatom, er fremfor alt syrehalogeni-der, såsom syrebromider og især syrechlorider. Det drejer sig i første række om syrehalogenider af uorganiske syrer, fremfor alt af phosphorholdige syrer, såsom phosphoroxy-, phosphortri- og især phosphorpentahalogenider, f.eks.
25 phosphoroxychlorid, phosphortrichlorid, og i første række phosphorpentachlorid, endvidere pyrocatechyl-phosphortrichlorid, samt syrehalogenider, især -chlorider, af svovlholdige syrer eller af carboxylsyrer, såsom thionylchlorid, phosgen eller oxalylchlorid.
30 Omsætningen med et af de nævnte imidhalogeniddannende midler foretages sædvanligvis i nærværelse af en egnet, især organisk base, i første række en tertiær amin, f.eks.
. DK 153324B
27 en tertiær aliphatisk mono- eller diamin, såsom en trilavalkylamin, f.eks. trimethyl-, triethyl- eller N,N-diisopropyl-N-ethylamin, endvidere en Ν,Ν,Ν',Ν'-5 tetralavalkyl-lavalkylendiamin, f.eks. Ν,Ν,Ν',N'-tetra-methyl-1,5-pentylen-diamin eller Ν,Ν,Ν*,Ν'-tetramethyl- 1,6-hexylendiamin, en mono- eller bicyclisk mono- eller diamin, såsom en N-substitueret, f.eks. N-lavalkyleret, alkylen-, azaalkylen- eller oxaalkylenamin, f.eks, 10 N-methyl-piperidin eller N-methyl-morpholin, endvidere 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[ 1,2-a ]pyrimidin (diazabi-cyclononen, DBN), eller en tertiær aromatisk amin, såsom en dilavalkylanilin, f.eks. N,N~dimethylanilin, eller i første række en tertiær heterocyclisk, mono- eller 15 bicyclisk base, såsom quinolin eller isoquinolin, især pyridin, fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom et eventuelt halogeneret, f.eks. chloreret, aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. methylen-chlorid. Derved kan man anvende omtrent ækvimålære mængder 20 af det imidhalogeniddannende middel og basen. Sidstnævnte kan imidlertid også være til stede i over- eller underskud, f.eks. i ca. 0,2 til 1 gange mængde af midlet, eller i et indtil 10-dobbelt, især ca. 3- til 5-dobbelt, overskud.
25 Reaktionen med det imidhalogeniddannende middel gennemføres fortrinsvis under køling, f.eks. ved temperaturer på ca. -50°C til ca. 10°C, hvorved man dog også kan arbejde ved højere temperaturer, dvs. ved f.eks. indtil ca. 75°C, såfremt udgangsstofferne og produkternes 30 stabilitet tillader en forhøjet temperatur.
Imidhalogenidproduktet, som man sædvanligvis videre-forarbejder uden isolering, omsættes til iminoetheren med en alkohol, fortrinsvis i nærværelse af en af de ovennævnte baser. Egnede alkoholer er f.eks. aliphatiske 35 samt araliphatiske alkoholer, i første række eventuelt
. DK 153324B
28 substituerede, såsom halogenerede, f.eks. chlorerede, eller yderligere hydroxygrupper indeholdende, lav-alkanoler, f.eks. ethanol, propanol eller butanol, især 5 methanol, endvidere 2-halogen-lavalkanoler, f.eks. 2,2,2-trichlorethanol eller 2-bromethanol, samt eventuelt substituerede phenyl-lavalkanoler, såsom benzylalkohol. Sædvanligvis anvender man et, f.eks. til ca. 100-dobbelt, overskud af alkoholen, og arbejder fortrinsvis under kø-10 ling, f.eks. ved temperaturer på ca. -50°C til ca. 10°C.
Iminoetherproduktet kan med fordel underkastes spaltningen uden isolering. Spaltningen af iminoetheren opnås ved behandling med en egnet hydroxyforbindelse, fortrinsvis ved hjælp af hydrolyse, endvidere ved alkoholyse, hvorved 15 sidstnævnte ved anvendelse af et overskud af alkoholen kan ske direkte i tilslutning til iminoetherdannelsen. Derved anvender man fortrinsvis vand eller en alkohol, især en lavalkanol, f.eks. methanol, eller en vandig blanding af et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol.
20 I en forbindelse med formlen XIII, hvori Rla og R1*3 sammen med' nitrogenatomet er en phthalimidogruppe, kan denne overføres til en fri aminogruppe, f.eks. ved hydrazinolyse, dvs. ved behandling af en sådan forbindelse med hydrazin.
25 Visse acylgrupper R^a i en acylaminogruppering i en forbindelse med formlen XIII, som f.eks. en 5-amino-5-carboxy-valerylgruppe, hvori carboxyl eventuelt er beskyttet f.eks. ved forestring, især med diphenyl-methyl, og/eller aminogruppen eventuelt er beskyttet, 30 f.eks. ved acylering, især med en acylrest af en organisk carboxylsyre, såsom halogeniavalkanoyl, såsom di- chloracetyl, eller phthaloyl, kan også fraspaltes ved behandling md et nitroserende middel, såsom nitrosyl-
DK 153324 B
29 chlorid med et carbocyclisk arendiazoniumsalt, såsom benzendiazoniumchlorid, eller med et middel, der afgiver positivt halogen, såsom et N-halogen-amid eller -imid, 5 f.eks. N-bromsuccin- imid, fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, såsom myresyre sammen med en nitro- eller cyan-lavalkan, og tilsætning af et hydroxylholdigt middel, såsom vand eller en lavalkanol, f.eks. methanol, til reaktionsproduktet, 10 eller, såfremt aminogruppen i 5-amino-5-carboxyvaleryl-gruppen R^a er usubstitueret, og carboxygruppen er beskyttet, f.eks. ved forestring, og fortrinsvis er en acylgruppe, men også kan betyde hydrogen, ved henstand i et inaktivt opløsningsmiddel, såsom dioxan eller et 15 halogeneret aliphatisk carbonhydrid, f.eks. methylen-chlorid, og om nødvendigt oparbejdning af den frie eller monoacylerede aminoforbindelse efter i og for sig kendte metoder.
En formylgruppe Rla kan også fraspaltes ved behandling med 20 et surt middel, f.eks. p-toluensulfonsyre eller hydrogen-chlorid, et svagt basisk middel, f.eks. fortyndet ammoniak, eller et decarbonyleringsmiddel, f.eks. tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid.
En triarylmethyl-, såsom en tritylgruppe Rla, kan f.eks.
25 fraspaltes ved behandling med et surt middel, såsom en mineralsyre, f.eks. hydrogenchlorid.
Den oxidative fraspaltning af methylengruppen i forbindelser med formlen XIII under dannelse af en oxogruppe i 3-stilling i cepham-ringskelettet foretages 30 fortrinsvis under dannelse af en ozonidforbindelse ved behandling med ozon. Derved anvender man sædvanligvis ozon i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. en lavalkanol, såsom methanol eller ethanol, en
. DK 153324B
30 keton, f.eks. en lavalkanon, såsom acetone, et eventuelt halogeneret aliphatisk cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. en halogenlavalkan, såsom 5 methylenchlorid eller carbontetrachlorid, eller en opløsningsmiddelblanding, inklusive en vandig blanding, samt under køling eller let opvarmning, f.eks. ved temperaturer på fra ca. -90°C til ca. 40°C.
Et som mellemprodukt dannet ozonid spaltes reduktivt, 10 hvorved man kan anvende katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. hydrogen i nærværelse af en tungmetalhydrogeneringskatalysator, såsom nikkel, endvidere palladium, fortrinsvis på et egnet bæremateriale, såsom calciumcarbonat eller kul, eller 15 kemiske reduktionsmidler, såsom reducerende tungmetaller, inklusive tungmetallegeringer eller -amalgamer, f.eks. zink, i nærværelse af en hydrogendonator, såsom en syre, f.eks. eddikesyre, eller en alkohol, f.eks. en lavalkanol, reducerende uorganiske salte, såsom alkalimetaliodider, 20 f.eks. natriumiodid, i nærværelse af en hydrogendonator, såsom en syre, f.eks. eddikesyre eller reducerende organiske forbindelser, såsom myresyre, en reducerende sulfidforbindelse, såsom et dilavalkylsulfid, f.eks. dimethylsulfid, en reducerende organisk phosphorfor-25 bindelse, såsom en phosphin, der som substituenter kan indeholde eventuelt substituerede, aliphatiske eller aromatiske carbonhydridgrupper, såsom trilavalkyl-phosphiner, f.eks. tri-n-butylphosphin, eller triaryl-phosphiner, f.eks. triphenylphosphin, endvidere phos-30 phiter, der som substituenter indeholder eventuelt substituerede aliphatiske carbonhydridgrupper, såsom trilavalkyl-phosphiter, sædvanligvis i form af tilsvarende alkoholadduktforbindelser, såsom trimethylphosphit, eller phosphorsyrlingtriamider, der som substituenter indeholder 35 eventuelt substituerede aliphatiske carbonhydridgrupper, såsom hexalavalkyl-phosphorsyrlingtriamider, f.eks.
DK 153324B
31 hexamethylphosphorsyrlingtriamid, sidstnævnte fortrinsvis i form af et methanoladdukt, eller tetracyanethylen. Spaltningen af det sædvanligvis ikke-isolerede ozonid sker 5 normalt under de betingelser, som man anvender til dets fremstilling, dvs. i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding samt under køling eller let opvarmning.
Alt efter gennemførelsen af oxidationsreaktionen får man 10 en forbindelse med formlen III eller det tilsvarende 1-oxid eller en blanding af de to forbindelser. En sådan blanding kan opdeles i forbindelsen med formlen III og det tilsvarende 1-oxid, f.eks. ved fraktioneret krystallisation eller ved kromatografi (f.eks. søjlekromatografi, 15 tyndtlagskromatografi).
Ved omdannelsen af forbindelser med formlen III til de som udgangsstoffer anvendte enolderivater behøver førstnævnte ikke at blive isoleret efter deres fremstilling; man kan omdanne dem direkte, fortrinsvis i form af den rå reak-20 tionsblånding, efter fremstillingen ud fra forbindelser med formlen III til de tilsvarende enolderivater med formlen XIII.
Udgangsstofferne med formlen II kan ligeledes fås ved, at man i en forbindelse med formlen
P°A
> R0b \_/ \ o J 3 (XIV) 0=1_N 1-0-Rr Y, o=c-ir
. DK 153324B
32 hvori r2A og har de ovenfor angivne betydninger, hvorved r2A fortrinsvis er en carboxybeskyttelsesgruppe, og rOA er en aminobeskyttelsesgruppe og R0*3 hydrogen eller 5 en acylgruppe, eller rOA Dg RO'3 sammen er en di valent aminobeskyttelsesgruppe, frigør aminogruppen i 7-stilling og om ønsket gennemfører de supplerende foranstaltninger.
En aminobeskyttelsesgruppe R^A eller en acylgruppe R^b har gruppen Rla henholdsvis R^b's betydning; disse grupper kan 10 fraspaltes på i og for sig kendt måde, f.eks. som beskrevet ovenfor for forbindelser med formlen XII. Denne fremgangsmåde til fremstilling af udgangsstoffer med formlen II anvendes i de tilfælde, hvor aminobeskyttel-sesgruppen ikke stemmer overens med gruppen i det ønskede 15 produkt med formlen I. Således kan man gå ud fra forbindelser med formlen I, hvori R^a f.eks. er den i fermentativt opnåelige 3-cephemforbindelser sædvanligvis tilstedeværende 5-amino-5-carboxyvalerylgruppe, hvorved i en sådan gruppe aminogruppen fortrinsvis kan være 20 beskyttet, f.eks. med en acylgruppe, såsom eventuelt halogensubstitueret lavalkanoyl, f.eks. dichloracetyl, benzoyl eller phthaloyl, og/eller carb- oxygruppen fortrinsvis kan være beskyttet, f.eks. med en forestrende gruppe, f.eks. diphenylmethyl, og R1*3 er hydrogen, i 25 sådanne forbindelser, hvori carboxylgruppen i 4-stilling eventuelt er beskyttet, f.eks. forestret, inklusive silyleret, spalte 5-amino-5-carboxy-valeryl aminogrup-peringen (eventuelt med beskyttede amino- og/eller carboxygrupper) i 7-stilling på i og for sig kendt måde, 30 f.eks. ved behandling med et imidhalogeniddannende middel, overføring af imidhalogenidet til en iminoether og spaltning af sidstnævnte ved hydrolyse eller alkoholyse (f.eks. efter den ovenfor beskrevne metode), og anvende det således opnåede udgangsmateriale med formlen II, hvori 35 en eventuelt beskyttet carboxylgruppe i 4-stilling kan frigøres på i og for sig kendt måde ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
. DK 153324B
33
Forbindelserne med formlen XIV kan f.eks. fås ved, at man overfører en cephem-3-on-forbindelse med formlen R^ R0b^ \-/ \ R I (XV) 0=i__N 1=0 / 2A 0=C-R^a 5 eller en tilsvarende enol med en dobbeltbinding i 2,3-eller 3,4-stilling, til et enolderivat med en funktionelt omdannet hydroxygruppe med formlen -0-R3 i 3-stilling og om ønsket omdanner en beskyttet carboxygruppe med formlen -C(=0)-r2A til en fri eller til en anden carboxylgruppe.
10 Fremstillingen af enolderivaterne kan gennemføres på den ovenfor beskrevne metode.
Udgangsstofferne med formlen II kan ligeledes fremstilles ved, at man isomeriserer en 2-cephem-forbindelse med formlen H0N o Υ-Λ I I 3 λ_N II-O-R*5 til den tilsvarende 3-cephem-forbindelse og om ønsket gennemfører de supplerende foranstaltninger.
. DK 153324 B
34 I en 2-cephem—forbindelse med formlen XVI kan frie funktionelle grupper eventuelt være beskyttet forbigående, f.eks. som ovenfor angivet, hvorved man f.eks. kan anvende 5 forbindelser med formlen XVI, hvori gruppen med formlen -C(=0)-R2a er en fri eller beskyttet carboxylgruppe. Derved kan en beskyttet carboxylgruppe også dannes under reaktionen.
Således kan man isomerisere en 2-cephem-forbindelse med 10 formlen XVI ved, at man behandler den med et svagt basisk middel og isolerer den tilsvarende 3-cephem-forbindelse med formlen II fra en eventuelt opnået ligevægtsblanding af 2- og 3-cephem-forbindelserne.
Egnede isomeriseringsmidler er f.eks. organiske 15 nitrogenholdige baser, såsom tertiære heterocycliske baser af aromatisk karakter, og i første række tertiære aliphatiske, azacycloaliphatiske eller araliphatiske baser, såsom Ν,Ν,Ν-trilavalkylaminer, f.eks. N,N,N-tri-methylamin, N,N-dimethyl-N-ethylamin, Ν,Ν,Ν-triethylamin 20 eller N,N-diisopropyl-N-ethylamin, N-lavalkyl-azacyclo-alkaner, f.eks. N-methyl-piperidin, eller N-phenyl-lavalkyl-N,N-dilavalkylaminer, f.eks. N-benzyl-N,N-dimethylamin, samt blandinger deraf, såsom en blanding af en base af pyridintypen, f.eks. pyridin, og en 25 Ν,Ν,Ν-trilavalkylamin, f.eks. pyridin og triethylamin. Endvidere kan der anvendes uorganiske eller organiske salte af baser, især af middelstærke til stærke baser med svage syrer, såsom alkalimetal- eller ammoniumsalte af lavalkancarboxylsyrer, f.eks. natriumacetat, triethyl-30 ammoniumacetat eller N-methyl-piperidinacetat, samt andre analoge baser eller blandinger af sådanne basiske midler.
Den ovennævnte isomerisering med basiske midler kan f.eks. gennemføres i nærværelse af et derivat af en carboxylsyre,
. DK 153324 B
35 hvilket egner sig til dannelse af et blandet anhydrid, såsom et carboxylsyreanhydrid eller -halogenid, f.eks. med pyridin i nærværelse af eddikesyreanhydrid. Derved 5 arbejder man fortrinsvis i vandfrit medium i nær- eller fraværelse af et opløsningsmiddel, såsom et eventuelt halogeneret, f.eks. chloreret, aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, eller en opløsningsmiddel-blanding, hvorved som reaktionsmidler anvendte under 10 reaktionsbetingelserne flydende baser samtidig kan tjene som opløsningsmidler, om nødvendigt under køling eller opvarmning, fortrinsvis i et temperaturområde på fra ca.
-30°C til ca. 100°C, i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen, og/eller i en lukket beholder.
15 De således opnåede 3-cephemforbindelser med formlen II kan skilles fra eventuelt endnu tilstedeværende 2-cephem-forbindelser med formlen XVI på i og for sig kendt måde, f.eks. ved adsorption og/eller krystallisation.
Isomeriseringen af 2-cephemforbindelser med formlen XVI 20 kan ligeledes gennemføres ved, at man oxiderer disse i 1-stilling, om ønsket skiller en opnået isomerblanding af 1- oxider af 3-cephemforbindelser med formlen II og reducerer de således opnåede 1-oxider af de tilsvarende 3-cephemforbindelser med formlen II.
25 Som egnede oxidationsmidler til oxidation i 1-stilling af 2- cephemforbindelser kommer uorganiske persyrer, der har et reduktionspotentiel på mindst +1,5 volt og består af ikke-metalliske grundstoffer, organiske persyrer eller blandinger af hydrogenperoxid og syrer, især organiske 30 carboxylsyrer, med en dissociationskonstant på mindst 10“5 på tale. Egnede uorganiske persyrer er period- og persvovlsyre. Organiske persyrer er tilsvarende percarboxyl-
. DK 153324B
36 og persulfonsyrer, der kan tilsættes som sådanne eller dannes in situ ved anvendelse af mindst ét ækvivalent hydrogenperoxid og en carboxylsyre. Derved er det 5 hensigtsmæssigt at anvende et stort overskud af carboxylsyre, når f.eks. eddikesyre anvendes som opløsningsmiddel. Egnede persyrer er f.eks. permyresyre, pereddikesyre, trifluorpereddikesyre, permaleinsyre, perbenzoesyre, monoperphthalsyre eller p-toluensulfonsyre.
10 Oxidationen kan ligeledes gennemføres under anvendelse af hydrogenperoxid med katalytiske mængder af en syre med en dissociationskonstant på mindst 10“5, hvorved man kan anvende lave koncentrationer, f.eks. 1-2% og mindre, men også større mængder syre. Derved afhænger blandingens 15 virkning i første række af syrens styrke. Egnede blandinger er f.eks. blandinger af hydrogenperoxid og eddikesyre, perchlorsyre eller trifluoreddikesyre.
Den ovennævnte oxidation kan gennemføres i nærværelse af egnede katalysatorer. Således kan f.eks. oxidationen med 20 percarboxylsyrer katalyseres ved nærværelse af en syre med en dissociationskonstant på mindst 10“^ hvorved deres virkning afhænger af deres styrke. Som katalysatorer egnede syrer er f.eks. eddikesyre, perchlorsyre og trifluoreddikesyre. Sædvanligvis anvender man mindst 25 ækvimolære mængder af oxidationsmidlet, fortrinsvis et ringe overskud på ca. 10% til ca. 20%. Oxidationen gennemføres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer på ca. -50°C til ca. 100°C, fortrinsvis fra ca. -10°C til ca. 40°C.
30 Oxidationen af 2-cephemforbindelser til 1-oxider af de tilsvarende 3-cephemforbindelser kan også gennemføres ved behandling med en ozon, endvidere med organiske hypohalogenitforbindelser, såsom lavalkylhypochloriter,
. DK 153324B
37 f.eks. tert-butylhypochlorit, som man anvender i nærværelse af inaktive opløsningsmidler, såsom eventuelt halogenerede carbonhydrider, f.eks. methylenchlorid, og 5 ved temperaturer på ca. -10°C til ca. 30°C, med periodatforbindelser, såsom alkalimetalperiodater, f.eks. kaliumperiodat, som man fortrinsvis anvender i et vandigt medium ved en pH-værdi på ca. 6 og ved temperaturer på ca.
-10°C til ca. 30°C, med iodbenzendichlorid, som man 10 anvender i et vandigt medium, fortrinsvis i nærværelse af en organisk base, f.eks. pyridin, og under køling, f.eks. ved temperaturer på ca. -20°C til ca. 0°C, eller med et vilkårligt andet oxidationsmiddel, der egner sig til omdannelse af en thio- til en sulfoxidgruppering.
15 I de således opnåede 1-oxider af 3-cephemforbindelser med formlen II, især i de forbindelser, hvori R^A har den ovenfor angivne foretrukne betydning, kan gruppen r2A inden for den definerede ramme omdannes til en anden gruppe R^A. En blanding af isomere a- og 0-1-oxider kan 20 skilles, f.eks. kromatografisk.
Reduktionen af 1-oxider af 3-cephemforbindelser med formlen II kan gennemføres på i og for sig kendt måde ved behandling med et reduktionsmiddel, om nødvendigt i nærværelse af et aktiverende middel. Som reduktionsmidler 25 kommer i betragtning: Katalytisk aktiveret hydrogen, hvorved der anvendes ædelmetalkatalysatorer, der indeholder palladium, platin eller rhodium, og som man eventuelt anvender sammen med et egnet bæremateriale, såsom kul eller bariumsulfat; reducerende tin-, jern-, 30 kobber- eller mangankationer, der anvendes i form af tilsvarende forbindelser eller komplekser af uorganisk eller organisk art, f.eks. som tin-II-chlorid, -fluorid, -acetat eller -formiat, jern-II-chlorid, -sulfat, -oxalat eller -succinat, kobber-I-chlorid, -benzoat eller -oxid,
. DK 153324B
38 eller mangan-lI-clilori<3, -sulia^fc, -acetat eller -oxid, eller som komplekser, f.eks. med ethylendiamintetra-eddikesyre eller nitrolotrieddikesyre; reducerende 5 dithionit-, iod- eller jern-II-cyanid-anioner, der anvendes i form af tilsvarende uorganiske eller organiske salte, såsom alkalimetal-, f.eks. natrium- eller kaliumdithionit, natrium- eller kaliumiodid eller -jern-II-cyanid, eller i form af de tilsvarende syrer, 10 såsom hydrogeniodid; reducerende trivalente uorganiske eller organiske phosphorforbindelser, såsom phosphiner, endvidere estere, amider og halogenider af phosphin- eller phosphonsyrer eller phosphorsyrling, samt de til disse phosphoroxygenforbindelser svarende phosphor-svovl-15 forbindelser, hvori organiske grupper i første række er aliphatiske, aromatiske eller araliphatiske grupper, f.eks. eventuelt substituerede lavalkyl-, phenyl- eller phenyllavalkylgrupper, såsom f.eks. triphenylphosphin, tri-n-butylphosphin, diphenylphosphinsyremethylester, 20 diphenylchlorphosphin, phenyldichlorphosphin, benzen-phosphonsyredimethylester, butanphosphonsyremethylester, phosphorsyrlingtriphenylester, phosphorsyrlingtri- methylester, phosphortrichlorid, phosphortribromid; reducerende halogensilanforbindelser, der har mindst ét 25 til siliciumatomet bundet hydrogenatom, og som foruden halogen, såsom chlor, brom eller iod, også kan have organiske grupper, såsom aliphatiske eller aromatiske grupper, f.eks. eventuelt substituerede lavalkyl- eller phenylgrupper, såsom chlorsilan, bromsilan, di- eller 30 trichlorsilan, di- eller tribromsilan, diphenylchlorsilan, dimethylchlorsilan; reducerende kvaternære chlormethylen-iminiumsalte, især -chlorider eller -bromider, hvori iminogruppen er substitueret med en divalent eller to monovalente organiske grupper, såsom eventuelt substitue-35 rede lavalkylen- eller lavalkylgrupper, såsom N-chlor-methylen-N,N-diethyliminiumchlorid eller N-chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid, og komplekse metalhydrider, såsom
. DK 153324B
39 natriumborhydrid, i nærværelse af egnede aktiveringsmidler, såsom cobalt-II-chlorid samt borandichlorid.
Som aktiverende midler, der anvendes sammen med dem af de 5 ovennævnte reduktionsmidler, der ikke selv har Lewissyre-egenskaber, dvs. som i første række anvendes sammen med dithionit-, iod- eller jern-II-cyanid og de ikke-halogen-holdige trivalente phosphorreduktionsmidler eller ved den katalytiske reduktion, skal især nævnes organiske 10 carboxyl- og sulfonsyrehalogenider, endvidere svovl-, phosphor- eller siliciumhalogenider med samme eller større hydrolysekonstant af anden orden end benzoylchlorid, f.eks. phosgen, oxalylchlorid, eddikesyrechlorid eller -bromid, chloreddikesyrechlorid, pivalinsyrechlorid, 15 4-methoxybenzoesyrechlorid, 4-cyanbenzoesyrechlorid, p-toluensulfonsyrechlorid, methansulfonsyrechlorid, thionylchlorid, phosphoroxychlorid, phosphortrichlorid, phosphortribromid, phenyldichlorphosphin, benzenphosphin-syredichlorid, dimethylchlorsilan eller trichlorsilan, 20 endvidere egnede syreanhydrider, såsom trifluoreddike-syreanhydrid, eller cycliske sultoner, såsom methansulton, 1,3-propansulton, 1,4-butansulton eller 1,3-hexansulton.
Reduktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af opløsningsmidler eller blandinger deraf, hvor udvalget 25 deraf i første række bestemmes af udgangsstoffernes opløselighed og valget af reduktionsmiddel, således f.eks. lavalkancarboxylsyrer eller estere deraf, såsom eddikesyre og ethylacetat, ved katalytisk reduktion, og f.eks. eventuelt substituerede, såsom halogenerede eller 30 nitrerede aliphatiske, cycloaliphatiske, aromatiske eller araliphatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, methylen-chlorid, chloroform eller nitromethan, egnede syrederiva-
DK 153324B
40 ter, såsom lavalkancarboxylsyreestere eller -nitriler, f.eks. ethylacetat eller acetonitril, eller amider af uorganiske eller organiske syrer, f.eks. dimethylformamid 5 eller hexamethylphosphoramid, ethere, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, ketoner, f.eks. acetone, eller sulfoner, især aliphatiske sulfoner, f.eks.
dimethylsulfon eller tetramethylensulfon, sammen med de kemiske reduktionsmidler, hvorved disse opløsningsmidler 10 fortrinsvis ikke indeholder vand. Derved arbejder man sædvanligvis ved temperaturer på fra ca. -20°C til ca.
100°C, hvorved reaktionen ved anvendelse af meget reaktionsdygtige aktiveringsmidler kan gennemføres ved lavere temperaturer.
15 De omhandlede farmakologisk anvendelige forbindelser kan f.eks. anvendes til fremstilling af farmacetiske præparater, der indeholder en virksom mængde aktivt stof sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flydende, farmaceutisk anvendelige 20 bærestoffer, der egner sig til enteral eller parenteral indgift.
De følgende eksempler tjener til illustration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1.
25 Til en suspension af 0,250 g 7/3-amino-3-methoxy-3-cephem- 4-carboxylsyrediphenylmethylester i 25 ml methylenchlorid sættes ved 0eC og under en nitrogenatmosfære 1 ml pyridin og 0,5 ml phenyleddikesyrechlorid, og der omrøres i 30 minutter ved denne temperatur. Man inddamper reaktions-30 blandingen under formindsket tryk; remanensen omrøres i 10 minutter med 20 ml af en l:l-blanding af dioxan og vand og fortyndes med methylenchlorid. Den vandige fase skil-
, DK 153324 B
41 les fra og ekstraheres med methylenchlorid. De forenede organiske faser vaskes med en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og en mættet vandig 5 natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Råproduktet renses ved hjælp af præparativ tyndtlagskromatografi, idet man som opløsningsmiddel anvender en l:l-blanding af toluen og ethylacetat. Den under UV-lys på X = 254 m/t synlige zone 10 (Rf ca. 0,35) elueres med en 4:l-blanding af acetone og methanol og giver 3-me thoxy-7/3-phenyl-acetyl- amino-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester; tyndt-lagskromatogram (silicagel): Rf ca. 0,37 (system: toluen/ethylacetat 1:1); UV-spektrum (i 95%'s vandigt 15 ethanol): Xmax = 258 “#»(« = 6340), Xmax = 264 ιημ (e = 6350) og ^skulder = 281 (e = 5600); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,94, 3,02, 5,62, 5,83, 5,93, 6,26 og 6,70 μ.
Eksempel 2.
En blanding af 0,06 g 3-methoxy-7/3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester og 0,05 ml 20 anisol og 1 ml trifluoreddikesyre henstilles i 5 minutter ved stuetemperatur og inddampes så under formindsket tryk. Remanensen inddampes to gange til tørhed sammen med en l:l-blanding af chloroform og toluen og kromatograferes på 5 g silicagel (indeholdende ca. 5% vand). Med methylen-25 chlorid indeholdende 30-50% acetone elueres den amorfe 3-methoxy-7β-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylsyre, som lyofiliseres af dioxan; UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 265 ιημ (e= 5800); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 3,03, 5,60, 30 5,74, 5,92, 6,24 og 6,67 μ.
. DK 153324 B
42
Eksempel 3.
Til en til 0°C afkølet opløsning af 0,257 g D-a-tert-butyloxycarbonylamino-o!-(2-thienyl)-eddikesyre i 25 ml 5 methylenchlorid sættes 0,097 ml N-methyl-morpholin og 0,129 ml chlormyresyre-isobutylester, og der omrøres i 30 minutter under en nitrogenatmosfære; derpå afkøles til -10°C og behandles efter hinanden med 0,300 g 7)3-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester og 10 0,085 ml N-methyl-morpholin. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved -10°C og i 30 minutter ved 0°C; derpå tilsættes 20 ml vand, og pH-værdien indstilles på 7,9 ved tilsætning af en 40%'s vandig dikaliumhydrogen-phosphatopløsning. Faserne skilles, den vandige opløsning 15 ekstraheres med methylenchlorid, og de forenede organiske opløsninger vaskes med en mættet vandig natriumchlorid-opløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Den olieagtige remanens renses ved hjælp af lagkromatografi (silicagel; system: diethylether; 20 identifikation med UV-lys X = 254 ταμ). Man får således som tyndtlagskromatografisk ensartet produkt den amorfe 7β-[ D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl-methylester, tyndtlagskromatogram (silicagel; identifi-25 kation med UV-lys X = 254 m/ι): Rf ca. 0,34 20 (system: diethylether); [a]D = +26° ±1° (c = 0,86 i chloroform); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 240 ταμ (. e = 12500) og 280 m/i (e = 6000); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,94, 5,62, 30 5,85, 6,26 og 6,72 μ.
Eksempel 4.
En blanding af 0,200 g 7/3-[ D-a-tert-butyloxycarbonyl-
DK 153324B
43 amino-α-(2-thienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, 0,5 ml anisol og 10 ml forkølet trifluoreddikesyre omrøres i 15 minutter ved 0°C; 5 derpå tilsættes 50 ml koldt toluen og inddampes under formindsket tryk. Remanensen røres op med diethylether, og det pulverformige bundfald filtreres fra og tørres. Det således opnåede salt af 7jØ-[D-ar-amino-a:-(2-thienyl )-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre med tri-10 fluoreddikesyre opløses i ca. 6 ml vand, opløsningens pH-værdi indstilles på 1,5 ved tilsætning af 2 N saltsyre, og den vandige opløsning vaskes med 20 ml ethylacetat, og dens pH-værdi indstilles på 5,0 ved dråbevis tilsætning af en 20%'s opløsning af triethylamin i methanol. Man fortyn-15 der med 20 ml acetone og lader blandingen henstå i 16 timer ved 0°C. Det fine, farveløse og mikrokrystallinske pulver filtreres fra, vaskes med acetone, tørres og giver 7(3-[ D-a-amino-a-(2-thienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre i form af det indre salt, smp. 140°C 20 (under sønderdeling); tyndtlagskromatogram (silicagel; identifikation med iod): Rf ca. 0,22 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23) og Rf ca. 0,53 (system: isopropanol/myresyre/vand 77:4:19); UV-spektrum: ^max = 235 m/ι (e — 11400) og Xskulder = 272 ταμ (e = 25 6100) i 0,1 N saltsyre og Xmax = 238 ιημ (e = 11800) og ^skulder = 267 ιαμ (e = 6500) i 0,1 N vandig natriumhydrogencarbonat- opløsning.
Eksempel 5.
En til 0°C afkølet opløsning af 0,253 g D-a-tert-butyl-30 oxycarbonylamino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-eddikesyre i 75 ml methylenchlorid omrøres i 30 minutter med 0,097 ml N-methyl-morpholin og 0,129 ml chloreddikesyre-isobutyl-ester under en nitrogenatmosfære, afkøles derpå til -10°C, og efter hinanden tilsættes 0,30 g 7|3-amino-3-methoxy-35 3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester og 0,085 ml
DK 153324B
44 N-methylmorpholin. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved -10°C og i 30 minutter ved 0°C; der tilsættes 30 ml vand, og pH-værdien indstilles på 7,9 ved tilsætning af 5 40%’s vandig dikalium- hydrogenphosphatopløsning. Faserne skilles, den vandige opløsning ekstraheres med methylen-chlorid, og de forenede organiske opløsninger vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk.
10 Remanensen renses ved hjælp af præparativ lagkromatografi (silicagel; system: diethylether; identifikation med UV-lys X = 254 τaμr Rf ca. 0,39). Man får den tyndtlagskromatografisk ensartede 7β-[ D-a-tert- butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetyl-15 amino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl- methylester som et amorft produkt; tyndtlagskromatogram (silicagel; identifikation med diethylether): Rf ca. 0,39 on (system: diethylether); [α = +1° ± 1° (c = 0,745 i chloroform); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 20 253 ταμ (e = 6700) og Xskulder = 280 ταμ (e = 6300); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,96, 5,64, 5,86, 5,90 (skulder), 6,27 og 6,73 μ.
Anvender man ved ovennævnte fremgangsmåde 0,09 g D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-eddikesyre, 25 0,038 ml N-methylmorpholin og 0,052 ml chlormyresyreiso- butylester, omrører man blandingen i 30 minutter ved -15°C under en nitrogenatmosfære, tilsætter man så 0,125 g 7/3-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-ester og 0,035 ml N-methyl-morpholin, omrører i 30 minut-30 ter ved -10°C og i 30 minutter ved 0°C, og oparbejder man som ovenfor beskrevet, får man et råprodukt, der renses ved hjælp af præparativ lagkromatografi (silicagel; system: diethylether, identifikation med UV-lys X = 254 μ). Man får således med Rf ca. 0,51 7β-[ D-a-tert-35 butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino ]-
DK 153324B
45 3-methoxy-2-cephem-4a-carboxylsyre-diphenylmethylester, smp. 153-154°C efter krystallisation af en blanding af methylenchlorid og pentan; tyndtlagskromatogram 5 (silicagel; identifikation med iod): Rf ca. 0,51 (system: 20 diethylether); [ α ]D = +176° ± 1° (c = 0,541 i chloroform); UV-spektrum (i 95%’s vandigt ethanol): Xmax = 257 m/x (e = 3600) og IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,96, 5,64, 5,76, 5,92, 6,18 og 10 6,75 μΐ og med Rf ca. 0,39 7/3-[D-or-tert-butyloxycarbonyl- amino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, der er identisk med det ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde opnåede produkt.
15 Eksempel 6.
En blanding af 0,200 g 7/3—[ D-a-tert-butyloxycarbonyl-amino-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diephenylmethylester, 0,5 ml anisol og 10 ml forkølet trifluoreddikesyre omrøres i 15 minutter 20 ved 0°C; derpå tilsættes 50 ml koldt toluen og inddampes under formindsket tryk. Remanensen røres op med diethylether, og det pulverformige bundfald frafiltreres og tørres. Det således opnåede salt af 7)3-[D-a!-amino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carb-25 oxylsyre med trifluoreddikesyre opløses i ca. 6 ml vand, opløsningens pH-værdi indstilles på 1,5 ved tilsætning af 2 N saltsyre, og den vandige opløsning vaskes med 20 ml ethylacetat, og dens pH-værdi indstilles på 5,0 ved dråbevis tilsætning af en 20%’s opløsning af triethylamin 30 i methanol. Man fortynder med 20 ml acetone og 10 ml diethylether og lader blandingen stå i 16 timer ved 0°C.
Det dannede bundfald filtreres fra, vaskes med acetone og diethylether og tørres. Man får således 7β-[ D-a-amino-a-
DK 153324 B
46
(1,4-cyclohexadienyl )-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre i form af det indre salt, smp. 170°C (under sønderdeling); tyndtlagskromatogram (silicagel; identifi-5 kation med iod): Rf ca. 0,26 (system n-butanol/eddikesyre/ vand 67:10:23) og Rf ca.0,58 (system: isopropanol/myre-syre/vand 77:4:19), UV-spektrum: Xmax = 267 ταμ (e = 6100) i 0,1 N saltsyre, og Xmax = 268 mji (e = 6600) i 0,1 N
vandig natriumhydrogencarbonatopløsning.
10 Eksempel 7.
En til 0eC afkølet opløsning af 0,353 g D-a-tert-butyl-oxycarbonylamino-a:-(4-hydroxy-phenyl)-eddikesyre i 100 ml methylenchlorid omrøres i 30 minutter med 0,132 ml N-methylmorpholin og 0,180 ml chlormyresyre-isobutylester 15 under en nitrogenatmosfære, afkøles til -10°C, og der tilsættes efter hinanden 0,400 g 70-amino-3-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester og 0,110 ml N-methyl-morpholin. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved -10°C og i 30 minutter ved 0°C? der tilsættes 20 30 ml vand, og pH-værdien indstilles på 7,9 ved tilsætning af 40%’s vandig dikaliumhydrogenphosphatopløsning. Faserne skilles, den vandige opløsning ekstraheres med methylenchlorid, og de forenede organiske opløsninger vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over 25 natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved hjælp af præparativ lagkromatografi (silicagel; system: toluen/ethylacetat 1:1; identifikation med UV-lys λ = 254 mji; Rf ca. 0,32). Man får den tyndt-lagskromatografisk ensartede 7/3-[ D-a-tert-butyloxy-30 carbonylamino-α-(4-hydroxy-phenyl)-acetylamino ]-3-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester; tyndtlags-kromatogram (silicagel; identifikation med iod): Rf ca.
20 0,35 (system: toluen/ethylacetat 1:1); [a]D = ca. -1° ±1°
. DK 153324B
47 (c = 0,566 i chloroform); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 276 πιμ (e = 7400); IR-spektrum (i
methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,83, 2,96, I
5 5,64, 5,86, 5,91 (skulder), 6,23, 6,28, 6,65 og 6,72 μ.
Eksempel 8.
En blanding af 0,095 g 70- [ D-a-1ert-buty1 oxy c ar bony 1 amino -α-(4-hydroxy-phenyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, 0,25 ml anisol og 5 ml 10 forkølet trifluoreddikesyre omrøres i 15 minutter ved 0°C; der tilsættes så 50 ml koldt toluen og inddampes under formindsket tryk. Remanensen røres op med diethylether, og det pulverformige bundfald filtreres fra og tørres. Det således opnåede salt af 7/3—[ D-a-amino-a-(4-hydroxy- 15 phenyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre med trifluoreddikesyre opløses i ca. 5 ml vand, opløsningens pH-værdi indstilles på 1,5 ved tilsætning af 2 N saltsyre, og den vandige opløsning vaskes med 20 ml ethylacetat, og dens pH-værdi indstilles på 5,0 ved dråbevis tilsætning af 20 en 20%'s opløsning af triethylamin i methanol, hvorved der dannes et farveløst bundfald. Man fortynder med 8 ml acetone og lader blandingen stå i 16 timer ved 0°C.
Bundfaldet filtreres fra, man vasker med acetone og diethylether og tørrer under formindsket tryk. Man får 25 således 70-[D-a-amino-a-(4-hydroxy-phenyl)-acetyl amino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre i form af det indre salt, smp. 180°C (under sønderdeling); tyndtlags-kromatogram (silicagel; identifikation med iod): Rf ca.
0,24 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23) og Rf 30 ca. 0,57 (system: isopropanol/myresyre/vand 77:4:19); UV-spektrum: Xmax - 228 πψ (e = 12000) og 271 πιμ (e = 6800) i 0,1 N saltsyre, og Xmax = 227 ταμ (e = 10500) og Xskulder = 262 ταμ (e = 8000) i 0,1 N vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning.
. DK 153324B
48
Eksempel 9.
7β-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre kan N-acyleres efter de følgende almene metoder og overføres til tilsva-5 rende 7 β - Ac- amino-3 -me thoxy- 3 - cephem-4 - carboxyl syr er, hvori Ac er en acylgruppe.
Variant A; 0,5 mmol af en syre (AcOH) opløses i 10 ml absolut methylenchlorid under tilsætning af 0,070 ml (0,5 mmol) 10 triethylamin [stamopløsning: 28,0 ml (200 mmol) triethyl-amin, fortyndet med methylenchlorid til 100 ml ]. Til den til -15°C afkølede opløsning sættes 0,0565 ml (0,5 mmol) trichloreddikesyrechlorid i 0,2 ml methylenchlorid [stamopløsning 22,6 ml (200 mmol) trichloreddikesyre-15 chlorid, fortyndet med methylenchlorid til 100 ml ], og der omrøres i 30 minutter ved -15°C. til opløsningen med det blandede anhydrid [ Ac-0-C(=0)-CCl3 ] sættes en findispers til -15°C afkølet opslæmning af 0,057 g (0,25 mmol) 7β-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxy1syre og 0,070 ml 20 (0,5 mmol) triethylamin i 5 ml methylenchlorid, og der vibreres i ultralydbad i 30 minutter ved -15°C og så i 30 minutter ved 20°C. Den sædvanligvis brune reaktionsopløsning inddampes under formindsket tryk til tørhed, og den opnåede remanens fordeles mellem 10 ml af en 10%’s 25 vandig dikaliumhydrogenphosphatopløsning (pH 8,9) og 5 ml ethylacetat. Den vandige fase indstilles på en pH-værdi på 2,6 med 20%’s vandig phosphorsyre, og herpå ekstraheres udtømmende med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten (30-50 ml) vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og 30 inddampes under formindsket tryk. Remanensen kromato-graferes præparativt i et egnet opløsningsmiddelsystem i 2-5 timer på en silicagel-lagplade. Efter tørring af pladen ved stuetemperatur i en nitrogenatmosfære løsgøres
DK 153324B
49 den under UV-lys (X = 254 πιμ) absorberende silicagelzone mekanisk £ra pladen og ekstraheres tre gange med 10 til 20 ml ethanol eller methanol. Efter inddampning af ekstrakten 5 under formindsket tryk får man 7|S-acyl-amino~3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre som en beige eller næsten farveløs remanens.
Såfremt lagpladen har mere end én, i UV-lys absorberende zone, oparbejdes de enkelte zoner separat som beskrevet 10 ovenfor. En prøve af det fra de forskellige zoner resulterende materiale afprøves ved pladediffusionsprøven mod Staphylococcus aureus. Materialet fra den mikrobiologisk mest aktive zone underkastes en fornyet præparativ lagopdeling, hvorved man kan isolere det 15 kromatografisk ensartede produkt.
Variant B:
Til 0,2 mmol af natriumsaltet af en syre (AcONa) i 5 ml absolut dimethylformamid sættes 0,2 mmol trichloracetyl-chlorid som ved variant A, og der omsættes med en 20 opløsning af 0,2 mmol 7(S-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre og 0,2 mmol triethylamin i 2 ml dimethyl-formamid og oparbejdes som ved variant A.
Variant C:
En blanding af 0,25 mmol af et syrechlorid (AcCl) i 4 ml 25 methylenchlorid sættes til en til -15°C afkølet opløsning af 0,058 g (0,25 mmol) 7β amino-3-methoxy-3-cephem-4-carb-oxylsyre og 0,070 ml (0,5 mmol) triethylamin i 5 ml methylenchlorid, og der omsættes og oparbejdes som ved variant A.
30 Ved ovennævnte fremgangsmådevarianter A, B og C kan man i
. DK 153324B
50 stedet for triethylamin anvende trimethylchlorsilan i nærværelse af pyridin.
Eksempel 10.
5 Anvender man ved fremgangsmåden i eksempel 9, variant C, phenyloxyacetyl- chlorid som acylerende udgangsmateriale, får man 3-methoxy-7/3-phenyloxyacetylamino-3-cephem-4-carboxylsyre, der i tyndtlagskromatogram (silicagel; system: n-butanol/ eddikesyre/vand 75:7,5:21) har en 10 Rf-værdi på 0,3-0,4; UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 266 m/t; IR-spektrum (i mineralolie): karakteristiske bånd ved 5,66 μ.
Eksempel 11.
Anvender man ved fremgangsmåden i eksempel 9, variant C, 15 2-thienylacetyl- chlorid som acylerende udgangsmateriale, får man 3-methoxy-7/3-(2-thienyl)-acetyl-amino-3-cephem- 4-carboxylsyre, der i tyndtlagskromatogram (silicagel; system: n-butanol/pyridin/eddikesyre/vand 38:24:8:30) har en Rf-værdi på 0,5-0,6; UV-spektrum (i 95%'s vandigt 20 ethanol): Xmax ved 235 og 264 m/t.
Eksempel 12.
Anvender man ved fremgangsmåden i eksempel 9, variant A, D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-(3-thienyl)-eddikesyre som acyleringsmiddel, får man 7β-[D-a-tert-butyloxy-25 carbonylamino-α-(3-thienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem- 4-carboxylsyre-diphenylmethylester; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf ca. 0,3-0,4 (system: diethylether); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax ved 238 og 276 πΐμ; som man ved behandling med trifluoreddikesyre og 30 anisol, efterfulgt af indstilling af pH-værdien af en van-
. DK 153324B
51 dig opløsning af det således opnåede trifluoreddikesyre-additionssalt af 7|3-[ D-a-amino-a-(3-thienyl )-acetyl-amino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre til ca. 5, 5 overfører til den frie 7β-[ D-a-amino-ar-(3-thienyl )-acetyl-amino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre; tyndtlags- kromatogram (silicagel): Rf oa. 0,2-0,3 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23); UV-spektrum (i 0,1 N saltsyre): Xmax = 235 og 270 ταμ.
10 Eksempel 13 På analog måde kan man ved udvælgelse af de tilsvarende udgangsstoffer og eventuelt efter gennemførelse af de supplerende foranstaltninger få følgende forbindelser: 2- Acetyloxy-7/3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylsyre-15 diphenylmethylester, smp. 158-160°C efter krystallisation af en blanding af acetone og diethylether; UV-spektrum (i 95%’s vandigt ethanol): Xmax = 258 ταμ (e = 6580) og 264 ταμ (e = 6550); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,95, 5,59, 5,69 (skulder), 5,78, 5,91, 20 6,06 (skulder) og 6,67 μ.
3- Methoxy-7β-(Ό-α-tert-butyloxycarbony1amino-α-pheny1acetyl- amino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester som amorf forbindelse; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf = 0,22 (system: toluen/ethylacetat 3:1); IR-spektrum (i 25 methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,94, 5,62, 5,85, 6,23 og 6,70 μ; som man som følger kan overføre til 7β - (D-a-amino-oi-phenylacetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxy1syre.
En blanding af 8,8 g 3-methoxy-7/3-(D-æ-tert-butyloxy-30 carbonylamino-or-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, 8,6 ml anisol og 145 ml trifluor-
. DK 153324B
52 eddikesyre omrøres i 15 minutter ved 0°C, derpå tilsættes 400 ml forkølet toluen og inddampes under formindsket tryk. Remanensen tørres under højvakuum, digereres med 5 diethylether og filtreres fra. Man får således i pulverform trifluoracetatet af 3-methoxy-70-(D-a-phenyl-glycylamino) “3-cephem-4-carboxylsyre, der opløses i 20 ml vand. Man vasker to gange, hver gang med 25 ml ethyl-acetat, og indstiller pH-værdien på ca. 5 med en 20%'s 10 triethylaminopløsning i methanol, hvorved der dannes et farveløst bundfald. Man omrører i en time i isbad, tilsætter så 20 ml acetone og lader henstå i 16 timer ved ca. 4°C. Det farveløse bundfald filtreres fra, vaskes med acetone og diethylether og tørres under formindsket tryk.
15 Man får således i form af et mikrokryst al linsk pulver 3-methoxy-7|0 - (D - α-pheny 1 -glycy 1 amino) -3-cephem-4-carboxyl-syre som indre salt, der tillige foreligger i form af et 20 hydrat, smp. 174-176°C (under sønderdeling); [a]D = +149° (c = 1,03 i 0,1 N saltsyre); tyndtlagskromatogram 20 (silicagel; udvikling med iod): Rf ca. 0,36 (system: n-butanol/pyridin/eddikesyre/vand 40:24:6:30); UV-spektrum (i 0,1 N vandig natriumhydrogencarbonatopløsning): Xmax = 267 ταμ (e = 6200); IR-spektrum (i mineralolie): karakteristiske bånd bl.a. ved 5,72, 5,94, 6,23 og 6,60 μ.
25 3-n-Butyloxy-7|8-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, smp. 169-170°C efter krystallisation af en blanding af methylenchlorid og diethylether, 20 [a]D = +55° ± 1° (c = 0,38 i chloroform); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 264 ταμ (e = 7300); 30 IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,98, 5,62, 5,81, 5,92, 6,25 og 6,62 μ.
3-n-Butyloxy-7j3-(D-a-tert-butyloxycarbonylamino-o!-phenyl-
. DK 153324 B
53 acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester; 20 lyofiliseret af dioxan, [ a ]Q = +11° ± 1° (c = 0,98 i chloroform); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 5 264 m/i (e = 6100); IR-spektrum (i methylenchlorid): karak teristiske bånd ved 2,88, 5,63, 5,84 (skulder), 5,88, 6,26 og 6,71 μ; som man som følger kan overføre til 3 -n-butyloxy-7/3 - (D-a-phenylglycylamino) -3 -cephem-4-carboxyl -syre.
10 En blanding af 0,5 g 3-n-butyloxy-7/3-(D-G!-tert-butyloxy-carbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, 1 ml anisol og 15 ml trifluoreddi-kesyre henstilles i 15 minutter ved 0°C; derpå fortyndes med 200 ml koldt toluen og inddampes under formindsket 15 tryk. Remanensen røres op med diethylether, og den pulverformige, farveløse remanens filtreres fra, vaskes med diethylether og tørres under højvakuum. Man får således trifluoracetatsaltet af 3-n-butyloxy-7/3-(D-ar-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre, der opløses i 20 5 ml vand. Opløsningen vaskes to gange, hver gang med 10 ml ethylacetat, og den vandige fases pH-værdi indstilles på 5,0 ved tilsætning af en opløsning af triethylamin i methanol. Derpå inddampes opløsningen under formindsket tryk; remanensen optages i en lille mængde acetone og 25 fortyndes indtil uklarhed med diethylether. Den i form af det indre salt foreliggende 3-n-butyloxy-7/3-(D-a-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre fås som krystallinsk bundfald og filtreres fra, smp. 141-142°C; tyndtlags-kromatogram (silicagel): Rf ca. 0,21 (system: ethyl- 30 acetat/pyridin/eddikesyre/vand 62:21:6:11); UV-spektrum (i 0,1 N vandig natriumhvdrogencarbonatopløsning): Xmax = 267 m/ι ( e = 7300).
3-Ethoxy-7/3 - (D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-
. DK 153324B
54 acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, amorf forbindelse; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf ca. 0,28 (system: toluen/ethylacetat 3:1); UV-spektrum (i 5 95%1 s vandigt ethanol): Xmax = 258 ταμ (e = 7000) og Xmax = 264 πιμ (e = 6900); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,96, 5,64, 5,90, 6,28 og 6,73 μ; som man som følger kan overføre til 3-ethoxy-70-(D-a-phenyi-glycylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre: 10 En blanding af 2,70 g 3-ethoxy-7/3-(D-a-tert-butyloxy-carbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, 6,7 ml anisol og 67 ml myresyre omrøres i en time ved stuetemperatur; der fortyndes med 200 ml toluen, inddampes så under formindsket tryk, og 15 remanensen tørres under højvakuum, digereres med diethylether og filtreres fra. Det som brunligt pulver opnåede formiat af 3-ethoxy-7β-(D-a-phenyl-glycy1amino)- 3-cephem-4-carboxylsyre opløses i 8 ml vand; den vandige fase syrnes med 2 N saltsyre, vaskes med 10 ml 20 ethylacetat, indstilles med en 10%'s opløsning af triethylamin i methanol på en pH-værdi på ca. 5 og inddampes under formindsket tryk. Remanensen optages i en lille mængde methanol, og den amorfe lysegullige 3-ethoxy-7|3 - (D-α-phenyl -glycy 1 amino) -3-cephem-4-carboxylsyre 25 udfældes som indre salt ved tilsætning af methylenchlorid og diethylether; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf ca.
0,17 (system: ethylacetat/pyridin/eddikesyre/vand 62:21:6:11); UV-spektrum (i 0,1 molær vandig natrium-hydrogenoarbonatopløsning): X = 263 πιμ ( e = 5500).
30 3-Benzyloxy-7/3-(D-G'-tert-butyloxycarbonylamino-G'-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, amorf fobindelse; tyndtlagskromatogram (silicagel; udvikling med iod); Rf oa. 0,34 (system: toluen/ethylacetat 3:1); 35 [a]2® = + 7° ± (c = 0,97 i chloroform); UV-spektrum (i
D
. DK 153324 B
55 95%’s vandigt ethanol): Xmax = 258 πιμ (e = 6800) og 264 ταμ (e = 6800) og Xskulder = 280 πιμ (e = 6300); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånde ved 2,96, 5,63, 5 5,88, 6,26 og 6,72 μ, som man som følger kan overføre til 3-benzyloxy-3|3- (D-a-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carb-oxylsyre:
En blanding af 4,6 g 3-benzyloxy-7|3-(D-a-tert-butyloxy-carbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carboxyl-10 syre-diphenylmethylester, 10 ml anisol og 100 ml tri-fluoreddikesyre omrøres i 15 timer ved 0°C og fortyndes så med 250 ml for-kølet toluen, inddampes under formindsket tryk, og remanensen tørres under højvakuum. Man rører produktet op med diethylether og får således det 15 pulverformige trifluoracetat af 3-benzyloxy-70-(D-α-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre, der filtreres fra og opløses i en 9:l-blanding af vand og methanol. pH-Værdien indstilles på 1,7 med 2 N vandig saltsyre; man vasker to gange, hver gang med 30 ml 20 ethylacetat (de organiske vaskeopløsninger bortkastes), og den vandige fases pH-værdi indstilles på 5 ved tilsætning af en 10%’s opløsning af triethylamin i methanol. Man inddamper under formindsket tryk, rører remanensen op med en blanding af acetone og diethylether, filtrerer det 25 pulverformige produkt fra og vasker efter med acetone og diethylether. Man får således 3-benzyloxy-7/8-( D-a-phenyl-glycylamino )-3-cephem-4-carboxylsyre i amfoionisk form; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf = 0,17 (system: ethylacetat/pyridin/eddikesyre/vand 62:21:6:11); UV-spek-30 trum (i 0,1 N vandig natriumhydrogen- carbonatopløsning):
Xmax = 266 ταμ (e = 6500).
7/3-( 5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxy-carbonylvaleryl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-ester, amorft produkt; tyndtlagskromatogram (silicagel):
. DK 153324B
56
Rf = 0,45 (system: toluen/ethylacetat 1:1); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): = 258 m/t (e = 7450), 264 ιημ (e = 7050) og 268 ταμ (e = 6700); IR-spektrum (i 5 methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 5,65, 5,78, 6,03 og 6,64 μ.
7/3-(D-α-tert-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)- 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-4-nitro-benzylester.
7(3-( D -a-tert-butyloxycarbony1 amino-α-phenyl - acetyl amino) -10 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-2,2,2-trichlorethylester.
Eksempel 14.
Til en opløsning af 0,100 g 7(3-(D-a-tert-butyloxycarbonyl-amino - or-pheny 1 - acetyl - amino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxyl-syre-diphenyl- methylester i 0,5 ml methylenchlorid sættes 15 0,09 ml anisol og 0,100 ml trifluoreddikesyre, og der omrøres i 10 minutter ved 0°C. Der fortyndes derpå med 20 ml af en l:l-blanding af diethylester og pentan. Det fine bundfald filtreres fra, vaskes med en blanding af diethylethter og pentan og tørres under formindsket tryk.
20 Man får således 7/3-(D-or-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)- 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre i form af et farveløst pulver; tyndtlagskromatogram (silicagel; identifikation med iod): Rf ca. 0,64 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23); UV-spektrum (i 95%'s 25 vandigt ethanol): Xmax = 264 ταμ (e = 4100); IR-spektrum (i methylenchlorid): krakteristiske bånd ved 3,00, 5,64, 5,92, 6,25 og 6,72 μ.
Behandler man 7(3-(D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-4-nitro-30 benzylester med hydrogen i nærværelse af en palladium-på-kul-katalysator eller 7(3-(D-a-tert-butyloxycarbonyl- amino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carb-
. DK 153324B
57 oxylsyre-2,2,2-trichlorethylester med zink i nærværelse af 90%’s vandig eddikesyre, så får man 70-(D-a-tert-butyloxy-c arbony1amino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-5 carboxylsyre, der er identisk med ovennævnte produkt.
Eksempel 15.
pH-Værdien af en opløsning af 0,092 g 7/3-amino-3-methoxy- 3-cephem-4-carboylsyre i 2 ml acetone, 0,8 ml vand og 1,2 ml af en 0,5 molær vandig dikaliumhydrogenphosphatopløs-10 ning indstilles ved yderligere tilsætning af dikalium-hydrogenphosphat på 7,5; blandingen afkøles til 0°C, og der tilsættes 0,142 g af det indre anhydrid af 0-carb-oxyl-D-mandelsyre under kontrol af pH-værdien. Efter 30 minutters reaktionstid ved 0°C fjernes acetonen under 15 formindsket tryk, den vandige opløsning dækkes med ethylacetat og syrnes med 5 molær vandig phosphorsyre til en pH-værdi på ca. 2,5. Den vandige fase skilles fra og ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske opløsninger vaskes to gange med en mættet vandig 20 natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes uder formindsket tryk. Remanensen kromato-graferes på 5 g silicagel; overskuddet af mandelsyre udvaskes med methylenchlorid indeholdende 10-15% methylacetat, og 7j3-(D-a-hydroxy-o!-phenyl-acetylamino)-3-25 methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre elueres med methylen-chlorid indeholdende 20-30% methylacetat. Den tyndtlags-kromatografisk ensartede forbindelse lyofiliseres af dioxan; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf ca. 0,35 (system: n-butanol/pyridin/eddikesyre/vand 40:24:6:30); 30 UV-spektrum (i 95%’s vandigt ethanol): Xmay ca. 265 m/i; IR-spektrum (i mineralolie): karakteristiske bånd ved 5,66 μ.
Eksempel 16.
58
. DK 153324B
Til 256,3 g 3-methoxy-7/?-(D-a:-tert~butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl-5 methylester sættes en blanding a£ 250 ml anisol i 1200 ml methylenchlorid, og der behandles ved 0°C med 1200 ml, til 0°C for-kølet trifluoreddikesyre. Man lader henstå i 30 minutter ved 0°C og fortynder reaktionsblandingen i løbet af 15 minutter med 12000 ml af en til 0°C afkølet 10 l:l-blan- ding af diethylether og petroleumsether. Det udfældede trifluoreddikesyresalt af 3-methoxy-7/3-(D-α-pheny1glycy1-amino)-3-cephem-4-carboxylsyre filtreres fra, vaskes med diethylether, tørres under formindsket tryk og opløses i 1900 ml vand. Til fjernelse af de 15 gulligt farvede forureninger vasker man med 900 ml ethylacetat; den organiske vaskevæske bortkastes, og den vandige opløsning (pH-værdi ca. 1,5) indstilles med en 20%’s opløsning af triethylamin i methanol på pH-værdi 4,5.
20 Det indre salt af 3-methoxy-7|8-(D“a-phenyl-glycylamino)- 3-cephem-4-carboxylsyre udkrystalliserer som dihydrat i form af farveløse prismer og filtreres fra efter tilsætning af 1800 ml acetone og 2 timers omrøring ved 0°C, smp. 175-177°C (under sønderdeling); 25 [a]20 = + 138° ± 1° (c = 1 i 0,1 N saltsyre): UV-
D
spektrum (i 0,1 N vandig natriumhydrogencarbonatopløsning:
Xmax = 265 m/ι (e = 6500); IR-spektrum (i mineralolie): bånd ved 2,72, 2,87, 3,14, 3,65, 5,68, 5,90, 6,18, 6,27, 6,37, 6,56, 6,92, 7,16, 7,58, 7,74, 7,80, 8,12, 8,30, 30 8,43, 8,52, 8,65, 8,95, 9,36, 9,55, 9,70, 10,02, 10,38, 10,77, 11,70, 12,01, 12,15, 12,48, 12,60, 12,87, 13,45 og 14,30 μ.
Mikroanalyse (Ci6Hi705N3S-2H20, molekylvægt: 399,42).
. DK 153324B
59
Beregnet: C 48,11%, H 5,30%, N 10,52%, S 8,03%
Fundet: C 47,86%, H 5,27%, N 10,47%, S 8,00%.
Det i de ovenstående eksempler anvendte udgangsmateriale 5 kan f.eks. fremstilles som følger: A: En opløsning af 11,82 g af det rå natriumsalt af 3 -hydroxymethyl—7/8 -phenyl acetyl amino-3 -cephem-4- carboxylsyre (fremstillet ved enzymatisk desacetylering af natriumsaltet af 3-acetyloxymethyl-7/3-phenylacetylamino-3-10 cephem-4-carboxylsyre ved hjælp af en renset enzymekstrakt af Bacillus subtilis, stamme ATCC 6633, og påfølgende lyofilisering af reaktionsopløsningen) i 200 ml vand overhældes med 400 ml ethyl acetat og syrnes med koncentreret vandig phosphorsyre til en pH-værdi på 2. Den 15 vandige fase skilles fra og efterekstraheres to gange, hver gang med 150 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes fire gange, hver gang med 50 ml, vand og tørres over magnesiumsulfat og inddampes til ca. 400 ml.
Til opløsningen sætter man overskud af diphenyldiazo-20 methan, lader henstå i 3 timer ved stuetemperatur og filtrerer så det kornede krystallinske bundfald fra. Filtratet inddampes til ca. 200 ml; i varmen tilsættes eyclo-hexan, og efter afkøling til stuetemperatur henstilles i nogen tid ved ca. 4°C. Bundfaldet filtreres fra og omkry-25 stalliseres af en blanding af acetone og cyclohexan; den således opnåede 3-hydroxymethyl—7/3 -phenyl - acetyl amino-3 -cephem-4-carboxylsyrediphenylmethylester smelter ved 90 176-176,5°C (ukorr.); [er] = - 6° ± 1° (c = 1,231% i
D
chloroform); tyndtlagskromatogram (silicagel, påvisning 30 med ioddamp eller UV-lys, λ254 m^)? Rf = 0,42 (system: chloroform/acetone 4:1), Rf = 0,43 (system: toluen/acetone 2:1) og Rf = 0,41 (system: methylen- chlorid/acetone 6:1).
. DK 153324B
60
Man opløser 1,03 g 3-hydroxymethyl-7/3 -phenylacetylamino- 3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester og 1,05 g N-methyl-N,N’-dicyclo-hexylcarbodiimidiumiodid under en 5 nitrogenatmosfære i 25 ml absolut tetrahydrofuran og opvarmer i 1 time ved 35°C. Herpå tilsætter man på ny 1,05 g N-methyl-Ν,Ν’ -dicyclohexylcarbodiimidiumiodid i 15 ml absolut tetrahydrofuran og lader henstå i 17 timer ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære. Reaktions-10 blandingen befries for opløsningsmiddel i rotationsfordamper ved formindsket tryk. Remanensen optages i methylenchlorid og filtreres gennem en søjle af 50 g silicagel (tilsætning af 10% destilleret vand); man vasker efter med fire portioner, hver på 100 ml methylenchlorid.
15 Eluatet inddampes til et lille volumen og kromatograferes på en silicagelsøjle (90 g, desaktiveret ved tilsætning af 10% destilleret vand). Med i alt 900 ml af en 3:7-blanding af toluen og methylenchlorid elueres upolære forureninger. Eluering med to portioner, hver på 200 ml, methylenchlorid 20 giver 3-iodmethyl-7/3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carb-oxylsyre-diphenylmethylester; de tyndtlagskromatografiske ensartede fraktioner lyofiliseres af benzen; IR-spektrum (i methylenchlorid); karakteristiske bånd ved 3,00, 5,62, 5,82, 5,95, 6,70, 7,32 og 8,16 μ.
25 Det ovenfor anvendte ioderingsreagens kan fremstilles som følger; I en 250 ml rundkolbe med magnetomrører, tilbagesvaler og påsat nitrogenballon opløses 42 g frisk destilleret N,N' -dicyclohexylcarbodiimid i 90 ml methyliodid under en 30 nitrogenatmosfære ved stuetemperatur, og den farveløse reaktionsblanding omrøres i 72 timer ved en badtemperatur på 70°C. Efter udløbet af reaktionstiden afdestilleres det overskydende methyliodid fra den nu rødbrune opløsning under formindsket tryk, og den sejtflydende, rødbrune
. DK 153324B
61 remanens opløses i 150 ml absolut toluen ved 40°C. Den i løbet af få timer spontant udkrystalliserende krystalmasse skilles ved hjælp af en glasfilternutsche med påsat 5 nitrogenballon under udelukkelse af luft fra moderluden; reaktionsbeholderen skylles tre gange, hver gang med 25 ml absolut iskoldt toluen, og det samme toluen benyttes til at vaske den let gullige krystalmasse på glasfilter-nutschen farveløs. Efter 20 timers tørring ved 0,1 mm Hg 10 og stuetemperatur fås N-methyl-N,N’-dicyclohexylcarbodi-imidiumiodid i form af farveløse krystaller, smp.
111-113°C; IR-spektrum (i chloroform): karakteristiske bånd ved 4,72 og 6,00 μ.
En opløsning af 0,400 g 3-iodmethyl-70-phenylacetyl-15 amino-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester i 15 ml 90%'s vandig eddikesyre afkøles i isbad til 0°C, og under god omrøring tilsættes portionsvis 2,0 g zinkstøv. Efter en 30 minutters reaktionstid ved 0°C frafiltreres det ureagerede zinkstøv ved hjælp af en filternutsche med 20 diatoméjordbelægning; filterremanensen suspenderes flere gange i frisk methylenchlorid og filtreres på ny. De forenede filtrater koncentreres under formindsket tryk; der tilsættes absolut toluen og inddampes under formindsket tryk til tørhed. Remanensen optages under omrøring i 25 50 ml methylenchlorid og 30 ml af en 0,5 molær vandig dikaliumhydrogenphosphatopløsning; den vandige fase skilles fra, efterekstraheres med to portioner, hver på 30 ml methylenchlorid og bortkastes. De organiske ekstrakter vaskes flere gange med en mættet vandig natriumchlorid-30 opløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen kromatograferes på en søjle af 22 g silicagel (tilsætning af 10% vand). Man eluerer 3-methylen-7/3-phenyl-acetylamino-cepham-4a-carboxylsyre-diphenylmethylester med methylenchlorid og methylen-35 chlorid indeholdende 2% methylacetat og krystalliserer fra en blanding af methylenchlorid og hexan, smp. 144-147°C;
. DK 153324 B
20 62 [a]D = -18° ± 1° (c = 0,715 i chloroform); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xmax = 254 ταμ (e = 1540) og 260 m/ι (e = 1550); IR-spektrum (i methylenchlorid): 5 karakteristiske bånd ved 2,94, 5,65, 5,74, 5,94, 6,26 og 6,67 μ.
Til en til -15°C afkølet opløsning af 2,0 g 3-methylen-7 β-phenyl-acetylamino-cepham-4 α-carboxylsyre-diphenyl-methylester i 80 ml absolut methylenchlorid sættes 3,2 ml 10 absolut pyridin og 32 ml af en 8%’s opløsning af phosphorpentachlorid i methylenchlorid, og der omrøres i 1 time under en nitrogenatmosfære ved en temperatur på mellem -10 og -5°C. Reaktionsblandingen afkøles så til -25°C; der tilsættes 25 ml absolut methanol og omrøres i 1 15 time ved -10°C og så i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Man tilsætter så 80 ml af en 0,5 molær vandig opløsning af kaliumdihydrogenphosphat, indstiller pH-værdien med 20%'s vandig phosphorsyre på 2 og omrører blandingen i 30 minutter ved stuetemperatur.
20 Den organiske fase skilles fra; den vandige fase efter-ekstraheres to gange, hver gang med 150 ml methylenchlorid, og de organiske opløsninger forenes, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den olieagtige remanens optages i 25 ml ethylacetat, og ved 0°C tilsættes en opløs-25 ning af 1,14 g 4-methylphenylsulfonsyre-monohydrat i 25 ml methylenchlorid. Der udfældes et voluminøst bundfald, der filtreres fra, vaskes efter med koldt ethylacetat og diethylether, tørres og omkrystalliseres af en blanding af methylenchlorid og diethylether. Man får således i form af 30 farveløse nåle 4-methylphenylsulfonatet af 7|3-amino-3-methylen-cepham-4o:-carboxylsyre-diphenylmethylester, smp.
153-155eC;
. DK 153324B
63 [a]D = -14° ± 1° (c = 0,97 i methanol); UV-spektrum (i ethanol): = 257 ιημ (e = 1500); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 3,50, 5,60, 5 5,73, 8,50, 9,68 og 9,92 μ.
Gennem en til -60°C afkølet opløsning af 0,553 g af 4-methylphenylsulfonatet af 7|3-amino-3-methylen-cepham-4a-carboxylsyrediphenyl-methylester i 50 ml methanol ledes i 4 minutter en strøm af oxygen og ozon (indeholdende 0,35 10 mmol ozon pr. minut). Efter yderligere 5 minutter sætter man til den svagt blåfarvede opløsning 0,3 ml dimethylsulfid. Blandingen omrøres i 15 minutter ved -70°C, i 1 time ved -12°C og i 1 time i isbad og inddampes så. Remanensen optages i en lille mængde methylenchlorid; 15 der tilsættes diethylether indtil uklarhed og henstilles.
Det mikrokrystallinske, rødligt farvede pulverformige bundfald filtreres fra og giver 4-methylphenylsulfonatet af 7β-amino-cepham-3-on-4α-carboxylsyre-diphenylmethyl- ester, der hovedsagelig foreligger i enolform som 20 4-methylphenyl sul fonat af 7|3-amino-3-cephem-3-ol- 4-carboxylsyrediphenylmethylester, smp. 143-145eC (under sønderdeling); tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf ca.
0,28 (system: ethylacetat/pyridin/vand 85:10:5); UV-spektrum (i ethanol): Xmax = 262 ταμ (e = 3050) og 282 25 ταμ (e = 3020); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 5,58, 5,77 (skulder), 6,02 og 6,22 μ.
Til en opløsning af 0,50 g af 4-methylphenylsulfonatet af 70-amino- cepham- 3-on-4 £ - carboxyl syre - dipheny lmethyl es t er, 30 der overvejende foreligger i enolform, dvs. som 4-methylphenyl sul fonat af 7/?-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, i 25 ml methanol sættes ved 0°C indtil blivende gulfarvning en opløsning af diazomethan i diethylether. Man omrører i 10 minutter i isbad og inddam-
. DK 153324B
64 per så. Remanensen kromatograferes på silicagel. Med en 2:l-blanding af toluen og ethylacetat eluerer man den olieagtige 7 0-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxy1syre- 5 diphenylmethylester; tyndtlagskromatogram (silicagel; udvikling med ioddamp): Rf ca. 0,39 (system: ethylacetat); UV-spektrum (i ethanol): Xmax = 265 m/t (e = 6100); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 3,33, 5,63, 5,81 og 6,23 μ.
10 Den videre eluering med ethylacetat giver den olieagtige 70-dimethylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester; tyndtlagskromatogram (silicagel; udvikling med ioddamp): Rf ca. 0,20 (system: ethylacetat); UV-spektrum (i ethanol): Xmay = 265 m/t (e = 5900); 15 IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 2,98, 3,33, 5,62, 5,81 og 6,24 μ.
I stedet for diazomethan kan man anvende dimethylsulfat i nærværelse af vandfrit kaliumcarbonat, 1-methyl-3-(4-methyl-phenyl)-triazen, trimethyloxonium-tetrafluorborat i 20 nærværelse af diisopropyl-ethylamin, eller trifluor-methansulfonsyremethylester i nærværelse af diisopropyl-ethyl-amin og nå til den ønskede 70-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethy1ester.
Anvender man diazo-n-butan, 1-ethyl-3-(4-methyl-phenyl)-25 triazen eller l-benzyl-3-(4-methylphenyl)-triazen, får man på analog måde 70-amino-3-n-butyloxy-3-cephem-4-carboxyl-syre-diphenylmethylester, 70-amino-3-ethyloxy-3-cephem-4- carboxylsyre-diphenylmethylester henholdsvis 70-amino-3-benzyloxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester.
30 B: En opløsning af 0,514 g 3-methoxy-70-phenylacetyl- amino-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester i 30 ml methylenchlorid afkøles til -10°C, og der tilsættes 0,8 ml
. DK 153324B
65 absolut pyridin og 8,0 ral af en 8%'s opløsning af phosphorpentachlorid i methylenchlorid. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved -10°C til -5°C; derpå afkøles 5 der til -30°C og tilsættes 5 ml methanol. Man omrører i 1 time ved -10°C til -5°C, i 1 tome ved 0eC og 1 time ved stuetemperatur. Man tilsætter 20 ml af en 0,5 molær vandig kaliumdihydrogenphosphatopløsning, omrører blandingen ved pH-værdi 2,4 i 30 minutter, fortynder med methylenchlorid, 10 skiller den vandige fase fra og ekstraherer denne med methylenchlorid. De forenede organiske faser vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen digereres med diethylether og henstilles i 16 15 timer ved 0°C; bundfaldet filtreres fra, vaskes med diethylether og tørres. Man får 7o:-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester som et lysbeige pulver; tyndtlagskromatogram (silicagel; udvikling med ioddamp): Rf ca. 0,17 (system: ethylacetat); UV-spektrum 20 (i 95%'s vandigt ethanol): \mflV = 258 ταμ (e = 5250) og 264 ταμ (e = 5300) og kskulder - 290 ταμ (e = 5200); IR-spektrum (i dioxan): karakteristiske bånd ved 2,87 (bredt), 5,62, 5,85 og 6,26 μ.
C: En opløsning af 50 g af natriumsaltet af cephalosporin 25 C i 1500 ml 10%’s vandigt dikal iumhydrogenphosphat fortyndes med 1200 ml acetone, og ved 00C tilsættes 21 g benzoylchlorid. Man omrører i 30 minutter ved 0°C og i 45 minutter ved 20°C, hvorved pH-værdien holdes konstant ved tilsætning af en 50%'s vandig trikaliumphosphatopløsning.
30 Man inddamper under formindsket tryk til omkring det halve volumen, vasker med ethylacetat, syrner med 20%'s vandig phosphorsyre til pH-værdi 2,0 og ekstraherer med ethylacetat. Den organiske fase tørres og inddampes under formindsket tryk; remanensen, omkrystalliseret af acetone,
. DK 153324B
66 giver N-benzoyl-cephalosporin C, smp. 117-119°C; tyndt-lagskromatogram (silicagel): Rf = 0,37 (system: n-butan-ol/eddikesyre/vand 75:7,5:21) og Rf = 0,08 (system: 5 ethylacetat/pyridin/eddikesyre/vand 62:21:6:11).
En opløsning af 4,7 g N-benzoyl-cephalosporin C i 85 ml 10,5 molær vandig dikaliumhydrogenphosphatopløsning og 9 ml dimethylformamid omrøres sammen med 4,7 g aluminiumamalgam i 45 minutter ved pH-værdi 6,0 og 45°C, hvorved 10 pH-værdien holdes konstant ved tilsætning af 20%'s vandig phosphorsyre. Man tilsætter 100 ml is, overhælder med koldt ethylacetat og indstiller med koncentreret phosphorsyre på pH-værdi 2,0. Blandingen mættes med natriumchlorid, det organiske lag skilles fra, og den 15 vandige fase vaskes efter to gange med ethylacetat. De med mættede vandig natriumchloridopløsning vaskede og over natriumsulfat tørrede, forenede organiske ekstrakter giver ved inddampning under formindsket tryk en remanens, der bringes til krystallisation i ethylacetat. Man fortynder 20 langsomt med 15 ml af en 2:3-blanding af ethylacetat og hexan, filtrerer efter 2 timers henstand ved -5°C og får efter krystallisation af en l:4-blanding af ethylacetat og diethylether 7/3-( 5-benzoylamino-5-carboxy-valeryl-amino) - 3-methylen-cepham-4o:-carboxylsyre, smp. 82-89°C (under 25 sønderdeling); tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf = 0,53 (system: N-butanol/eddikesyre/vand 75:7,5:21) og Rf = 0,08 (system: ethylacetat/pyridin/eddikesyre/vand 62:21:6:11).
Det ovenfor anvendte aluminiumamalgam kan fremstilles som følger: 30 En blanding af 3,3 g aluminiumgrus og 100 ml 50%'s vandig natriumhydroxidopløsning rystes i 30 sekunder, og efter fradekantering af den foroven stående væske vaskes tre gange, hver gang med 300 ml vand. Remanensen behandles i
. DK 153324B
67 3 minutter med 130 ml af en 0,3%'s vandig kviksølv-II-chlorid-opløsning og vaskes tre gange, hver gang med 300 ml vand. Hele behandlingen gentages en gang, og alumi-5 niumamalgamet vaskes til sidst tre gange med tetrahydro-furan. Til overførelse af produktet til reaktionsbeholderen anvendes ca. 15 ml ethylacetat.
Til en opløsning af 2,3 g 7/3-(5-benzoylamino-5-carboxy-valeryl-amino)-3-methylen-cepham-4a-carboxylsyre i 25 ml 10 dioxan sættes i løbet af 10 minutter dråbevis en opløsning af 2,5 g diphenyldiazomethan i 10 ml n-pentan. Man omrører i 30 minutter ved stuetemperatur, sønderdeler overskuddet af diphenyldiazomethan ved tilsætning af nogle dråber eddikesyre (iseddike) og inddamper opløsningen under 15 formindsket tryk. Remanensen kromatograferes på 80 g silicagel, hvorved man eluerer 70-(5-benzoylamino-5-di-phenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methylen-cepham-4a-carboxylsyre-diphenylmethylester med en 3:l-blanding af toluen og ethylacetat og omkrystalliserer den af en 20 blanding af methylacetat og cyclohexan, smp. 180-181°C; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf = 0,24 (system: toluen/ethylacetat 2:1); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): ingen karakteristiske bånd; IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 5,66, 5,76, 25 5,95, 6,03, 6,64 og 6,70 μ.
En opløsning af 1,59 g 7/3-(5-benzoylamino-5-diphenyl-methoxycarbonyl-valeryl-amino) -3-methylen-cepham-4o;-carboxylsyre-diphenylmethylester i 150 ml methylenchlorid afkøles til -70°C, og under kraftig omrøring behandles i 30 12 minutter og 43 sekunder med en blanding af ozon og oxygen, indeholdende 0,2 mmol ozon pr. minut; derpå behandles med 1 ml dimethylsulfid. Man omrører i 5 minutter ved -70°C og i 30 minutter ved stuetemperatur og inddamper under formindsket tryk. Remanensen, indeholdende
. DK 153324B
68 70-(5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbony1-valery1-amino)-cepham-3-on-4S-carboxylsyre-diphenylmethylester, opløses i 40 ml methanol, afkøles i et isbad, og der 5 tilsættes en opløsning af diazomethan i diethylether, indtil gulfarvningen holder sig. Reaktionsblandingen inddampes under formindsket tryk, og remanensen kromatograferes på 100 g silicagel. 70-(5-Benzoylamino- 5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methoxy-3-10 cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester elueres med en l:l-blanding af toluen og ethylacetat og fås som amorft produkt. Tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf = 0,45 (system: toluen/ethylacetat 1:1); UV-spektrum (i 95%'s vandigt ethanol): Xskulcjer = 258 χημ (e = 7450), 264 ταμ (e 15 = 7050) og 268 m/x (e = 6700); IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bånd ved 5,65, 5,78, 6,03 og 6,64 μ.
En opløsning af 0,263 g 70-(5-benzoylamino-5-diphenyl-methoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-20 carboxylsyre-diphenylmethylester i 13 ml methylenchlorid afkøles til -10°C, og der tilsættes 0,132 ml pyridin og 3,52 ml af en 8%'s opløsning af phosphorpentachlorid i methylenchlorid. Man omrører i 1 time ved -10eC, afkøler så til -30°C, tilsætter hurtigt 2,2 ml til -30eC afkølet 25 methanol og omrører videre i 30 minutter ved -10°C og 30 minutter ved -5°C. Derpå sættes til reaktionsblandingen 6,5 ml af en 0,5 molær vandig opløsning af kaliumdi-hydrogenphosphat; der omrøres i 5 minutter ved stuetemperatur, og faserne skilles. Den vandige fase vaskes med 30 methylenchlorid; de forenede methylenchloridfaser vaskes med koncentreret vandig natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen opløses i methanol, og til opløsningen sættes diethylether indtil svag uklarhed. Man får således 70-35 amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxy1syre-diphenylmethyl-
. DK 153324 B
69 ester som amorft bundfald; tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf = 0,17 (system: ethylacetat; udvikling med iod); UV-spektrum (i 95%’s vandigt ethanol): Xmax = 258 ναμ 5 (e = 5700); IR-spektrum (i dioxan): karakteristiske bånd ved 2,87, 5,62, 5,85 og 6,26 μ.
D: til en suspension af 1,65 g 70 - amino-3 -me thoxy- 3 - cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester og 2 ml anisol sættes 20 ml for-kølet trifluoreddikesyre, og der omrøres 10 i 15 minutter i isbad. Man fortynder med 100 ml koldt toluen og inddamper reaktionsblandingen under formindsket tryk. Den mørkebrune remanens tørres under højvakuum og røres op med diethylether; bundfaldet filtreres fra, vaskes med acetone og diethylether og tørres. Det således 15 opnåede salt af 7/3-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxyl-syre og trifluoreddikesyre opløses i 10 ml vand; den vandige opløsning vaskes to gange, hver gang med 10 ml ethylacetat og bringes på en pH-værdi på 4,5 ved tilsætning af en 10%'s opløsning af triethylamin i 20 methanol. Man fortynder med 10 ml acetone; blandingen omrøres i 1 time ved 0°C. Bundfaldet filtreres fra, vaskes med en l:2-blånding af acetone og diethylether og tørres i højvakuum og giver 70-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carb-oxylsyre i form af det indre salt; tyndtlagskromatogram 25 (silicagel): Rf ca. 0,16 (system: N-butanol/eddikesy- re/vand 67:10:23); UV-spektrum (i 0,1 N saltsyre): Xmax = 261 τημ ( e = 5400).
I den efter den ovennævnte fremgangsmåde fremstillelige 70-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre kan man ved 30 behandling med trimethylchlorsilan omdanne carboxylgrup-pen og, ved anvendelse af et overskud af silyleringsmid-let, også aminogruippen til en med en trimethylsilylgrup-pe beskyttet carboxyl- og eventuelt på samme måde beskyttet aminogruppe, og i den trimethyl si ly lerede 7|3-amino-3-

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af O-substi tuerede 7/3-acylamino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyreforbin-delser med formlen RlA X_A 0j—y-°-E5 (i) C00H hvori R^a er en acylgruppe med formlen 0 a , II Ra_(0) -CH-C- (B) x m i hvori Ra betyder phenyl, hydroxyphenyl, 1,4-cyclohexa-dienyl eller thienyl, m står for 0 eller 1, og R^ er 15 hydrogen eller, såfremt m betyder 0, også amino eller hydroxy, og R^ betyder C(1-7)-alkyl eller phenyl-C(l-7)- DK 153324B alkyl, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man i en cephem-3-forbindelse med formlen H~N S 0J—U-°-e5 (ii) * PA o=c-irA 5 hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, og R2A betyder hydroxy eller en gruppe, der sammen med carbonylgruppen —C(=0)— danner en beskyttet carboxylgruppe, eller i et salt af en sådan forbindelse omdanner den frie aminogruppe i 7-stilling til en acyleret aminogruppe med formlen 10 R^a-NH- ved behandling med en syre med formlen r1a-0H, hvori eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper foreligger i fri eller beskyttet form, eller med et reaktionsdygtigt derivat deraf og i en opnået forbindelse med formlen I omdanner en beskyttet carboxylgruppe 15 -C(=0)-R2a til en fri carboxylgruppe og i gruppen R^A frigør eventuelt beskyttende funktionelle grupper og om ønsket omdanner en opnået fri forbindelse til et salt eller en opnået salt til den frie forbindelse og/eller om ønsket opspalter en opnået blanding af isomere forbindel-20 ser i de enkelte isomerer. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 7/3-(D-a-amino-a-Ra-acetylamino)-3-C(l-4)-alkoxy-3-cephem-4-carboxy1syrer med formlen I, hvori Ra er phenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-thienyl eller 1,4-cyclohexa-25 dienyl, eller indre salte deraf. . DK 153324B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 3-methoxy-7/3-phenyl acetyl amino-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 3-methoxy-7|3-(D-a!-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller det indre salt af 3-methoxy-7|3-(D-a- 10 phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carboxylsyre.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 3-n-butyloxy-7|3-(D-Q!-phenyl-glycylamino)- 3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 man fremstiller 7/3-[ D-a-amino-a-(2-thienyl)-acetylamino ]- 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 7β-[ D-a-amino-a-(4-hydroxy-phenyl)- acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte 20 deraf.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 3-ethoxy-7/3- (D-a-phenylglycyl-amino) -3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved/ at 25 man fremstiller 3-benzyloxy-7/3-(D-a-phenylglycylamino)- 3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 7j3-[D-a-amino-o!-(l,4-cyclohexadienyl)- . DK 153324B acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf.
DK358873AA 1972-06-29 1973-06-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-substituerede 7beta-acylamino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyre-forbindelser eller salte deraf DK153324B (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK12978A DK12978A (da) 1972-06-29 1978-01-11 3-substituerede 7beta-amino-3-cephem-4-carboxylsyre-forbindelser

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH978872A CH587268A5 (en) 1972-06-29 1972-06-29 Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters
CH978872 1972-06-29
CH1219572 1972-08-17
CH1219572 1972-08-17
CH1872272 1972-12-22
CH1872272A CH605987A5 (en) 1972-12-22 1972-12-22 Substd carboxylic acid derivs
CH265573A CH605988A5 (en) 1973-02-23 1973-02-23 Substd 7-beta-amino ceph-3-em-3-ol 4-carboxylic acids
CH265573 1973-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DK153324B true DK153324B (da) 1988-07-04

Family

ID=27428472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK358873AA DK153324B (da) 1972-06-29 1973-06-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-substituerede 7beta-acylamino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyre-forbindelser eller salte deraf

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4073902A (da)
JP (3) JPS5933598B2 (da)
AR (6) AR206201A1 (da)
AT (5) AT356810B (da)
BE (1) BE801597A (da)
BG (1) BG24954A3 (da)
CA (1) CA1110230A (da)
DD (3) DD107470A5 (da)
DE (1) DE2331133C2 (da)
DK (1) DK153324B (da)
FI (3) FI59601C (da)
FR (1) FR2190418B1 (da)
GB (1) GB1435111A (da)
HK (1) HK73778A (da)
HU (3) HU169032B (da)
IE (1) IE37767B1 (da)
IL (1) IL42506A (da)
LU (3) LU67888A1 (da)
MY (1) MY7900008A (da)
NL (3) NL7309137A (da)
NO (3) NO145241C (da)
PH (1) PH18567A (da)
PL (1) PL91608B1 (da)
RO (4) RO73345A (da)
SE (5) SE417430B (da)
YU (8) YU39911B (da)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK153157B (da) * 1973-02-23 1988-06-20 Lilly Co Eli Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-alfa-aminoacyl-3-halogen-cephalosporinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK157027B (da) * 1975-02-20 1989-10-30 Ciba Geigy Ag Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-o1-4-carboxylsyreforbindelser eller salte deraf

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4301278A (en) * 1974-02-26 1981-11-17 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of enol derivatives
AU498131B2 (en) * 1974-02-26 1979-02-15 Ciba-Geigy Ag Production of cephems by cyclization
US3928334A (en) * 1974-06-06 1975-12-23 Bristol Myers Co Process for the production of cefamandole
US4045435A (en) * 1974-10-09 1977-08-30 Eli Lilly And Company Preparation of cephalosporin ethers
US4147864A (en) * 1975-02-20 1979-04-03 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds
CH622802A5 (da) * 1975-08-20 1981-04-30 Ciba Geigy Ag
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
US4604386A (en) * 1984-07-09 1986-08-05 Eli Lilly And Company 3-(alkynylalkyloxy) cephalosporins
DE3677253D1 (de) 1985-04-30 1991-03-07 Lilly Co Eli 7-substituierte bicyclische pyrazolidinone.
JP2676763B2 (ja) * 1987-02-27 1997-11-17 萬有製薬株式会社 セファロスポリン誘導体
ATE111468T1 (de) * 1987-02-27 1994-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel.
JPS63255800A (ja) * 1987-04-14 1988-10-24 礒井　誠二郎 警報装置
AU618029B2 (en) * 1987-11-02 1991-12-12 Imperial Chemical Industries Plc Polypeptide compounds
GB8813356D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Polypeptide compounds
ES2093237T3 (es) 1991-07-03 1996-12-16 Ciba Geigy Ag Derivados de hidrazina farmacologicamente activos y procedimiento para su obtencion.
GB9115203D0 (en) * 1991-07-15 1991-08-28 Biochemie Gmbh Improvements in or relating to beta lactam production
SI1165049T2 (sl) * 1999-04-01 2011-11-30 Dsm Ip Assets Bv Aglomerati s kristalizacijo
US6627556B1 (en) * 2002-04-24 2003-09-30 Lsi Logic Corporation Method of chemically altering a silicon surface and associated electrical devices
CN102268023B (zh) * 2011-08-15 2013-04-17 南京丰融化学技术有限公司 头孢类衍生物cxd的晶型
CN115160097B (zh) * 2022-07-22 2024-05-28 温州大学 一种硫代乙酸还原n-o键合成酰胺的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK157320B (da) * 1970-06-16 1989-12-11 Merck & Co Inc Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-carbamoyloxy-methyl-7alfa-methoxy-7beta-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1308822A (en) * 1970-04-14 1973-03-07 Beecham Group Ltd 4-isopropylidene-3-oxocephams
IL37879A (en) * 1970-10-27 1974-12-31 Ciba Geigy Ag 3-unsubstituted cephalosporin derivatives,process for their manufacture and compositions containing them
US3704297A (en) * 1971-03-05 1972-11-28 American Home Prod 7 - (1,4 - cyclohexadienylacylamido)cephalosporanic acids and related compounds
US3741962A (en) * 1971-05-21 1973-06-26 Squibb & Sons Inc Alpha-thioureidocephalosporanic acid compounds
US3846417A (en) * 1972-06-23 1974-11-05 Squibb & Sons Inc 1,4-cyclohexadienyl imidazolidinyl cephalosporanic acids and derivatives thereof
US3917587A (en) * 1972-11-28 1975-11-04 Lilly Co Eli Cephalosporin ethers
US3917588A (en) * 1972-11-28 1975-11-04 Lilly Co Eli {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers
US3907786A (en) * 1973-09-04 1975-09-23 Bristol Myers Co 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK157320B (da) * 1970-06-16 1989-12-11 Merck & Co Inc Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-carbamoyloxy-methyl-7alfa-methoxy-7beta-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK153157B (da) * 1973-02-23 1988-06-20 Lilly Co Eli Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-alfa-aminoacyl-3-halogen-cephalosporinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK157027B (da) * 1975-02-20 1989-10-30 Ciba Geigy Ag Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-o1-4-carboxylsyreforbindelser eller salte deraf

Also Published As

Publication number Publication date
DE2331133A1 (de) 1974-01-17
SE7308234L (sv) 1973-12-31
AR211871A1 (es) 1978-03-31
BE801597A (fr) 1973-12-28
FI59602C (fi) 1981-09-10
SE416812B (sv) 1981-02-09
FI60870B (fi) 1981-12-31
NL7309139A (da) 1974-01-02
RO73345A (ro) 1982-09-09
FR2190418A1 (da) 1974-02-01
AT329762B (de) 1976-05-25
CA1110230A (en) 1981-10-06
US4073902A (en) 1978-02-14
RO64226A (fr) 1979-05-15
IL42506A (en) 1976-09-30
AR212576A1 (es) 1978-08-15
NO145241C (no) 1982-02-10
SE417099B (sv) 1981-02-23
PH18567A (en) 1985-08-12
HU167726B (da) 1975-12-25
YU284280A (en) 1983-01-21
DE2331133C2 (de) 1984-04-12
YU280780A (en) 1983-02-28
MY7900008A (en) 1979-12-31
SE7308233L (da) 1973-12-31
DD106187A5 (da) 1974-06-05
YU223681A (en) 1983-06-30
HU168017B (da) 1976-02-28
IL42506A0 (en) 1973-08-29
ATA569473A (de) 1975-04-15
IE37767L (en) 1973-12-29
YU39910B (en) 1985-06-30
US4405778A (en) 1983-09-20
RO64419A (fr) 1979-07-15
AT356809B (de) 1980-05-27
JPS5933599B2 (ja) 1984-08-16
JPS4949986A (da) 1974-05-15
LU67891A1 (da) 1975-04-11
NL7309137A (da) 1974-01-02
DD106184A5 (da) 1974-06-05
SE435289B (sv) 1984-09-17
AT356810B (de) 1980-05-27
AT329745B (de) 1976-05-25
BG24954A3 (en) 1978-06-15
NL7309136A (da) 1974-01-02
NO145242B (no) 1981-11-02
AU5738673A (en) 1975-01-09
NO145240C (no) 1982-02-10
SE417430B (sv) 1981-03-16
PL91608B1 (en) 1977-03-31
YU179373A (en) 1982-06-30
LU67887A1 (da) 1975-04-11
NO145242C (no) 1982-02-10
ATA57675A (de) 1975-08-15
SE7308237L (da) 1974-01-08
JPS5933598B2 (ja) 1984-08-16
YU223881A (en) 1983-06-30
IE37767B1 (en) 1977-10-12
FI59601B (fi) 1981-05-29
YU39911B (en) 1985-06-30
LU67888A1 (da) 1975-04-11
SE7308235L (da) 1973-12-31
RO63761A (fr) 1978-12-15
SE7612053L (sv) 1976-10-29
AR211870A1 (es) 1978-03-31
DD107470A5 (da) 1974-08-05
YU179273A (en) 1982-06-30
YU39909B (en) 1985-06-30
SE417429B (sv) 1981-03-16
AR212028A1 (es) 1978-04-28
NO145240B (no) 1981-11-02
FR2190418B1 (da) 1977-07-15
JPS5934716B2 (ja) 1984-08-24
NO145241B (no) 1981-11-02
JPS4949988A (da) 1974-05-15
YU179573A (en) 1982-06-30
FI59602B (fi) 1981-05-29
YU223781A (en) 1983-06-30
FI59601C (fi) 1981-09-10
FI60870C (fi) 1982-04-13
HU169032B (da) 1976-09-28
AR206201A1 (es) 1976-07-07
ATA569573A (de) 1975-06-15
GB1435111A (en) 1976-05-12
AR212317A1 (es) 1978-06-30
ATA569673A (de) 1975-08-15
JPS4949987A (da) 1974-05-15
HK73778A (en) 1978-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK153324B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-substituerede 7beta-acylamino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyre-forbindelser eller salte deraf
FI56686C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan
US3992377A (en) 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics
FI66389B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7beta-amino-2- eller -3-cefem-3-ol-4-karboxylsyrafoereningar
US4668781A (en) Ceph-3-one compounds and process for their manufacture
DK157080B (da) 7beta-amino-3-cephem-3-amino-4-carboxylsyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyreforbindelser
US3641014A (en) Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides
IE56401B1 (en) Fluoromethylthiooxacephalosporins
JPS6019916B2 (ja) ０−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法
JPS6124398B2 (da)
FI66619B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farceutiskt anvaendbara 7beta-(d-2-amino-2-(laogalkylsulfonylaminofenyl)-asetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboxylsyror
US3968109A (en) Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins
Webber et al. Chemistry of cephalosporin antibiotics. 28. Preparation and biological activity of 3-(substituted) vinyl cephalosporins
US4071682A (en) 7-α substituted imino 7-β substituted thio cephalosporin derivatives
US3941779A (en) Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives
PL90346B1 (da)
US3875153A (en) Thiovinyl(thioacetamido) cephalosporins
US4324890A (en) Cephalosporin intermediates
US4169833A (en) Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics
FI64941C (fi) 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karboxylsyrafoereningar
NO744526L (da)
KR810000608B1 (ko) 아릴말론 아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린의 제조방법
US4342869A (en) Cephalosporin antibiotics
DK143853B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller utoxiske salte eller hydrater deraf
Murphy et al. 3-Halomethyl-Δ 3-Cephalosporin esters

Legal Events

Date Code Title Description
PHB Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons