DK151632B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-h-thiepinooe4,5-daaimidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-h-thiepinooe4,5-daaimidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK151632B DK151632B DK128981AA DK128981A DK151632B DK 151632 B DK151632 B DK 151632B DK 128981A A DK128981A A DK 128981AA DK 128981 A DK128981 A DK 128981A DK 151632 B DK151632 B DK 151632B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tetrahydro
- tetramethyl
- thiepino
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 151632 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazolderivater med den almene formel I
5 hvor X betegner hydrogen eller ligekædet _^-alkyl, Y betegner svovl eller en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, og Z betegner eventuelt med methyl eller fluor substitueret thienyl eller en gruppe med den almene formel 1 2 3 hvor R , R og R betegner hydrogen, methyl, fluor, hydroxy, 12 3
10 methoxy eller methylthio, idet to nabostillede grupper R , R og R
tilsammen endvidere kan betegne methylendioxy eller ethylendioxy, 12 3 eller et af symbolerne R , R og R betegner mono- eller di-(ligekæ-det C^-alkyl)-amino, og de to andre betegner hydrogen, eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf, især mineralsyresalte. 1
Udtrykket "ligekædet C^-alkyl" betegner i nærværende beskrivelse de ligekædede alkylgrupper methyl, ethyl, n-propyl og n-butyl.
DK 151632B
2
Blandt forbindelserne med formlen I foretrækkes sådanne, hvor X er hydrogen, og/eller Y er svovl, og/eller Z er phenyl, p-(fluor eller methoxy) phenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3,4-methylendioxyphenyl eller 2-thienyl.
5 Der foretrækkes især 2-phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetra-methyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol og 2-p-fluorphenyl-4,5,7,8-te-trahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol.
Med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan der fremstilles farmaceutiske præparater.
10 Eksempler på fysiologisk tolerable uorganiske syresalte er hydrochlo-ride.r, hydrobromider, sulfater og phosphater.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man
a) omsætter en diketon med den almene formel II
/-"V
Oc m
hvor Y har den ovenfor anførte betydning, eller den tilsvarende 15 α-ketol med et aldehyd med den almene formel III
Z-CH=0 III
hvor Z har den ovenfor anførte betydning, og ammoniumioner i nærværelse af et polært opløsningsmiddel og, såfremt der anvendes en ketol, i nærværelse af et oxidationsmiddel, og, om ønsket, ligekædet 20 C-j^-alkylerer en sådan dannet forbindelse med formlen I, hvor X er hydrogen, til en forbindelse med formlen I, hvor X er ligekædet C^_^-aIkyl, eller
DK 151632B
3 b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor X er ligekæ-det C-j^-alkyl, ligekædet C-^-alkylerer en forbindelse med den almene formel I, hvor X er hydrogen; og, om ønsket, oxiderer en dannet forbindelse med formlen I, hvor Y 5 er svovl, til en forbindelse med formlen I, hvor Y er sulfinyl, og, om ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formlen I til et fysiologisk tolerabelt syreadditionssalt deraf.
Som kilde til ammoniumioner anvendes ammoniumsalte, fortrinsvis af carboxylsyrer, f.eks. ammoniumacetat. Eksempler på polære opløs-, 10 ningsmidler er dimethylsulfoxid og dimethylformamid. Omsætningen mellem diketonen II og aldehydet III foretages hensigtsmæssigt under opvarmning til op til tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved mellem 50 og 120°C, især ved mellem 90 og 100°C.
I stedet for diketonen II kan der som udgangsmateriale anvendes den 15 tilsvarende α-ketol. I dette tilfælde skal reaktionen udføres i nærværelse af et oxidationsmiddel, f.eks. kobber-il- eller bly-IV-acetat.
Alkyleringen af en N-usubstitueret forbindelse I kan udføres ved, at denne forbindelse omsættes med et alkalimetalhydrid, f.eks. natrium-hydrid, i et vandfrit opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, og 20 den vundne forbindelse omsættes med et ligekædet _^-alkylhaloge-nid, f.eks. methyliodid.
Omdannelsen af en forbindelse med formlen I, hvor Y er svovl, til det tilsvarende sulfoxid kan foretages med et oxidationsmiddel, f.eks. natriumperiodat, i et opløsningsmiddel, f.eks. vandigt methanol, hen-25 sigtsmæssigt ved lav temperatur, f.eks. ved ca. 0 - 5°C.
Forbindelserne med formlen I og de fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf kan anvendes som lægemidler. De hæmmer blodplade-aggregationen og virker antihyperglycæmisk. De kan derfor anvendes til forebyggelse af thromboser eller til behandling af diabetes. 1
Forbindelserne med formlen I kan anvendes som lægemidler i form af farmaceutiske præparater, som indeholder dem eller salte deraf i
DK 151632B
4 blanding med et til enteral eller parenteral applikation egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk inert bærestof, f.eks. vand, gelatine, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylenglycoler eller vaseline. De farmaceutiske 5 præparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler; eller i flydende form, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De er eventuelt steriliserede og/eller indeholder hjælpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- eller emulgeringsmidler, salte til ændring af det 10 osmotiske tryk eller pufferstoffer. De kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer. Der foretrækkes oral administration af de omhandlede forbindelser. Til voksne kan der anvendes en oral daglig dosis på 0,5 - 30 mg/kg og en parenteral daglig dosis på 0,05 - 10 mg/kg.
15 Den aggregationshæmmende virkning er blevet påvist ved Born's (Nature 794, 927 (1962)) og Michal og Born's (Nature 231, 220 (1971)) aggregometer-metode. Den maksimale aggregationshastighed blev taget som forsøgsparameter, og den effektive koncentration (EC^q) blev fundet ud fra dosis-virkningskurver. 1 2 3 4 5 6
Humant blodpladerigt plasma blev fremstillet ud fra citratbehandlet 2 venøst blod ved centrifugering. Forsøgene blev udført med suspen 3 sioner af teststofferne i 0,9%'s NaCl. 0,18 ml citratplasma blev tilsat 4 10 pliter suspension af testforbindelserne og inkuberet i 10 minutter 5 ved 37°C, hvorpå aggregationen blev udløst ved tilsætning af 10 6 pliter af en suspension af kollagen-fibriller.
DK 151632 B
5
Resultaterne er sammenfattet i nedenstående tabel I:
Tabel I
Kollagen-induceret blodpladeaggregation.
Forbindelse EC50 5 _ 2-Phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetra-methyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol-hydro-chlorid 0,8 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4,5,7,8-tetra-10 hydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d] imidazol-hydrochlorid 1,2 2-(p-Methoxypheny 1)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-l-H-thiepino[4,5-d] imidazol-hyd rochlo-rid 4,2 15 4,5,7,8-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-2- (2-thienyl)-1 -H-thiepino[4,5-d] imidazol-hydrochlorid 19,7 2-(p-Fluorphenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d] imidazol-hydro-20 chlorid 4,7 2-Phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-1,4,4,8,8-penta-methyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol-6-oxid-hydrochlorid 14 2-Phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-te-25 tramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol- 6,6-dioxid-hydrochlorid 22
DK 151632B
6
Tabel I fortsat 2-[p-(Diethylamino)phenyl]-4,5,7,8-tetra- hydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino- [4,5-d]imidazol-hydrochlorid 77 5 _
De i 2-stillingen med phenyl eller thienyl substituerede thiepinoimid-azolderivater med formlen I er den fra CA 63 , 5630e kendte, i 2-stillingen usubstituerede thiepinoimidazol overlegne, hvorhos den kendte forbindelse i form af sit hydrochlorid i den ovenfor beskrevne 10 test har en ED^Q-værdi på 209 yM.
Et særlig foretrukket aspekt af opfindelsen går ud på, at 2-pheny!-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyI-1-H-thiepino[4,5-d]-imidazol fremstilles, da denne forbindelse har særlig høj aktivitet.
Den antihyperglycæmiske virkning er konstateret på følgende måde: 15 Til rotter blev der efter 24 timers faste administreret gummi arabicum (12 kontroldyr) eller 0,3 millimoi/kg teststof peroralt (6 forsøgsdyr) og 100 minutter senere en suspension af 1,6 g glucose i 10 ml 5%'s gummi arabicum/kg legemsvægt peroralt. 20 minutter efter giucosead-ministrationen blev dyrene dræbt. Fra det hepariniserede blandings-20 blod blev der udvundet plasma. Glucosekoncentrationen i plasmaet blev bestemt ved hexokinase-metoden. Middelværdierne af glucosekoncentrationen, udtrykt i procent af kontrolværdierne, er anført i tabel 11.
DK 151632B
7
Tabel II
Plasmaglucosekoncentration.
Forbindelse Glucosekoncentration (%) 5 2-Phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8- tetramethyl-1 -H-thiepino[4,5-d] imidazol 74 2-Phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-te- tramethyl-l -H-thiepino[4,5-d] imidazol- hydrochlorid 67 10 2-(p-Fluorphenyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 4,4,8,8-tetramethyl-l -H-thiepino[4,5-d] -imidazol-hydrochlorid 77
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående 15 eksempler:
Eksempel 1.
16 g 3,3,6,6-tetramethyl-4,5-thiepandion og 8 g benzaldehyd opløses i 200 ml dimethylsulfoxid, under omrøring tilsættes 60 g vandfrit ammoniumacetat, og der opvarmes til 90°C. 1 2 3 4 5 6
Efter afkøling hældes reaktionsblandingen ud i isvand under om 2 røring, og opløsningen indstilles på alkalisk reaktion med koncentreret 3 natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ether. Den organiske 4 fase vaskes med isvand og inddampes til tørhed. Remanensen over 5 hældes med petroleumsether og rives med en glasstav. Det frafiltre- 6 rede bundfald omkrystalliseres af toluen. Der fås 2-phenyl-4,5,7,8-
DK 151632B
8 tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 225 - 227°C.
Til fremstilling af hydrochloridet opløses 500 mg af basen i 50 ml ether, og under omrøring tildryppes etherisk saltsyre, indtil der ikke 5 mere udfælder produkt. Bundfaldet frafiltreres og vaskes med ether og ethanol. Efter filtrering og tørring fås 600 mg salt, smeltepunkt 300°C.
Eksempel 2.
På med eksempel 1 analog måde fremstilles følgende forbindelse: 10 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 179 - 180°C; hydrochloridet smelter ved 270°C (sønderdeling).
Eksempel 3.
4 g 3,3,6,6-tetramethyl-4,5-thiepandion, 2,72 g anisaldehyd og 15 g 15 vandfrit ammoniumacetat opløses i 50 ml dimethylsulfoxid. Reaktionen udføres ved 95°C i 4 timer under omrøring.
Reaktionsblandingen hældes ud i isvand, og blandingen indstilles på alkalisk reaktion med ammoniak. Der ekstraheres med ether. De samlede ekstrakter vaskes med vand, tørres og befries for opløsnings-20 middel. Remanensen opløses i ether, og der tilsættes petroleumsether indtil begyndende uklarhed. Efter udkrystalliseringen frafiltreres krystallerne og vaskes med ether. Efter omkrystallisation af n-heptan fås 2-(p-methoxyphenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 175 - 176°C; hydrochloridet .25 smelter ved 250°C (sønderdeling).
DK 151632B
9
Eksempel 4.
På med eksempel 3 analog måde fremstilles følgende forbindelser: 2-(m-methoxyphenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 185 - 187°C; hydrochloridet 5 smelter ved 280°C (sønderdeling), 2-(o-methoxyphenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thie-pino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 140 - 141 °C; hydrochloridet smelter ved 245°C (sønderdeling), 4.5.7.8- tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-2-p-tolyl-1-H-thiepino[4,5-d]-10 imidazol, smeltepunkt 211 - 213°C; hydrochloridet smelter ved 270 -275°C, 4/5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-2-m-tolyl-1-H-thiepino[4,5-d]-imidazol, smeltepunkt 237 - 240°C; hydrochloridet smelter ved 260°C (sønderdeling), 15 2-(p-methyIthiophenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-l-H-thiepino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 165 - 167°C; hydrochloridet smelter ved 270 - 280°C (sønderdeling),
4.5.7.8- tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-2-o-tolyl-1-H-thiepino[4,5-d]-imidazol, smeltepunkt 110 - 115°C; hydrochloridet smelter ved 275°C
20 (sønderdeling), p-(4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imid-azol-2-yl)phenol, smeltepunkt 255°C; hydrochloridet smelter ved 300°C (sønderdeling), m-(4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imid-25 azol-2-y|)phenol, smeltepunkt 118 - 120°C; hydrochloridet smelter ved 300°C (sønderdeling), o-(4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imid-azol-2-yl)phenol, smeltepunkt 204 - 206°C; hydrochloridet smelter ved 250°C (sønderdeling), 30 2-(2,4-dimethyIphenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 142 - 144°C; hydrochloridet smelter ved 310°C (sønderdeling), 2-(3,4-dimethylphenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 218 - 220°C; hydrochloridet 35 smelter ved 275°C (sønderdeling),
DK 151632 B
10 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4/4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d[imidazol, smeltepunkt 138 - 140°C; hydrochloridet smelter ved 140°C (sønderdeling), 4.5.7.8- tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-2-(2,4,5-trimethoxyphenyl)- 5 1-H-thiepino[4,5-d[imidazoI, smeltepunkt 141 - 143°C; hydrochloridet smelter ved 218 - 220°C, 4.5.7.8- tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 141 - 142°C; hydrochloridet smelter ved 235 - 240°C (sønderdeling), 10 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 1- H-thiepino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 188 - 190°C; hydrochloridet smelter ved 290°C (sønderdeling), 2- (3,4-ethylendioxyphenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl- 1- H-thiepino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 178 - 180°C; hydrochloridet 15 smelter ved 195°C (sønderdeling), 2- [p-(diethylamino)phenyl]-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl- 1- H-thiepino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 190 - 192°C; hydrochloridet smelter ved 250°C (sønderdeling), 4.5.7.8- tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-2-(2-thienyl)-1-H-thiepino- 20 [4,5-d]imidazol, smeltepunkt 213 - 215°C; hydrochloridet smelter ved 250°C (sønderdeling), 2- (m-fluorphenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyM -H-thie-pino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 199 - 200°C; hydrochloridet smelter ved 290°C (sønderdeling), 25 2-(o-fluorphenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thie- pino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 98 - 99°C; hydrochloridet smelter ved 300°C (sønderdeling), og 2-(p-fluorphenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thie-pino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 195 - 198°C; hydrochloridet smelter 30 ved 300°C (sønderdeling).
Eksempel 5.
4 g 3,3,6,6-tetramethyl-4,5-thiepandion og 3,6 g 3,4-methylendioxy- 5-methoxybenzaldehyd opløses i 50 ml dimethylformamid. Der tilsættes derefter 15,5 g vandfrit ammoniumacetat. Reaktionen udføres under 35 omrøring i 5 timer ved 95°C.
DK 151632B
11
Efter afkøling hældes reaktionsblandingen ud i isvand under omrøring. Blandingen indstilles på alkalisk reaktion med ammoniak og ekstraheres derefter med ether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes. Den krystallinske remanens udrives med ether 5 og petroleumsether og sugefiltreres. Efter omkrystallisation af n-hep-tan fås 2-(5-methoxy-3,4-methylendioxyphenyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 4.4.8.8- tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 175 -178°C; hydrochloridet smelter ved 300°C (sønderdeling).
Eksempel 6.
10 1,5 g 3,3,6,6-tetramethyl-4,5-thiepandion-1,1-dioxid, 7 g benzaldehyd og 5 g vandfrit ammoniumacetat opløses i 16 ml dimethylsulfoxid. Reaktionsblandingen opvarmes til 95°C under omrøring og lades derefter reagere i yderligere 4 timer. Ved stuetemperatur hældes blandingen derpå under omrøring ud i isvand, indstilles på alkalisk reaktion
O
15 med koncentreret natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ethyl-acetat. Den organiske fase vaskes med isvand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres. Til remanensen sættes ether, hvorved produktet udkrystalliserer. Til omkrystallisation opløses produktet i ethylacetat, og efter filtrering tilsættes n-hexan. Der fås 2-phenyl-4,5,7,8-tetra-20 hydro-4,4,8,8-tetramethyI-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol-6,6-dioxid, smeltepunkt 260 - 263°C, hydrochloridet smelter ved 300°C.
Eksempel 7.
På med eksempel 6 analog måde fremstilles 2-(m-methoxyphenyl)- 4.5.7.8- tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol-25 6,6-dioxid, smeltepunkt 217 - 219°C.
Eksempel 8.
4,04 g 5-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-3,3,6,6-tetramethyl-4(5H)thie-pinon opløses i 100 ml methanol under omrøring ved 50°C. 5 g kob-
DK 151632B
12 ber-l l-acetat-monohydrat tilsættes efterfulgt af 2,12 g benzaldehyd.
Derefter tildryppes 60 ml koncentreret vandig ammoniakopløsning. Blandingen koges i 4 timer under tilbagesvaling, og reaktionsblandingen filtreres varm. Filterkagen opslæmmes med varmt methanol og 5 suges tør.
Kobbersaltbundfaldet suspenderes i vandigt ethanol og indstilles på sur reaktion med 2N saltsyreopløsning. Hydrogensulfid ledes igennem ved 80°C og under omrøring. Efter 3 timers forløb frafiltreres kobbersulfidet. Filtratet inddampes, suspensionen indstilles på alkalisk 10 reaktion med koncentreret ammoniakvand og ekstraheres med ether.
Efter tørring af den organiske fase og inddampning, omkrystalliseres remanensen af n-heptan. Der fås 2-phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,- 8.8- tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 223 - 224°C.
Eksempel 9.
O
15 1,43 g 2-phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyM-H-thiepino- [4,5-d]imidazol opløses i 75 ml methanol og afkøles under omrøring til 2°C. Til opløsningen dryppes ved denne temperatur en opløsning af 1,3 g natriumperiodat i 28 ml vand. Blandingen lades færdig reagere ved samme temperatur i 3 timer. Derefter tilsættes 25 ml methanol.
20 Efter 5 timers omrøring ved stuetemperatur inddampes opløsningen.
Produktet lades udkrystallisere under isafkøling. Bundfaldet frafiltreres, og krystallerne overhældes med acetone og ether. Efter filtrering omkrystalliseres 2-phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetra- methyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol-6-oxid af ethanol/n-hexan, smelte-25 punkt 273 - 275°C; hydrochloridet smelter ved 300°C.
Eksempel 10.
På med eksempel 9 analog måde fremstilles 2-(m-methoxyphenyl)- 4.5.7.8- tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol- 6-oxid, smeltepunkt 205 - 207°C.
13
DK 151652B
Eksempel 11.
Under nitrogen- eller argon atmosfære afkøles en suspension af 0,44 g natriumhydrid (55% i paraffin) til 0°C i 10 ml dimethylformamid. Herefter tildryppes en opløsning af 2,86 g 2-phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-5 4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol i 10 ml dimethylsul-formamid. Blandingen lades færdigreagere i 20 minutter ved stuetemperatur. Derefter tildryppes 2,1 g methyliodid i 10 ml dimethylformamid. Blandingen lades færdigreagere i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur.
10 Reaktionsblandingen hældes under omrøring ud i isvand, og bundfaldet frafiltreres og vaskes med vand. Filterremanensen opløses i ether, og opløsningen tørres og inddampes. Til suspensionen sættes petro-leumsether. Efter krystallisation filtreres der, og produktet omkrystalliseres af n-heptan. 2-Phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-1,4,4,8,8-penta-15 methyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazolet smelter ved 158 - 160°C; hydro-chloridet smelter ved 240°C (sønderdeling).
Eksempel 12.
På med eksempel 11 analog måde fremstilles følgende forbindelser: 2-phenyl~4,5,7,8-tetrahydro-1,4,4,8,8-pentamethyl-1-H-thiepino-20 [4,5-d] imidazol-6-oxid, smeltepunkt 178 - 180°C; hydrochloridet smelter ved 170°C (sønderdeling), og 1-n-butyl-2-phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1 -H-thiepi-no[4,5-d]imidazol, smeltepunkt 100°C; hydrochloridet smelter ved 120°C (sønderdeling).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8 -tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazolderivater med den almene formel I γ hvor X betegner hydrogen eller ligekædet C^-alkyl, Y betegner svovl eller en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, og Z betegner eventuelt med methyl eller fluor substitueret thienyl eller en gruppe med den almene formel jo 3 10 hvor R , R og R betegner hydrogen, methyl, fluor, h^droxy^ methoxy eller methylthio, idet to nabostillede grupper R , Rz og R3 tilsammen endvidere kan betegne methylendioxy eller ethylendioxy, 12 3 eller et af symbolerne R , R og R betegner mono- eller di-(ligekædet C.j_^-alkyl)-amino, og de to andre betegner hydrogen, eller 15 fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man \ a) omsætter en diketon med den almene formel II DK 151632 B hvor Y har den ovenfor anførte betydning, eller den tilsvarende α-ketol med et aldehyd med den almene formel III Z-CH=0 III hvor Z har den ovenfor anførte betydning, og ammoniumioner i nær-5 værelse af et polært opløsningsmiddel og, såfremt der anvendes en ketol, i nærværelse af et oxidationsmiddel, og, om ønsket, ligekædet C.j ^-alkylerer en sådan vundet forbindelse med formlen I, hvor X er hydrogen, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor X er ligekædet C^ ^-alkyl, eller 10 b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor X betegner ligekædet C-j^-alkyl, ligekædet C^_^-alkylerer en forbindelse med den almene formel I, hvor X er hydrogen; og, om ønsket, oxiderer en dannet forbindelse med formlen I, hvor Y er svovl, til en forbindelse med formlen I, hvor Y er sulfinyl, og, om 15 ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formlen I til et fysiologisk tolerabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-phenyl-4,5,7,8-te-trahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino[4,5-d]imidazol.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH330480 | 1980-04-29 | ||
| CH330480 | 1980-04-29 | ||
| CH105781 | 1981-02-16 | ||
| CH105781 | 1981-02-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK128981A DK128981A (da) | 1981-10-30 |
| DK151632B true DK151632B (da) | 1987-12-21 |
| DK151632C DK151632C (da) | 1988-06-27 |
Family
ID=25686511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK128981A DK151632C (da) | 1980-04-29 | 1981-03-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-h-thiepinooe4,5-daaimidazolderivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4382945A (da) |
| EP (1) | EP0039081B1 (da) |
| AR (1) | AR227783A1 (da) |
| AU (1) | AU540807B1 (da) |
| CA (1) | CA1160635A (da) |
| CS (1) | CS220339B2 (da) |
| DE (1) | DE3162239D1 (da) |
| DK (1) | DK151632C (da) |
| DO (1) | DOP1981003009A (da) |
| ES (1) | ES8203089A1 (da) |
| FI (1) | FI74014C (da) |
| HU (1) | HU182631B (da) |
| IE (1) | IE51148B1 (da) |
| IL (1) | IL62720A (da) |
| MC (1) | MC1393A1 (da) |
| NO (1) | NO155841C (da) |
| NZ (1) | NZ196882A (da) |
| PH (1) | PH17106A (da) |
| PT (1) | PT72942B (da) |
| ZW (1) | ZW7281A1 (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116249522A (zh) * | 2020-07-20 | 2023-06-09 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 一种组合物的血小板解聚用途、解聚试剂及解聚方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3185691A (en) * | 1965-05-25 | Gycloocteno-pyrimroines | ||
| BE686524A (da) | 1965-09-07 | 1967-03-07 | ||
| US3615607A (en) * | 1967-03-13 | 1971-10-26 | Takako Watatani | Method of desensitizing light-sensitive silver halide photographic materials with cycloheptimidazole derivatives |
| DD99787A1 (da) | 1969-06-23 | 1973-08-20 | ||
| US3707475A (en) | 1970-11-16 | 1972-12-26 | Pfizer | Antiinflammatory imidazoles |
| DE2132079C3 (de) | 1971-06-28 | 1980-04-10 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 1 ,3-Diazacycloalkenen |
| DE2262187A1 (de) | 1972-12-19 | 1974-06-20 | Bayer Ag | Cyclische aminale |
| DE2701372A1 (de) | 1977-01-14 | 1978-07-20 | Veba Chemie Ag | Verfahren zur herstellung cyclischer amidine |
-
1981
- 1981-03-20 DK DK128981A patent/DK151632C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-24 CA CA000373731A patent/CA1160635A/en not_active Expired
- 1981-04-06 ZW ZW72/81A patent/ZW7281A1/xx unknown
- 1981-04-16 US US06/254,826 patent/US4382945A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-04-22 NZ NZ196882A patent/NZ196882A/en unknown
- 1981-04-22 AU AU69731/81A patent/AU540807B1/en not_active Ceased
- 1981-04-24 MC MC811513A patent/MC1393A1/xx unknown
- 1981-04-27 IL IL62720A patent/IL62720A/xx unknown
- 1981-04-27 HU HU811075A patent/HU182631B/hu unknown
- 1981-04-27 PH PH25558A patent/PH17106A/en unknown
- 1981-04-28 DE DE8181103187T patent/DE3162239D1/de not_active Expired
- 1981-04-28 NO NO811452A patent/NO155841C/no unknown
- 1981-04-28 PT PT72942A patent/PT72942B/pt unknown
- 1981-04-28 IE IE944/81A patent/IE51148B1/en unknown
- 1981-04-28 ES ES501700A patent/ES8203089A1/es not_active Expired
- 1981-04-28 CS CS813164A patent/CS220339B2/cs unknown
- 1981-04-28 EP EP81103187A patent/EP0039081B1/de not_active Expired
- 1981-04-29 FI FI811346A patent/FI74014C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-29 AR AR285147A patent/AR227783A1/es active
- 1981-04-29 DO DO1981003009A patent/DOP1981003009A/es unknown
-
1983
- 1983-02-07 US US06/464,444 patent/US4493841A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE810944L (en) | 1981-10-29 |
| IE51148B1 (en) | 1986-10-15 |
| DOP1981003009A (es) | 1986-10-14 |
| ES501700A0 (es) | 1982-02-16 |
| MC1393A1 (fr) | 1982-04-27 |
| NO155841C (no) | 1987-06-10 |
| ZW7281A1 (en) | 1981-12-09 |
| US4493841A (en) | 1985-01-15 |
| FI74014C (fi) | 1987-12-10 |
| CS220339B2 (en) | 1983-03-25 |
| ES8203089A1 (es) | 1982-02-16 |
| AU540807B1 (en) | 1984-12-06 |
| DK128981A (da) | 1981-10-30 |
| NO811452L (no) | 1981-10-30 |
| IL62720A0 (en) | 1981-06-29 |
| FI811346L (fi) | 1981-10-30 |
| AR227783A1 (es) | 1982-12-15 |
| DE3162239D1 (en) | 1984-03-22 |
| HU182631B (en) | 1984-02-28 |
| FI74014B (fi) | 1987-08-31 |
| IL62720A (en) | 1984-06-29 |
| EP0039081B1 (de) | 1984-02-15 |
| EP0039081A1 (de) | 1981-11-04 |
| PH17106A (en) | 1984-05-29 |
| DK151632C (da) | 1988-06-27 |
| NO155841B (no) | 1987-03-02 |
| PT72942A (en) | 1981-05-01 |
| PT72942B (en) | 1983-01-13 |
| NZ196882A (en) | 1984-05-31 |
| US4382945A (en) | 1983-05-10 |
| CA1160635A (en) | 1984-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU581399B2 (en) | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
| BG60428B2 (bg) | Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат | |
| EP0174717B1 (en) | Benzimidazoles, and their production formulation and use as gastric acid secretion inhibitors | |
| JPH0471077B2 (da) | ||
| EP0262845A1 (en) | Heterocyclic substituted azole derivatives | |
| NO862373L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridoner. | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| CA1256109A (en) | Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles | |
| EP0354788B1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
| DK151632B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-h-thiepinooe4,5-daaimidazolderivater | |
| NZ236564A (en) | 2-phenalkylsulphinyl-1h-imidazo(4,5-c) pyridine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| DK160422B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf | |
| CA1161847A (en) | Imidazole derivatives | |
| US5100911A (en) | Thienyloxyalkylamine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
| KR840002140B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| FI80458B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav. | |
| EP0128021B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| DK150305B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothiopyrano (3,2-b)indol-derivater | |
| JPS61221175A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| PL145416B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide | |
| NO118809B (da) | ||
| NO855156L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av therapeutisk aktive thiazolidinderivater. | |
| JPH03232853A (ja) | チオカルバモイルスルホキシド誘導体 | |
| JPH0670061B2 (ja) | ２−ピペリジノアミノ置換ピリミドピリミジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |