FI74014C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyl-1-h- tiepino/4,5-d/imidazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyl-1-h- tiepino/4,5-d/imidazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74014C FI74014C FI811346A FI811346A FI74014C FI 74014 C FI74014 C FI 74014C FI 811346 A FI811346 A FI 811346A FI 811346 A FI811346 A FI 811346A FI 74014 C FI74014 C FI 74014C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- tetramethyl
- tetrahydro
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 74014
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepino-/Ji, 5-d7imidatsoli johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut tisesti käyttökelpoisten 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetra-metyyli-l-H-tiepino/3,5-d7imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava || \— z i v 15 jossa X on vety tai C^_4~alkyyli, Y on rikki tai sulfinyy-li- tai sulfonyyliryhmä ja Z on mahdollisesti metyylillä tai fluorilla substituoitu tienyyli tai ryhmä, jolla on kaava λ 13 3 jossa R , R ja R merkitsevät vetyä, metyyliä, fluoria, hydroksia, metoksia, metyylitioa tai kaksi vierekkäin ole-12 3 25 vaa tähdettä R , R tai R ovat yhdessä metyleenidioksi 12 3 tai etyleenidioksi tai yksi tähteistä R , R ja R on mono- tai di-(C^_4-alkyyli)-amino ja kaksi muuta merkitsevät vetyä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-30 lojen valmistamiseksi, erityisesti niiden mineraalihappo-suolojen valmistamiseksi.
Tällöin käytetty ilmaisu C^_4~alkyyli tarkoittaa suoraketjuisia alkyylitähteitä, metyyliä, etyyliä, n-pro-pyyliä ja n-butyyliä.
35 Kaavan I mukaisista yhdisteistä pidetään edullisina sellaisia, joissa X on vety ja/tai Y on rikki ja/tai Z on 2 74014 fenyyli, p-(fluori tai metoksi)-fenyyli, 3,4,5-trimetok-sifenyyli, 3,4-metyleenidioksifenyyli tai 2-tienyyli.
Erityisen edullisia ovat 2-fenyyli-4,5,7,8-tetra-hydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepino£4,5-d7 imidatsoli 5 ja 2-p-fluorifenyyli-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrame-tyyli-l-H-tiepino/T, 5-^d7 imidatsoli.
Esimerkkejä fysiologisesti hyväksyttävistä mineraa-lihapposuoloista ovat·hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit ja fosfaatit.
10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I
mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on vety, annetaan diketonin, jolla on kaava 15 jossa Y merkitsee samaa kuin edellä, reagoida aldehydin 20 kanssa, jolla on kaava
Z-CH=0 III
jossa Z merkitsee samaa kuin edellä, ammoniumioneja sisältävän polaarisen liuottimen läsnäollessa, ja jos käytetään alfa-ketolia hapettimen läsnäollessa; 25 kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on C1_4~alkyyli, alkyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on vety; mahdollisesti hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on rikki, sellaiseksi, jossa Y on sulfinyyli, ja mahdollisesti muutetaan kaavan I mukainen 30 yhdiste happoadditiosuolaksi.
Ammonium-ionien lähteenä käytetään tarkoituksenmukaisesti ammoniumsuoloja, edullisesti karbonihappojen am-moniumsuoloja, kuten ammoniumasetaattia. Esimerkkejä polaarisista liuottimista ovat DMSO ja DMF. Diketonin II 35 reaktio aldehydin III kanssa suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämmittäen paluujäähdytyslämpötilaan, edullises-50-120°C:een, erityisesti 90-100°C:een.
3 74014
Diketonin II sijasta voidaan käyttää vastaavaa γ -ketolia lähtöaineena. Tässä tapauksessa täytyy reaktio suorittaa hapettimen, kuten kupari(II)- tai lyijy(IV)-ase-taatin läsnäollessa.
5 N-substituoidun yhdisteen I alkylointi voidaan saa da aikaan siten, että viimeksimainitun annetaan reagoida alkalimetallihydridin, esim. NaH:n kanssa vedettömässä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa (DMF:ssä) ja saadun yhdisteen annetaan reagoida alkyylihalogenidin kanssa, 10 esim. metyylijodidin kanssa.
Yhdisteen I, jossa Y on rikki, muuttaminen vastaavaksi sulfoksidiksi, voidaan saada aikaan käyttämällä ha-petinta, kuten natriumperjodaattia liuottimessa, kuten vesipitoisessa metanolissa, tarkoituksenmukaisesti alhai-15 sessa lämpötilassa, edullisesti noin 0-5°C:ssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkeaineina. Ne estävät verihiutaleiden aggregaation (kasautumisen) ja vaikuttavat veren liikasokerisuutta alen-20 taen. Niitä voidaan tämän johdosta käyttää tromboosien (verisuonitukosten) ehkäisyyn tai sokeritaudin hoitoon.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä tai niiden suoloja seoksena enteraaliseen tai 25 parenteraaliseen antoon soveltuvien farmaseuttisten, orgaanisten tai epäorgaanisten kantaja-aineiden kanssa, kuten esim. veden, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, polyalkyleeniglykolien tai vaseliinin kanssa. Farmaseut-30 tiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim.
tabletteina, lääkerakeina, peräpuikkoina, kapseleina; tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ne ovat steriloituja ja/tai sisältävät apuaineita, kuten säilöntä-, stabilisointi-, 35 kostutus- tai emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuriainetta. Ne voivat sisältää 4 74014 myös vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Keksinnön mukaisten yhdisteiden suun kautta tapahtuvaa antoa pidetään edullisena. Aikuisilla tulee kysymykseen päivittäinen oraalinen annos, joka on 0,5-30 mg/kg ja paren-5 teraalinen päivittäin annos, joka on 0,05 - 10 mg/kg.
Aggregaatioita estävä vaikutus osoitettiin aggre-gaatio-mittaus-menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa "BORN/Nature 194, 927 (1962)/" ja "MICHAEL und BORN/ Nature 231, 220 (1971)/".
10 Maksimi-aggregaationopeus otettiin koeparametriksi ja vaikuttava konsentraatio (EC^q) saatiin annosvaikutus-käyristä.
Ihmisen, runsaasti verihiutaleita sisältävä plasma saatiin sentrifugoimalla laskimoverestä, johon oli li-15 sätty natriumsitraattia hyytymisen ehkäisemiseksi. Kokeet suoritettiin käyttäen testiaineiden suspensioita 0,9 %:sessa NaCl:ssä. 0,18 ml:aan plasmaa, johon oli lisätty natriumsitraattia hyytymisen ehkäisemiseksi, lisättiin 10 pl tes-tiyhdisteiden suspensiota ja inkuboitiin 10 min ajan 20 37°C:ssa, minkä jälkeen aggregaation irrottaminen tapah tui lisäämällä 10 yil kollageeni-fibrilli-suspensiota. Tulokset on ilmoitettu taulukossa I.
Taulukko I
Kollageenin aiheuttama verihiutaleiden aggregaatio Yhdiste ECggi ^uM) 2-fenyyli-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepino/J,5-d7imidat-soli-hydrokloridi 0,8 30 2-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-4,5,7,8- tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tie-pino/jl, 5-d7imidatsoli-hydrokloridi 1,2 2-(p-metoksifenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro- 4.4.8.8- tetrametyyli-l-H-tiepino/]i, 5-d7- imidatsoli-hydrokloridi 4,2 35 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli- 2- (2-tienyyli) -l-H-tiepino/_4,5-d7imidat-soli-hydrokloridi 19,7 2-(p-fluorifenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro- 4.4.8.8- tetrametyyli-l-H-tiepinoZ3,5-d7- imidatsoli-hydrokloridi 4,7 5 74014
Veren liikasokerisuutta alentava (antihyperglykemi-nen) vaikutus voidaan osoittaa seuraavasti: 24 tuntia paastossa olleille rotille annetaan ara-bikumia (12 kontrollieläintä) tai 0,3 mmol/kg suun kautta 5 testiainetta (6 koe-eläintä) ja 100 min kuluttua suspensiota, jossa on 1,6 glukoosia 10 ml:ssa viisiprosenttista arabikumia kg ruumiinpainoa kohden suun kautta. 20 min kuluttua glukoosin annosta tapetaan eläimet. Heparinisoidus-ta verestä otetaan talteen plasma. Plasman glukoosi-kon-10 sentraatio määritetään heksokinaasi-menetelmän mukaisesti. Glukoosi-konsentraation keskiarvot, ilmaistuna prosenteissa verrattuna kontrolleihin, on ilmoitettu taulukossa II.
Taulukko II
Plasman glukoosikonsentraatio 15
Yhdiste Glukoosi- _konsentraatio(%) 2-fenyyli-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepino/4,5-d7imidatsoli 74 2-fenyyli-4,5,7,8-tetrahydro-4_, 4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepinoZ_3,5-d7imidatsoli-hydrokloridi 67 2-(p-fluorifenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro- 4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepinoZ_4,5-&7-imidatsoli-hydrokloridi 77
Esimerkki 1 25 16 g 3,3,6,6-tetrametyyli-4,5-tiepaanidionia ja 8 g bentsaldehydiä liuotetaan 200 mlraan dimetyylisulfoksidia, lisätään sekoittaen 60 g vedetöntä ammoniumasetaattia ja kuumennetaan 90°C:een.
Reaktioseos kaadetaan jäähdyttämisen jälkeen sekoit-30 taen jääveteen, liuos saatetaan konsentroidulla natronli-peällä alkaliseksi ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään jäävedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kerrostetaan petrolieetterillä ja hierretään lasisauvalla. Suodatettu sakka kiteytetään uudelleen tolueenistä. Saa-35 daan 2-fenyyli-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli- l-H-tiepino/4,5-d7imidatsoli, sp.: 225-227°C.
6 74014
Hydrokloridin valmistamiseksi liuotetaan 500 mg emästä 50 ml:aan eetteriä ja tiputetaan sekoittaen eette-ripitoista suolahappoa, kunnes mikään tuote ei enää saostu. Sakka suodatetaan ja pestään eetterillä ja etanolilla. Suo-5 dattamisen ja kuivaamisen jälkeen saadaan 600 mg suolaa, sp.: 300°C.
Esimerkki 2
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 1 valmistetaan seuraavaa yhdistettä: 2-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-10 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepinO/M ,5-dT- imidatsolia, sp. 179-180°C, hydrokloridin sp. 270°C (hajoten) .
Esimerkki 3 4 g 3,3,6,6-tetrametyyli-4,5-tiepaanidionia, 2,72 g 15 anisaldehydiä ja 15 vedetöntä ammoniumasetaattia liuotetaan 50 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Reaktio suoritetaan 4 tunnin aikana 95°C:ssa sekoittaen.
Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja seos saatetaan ammoniakilla alkaliseksi. Sitten uutetaan eetterillä. Yh-20 distetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan ja poistetaan liuotin. Jäännös liuotetaan eetteriin ja lisätään petroli-eetteriä, kunnes samentuminen alkaa. Kiteyttämisen jälkeen suodatetaan kiteet ja pestään eetterillä. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen n-heptaanista saadaan 2-(p-metok-25 sifenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepino^T,5-d7imidatsoli, sp. 175-176°C, hydrokloridin sp. 250°C (hajoten).
Esimerkki 4
Vastaavasti kuten esimerkissä 3 valmistetaan seu-30 raavia yhdisteitä: 2-(m-metoksifenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tet-rametyyli-l-H-tiepino^4,5-d/imidatsolia, sp. 185-187°C (hajoten), 2-(o-metoksifenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-35 tetrametyyli-lH-tiepino/4,5-d7imidatsolia, sp. 140-141°C, hydrokloridin sp. 245°C (hajoten), 7 74014 4.5.7.8- tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-2-p-tolyy-li-lH-tiepinoZ_4,5-d7imidatsolia, sp. 211-213°C, hydroklo-ridin sp. 270-275°C, 4.5.6.8- tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-2-m-tolyy-5 li-l-H-tiepino/J,5-37imidatsolia, sp. 237-240°C, hydroklo- ridin sp. 260°C (hajoten), 2-(p-metyylitiofenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepino/_4,5-d7imidatsolia, sp. 165-166°C, hydrokloridin sp. 270-280°C (hajoten), 10 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-2-o-tolyy- li-l-H-tiepinOjM, 5-d7iinidatsolia, sp. 110-115°C, hydrokloridin sp. 275°C (hajoten), p-(4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tie-pino/T,5-d7imidatsol-2-yyli)-fenolia, sp. 225°C, hydroklo-15 ridin sp. 300°C (hajoten), m-(4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-lH-tie-pino^4,5-d7imidatsol-2-yyli)-fenoli, sp. 118-120°C, hydrokloridin sp. 300°C (hajoten), 0-(4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tie-20 pino/3,5-^7imidatsol-2-yyli)-fenoli, sp. 204-206°C, hydrokloridin sp. 250°C (hajoten), 2-(4,6-dimetyylifenyyli-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-lH-tiepino/4,5-d7imidatsoli, sp. 142-144°C, hydrokloridin sp. 310°C (hajoten), 25 2-(3,4-dimetyylifenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8- tetrametyyli-l-H-tiepino74,5-.d7imidatsoli, sp. 218-220°C, hydrokloridin sp. 275°C (hajoten), 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepino/4", 5-d7imidatsoli, sp. 138-140°C, 30 hydrokloridin sp. 140°C (hajoten), 4.5.7.8- tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-2-(2,4,5-trimetoksifenyyli)-l-H-tiepino/4,5-d7imidatsoli, sp. 141-143°C, hydrokloridin sp. 218-220°C, 4.5.7.8- tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-2-(2,4,6-35 trimetoksifenyyli)-l-H-tiepino/4,5-d7imidatsoli, sp. 141- 142°C, hydrokloridin sp. 235-240°C (hajoten), 8 74014 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-1-H—tiepino/4,5-d7imidatsoli, sp. 188-190°C, hydrokloridin sp. 290°C (hajoten), 2-(3,4-etyleenidioksifenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-5 4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepino£4,5-d7imidatsoli, sp. 178- 180°C, hydrokloridin sp. 195°C (hajoten), 2-pp- (dietyyliamino) -fenyylx7-4,5,7,8-tetrahydro- 4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepino/_4,5-d/imidatsoli, sp. 190-192°C, hydrokloridin sp. 250°C (hajoten), 10 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-2-(2-tie- nyyli)-l-H-tiepino^4,5-^7imidatsoli, sp. 213-215°C, hydrokloridin sp. 250°C (hajoten), 2-(m-fluorifenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tet-rametyyli-l-H-tiepino£4,5-d7imidatsoli, sp. 199-200°C, 15 hydrokloridin sp. 290°C (hajoten), 2-(o-fluorifenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tet-rametyyli-l-H-tiepino£4,5-d/imidatsoli, sp. 98-99°C, hydrokloridin sp. 300°C (hajoten), 2-(p-fluorifenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-20 tetrametyyli-l-H-tiepino/4,5-d7iniidatsoli , sp. 195-198°C hydrokloridin sp. 300°C (hajoten).
Esimerkki 5 4 g 3,3,6,6-tetrametyyli-4,5-tiepaanidionia ja 3,6 g 3,4-metyleenidioksi-5-metoksibentsaldehydiä liuotetaan 50 25 mitään dimetyyliformamidia. Sitten lisätään 15,5 g vedetöntä ammoniumasetaattia. Reaktio suoritetaan sekoittaen 5 tunnin aikana 95°C:ssa.
Jäähdyttämisen jälkeen kaadetaan reaktioseos sekoittaen jääveteen. Seos saatetaan ammoniakilla alkaliseksi 30 ja sitten uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja tiivistetään. Kiteistä jäännöstä hierretään eetterin ja petrolieetterin kanssa ja imusuoda-tetaan. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen n-heptaa-nista saadaan 2-(5-metoksi-3,4-metyleenidioksifenyyli)-35 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepino^4,5-d7- imidatsoli, sp. 175-178°C, hydrokloridin sp. 300°C (hajoten) .
9 74014
Esimerkki 6 1,5 g 3,3,6,6-tetrametyyli-4,5-tiepaanidioni-l,1-dioksidia, 7 g bentsaldehydia ja 5 g vedetöntä ammonium-asetaattia liuotetaan 16 ml:aan dimetyylisulfoksidia.
5 Reaktioseos lämmitetään sekoittan 95°C:een ja lopuksi annetaan reagoida samoissa olosuhteissa vielä 4 tunnin ajan. Huoneenlämpötilassa kaadetaan seos sitten sekoittaen jää-veteen, saatetaan konsentroidulla natronlipeällä alkali-seksi ja uutetaan etikkaesterillä. Orgaaninen faasi pes-10 tään jäävedellä ja kuivataan. Liuotin tislataan. Jäännökseen lisätään eetteriä, jolloin tuote kiteytyy. Uudelleen-kiteyttämistä varten liuotetaan etikkaesteriin ja suodattamisen jälkeen lisätään n-heksaania. Saadaan 2-fenyyli- 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepinoZ_4,5-d7-15 imidatsoli-6,6-dioksidi, sp. 260-263°C, hydrokloridin sp. 300°C.
Esimerkki 7
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 6 valmistetaan 2-(m-metoksifenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyy-20 li-l-H-tiepino/T,5-d7imidatsoli-6,6-dioksidi, sp. 217-219°C.
Esimerkki 8 4,04 g 5-hydroksi-2,3,6,7-tetrahydro-3,3,6,6-tetra-metyyli-4(5H)-tiepinonia liuotetaan sekoittaen ja 50°C:ssa 25 100 ml:aan metanolia. Lisätään 5 g kupari(II)asetaatti-mo- nohydraattia, ja sen jälkeen 2,12 g bentsaldehydiä. Sitten tiputetaan 60 ml kons. vesipitoista ammoniakkiliuosta. Sitten keitetään 4 tunnin ajan paluujäähdyttäen ja lopuksi reaktioseos suodatetaan kuumana. Suodatinkakku lietetään 30 kuumaan metanoliin ja sitten imusuodatetaan kuivaksi.
Kuparisuola-sakka suspensoidaan vesipitoiseen etanoliin ja saatetaan happameksi 2N suolahapolla. Sitten johdetaan sekoittaen 80°C:ssa rikkivetyä. 3 tunnin kuluttua suodatetaan kuparisulfidistä pois. Suodos haihdute-35 taan, suspensio saatetaan konsentroidulla ammoniakilla al-kalisesti ja uutetaan eetterillä. Sen jälkeen kun orgaani- 10 7401 4 nen faasi on kuivattu ja tiivistetty kiteytetään jäännös uudelleen n-heptaanista. Saadaan 2-fenyyli-4,5,7,8-tetra-hydro-tetrametyyli-l-H-tiepino/ϊ, 5-c[7iinidatsoli, sp. 223-224°C.
5 Esimerkki 9 1,43 g 2-fenyyli-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetra-metyyli-l-H-tiepino/_4,5-^d/imidatsolia liuotetaan 75 ml:aan metanolia ja jäähdytetään sekoittaen 2°C:een. Liuokseen tiputetaan tässä lämpötilassa liuos, jossa on 1,3 g nat-10 riumperjodaattia 28 ml:ssa vettä. Annetaan reagoida samassa lämpötilassa 3 tunnin ajan. Tämän jälkeen lisätään 25 ml metanolia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, liuos haihdutetaan. Tuotteen annetaan kiteytyä jäällä jäähdytyksen alaisena. Sakka suo-15 datetaan ja kiteet kerrostetaan asetonilla ja eetterillä.
Suodattamisen jälkeen 2-fenyyli-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepino£4,5-d7imidatsoli-6-oksidi kiteytetään uudelleen etanoli/n-heksaanista, sp. 273-275°C, hydrokloridin sp. 300°C.
20 Esimerkki 10
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 9 valmistetaan 2-(m-metoksifenyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetra-metyyli-l-H-tiepino£4,5-_d7imidatsoli-6-oksidia, sp. 205-207°C.
25 Esimerkki 11
Typpi- tai argon-atmosfäärissä jäähdytetään suspensio, jossa on 0,44 g natriumhydridiä (55 % parafiinissa) 10 ml:ssa dimetyyliformamidia 0°C:een. Tämän jälkeen liuotetaan liuos, jossa on 2,86 g 2-fenyyli-4,5,7,8-tetrahyd-30 ro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepino£4,5-d/imidatsolia ja tiputetaan lisäksi 10 ml dimetyylisulformamidia. Sitten annetaan reagoida 20 min ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen tiputetaan 2,1 g metyylijodidia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Annetaan reagoida vielä 30 min ajan huoneen 35 lämpötilassa.
Reaktioseos kaadetaan sekoittaen jääveteen, sakka 11 7401 4 suodatetaan ja pestään vedessä. Suodatinjäännös liuotetaan eetteriin ja liuos kuivataan ja haihdutetaan. Suspensioon lisätään petrolieetteriä. Kiteyttämisen jälkeen suodatetaan ja tuote kiteytetään uudelleen n-heptaanista. 2-fenyy-5 li-4,5,7,8-tetrahydro-l,4,4,8,8-pentametyyli-l-H-tiepino- /T» 5-d7imidatsoli sulaa 158-160°C:ssa. Hydrokloridin sp. 240°C (hajoten).
Esimerkki 12
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 11 valmiste- 10 taan seuraavia yhdisteitä: 2-fenyyli-4,5,7,8-tetrahdyro-l,4,4,8,8-pentametyy-li-l-H-tiepino/JT,5-d7imidatsoli-6-oksidia, sp. 178-180°C, hydrokloridin sp. 170°C (hajoten), l-n-butyyli-2-fenyyli-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-15 tetrametyyli-l-H-tiepino/M,5-d/imidatsolia, sp. 100°C, hydrokloridin sp. 120°C (hajoten).
Claims (9)
12 7401 4
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepino-5 jjT, 5-d7imidatsoli johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava X n Y |T \ Z I jossa X on vety tai C^_4-alkyyli, Y on rikki tai sulfinyy-li tai sulfonyyliryhmä ja Z on mahdollisesti metyylillä 15 tai fluorilla substituoitu tienyyliryhmä tai ryhmä, jolla on kaava ? 20 12 3 jossa R , R ja R merkitsevät vetyä, metyyliä, fluoria, hydroksia, metoksia, metyylitioa tai kaksi vierekkäistä 12 3 tähteistä R , R ja R merkitsevät yhdessä metyleenidiok- 1 2 sidia tai etyleenidioksidia tai yksi tähteistä R , R ja 25 R"* on mono- tai di- (C^_4~alkyyli) -amino ja kaksi muuta merkitsevät vetyä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on vety, annetaan diketonin, jolla on kaava 30 /^V 35 jossa Y merkitsee samaa kuin edellä, reagoida aldehydin kanssa, jolla on kaava 13 7401 4 Z-CH=0 III jossa Z merkitsee samaa kuin edellä, ammoniumioneja sisältävän polaarisen liuottimen läsnäollessa, ja jos käytetään alfa-ketolia, hapettimen läsnäol-5 lessa; kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on C^_^-alkyyli, alkyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on vety; mahdollisesti hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on rikki, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, 10 jossa Y on sulfinyyli; ja mahdollisesti muutetaan kaavan I mukainen yhdiste fysiologisesti hyväksyttäväksi happoaddi-tiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ammoniumionien lähteenä käytetään 15 ammoniumsuolaa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on vety.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetel- 20 mä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on rikki.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Z on fenyyli, p-(fluori tai 25 metoksi)-fenyyli, 3,4,5-trimetoksifenyyli, 3,4-metyleeni- dioksifenyyli tai 2-tienyyli.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-fenyyli-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepinOiiJ, 5-d7imidats- 30 oli.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-fluorifenyyli-4,5, 7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyyli-l-H-tiepino/_4,5-d?-imidatsoli. 14. 7401 4
1. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyl-l-H-tie-5 pino^J, 5-c[7imidazolderivat med formeln X \ I κ)—z 1 V"·7 väri X är väte eller C^_^-alkyl, Y är svavel eller en sul-finyl- eller sulfonylgrupp och Z är en eventuellt med metyl 15 eller fluor substituerad tienylgrupp eller en grupp med formeln R^ 20 . 12 3 van R , R och R är väte, metyl, fluor, hydroxi, metoxi, 12 3 metyltio eller tvä angränsande av rester R , R och R är tillsammans metylendioxi eller etylendioxi eller en av 12 3 resterna R , R och R är mono- eller di-(C^_^-alkyl)amino 25 och de tv S. andra är väte, och fysiologiskt fördragbara sy-raadditionssalter därav, kännetecknat därav, att man för framställning av en förening med formeln I, väri X är väte, omsätter ett diketon med formeln X ” /Ύ \ ^ 11 SO0 vary Y betecknar samma som ovan, 35 med en aldehyd med formeln Z-CH=0 III
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH330480 | 1980-04-29 | ||
CH330480 | 1980-04-29 | ||
CH105781 | 1981-02-16 | ||
CH105781 | 1981-02-16 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI811346L FI811346L (fi) | 1981-10-30 |
FI74014B FI74014B (fi) | 1987-08-31 |
FI74014C true FI74014C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=25686511
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI811346A FI74014C (fi) | 1980-04-29 | 1981-04-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyl-1-h- tiepino/4,5-d/imidazolderivat. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4382945A (fi) |
EP (1) | EP0039081B1 (fi) |
AR (1) | AR227783A1 (fi) |
AU (1) | AU540807B1 (fi) |
CA (1) | CA1160635A (fi) |
CS (1) | CS220339B2 (fi) |
DE (1) | DE3162239D1 (fi) |
DK (1) | DK151632C (fi) |
DO (1) | DOP1981003009A (fi) |
ES (1) | ES8203089A1 (fi) |
FI (1) | FI74014C (fi) |
HU (1) | HU182631B (fi) |
IE (1) | IE51148B1 (fi) |
IL (1) | IL62720A (fi) |
MC (1) | MC1393A1 (fi) |
NO (1) | NO155841C (fi) |
NZ (1) | NZ196882A (fi) |
PH (1) | PH17106A (fi) |
PT (1) | PT72942B (fi) |
ZW (1) | ZW7281A1 (fi) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116249522A (zh) * | 2020-07-20 | 2023-06-09 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 一种组合物的血小板解聚用途、解聚试剂及解聚方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3185691A (en) * | 1965-05-25 | Gycloocteno-pyrimroines | ||
BE686524A (fi) | 1965-09-07 | 1967-03-07 | ||
US3615607A (en) * | 1967-03-13 | 1971-10-26 | Takako Watatani | Method of desensitizing light-sensitive silver halide photographic materials with cycloheptimidazole derivatives |
DD99787A1 (fi) | 1969-06-23 | 1973-08-20 | ||
US3707475A (en) | 1970-11-16 | 1972-12-26 | Pfizer | Antiinflammatory imidazoles |
DE2132079C3 (de) | 1971-06-28 | 1980-04-10 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 1 ,3-Diazacycloalkenen |
DE2262187A1 (de) | 1972-12-19 | 1974-06-20 | Bayer Ag | Cyclische aminale |
DE2701372A1 (de) | 1977-01-14 | 1978-07-20 | Veba Chemie Ag | Verfahren zur herstellung cyclischer amidine |
-
1981
- 1981-03-20 DK DK128981A patent/DK151632C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-24 CA CA000373731A patent/CA1160635A/en not_active Expired
- 1981-04-06 ZW ZW72/81A patent/ZW7281A1/xx unknown
- 1981-04-16 US US06/254,826 patent/US4382945A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-04-22 NZ NZ196882A patent/NZ196882A/en unknown
- 1981-04-22 AU AU69731/81A patent/AU540807B1/en not_active Ceased
- 1981-04-24 MC MC811513A patent/MC1393A1/xx unknown
- 1981-04-27 IL IL62720A patent/IL62720A/xx unknown
- 1981-04-27 HU HU811075A patent/HU182631B/hu unknown
- 1981-04-27 PH PH25558A patent/PH17106A/en unknown
- 1981-04-28 DE DE8181103187T patent/DE3162239D1/de not_active Expired
- 1981-04-28 NO NO811452A patent/NO155841C/no unknown
- 1981-04-28 PT PT72942A patent/PT72942B/pt unknown
- 1981-04-28 IE IE944/81A patent/IE51148B1/en unknown
- 1981-04-28 ES ES501700A patent/ES8203089A1/es not_active Expired
- 1981-04-28 CS CS813164A patent/CS220339B2/cs unknown
- 1981-04-28 EP EP81103187A patent/EP0039081B1/de not_active Expired
- 1981-04-29 FI FI811346A patent/FI74014C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-29 AR AR285147A patent/AR227783A1/es active
- 1981-04-29 DO DO1981003009A patent/DOP1981003009A/es unknown
-
1983
- 1983-02-07 US US06/464,444 patent/US4493841A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE810944L (en) | 1981-10-29 |
IE51148B1 (en) | 1986-10-15 |
DOP1981003009A (es) | 1986-10-14 |
ES501700A0 (es) | 1982-02-16 |
MC1393A1 (fr) | 1982-04-27 |
NO155841C (no) | 1987-06-10 |
ZW7281A1 (en) | 1981-12-09 |
US4493841A (en) | 1985-01-15 |
CS220339B2 (en) | 1983-03-25 |
ES8203089A1 (es) | 1982-02-16 |
AU540807B1 (en) | 1984-12-06 |
DK128981A (da) | 1981-10-30 |
NO811452L (no) | 1981-10-30 |
IL62720A0 (en) | 1981-06-29 |
FI811346L (fi) | 1981-10-30 |
AR227783A1 (es) | 1982-12-15 |
DE3162239D1 (en) | 1984-03-22 |
HU182631B (en) | 1984-02-28 |
FI74014B (fi) | 1987-08-31 |
DK151632B (da) | 1987-12-21 |
IL62720A (en) | 1984-06-29 |
EP0039081B1 (de) | 1984-02-15 |
EP0039081A1 (de) | 1981-11-04 |
PH17106A (en) | 1984-05-29 |
DK151632C (da) | 1988-06-27 |
NO155841B (no) | 1987-03-02 |
PT72942A (en) | 1981-05-01 |
PT72942B (en) | 1983-01-13 |
NZ196882A (en) | 1984-05-31 |
US4382945A (en) | 1983-05-10 |
CA1160635A (en) | 1984-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2128648C1 (ru) | Производные сульфонамида, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
FI67369B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
AU653160B2 (en) | New sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
EP0728759A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
HU185857B (en) | Process for preparing imidazol/1,2-a/pyridines | |
US4560693A (en) | [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles | |
SI9111318A (en) | Acetamide derivatives | |
CA1245218A (en) | Benzenesulfonyl-lactams, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions | |
IE52631B1 (en) | N-carboxyalkyl dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
FI74014C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyl-1-h- tiepino/4,5-d/imidazolderivat. | |
FI85864C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala pyrimidinderivat och utgaongsaemnefoereningar anvaendbara vid foerfarandet. | |
KR860001338B1 (ko) | 4-아로일이미다졸-2-온의 제조방법 | |
KR20010071957A (ko) | 비페닐설포닐 치환된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법 및약제 또는 진단제로서의 이의 용도 | |
EP0354788A1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
DK160422B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf | |
US4775753A (en) | New process for the preparation of pristinamycin IIB derivatives | |
US4582844A (en) | Antithrombotic 4,5 di-t-butyl-imidazole derivatives | |
AU2004247350B2 (en) | 3-(guanidinocarbonyl)heterocycle derivatives, preparation process and intermediates of this process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions including them | |
SU1246895A3 (ru) | Способ получени производных /1,2,4/ триазол/4,3-а/хиноксалин-4-амина или их солей | |
FI80458B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav. | |
MXPA05007968A (es) | Nuevos 2-aminoimidazoles sustituidos, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o ayuda al diagnostico, y medicamento que los contiene. | |
FI77032C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepiner. | |
US5112866A (en) | Ethanesulfonamide derivatives | |
CA1135704A (en) | Antiinflammatory 2-substituted-1h- phenanthro[9,10-d]-imidazoles | |
MXPA06001830A (es) | Tienoimidazoles sustituidos, metodo para su produccion y uso del mismo como un medicamento o adyuvante de diagnostico y medicamento que los comprende. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. |