DK149313B - Fremgangsmaade til fremstilling af a,b,c,d og f neplanocin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af a,b,c,d og f neplanocin Download PDFInfo
- Publication number
- DK149313B DK149313B DK177079AA DK177079A DK149313B DK 149313 B DK149313 B DK 149313B DK 177079A A DK177079A A DK 177079AA DK 177079 A DK177079 A DK 177079A DK 149313 B DK149313 B DK 149313B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- neplanocin
- water
- liters
- spectrum
- eluate
- Prior art date
Links
- 0 C*[C@@](C)CN=* Chemical compound C*[C@@](C)CN=* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
- C12P19/38—Nucleosides
- C12P19/40—Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
i 149313
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte antibiotiske neplanociner A,B,C,D og F med inhiberende virkning mod plantepatogeniske mikroorganismer og antitumorvirkning og med de i kravets indledning angivne almene formler I og II, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Neplanocin A er et svagt basisk stof og har følgende fysisk-kemiske egenskaber: (1) Elementæranalyse: fundet: C$ 49,96 H$ 5,00 N$ 26,43 beregnet: 50,19 4,97 26,60 (2) Molekylvægt (beregnet ud fra massespektrumanalyse): 263.
(3) Molekylformel: O^H^N^O^ (4) Smp. (bestemt ved termisk analyse): 216°C.
(5) Specifik drejningsevne: a2^ = -157° (c = 0,45$, HgO) (6) U,V.spektrum (14 γ/ml) i HgO (vist i fig, 1): max = 263 ιημ E^m = 602,1 ved pH 3: max = 261 ιημ ^icm = 566,4 ved pH 10: max = 263 ιημ E^ffi = 595,0 (7) I.R.spektrum (KBr, vist i fig, 2):
Absorptionsbånd ved 3360, 3200, 2920, 1640, 1600, 1570, 1480, 1415, 1370, 1330, 1300, 1250, 1205, 1160, 1115, 1080, 1050, 1005, 910, 850, 790, 330 cm-1.
(8) Ν,Μ,Ε,spektrum (vist i fig, 3, intern standard DSS, i deuteriumdimethylsulfoxid, 100 MHz) (9) Opløselighed:
Opløselig: Vand, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, 2 149313 eddikesyre og vandig acetone.
Uopløselig: ethylacetat, chloroform, benzen, hexan, (10) Farvereaktioner:
Positiv: Affarvning af kaliumpermanganat, periodat- oxidation og anisaldehyd.
Negativ: Ferrichlorid, ninhydrin, anilinphthalat,
Molish og Fehling.
(11) Karakter: Svagt basisk.
(12) Farve: Hvide krystallinske nåle.
(13) Ef-værdi (silicagel, Tokyo Kasei Co., silicagel f): n-butanol : eddikesyre : vand (6:1:1) Bf =0,36 n-butanol : koncentreret ammoniak : vand (10:0,5:2)
Ef = 0,27 n-propanol : koncentreret ammoniakvand : vand (10:1:1) Ef = 0,41 acetone : vand (10:1) Ef = 0,34 ethylacetat : methanol : vand (10:2:1) Ef = 0,21 chloroform : methanol : eddikesyre (10:2:1) Ef = 0,17 (14) kemisk struktur: NH2 o> ho-h2c ; Y-r
OH OH
De biologiske egenskaber af neplanocin A er som følger: (1) Vækstinhiberende virkning på plantepatogene svampe: lOGy/ml opløsning af neplanocin A på en agarplade af Helminthosporium oryzae M 0306 viser en inhiberende zone med 18,9 mm diameter.
(2) Antitumorvirkning: 3 149313
Museleukemi-l-1210-tumorceller (10^ celler) inpodes intraperitonealt i mus og 1 dag efter transplantationen indgives der neplanocin A (hver 0,16 mgAg» 0,32 mgAg* 0*63 mgAg* 1,25 mgAg* 2,5 mg/kg og 5,0 mgAg) en gang om dagen i 5 dage. Der "benyttes 10 mus til en kontrolgruppe og 7 mus i hver gruppe for de behandlede grupper. Resultaterne fremgår af fig. 4."Ved 15 dages observation er det gennemsnitlige antal overlevelsesdage for kontrolgruppen 7,4 dage. Forlængelser af levetiden i sammenligning med kontrolgruppen iagttages i de grupper, som er behandlet med lægemiddel, nemlig 158$ ved 0,16 mgAg og 170$ ved 0,32 mgAg· Der iagttages ingen dødelighed ved 2,5 mgAg og 5 mgAg.
ligesom L-1210 iagttages der en bemærkelsesværdig livsforlængende virkning over for Ehrlich ascites tumor, sarcoma-180, P-388 leukemibærende mus og rotte Yoshida Sarcoma ved indgift af neplanocin A.
(3) Akut toksicitet:
IdEføo* 15,7 “S/kg (*·Ρ· mus)
Ingen dødelighed iagttages ved intraperitoneal indgift i 14 dage, 5 mg pr. kg pr. dag.
Anvisninger og dosering: I terapien for akut leukemi indgives lægemidlet intravenøst i doser på 5-20 mg pr. dag opløst i fysiologisk saltvand en gang om dagen i 7 dage. Neplanocin A benyttes også effektivt i terapien for kronisk leukemi, gastroentero-carcinoma, pulmonært carcinoma, uteruscancer, brystcancer og malign lymfe-leukemi.
Neplanocin A kan benyttes i form af fysiologisk acceptabelt salt af uorganisk syre eller organisk syre såsom hydrochlorid, acetat, tartrat, citrat eller succi-nat.
Neplanocin C er et svagt basisk stof og har følgende fy-sisk-kemiske egenskaber: (1) Elementæranalyse: fundet: 0$ 47,59 H$ 4,64 N$ 25,10 beregnet: 47,31 4,66 25,09 4 149313 (2) Molekylvægt (beregnet ud fra massespektrumanalyse): 279.
(tetraaeetylneplanocin C: 447) (3) Molekylformel: σχιΗΐ3^5°4 (4) Smp. (bestemt ved termisk analyse): 226°C (sønderdeling) (5) Specifik drejningsevne: a2^ = -43,6° (c = 0,67$, h2o. ) (6) U.V.spektrum (16 γ/ml): I. HgO : max = 263 ιημ E^fm = 538,9 (fig. 5) ved pH 3 : max = 259 ιημ E^ffl = 510,8 ved pH 10: max = 263 ιημ E^m = 534,4 (7) I.R.spektrum (KBr, vist i fig. 6):
Absorptionsbånd ved 3450-3100, 2920, 2740, 2680, 1680, 1630, 1600, 1560, 1500, 1460, 1420, 1380, 1360, 1330, 1300, 1240, 1200, 1170, 1100, 1050, 1020, 960, 920, 900, 880, 830, 780, 720, 680 cm*-·1.
(8) N.M.R.spektrum: vist i fig, 7.
(intern . standard DSS, i deuteriumdimethyl- sulfoxid, 100 MHz) (9) Opløselighed:
Opløselig: vand, dimethylsulfoxid, dimethylformamid.
. Uopløselig: ethylacetat, chloroform, benzen, hexan.
(10) Parvereaktion:
Positiv: Affarvning af kaliumpermanganat, periodat og Tollens.
Negativ: Perrichlorid, ninhydrin, anisaldehyd og Molisch.
(11) Karakter: svagt basisk.
(12) Parve: hvid (farveløse pladeformede krystaller).
(13) Rf-værdi (silicagel, spotfilm, Tokyo Kasei Oo., silicagel f): n-butanol : eddikesyre : vand (6:1:1) Rf = 0,33 n-butanol : koncentreret ammoniakvand : vand (10:0,5:2) Rf = 0,19 n-propanol: koncentreret ammoniakvand : vand (10:1:1) Rf = 0,30 5 149313 acetone : vand (10:1) Bf = 0,43 ethylaoetat : methanol : vand (10:2:1) Bf = 0,27 chloroform : methanol : eddikesyre (10:2:1) Bf = 0,20 (14) Kemisk struktur NH2 to -to
OH OH
De biologiske egenskaber af neplanocin C er som følger: (1) Yækstinhiberende virkning på plantepatogene svampe: 100 γ/ml opløsning, papirskivediameter 7 mm,
Helminthosporium oryzae M 0306 31,4 mm (inhiberingszone) Cladosporium herbarum M 4278 14#0 mm ( " )
Alternaria kikuchiana M 4588 12,0 mm ( " ) (2) akut toksicitet: ED2q·· 55 mg/kg (i.p., mus)
Neplanocin C kan benyttes i form af fysiologisk acceptabelt salt af uorganisk eller organisk syre såsom hydrochlorid, acetat, tartrat, citrat eller succi-nat, (3) Antitumorvirkning:
Neplanocin C inhiberer helt væksten af museleu-kemicellekultur af L-5178Y i en koncentration på 0,8 γ/ml in vitro,
Neplanocin C har en forlængende virkning på levetiden på 131# i T/C (treated/control) mod museleukemi L-1210 ved intraperitoneal indgift i en dosis på 10 mg/kg, Neplanocin D har følgende fysisk-kemiske egenskaber: (1) Elementæranalyse: C# 49,70, H# 4,64, N# 21,20.
6 149313 (2) Molekylvægt (beregnet fra massespektrumanalyse): 264 (3) Molekylformel: ®nHi2^4®4 (O Smp: 236-237°C.
(5) Specifik drejningsevne: a2^ = -145°(c = 0,6 #, ^0) (6) U.V,spektrum: ' I H20: vist i fig« 8, max = 251 ιιιμ - 479 I surt vand max = 251 mp E1^ =453 I alkalisk vand max = 256 ιημ E1^ = 508 (7) I.E.spektrum (KBr): vist i fig, 9.
Absorptionsbånd ved 3420-3120, 2940-2880, 1680, 1580, 1545, 1510, 1440, 1390, 1305, 1210, 1110, 1075, 1040, 1000, 990, 975, 900, 845, 780 cm*1 (8) IT.M.R.spektrum: vist i fig. 10.
(intern: ' standard DSS, i deuteriumdimethyl- sulfoxid, 100 MHz.
(9) Opløselighed:
Opløselig: vand, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, eddikesyre og pyridin.
uopløselig: ethylacetat, chloroform, benzen og hexan.
(10) Farvereaktion: positiv: affarvning af kaliumpermanganat og periodat-oxidation.
negativ: ninhydrin, Fehling og ferriohlorid.
(11) Farve: hvide nåleformede krystaller.
(12) Bf-værdi (silicagel, Tokyo Kasei Co,, silicagel f): n-butanol : eddikesyre : vand (6:1:1) Ef = 0,27 n-butanol : koncentreret ammoniakvand : vand (10:0,5:2) Ef = 0,07 n-propanol : koncentreret ammoniakvand : vand (10:1:1) Ef = 0,18 acetone : vand (10:1) Ef = 0,33 (13) Kemisk struktur: 7 149313
OH
OO
Ho-¥^;
OH OH
Den akutte toksicitet af neplanocin D er som følger:
Der iagttages ingen dødsfald, når 100 mg/kg neplanocin D indgives intraperitonealt på mus,
Neplanocin B har følgende fysisk-kemiske egenskaber: (1) Elementæranalyse: C fo 47,44, 4,63, N$ 25,07 (2) Molekylvægt (beregnet ud fra massespektrumanalyse): 279.
(3) Molekylformel: (4) Smp, 269-272°0 (sønderdeling) (5) Specifik drejningsevne a= -3,5 (c = 1,0$, dimethyl-sulfoxid) (6) U.V.spektrum: I vand: vist i fig. 11 max = 262 ιημ = 530,4 i surt vand max = 259 " = 506,7 (1 dråbe 0,1 N HCl) i alkalisk vand max = 263 αμ ='522.2 (1 dråbe 0,1 H NaOH) (7) I.E.spektrum (KBr): vist i fig, 12 Absorptionsbånd ved 3380, 3280, 3100, 2920, 2880 2740, 1700, 1610, 1570, 1520, 1480, 1420, 1380, 1350, 1300, 1250, 1220, 1170, 1160, 1100, 1080, 1030, 1020, 980, 970, 870, 840, 790, 730, 710 cm**1 (8) N.M.R.spektrum: vist i fig, 13.
(Intern. . standard DSS, i deuteriumdimethyl-sulfoxid, 100 MHz) 8 149313 (9) Opløselighed: opløselig: vand, dimethylsulfoxid uopløselig: ethylacetat, chloroform, benzen og ether.
(10) Farvereaktion: svagt positiv: affarvning af kaliumpermanganat negativ: ninhydrin, Molisch og anisaldehyd (11) Karakter: svagt basisk (12) Farve: hvid (hvide pladeformede krystaller) (13) Ef-værdi (silicagel f, Tokyo Kasei Co.): n-butanol : eddikesyre : vand (6:1:1) Ef = 0,42 n-butanol : koncentreret ammoniakvand : vand (10: 0,5:2) Ef * 0,27 n-propanol : koncentreret ammoniakvand : vand (10:1:1) Ef = 0,41 acetone : vand (10:1) Ef = 0,48 (14) kemisk struktur: p2 ¢0
OH
Neplanocin F har følgende fysisk-kemiske egenskabers (1) Elementær analyse: C% 48,74, H$ 4,83, 25,71 (in deholder krystallisationsvand) (2) Molekylvægt beregnet ud fra massespektrumanalyse): 263 (3) Molekylformel ^11^13^5^3: 1/2 HgO (A) Smp. 223°C (sønderdeling) v 9*1 (5) Specifik drejningsevne: n J = -6,6 (c = 0,8#, HgO) (g) TJ.V. spektrum: I HgO: vist i fig. 14 max = 263 πιμ = 548,7 i surt vånd 1% . .
(1 dråbe 0,1 N HC1) max " 260 m,i Elcm " S27»1 9 149313 i alkalisk vand max = 263 mu = 531 o
(1 dråbe 0,1 H JTaOH) lcm D±tQ
(7) I,R.spektrum (KBr): vist i fig. 15.
Absorptionsbånd ved 3320, 3210, 2920, 1650, 1610, 1580, 1480, 1420, 1380, 1340, 1310, 1270, 1220, 1180, 1110, 1070, 1020, 980, 900, 840, 800, 730 cm"1 (8) E.M.R.spektrum: (vist i fig. 16) (intern standard DSS, i deuteriumdimethylsulfoxid, 100 MHz) (9) Opløselighed: opløselig: vand, dimethylsulfoxid og eddikesyre, uopløselig: ethylacetat, chloroform, benzen og ether.
(10) Farvereaktion: positiv: affarvning af kaliumpermanganat. negativ: ferrichlorid, ninhydrin og Fehling.
(11) Karakter: svagt basisk.
(12) Farve: hvid (hvide nåleformede krystaller).
(13) Rf-værdi (silicagel f, Tokyo Kasei Co.): n-butanol : eddikesyre : vand (6:1:1) Rf = 0,51 n-butanol : koncentreret ammoniakvand : vand (10:0,5:2) Rf = 0,43 n-propanol : koncentreret ammoniakvand : vand (10:1:1) Rf = 0,59 acetone : vand (10:1) Rf = 0,48 (14) Kemisk struktur NH2 00
OH
«ν-Λ
OH
149313 ίο
De biologiske egenskaber af neplanocin Bog F er som følger: (1) Akut Toksicitet:
Ingen dødelighed iagttages ved intraperitoneal indgift på mus af 100 mg/kg neplanocin B eller P.
(2) Cellevækst inhiberende aktivitet: Vækst af muselymphomaeelle-Ii-5178Y-kultur inhibe-res ved en koncentration af neplanocin B på 0,8 γ/ml og neplanocin F på 20 γ/ml.
(3) Antitumoraktivitet:
Neplanocin B har en livsforlængende virkning på 142# på T/C (treated/control) mod museleukemi L-1210 ved intraperitoneal indgift i en dosis på 50 mg/fcg.
(4) Anden aktivitet:
Neplanocin B har antidepressiv virkning.
Neplanocinproducerende mikroorganismer isoleres fra en jordprøve taget i en léfgmark i Niigata-ken, Japan, og tilhører slægten Ampullariella. Stammen betegnes Am-pullariella sp. A 11079 og er blevet indleveret i samlingen hos Institute for Microbial Industry and Technology, Japan, soa EEEM-P nr. 4494.
Ampullariella sp. A. 11079 NEEM-P nr. 4494 har følgende taksonomiske egenskaber: (I) Morfologiske egenskaber:
Observationer på stivelse-agar-medium med uorganiske salte ved 30°C i 10-15 dages kultur var aom følger:
Stamme A 11079 producerer et buet og forgrenet substratmycelium, 0,5-0,8 μ i diameter og lidt umodent luftmycelium.
Sporangioforerne, som vokser på substratmycelium, bærer sporangier, som har form som cylindre og flasker og måler 5-15 x 10-25 μ. Mange sporangiosporer er arrangeret i parallelle kæder i sporangiet. Sporangiosporeme er bevægelige ved hjælp af dusken på polare flagella i vand og er stavformede og måler 0,5-1,0 x 1,0-2,0 μ.
11 149313 (II) Sammensætning af diaminopimtlinsyre:
Diaminopimelinsyre detekteret ved analyse for hele celler er af meso- og hydroxytypen.
(III) Dyrkningsegenskaber på forskellige medier:
Iagttagelser af dyrkningsegenskaber på forskellige medier ved 30°C for 20 dages kulturer er vist i tabel 1.
Der iagttages ikke noget luftmycelium bortset fra en svag dannelse af umoden vækst af luftmycelium på stivelse-agarmedium med uorganiske salte og havremelagarmedium.
En angivelse af farve er baseret på angivelsen i ' "Color Harmony Manual", 4. udgave, 1958, udgivet af Container Corporation of America.
(IV) Fysiologiske egenskaber:
De fysiologiske egenskaber illustreres som følger: 1) Udnyttelse af carbonkilder: (+: positiv, -: negativ)
Carbonkilde udnyttelse oarbonkilde udnyttelse 1-arabinose + salicin + D-xylose + D-galactose + D-glucose + glycerol + D-fructose + L-sorbose D-mannose + trehalose + D-mannitol + a-melibiose inositol - D-ribose I-rhamnose + maltose + saccharose + melezitose - β-lactose - D-cellobiose + raffinose - D-sorbitol cellulose - dulcitol stivelse + 4-> 12 149313
§ —-N
g © © b£ ft ft ^ •H K\ ^ g Q w I ?
^+5+5 +> +)+>+> β 60 -Ρ -Ρ O
+50)0)(1)(1)0)0)0) ft © © M'-'« hr+5+5+5+5-P-PP fr\+)+)X)bi) •Η β β β β β β Η —' β β P« Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η (0 β Ή ·Η β 0) © β © — 0) Φ © ? © Q Η Η Ο Η Η © Ο β Ο ft ft 60,0 60 Ο ο © cd © ι-H © Ο Ο φ |Τ\ ΙΛ «λ © g δ— — — hO © β £ X X β Ν ^ ^ •Η-ΡΟββ© Ή ^ 5°!° Η ,β Η ·Η © β © © © ©
© 60Η ft ft Ο S ft CM CM
Ο Ή © Ν') —' — .
> Η ϊ>> Η Η Η -Ρ Φ 'Τ' λ λ
g β β ©^ ίΗ β S S
+) I © © +5 0 ^ bOfO © Ο Ο ^ © © © ©·η ο -Hw ,α ,ο ,ο θ'-* p^ftft©<j--H β s ε ε ^ ® +5 π) ftw ΝΛ ,Ο Φ '-ν © © (Λ Η
W Ο I I w © ,0,0 wlO
£> Ν') I II Η , . , w β (Ο I I £« ο) χ η ρ /-ν © ^-ν s—- © β Ρ{ ((-I (H Ο r© Ο © © Μ P Ο «β-HCMCMH S Η β β W © § § © ρ, — — ΙΛ © (Λ (Λ Ο © © © © Ο Ο w g HH β ©Η Ο Ο β+5 β Ν © β β -ρ β >βΡΡΦ,βΦ© β ο ο ,β © β©ε.ε,ο6ο,Ωρ, 5 © © &°ο ©ω©©ε©εο ·η οο·η • ftftPP©H©+5 Ο Ο Ο Η
i—I
γΗ © β Ρ © Η Εη· 6£ β β©© β βββ ρ ρ ©©©ObO © ©©© ©©«©«© 60 © bOT) β Μ bO 60 60 •Η β <Η «Η β Ο β ·Η Η β βββ >0 Ο -Η 6θ ·Η ε β Ή ·Η Ή © © Ρ 8 ΜΙ β © © 6£ Η , -¾ ©
•Η Η ·Η Η Η β © [J
Η ·Η -Ρ Η © ρ» "Ρ 4J
Η-Ρ +5 Η +5 Ηβ © © +5 ' Η Η Η ·ΗΗ Η ·ΗΗ Η Η
Sj ΜΦΦΦΦΦΦ+3©©© +)©©© © Φ 'Τ’ Φ Μ i! bO© © 60 60© © 60·© © bO © © 60 © 60 β ffi β© ©β β© ©© β© © ©©© ©© © β2 β Ο £» ·Η ·Η ·Η ·Η τΗ ·Η Ο ·Η Η ·Η Ο Ο ·Η t> 'Η Ο ·Η © ^ Τ* «μ βε ε β βε &οε βε &ο wen ε ω ε β-g β t * * Μ β ^ ^ * βββ© θ' Η "7 © © © bo CM Η ρ bo bo © I β · © ©©I +5·©Οβ· X I I β Λ! O 60¾ © o © +5β ·Η© ©S© 60¾ β © ·Η 60 Φ © β I θ © _.
© β bo © ε+> +1 ε ιε h£ +5 © β Η Μ β © ·Η -Ρ β ©8Η β © β © β Λ Η β © © ·Η ω β β © ft © ω β © © © +> © β © 6£ ·Η I ft Μ b0 β Φ bO β © ·Η 8 -Ρ © β β ©© © Φ Φ©Φ bo Φ ffi ε β ·ΗΒ ft η ωω © ι ι bo © ι · 6ο ι β 60 ρ g Ο I Η © © © Η -Ρ ΙβΗβΙβ© χ ρ © ο ©Ηβ ω Η ω © ο © © © w β © © β η β ·η ε φ ©εβεωεω p Ο © ©Φ© © δ Οβ©©©ΟΜβ & ο Ο Ο >60 Ο β I ΟΦί< ΟΧ ΟΛ 4 ϋ β >>·Ηββ > β β bp Φ >> Φ β Φ β
© Η Η ·Ρ Ο © 85 Η©^ Η^ J
CQ Ο Μ Μ β Η ίϋ 60 Ο I w Ο'*-' S
13 149313 μ <D % % Ρ^·'· »—> S ΟΗ ? Η Η Q η Ρ bo Ρ bo Ρ. ρ ft ρ, •Η ft i> ft £> ft tO Ρ<Τ to p C to to to ·'H P'-' '-f > i β>«-/ £ '**s c c +3 ο ω φ φ ? © £ b( P ft TJ Τ) poo ·
Η ,Ο tO Η Η Ρ ·Η P O
H^OO i> å .o o
Φ Cj ho bO M
W Φ -Ρ Φ Φ W
Φ'ΡΦΦΦ!>.Μ!> P
HHHH-POPO H
pO tf tf P H tf Η X
O] faO ft ft -Η O TJ O H
/-N
O '“N 0¾ η O ^ g φ to φ o ra
tf ·Η w fO H S
•Η tO P ^ tO tf
H —^ φ Φ — H
Φ Η Φ & P _ H
O Φ P g σ1 β H
S g to tf ω o H
g tf w *H g JS
+> O N I il tf tf tf S * £4 I Pi ^ I <*> p <r +3 OOO O ·Η to
Μ +1 ·Η Ρ-^·Η O tO
Q) tO tO O tO I
tf Η | bO'-'IIS
M tO Ρ I ΓΟ P OJ
S._/ ί^Ν φ O φ >—"N fO
«Η Φ Xl O P £ Φ tfp ft g H tf g H · O tO tf ΓΟ -P tf tO ft φ g v_^ V-/ ^ >td p-p ρ +> -ρ h · PP φ ja φ ,p ,p Φ Η tf ρ i) tb ϋ bO bO S vo ft -H g -H g Η ·Η tf σ>
O tf H tf Η H O H
to ·. vO
p 01 σ»
φ H
bC Ρ P Ρ Ρ Ρ H .
g φ φ ΦΦΦ o<t tfbObQ«tf«tfbObDbO >10
PP P <H <H PP P
o ·Η Ή ·Η ·Η ·Η s · η to <η| W Φ tsi Ρ Φ » · Η Η Η Ο · ^ •Η ·Η ·Η r“> Ο ΙΟ +3 -Ρ -Ρ g Ο ΙΟ
Η Η Ο CQ OJ
+3 ·Η Η ·γΙΗ Η Η Η Ρ · Η to +J Φ ·Ρ Φ Φ Φ ΦΦΦ ιΗ w> >d *6*0 TJ bO TJ bO ·Ρ *Η CTv
83 τ)τί titf ό tJ tit) Ρ τ3Ρ τί o 0 vo S
> OH O ·Η ·Η O ·Η O Η Ή ·Η Ο <! W O' <ί
bOg bOg g bO g bO P gP bø HH
φ ·> * ί H * * * * H H O σ»| >* ^ * * stfHtol CO O P * iJ 01
CM tO tf W!< Ρ -O
bO - , tf · -P «*, ·
· · tf £4 P bfl <] Ή tol i—I
+3 00 otftf »So
tf g g tO © bO I CO “ H
ω ^ - ft co * p tf · ρ +3 g g .¾ tf $ Ρ -.PH© p Ptfppo Ν * © * pWp+3
Ο g tf Η tf ·Η Φ Ο * ^ * tf-HpO
«Η Ρ bOTi bOXJ ft I I * s H H tf
w H tf 0) tf Φ tf +1 PP* W ft > PQ
Ti g g N ^ tf §, P ^ φμ ω o tf bobo tf tf··,· . g-P-P P tfl bO !3 *-d *-3 *-3 H ptf-Ptf©+»P©tf
Og+3gP to -HP P Η ΙΟΙΟΦΜΟΛΙΟΟΗ ω Φ Ρ^Ρ^+3φΟ-ΡΦ * n OcCCtfftPPfttO ft! *
Eh PQn—” P-t C5 ti fc O rtJSiSili 14 149313 2) Væksttemperatur: 10-45°C.
3) Virkning på skummetmælk: peptonisering og koagulation positiv.
4) Melaninproduktion: tyrosinagarmedium: negativ, pepton - gær - jern - agarmedium: positiv, 5) Stivelseshydrolyse: positiv.
6) Cellulosehydrolyse: negativ.
7) Caseinhydrolyse: positiv.
8) gelatineflydendegørelse: positiv.
9) Tyrosinsønderdeling: negativ.
10) Xanthinsønderdeling: negativ.
11) hypoxanthinsønderdeling: negativ.
12) HgS-dannelse: negativ.
13) STitratreduktion: negativ.
Ifølge ovenstående taksonomiske data, hvor stammen A 11079 har sporangiebærende sporangioforer, som vokser på forgrenet substratmycelium, cylindrisk eller flaske-formet sporangium, sporangiosporer arrangeret i parallelle kæder i sporangium, stavformede sporangiosporer med dusket polarflagellum og mesodiaminopimelinsyre, tilhører denne stamme slægten Ampullariella ved konsultation af nøglen til slægterne af familien Actinoplana-ceae i Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 8. udgave, 1974, 707-708. Derfor Betegnes denne stamme som Ampullariella sp. A 11079,
Fig. 1 på tegningen viser et U.V. absorptionsspektrum for neplanocin A, fig. 2 et I.R.absorptionsspektrum for neplanocin A, 15 149313 fig. 3 et Ιί.Μ.R. spektrum for neplanocin A, fig. 4 virkningen af neplanocin A på 1-1210-leukemiTjærende mus, fig. 5 et U.V.absorptionsspektrum for neplanocin C, fig. 6 et I.R.absorptionsspektrum for neplanocin G, fig. 7 et U.M.R,spektrum for neplanocin 0, fig. 8 et U.V.absorptionsspektrum for neplanocin D, fig. 9 et I.R.absorptionsspektrum for neplanocin D, fig. 10 et li.M.R.spektrum for neplanocin D, fig. 11 et U.V,absorptionsspektrum for neplanocin B, fig, 12 et I.R.absorptionsspektrum for neplanocin B, fig. 13 et N.M.R.spektrum for neplanocin B, fig. 14 et U.V.absorptionsspektrum for neplanocin F, fig. 15 et I.R.absorptionsspektrum for neplanocin F, og fig. 16 et U.M.R. spektrum for neplanocin F.
Dyrkningen af mikroorganismen kan udføres på et antal forskellige måder såsom i et syntetisk medium eller et naturligt medium, i flydende eller fast kultur.
Ved en industriel produktion foretrækkes flydende medier.
Til sammensætningen af mediet kan der benyttes assimiler-bare carbonkilder, nitrogenkilder, uorganiske salte og andre stoffer, som fremmmer væksten af mikroorganismer, som producerer antibiotiske neplanociner. Eksempler på carbonkilder er glucose, saccharose, glycerol, opløselig stivelse og melasse. Assimilerbare nitrogenkilder som pepton, majsstøbevæske, sojabønnepulver, kødekstrakt, risklid, caseinhydrolysat, nitrat
O
16 149313 ammoniumsalte benyttes. Et uorganisk salt såsom natrium-chlorid, phosphat (calcium, magnesium, jern eller mangan) kan også benyttes. Antiskummidler såsom siliconeolie elso jabønneolie kan tilsættes.
Til flydende dyrkning benyttes fortrinsvis sub-mers luftet kultur, I dette tilfælde vælges dyrkningstem-— - peraturen som den optimale for mikroorganismerne, fortrinsvis 25-30°C. Dyrkningstiden afhænger af betingelserne og er normalt 2-4 dage. Mediets pH-værdi under dyrkningen er normalt neutral eller svagt sur.
Det således dyrkede medium indeholder antibiotiske neplanociner. Isolation af de antibiotiske neplanociner kan foretages ved konventionel isolation eller fraskillel-. se for mikroorganismemetaboliter. Da neplanociner er svagt basiske stoffer, kan de isoleres ved adsorption af passende adsorbenter efterfulgt af eluering med passende opløsningsmidler. Eksempler på adsorbenter er aktivkul, kation-bytterharpiks, aktiveret aluminiumoxid eller silicagel.
Elueringsopløsningsmidler kan vælges efter det benyttede adsorbent, f.eks. med vand blandbare organiske opløsningsmidler såsom vandigt methanol, vandig acetone eller vandigt dioxan eller sur, alkalisk eller saltopløsning.
Endvidere kan neplanocineme isoleres og renses på basis af svagt basisk natur af substanserne. F.eks. adsorberes de antibiotiske stoffer på kationbytterhar-piks såsom Amberlité IRC-50 (indregistreret varemærke) eller Dowex 50 (indregistreret varemærke) og elueres med passende sure, alkaliske opløsninger eller saltopløsninger.
En kombination af adsorbent og ionbytterharpiks kan fortrinsvis anvendes til isolation, eluering og rensning af de antibiotiske stoffer. F.eks, anbringes kulturfiltrat på kationbytterharpiks Amberlite IR-120 til adsorption af de antibiotiske stoffer, elueres med en alkalisk opløsning såsom 3,7 N ammoniakvand til opnåelse af den aktive fraktion, og efter indstilling af pH-værdien til neutral eller svagt alkalisk pH-værdi adsorberes de anti- 17 149313 "biotiske stoffer på aktivkul, hvorefter man eluerer med 70$’s methanol, Eluenten adsorheres på anionbytterhar-piks Amberlite IRA-410 (indregistreret varemærke) og elueres igen med vand til samling af de aktive fraktioner. De kombinerede fraktioner koncentreres til opnåelse af et råmateriale, og man renser endelig ved hjælp af si-licageladsorptionschromatografi. Yderligere rensning foretages ved omkrystallisation. Renheden kan kontrolleres ved udvisning af et enkelt smeltepunkt eller en enkelt plet ved papirchromatografi, tyndtlagschromatografi og papirelektroforese ved 263 ιημ ultraviolet lys.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1.
100 ml vandigt medium (pH-værdi 6,5) indeholdende glucose 2$, stivelse 2$, gærekstrakt 1$, caseinhydro-lysat 1$ og calciumcarbonat- 0,2$ indføres i en 500 ml kolbe og steriliseres ved 120°C i 15 minutter. I 2 kolber af dette medium podes en podenålfuld af skråfladekultur af Ampullariella sp. A 11079 FERM-P nr. 4494, og man dyrker under rystning ved 30°C, Efter 4 dages forløb overføres det dyrkede medium til 20 liter af det samme steriliserede medium ovenfor i en 30 liter fermenteringsbeholder og dyrkes ved 30°C under omrøring med 300 omdrejninger pr. minut og luftning med 20 liter pr. minut i 48 timer.
Det således dyrkede medium overføres til 200 liter vandigt medium (pH-værdi 6,5) indeholdende glucose 4$, sojabønnepulver 1$, kødekstrakt 0,4$, pepton 0,4$, gærekstrakt 0,1$, RaCl 0,25$ og calciumcarbonat 0,1$ og dyrkes ved 30°C under omrøring ved 180 omdrejninger pr. minut og luftning med 130 liter pr, minut i 40 timer.
Den opnåede dyrkningsvæske (ca, 200 liter) filtreres og myceliet vaskes med vand. Filtratet og vaskevandet slås sammen til opnåelse af ca, 140 liter klart filtrat (styrke 57 mcg/ml som neplanocin A).
18 149313
Eksempel 2.
Det i eksempel 1 opnåede filtrat ledes gennem en søjle på 20 liter af kationbytterharpiks Amberlite IR-120 (H+-type)(indregistreret varemærke) til adsorption af materialet og vaskes med 100 liter vand. Elue-ring udføres med 3,7 U vandig ammoniak, og man bortkaster det første eluat (30 liter). 90 liter af det følgende eluat samles, indstilles til en pH-værdi på 8 ved tilsætning af 6 U HC1, ledes derpå gennem 4 liter aktivkul i en søjle, vaskes med vand og elueres derefter med 90 liter 70$’s methanol.. Eet således opnåede eluat inddampes under formindsket tryk, hvorved man får 1,5 liter koncentrat.
Koncentratet hældes på en søjle med 10 liter Amberlite IRA-410 (0H”-type)(indregistreret varemærke) og elueres med vand og indstilles til en pH-værdi på 7 ved tilsætning af 4 I HC1. Eluatet inddampes i vakuum, og man fælder materialet under afkøling og filtrerer til opnåelse af 41,8 g råt neplanocin A (renhed ca, 12$).
Eet rå .neplanocin A (41,8 g) opløses i en lil-• le mængde vand og hældes på 2 liter silicagel i en søjle (8,3 x 40 cm) pakket med en opløsningsmiddelblanding af n-butanol, 28$'s vandig- ammoniak og vand (10:0,2:1), og man eluerer derefter med samme opløsningsmiddelblanding.
Hver 150 ml af eluatet fraktioneres, og aktive fraktioner findes i fraktionerne nr. 24-52. Eisse aktive fraktioner samles, inddampes i vakuum og henstår under afkøling.
Udfældningen samles ved filtrering, hvorved man får 2,6 g råt krystallinsk neplanocin A (udbytte 32$).
Eet rå neplanocin A opløses i ca. 60 ml varmt vand og henstår ved stuetemperatur. Ee udfældede hvide nåleformede krystaller samles ved filtrering, hvorved man får 2,01 g krystaller af neplanocin A (udbytte 25,2$).
19 149313
Eksempel 3.
Det filtrat (140 liter, styrke 300 mog/ml som neplanocin C), der fås ved samme procedure i eksempel 1, ledes gennem en søjle af 20 liter kationbytterharpiks Amberlite IR-120 (H+-type)(indregistreret varemærke) til adsorption af materialet og vaskes med ca. 100 liter vand. Eluering udføres med 3,7 H vandig ammoniak, og man bortkaster det første eluat (20 liter). 100 liter af det følgende eluat samles, indstilles til en pH-værdi på 8 ved tilsætning af koncentreret saltsyre, ledes derpå gennem 4 liter aktivkul i en søjle, vaskes med vand og elueres derefter med 70 liter 70$'s metha-nolopløsning. let således opnåede eluat inddampes under formindsket tryk, hvorved man får 1,5 liter koncentrat. Dette koncentrat frysetørres, hvorved der fås 83,6 g af et råt pulver (renhed 29,5$).
83 g af det rå pulver opløses i vandmættet n-bu-tanolopløsning og hældes på 2 liter ailicagel i en søjle (8,3 x 40 cm) pakket med n-butanol og elueres derefter med en opløsningsmiddelblanding af n-butanol, koncentreret vandig· ammoniak og vand (10:0,2:1). Hver 150 ml af eluatet fraktioneres, og aktive fraktioner findes i fraktionerne nr. 53-108. Disse aktive fraktioner samles, inddampes og henstår ved lav temperatur. Udfældningen samles ved filtrering til opnåelse af 18,2 g neplanocin C som hvide krystaller (renhed 96$, udbytte 41,6$).
Dette opløses i varmt vand og henstår ved stuetemperatur til udfældning af neplanocin C som farveløse pladeformede krystaller, som filtreres til opnåelse af rent neplanocin C.
20 149313
Eksempel 4.
Til det filtrat, som fås ved samme fremgangsmåde i eksempel 1, sættes 3,6 liter aktivkulpulver. Efter omrøring i 40 minutter samles aktivkullet ved filtrering og vaskes grundigt med vand. Eluering foretages med 70^'s methanolopløsning. 40 liter eluat tørres i vakuum, hvorved der fås 80 g råt pulver indeholdende neplanocin E.
De 80 g råt pulver kommes på 6 liter silicagel i en søjle pakket med n-propanol, koncentreret vandig ammoniak og vand (10:1:1), og derefter elueres med samme opløsningsmiddelhlanding. Hver 600 g af eluatet fraktioneres, og neplanocin E findes i fraktionerne nr, 20-37,
Eisse aktive fraktioner samles, inddampes i vakuum til 30 ml og henstår under afkøling. Udfældningen samles ved filtrering, og der. ?ås 460 mg råt krystallinsk neplanocin E.
Ee 460 mg rå krystaller opløses i 3 ml varmt vand og hældes på en søjle af Sephadex G-15 (1850 ml, pakket med vand) og elueres derpå med vand. Hver 100 ml af eluatet fraktioneres, og man samler eluatfraktionerne nr, 15-16 (200 ml) og inddamper under formindsket tryk til 20 ml, hvorpå man lader henstå ved stuetemperatur, 314 mg udfældet neplanocin E fås som hvide nåleformede krystaller.
Eksempel 5.
Et filtrat (140 liter, styrke ca. 50“mcg/mr som neplanocin B) fremstillet ved samme fremgangsmåde som i eksempel 1 ledes gennem en søjle af 20 liter kationbyt-terharpiks Amberlite IR-120 (H+-type) til adsorption af materialet, og man vasker med ca. 100 liter vand. Eer elueres med 3,7 H vandig· ammoniak, og man bortkaster 21 149313 det første eluat (30 liter). 90 liter af det følgende elu-at samles, indstilles til en pH-værdi på 8 ved tilsætning af 6 H HC1, og anbringes derefter på en søjle af 4 liter aktivkul, vaskes med vand og elueres derefter med 90 liter 70#fs vandigt methanol. Det således opnåede eluat inddampes, hvorved man får 500 ml koncentrat, som henstår ved lav temperatur til udfældning af materialet. Udfældningen samles og tørres, hvorved man får råt neplanocin B (5,1 g, renhed ca. 60#, udbytte 44#).
Eksempel
Neplanocin B fremstillet i eksempel 5 (5,1 g) hældes på en søjle af silicagel (8,3 x 40 cm, 2 liter) pakket med en blanding af acetone og vand (10:0,5) og elueres med samme opløsningsmiddelblanding. Hver 80 g af eluatet fraktioneres, og man kombinerer fraktionerne nr.
16-24. Disse aktive fraktioner henstår ved lav temperatur til udfældning af neplanocin B som hvide pladeformede krystaller. Der fås 2,57 g krystallinsk neplanocin B (udbytte 32,8#).
Eksempel i .
Der foretages en dyrkning som illustreret som i eksempel 1 til opnåelse af en dyrket masse på ca, 200 liter, som filtreres, og cellerne vaskes med vand. Filtratet og vaskevandet slås sammen, hvorved man får 140 liter (styrke ca, 1,5 mcg/ml).
Opløsningen ledes gennem en søjle af 20 liter kationbytterharpiks Amberlite IR-120 (H+-type) til adsorption af materialet, og man vasker med ca. 100 liter vand. Eluering udføres med 3,7 N vandig ammoniak, og man bortkaster det første eluat (30 liter). 90 liter af det følgende eluat samles, indstilles til en pH-værdi på 8 ved tilsætning af 6 N HC1, hvorpå man hælder på en søjle af 4 liter aktivkul, vasker med vand og eluerer derefter med 90 liter 70#'s vandigt methanol. Det således opnåede eluat inddampes, hvorved man får 500 ml koncentrat, 22 149313 som frysetørres, hvorved man får 31,2 g råt neplanocin F (renhed ca. 0,5$)·
Eksempel 8. .
Det rå pulver af neplanocin F fremstillet i eksempel 7 (31,2 g) anbringes på en søjle af silicagel (800 ml) pakket med en blanding af n-butanol, 28$'s vandig· ammoniak og vand (10:0,2:1) og elueres med samme opløsningsmiddelblanding. Hver 150 ml af eluatet fraktioneres, og man kombinerer fraktionerne nr, 5-10, som inddampes i vakuum. Koncentratet hældes på en silicagelsøjle (240 ml), som i forvejen er pakket med en blanding af chloroform, methanol og eddikesyre (10:2:0,2), og man elue-rer med samme opløsningsmiddelblanding og fraktionerer hver 20 g af fraktionen. Fraktionerne nr, 67-120 slås sammen, inddampes og tørres til opnåelse af rå krystaller af neplanocin F (108 mg, udbytte 51$).
Eksempel 9 .
Eå krystaller af neplanocin F (108 mg) fremstillet i eksempel 8 hældes på en søjle af Sephadex G-15 (186 ml) pakket med vand og elueres med vand. Hver 10 g af fraktionen fraktioneres, og man samler fraktionerne nr. 22-27, kombinerer og inddamper til 5 ml, som henstår i et koldt værelse, hvorved der udfældes neplanocin F som hvide nåleformede krystaller. Udfældningen filtreres og tørres, hvorved man får krystallinsk neplanocin F (87 mg)(udbytte 41$).
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6289978 | 1978-05-25 | ||
JP6289978A JPS54154792A (en) | 1978-05-25 | 1978-05-25 | Novel antibiotic a-11079-b1b and its preparation |
JP9802778 | 1978-08-10 | ||
JP9802778A JPS5524157A (en) | 1978-08-10 | 1978-08-10 | Novel antibiotic substance a-11079-b2 and its preparation |
JP820579A JPS55100388A (en) | 1979-01-29 | 1979-01-29 | Novel substance neplanocin d and its derivative |
JP820579 | 1979-01-29 | ||
JP2120179A JPS55113786A (en) | 1979-02-23 | 1979-02-23 | Novel substance, nepranosin b or f and its preparation |
JP2120179 | 1979-02-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK177079A DK177079A (da) | 1979-11-26 |
DK149313B true DK149313B (da) | 1986-04-28 |
DK149313C DK149313C (da) | 1986-10-20 |
Family
ID=27454901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK177079A DK149313C (da) | 1978-05-25 | 1979-04-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af a,b,c,d og f neplanocin |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
CA (1) | CA1128882A (da) |
CH (1) | CH641804A5 (da) |
DE (2) | DE2917000C2 (da) |
DK (1) | DK149313C (da) |
ES (1) | ES480384A1 (da) |
FR (1) | FR2426688A1 (da) |
GB (1) | GB2021582B (da) |
HU (1) | HU192741B (da) |
IT (1) | IT1115245B (da) |
MX (1) | MX5788E (da) |
NL (1) | NL182231C (da) |
SE (1) | SE443576B (da) |
SU (1) | SU906388A3 (da) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3148363A1 (de) * | 1980-12-12 | 1982-09-16 | Toyo Jozo K.K., Shizuoka | Neplanocin a-derivate |
US4742064A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
ZA894534B (en) * | 1988-06-20 | 1990-03-28 | Merrell Dow Pharma | Novel neplanocin derivatives |
NZ232993A (en) * | 1989-04-24 | 1992-10-28 | Squibb & Sons Inc | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
US5145960A (en) * | 1989-04-24 | 1992-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrimidinyl tetrahydrofurans |
US5164520A (en) * | 1989-04-24 | 1992-11-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates for purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
US5059690A (en) * | 1990-03-01 | 1991-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purinyl tetrahydrofurans |
-
1979
- 1979-04-12 HU HU79TO1102A patent/HU192741B/hu unknown
- 1979-04-26 NL NLAANVRAGE7903318,A patent/NL182231C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-04-26 DE DE2917000A patent/DE2917000C2/de not_active Expired
- 1979-04-26 SE SE7903672A patent/SE443576B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-04-26 DE DE2954197A patent/DE2954197C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-30 DK DK177079A patent/DK149313C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-08 FR FR7911578A patent/FR2426688A1/fr active Granted
- 1979-05-09 ES ES480384A patent/ES480384A1/es not_active Expired
- 1979-05-17 SU SU792763801A patent/SU906388A3/ru active
- 1979-05-18 GB GB7917481A patent/GB2021582B/en not_active Expired
- 1979-05-23 CA CA328,113A patent/CA1128882A/en not_active Expired
- 1979-05-23 MX MX797996U patent/MX5788E/es unknown
- 1979-05-24 IT IT7922957A patent/IT1115245B/it active
- 1979-05-25 CH CH490879A patent/CH641804A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2917000A1 (de) | 1979-11-29 |
SU906388A3 (ru) | 1982-02-15 |
GB2021582B (en) | 1982-10-20 |
CA1128882A (en) | 1982-08-03 |
FR2426688A1 (fr) | 1979-12-21 |
DE2954197C2 (da) | 1990-09-27 |
GB2021582A (en) | 1979-12-05 |
NL182231B (nl) | 1987-09-01 |
DK149313C (da) | 1986-10-20 |
HU192741B (en) | 1987-07-28 |
SE7903672L (sv) | 1979-11-26 |
NL182231C (nl) | 1988-02-01 |
IT1115245B (it) | 1986-02-03 |
DK177079A (da) | 1979-11-26 |
SE443576B (sv) | 1986-03-03 |
IT7922957A0 (it) | 1979-05-24 |
NL7903318A (nl) | 1979-11-27 |
DE2917000C2 (de) | 1985-10-03 |
MX5788E (es) | 1984-07-11 |
CH641804A5 (de) | 1984-03-15 |
ES480384A1 (es) | 1980-04-01 |
FR2426688B1 (da) | 1982-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0376300B1 (en) | Novel substance dc 113 and production thereof | |
US4904585A (en) | Novel antibiotic NK84-0218 and process for the production of the same | |
US4321376A (en) | Neplanocin-B and -F | |
DK149313B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af a,b,c,d og f neplanocin | |
EP0612742A1 (en) | A physiologically active bisindole-pyrrole derivative | |
US4423218A (en) | Antibiotic neplanocin A | |
EP0274545B1 (en) | Novel substances dc-92b and dc-92d, and process for their preparation | |
US4786723A (en) | 7-hydroxyguanine compounds, process for preparing said compounds, and anti-tumor agent containing the same | |
EP0110155A1 (en) | Novel anthracycline derivatives, a process for preparing the same by a microorganism strain, the novel strain streptomyces cyaneus, and use of the anthracycline derivatives as medicaments | |
EP0420552B1 (en) | New antifungal antibiotic, and the production and uses of same | |
JPS6212227B2 (da) | ||
EP0300294A2 (en) | Novel compound DC-107 and process for its preparation | |
US4137224A (en) | Process for the preparation of antibiotic W-10 complex and for the isolation of antibiotic 20561 and antibiotic 20562 therefrom | |
US4232006A (en) | Antibiotic W-10 complex, antibiotic 20561 and antibiotic 20562 as antifungal agents | |
US3692777A (en) | 5h-pyrrolo {8 2,1-c{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepin-5-ones | |
JPH01149791A (ja) | 化合物tan−999、その製造法および用途 | |
US4296101A (en) | Antibiotic kristenin | |
JPH0578322A (ja) | 新規抗生物質sf2738物質及びその製造法並びに制癌剤 | |
US4230799A (en) | Process for the preparation of antibiotic W-10 complex and for the isolation of Antibiotic 20561 and Antibiotic 20562 therefrom | |
EP0264138B1 (en) | Novel compound dc-102 and process for production thereof | |
KR800001241B1 (ko) | 클라블란산 항생물질의 정제방법 | |
EP0289354A2 (en) | Antibiotic TAN-950A, its production and use | |
JP2714665B2 (ja) | 抗生物質tan−950aおよびその製造法 | |
JPH09157266A (ja) | 新規抗生物質エポキシキノマイシンaおよびbとその製造法 | |
BE859236A (fr) | Nouveaux antibiotiques anti-fumeurs, de type anthracycline |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed | ||
PBP | Patent lapsed |
Effective date: 20131231 |