DK148686B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK148686B DK148686B DK150781AA DK150781A DK148686B DK 148686 B DK148686 B DK 148686B DK 150781A A DK150781A A DK 150781AA DK 150781 A DK150781 A DK 150781A DK 148686 B DK148686 B DK 148686B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- urea
- carbonyl
- methoxy
- methyl
- methylergoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i H86S6 o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte ergolinderivater med formlen 5 *5 CO-N-C-NH-R-» 6 vA ° 10 .N-R4 ioCr ^—nOl .r 15 20 hvor er hydrogen eller methyl, R2 er hydrogen eller methyl, R^ er hydrogen eller methoxy, R^ er en carbonhydrid-gruppe med 1-4 carbonatomer, og R^ og Rg hver er C^^-alkyl, cyclohexyl- eller (CH2) nN (CH^) 2' i^®-*- n er et helt tal fra 1'til 4, idet dog R5 o? Rg ikke samtidig kan være 25 ^CH2^nN^CH3^ 2» eller disses pharmacnsutisk acceptable additionssalte med organiske eller uorganiske syrer.
Definitionen af R4 som en carbonhydridgruppe med 1-4 carbonatomer skal forstås som en lige eller forgrenet alkylgruppe, der kan være mættet eller umættet (dvs. ethyle- 30 nisk eller acetylenisk) eller en cycloalkylgruppe. Eksempler herpå er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, isobutyl, cyclopropyl, methylcyclopropyl, vinyl, allyl og propargyl.
35
O
2 148086
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af ergolinderivater med formlen I er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen
COOH
νΛ rol>
10 H
R1-M
15 hvor Rir R2, Rg og R4 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et carbodiimid med formlen
R5~N=C=N-Rg III
20 hvor Rg og Rg har den ovenfor anførte betydning, i et aprot opløsningsmiddel, hvorpå den dannede forbindelse isoleres i form af den frie base eller et syreadditionssalt.
Reaktionen udføres bedst ved en temperatur på 50-100°C i løbet af et tidsrum på 5-24 timer i et opløsnings- 25 middel såsom tetrahydrofuran, dimethylformamid eller dioxan, eventuelt i nærvær af en organisk base såsom pyridin eller triethylamin. Efter reaktionens afslutning vil produkterne isoleres og kan renses ved gængse metoder såsom f.eks. chroma-tografi og/eller krystallisation. Udgangssyrerne med form- 30 len II er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles af de tilsvarende estere ved hydrolyse·
Dannelsen af de ønskede pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte med organiske og uorganiske syrer sker på kendt måde, f.eks. ved omsætning med en egnet syre.
35 Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og disses pharmaceutisk acceptable salte er værdifulde antihypertoniske midler og udviser ligeledes en rimelig til god antiprolactin-aktivitet samt en rimelig til god aktivitet mod tumorer, især mod af prolactin afhængige tumorer.
O
3 148686
Bedømmelse af den antihypertoniske aktivitet
Fire spontant hypertoniske hanrotter af stammen SHR med en vægt på 250-300 g anvendes i hver gruppe.
Dyrene behandles en gang daglig 4 på hinanden føl-5 gende dage. Behandlingsmidlet indgives via en mavesonde suspenderet i 5% gummi arabicum (0,2 ml/100 g legemsvægt), og blodtrykket (BP) og hjerteslaget (HR) måles ved hjælp af den indirekte haleklemmemetode (BP Recorder W + W). Blodtrykket og hjerteslaget måles på behandlingens 1. og 4. dag 10 en time før og en og fem timer efter behandlingsmidlets indgivelse. "Hydralazin" (1-hydrazino-phthalazin) og "a-Methyl--Dopa" (3-hydroxy-a-methyl-L-tyrosin) anvendes som sammenligningsmidler. Resultaterne er anført i tabellerne I og II.
15 Bedømmelse af toksicitet
Hanmus i hver gruppe behandles oralt med præparater i forskellige doser til bestemmelse af en orienterings-toksicitet. Musene observeres 7 dage efter indgivelsen.
De opnåede resultater er anført i tabel III.
20
Tabel I
Ændringer af blodtrykket (BP) hos SHR-rotter. Værdierne repræsenterer et med 4 dyr opnået gennemsnit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2 _1. dag_4. dag_ 3 Ændring af PB (^ mm Hg) 4
Dosis 1 time 5 timer 1 time 5 timer 5 (mg/kg) efter . efter efter efter 6
Forbindelse_os “ indgiv, indgiv, indgiv, indgiv.
7 1,3-Dicyclohexyl-3- 25 -26 -41 -51 -40 8 (10' cwnethoxy-l', 6 '-di- 5 -11 -22 -15 -16 9 methylergolin-81β-carb- 10 onyl)-urinstof 11 1,3-Dicyclohexyl-3- (6 *— 25 -30 -57 -30 -10 methylergolin-8' β-carb- 5 -12 -10 -15 - 7 ony1)-urinstof 4
O
148686
Tabel I (forts) 1. dag 4. dag Ændring af BP (A mm Hgl 5 Dosis 1 time 5 timer 1 time 5 timer (mg/kg) efter efter efter efter Forbindelse_os_indgiv, indgiv, indgiv, indgiv.
1.3- Dicyclohexyl-3- 25 -30 -37 -5 -23 (101a-methoxy-6'- 10 methylergolin-8'β-carbony1)urinstof 1.3- Dii sopropyl-3- (61- 1 -40 -37 -40 -32 methylergolin-8'β- 0,5 -27 -20 -20 0 carbonyl) urinstof 15 1,3-Di-tert. butyl-3- 10 -26 -37 -71 -28 (101 a-methoKy-6 '-mer- 2 -17 -17 -10 -24 thylergolin-8'β-carb-onyl) urinstof 1.3- Dicyclohexyl-3- 25 -35 -27 -47 -38 20 (6' -allylergolin-8' β- carbonyl)urinstof 1.3- Di-tert. butyl-3- 0,1 -5 -7 -4 -10 (10'a-methoxy-l' ,6'- 1 -20 -19 -43 -66 dimethylergolin-8' β- 10 -47 -60 -59 -93 25 carbonyl) urinstof 1.3- Di-tert. butyl-3- 1 -15 -10 -8 -14 (1', 6 '-dimethylergo- 12,5 -19 -19 -38 -47 lin-8.' β-carbonyl) - urinstof 30 "Hydralazin" 1 -5 -15 -5 0 5 -40 -20 -20 -7 "a-Methyl-Dopa" 30 -10 -20 -10 0 100 -10 -25 -20 -25 35
O
5 148686
Tabel II
Ændringer af hjerteslag (HR) hos SHR-rotter. Værdierne repræsenterer et med 4 dyr opnået gennemsnit 5 _1. dag_4. dag Ændring af HR (A slag/min)
Dosis 1 time 5 timer 1 time 5 timer (rag/kg) efter efter efter efter
Forbindelse_os_indgiv, indgiv, indgiv, indgiv.
10 l,3-Dicyclohexyl-3- 25 -2 -12 -17 -20 (10' a-methaxy-11,6 '-di- 5 -5 -20 -20 +15 metbylergolin-8'β-carb-cnyl)urinstof 1.3- Dicyclohexyl-3- (6' - 25 +5 -20 -17 -2 15 -methylergolin-8'β-carb- 5 0 -10 0 0 onyl)urinstof 1.3- Dicyclohexyl-3- (10' a- 25 -20 -10 0 -20 methCKy-6' -methylergolin- 8'β-caxbonyl) urinstof 20 1,3-Diiscprqpyl-3- (6 '-me- 1 -30 -35 -35 -30 thylergolin-8' ^-carbonyl) - 0,5 -20 -12 -20 -7 urinstof 1.3- Di-tert.butyl-3- (10 'a- 10 0 -30 +17 -10 methaxy-6'-methylergolin- 2 -10 -10 ‘ -20 -12 25 8' ^-carbonyl) urinstof 1.3- Dicyclohexyl-3-(6'-al- 25 -20 -20 -27 -10 lylergolin-8'Ø^carbonyl)- urinstof 1.3- Di-tert.butyl-3- (10 'a- 0,1 -2 +3 -4 -8 30 methoxy-1', 6 '-dimethyler- 1 -20 -23 -27 -22 golin-8' |3^carbcnyl)urin- 10 +15 -13 -2 +6 stof 1.3- Di-tert.butyl-3- (Γ, 6'- 1 -22 -20 +7 -8 dirnethylergolin-8' β-carb- 12,5 -10 -15 +2 +5 35 onyl)urinstof "Hydralazin" 1 +30 +35 +25 +15 5 +40 +45 +18 +15 "α-Methy1-Dopa" 30 +35 +40 +45 +30 100 +70 +40 +50 +10 6
O
148686
Tabel III Akut toksicitet
Orienteringstoksicitet hos
Forbindelse_mus (mg/kg per os)_ 5 1,3-Dicyclohexyl-3-(101a-methoxy- 1',6'-dimethylergolin-8'β-carbonyl) urinstof >"800 1.3- Dicyclohexy1-3-(6'-methylergo- lin-8'β-carbonyl) urinstof .^>800 10 If 3-Dicyclohexyl-3-)10'α-methoxy-61-methylergolin-8'β-carbonyl)- urinstof 800 1.3- Diisopropyl-3-(6' -methylergo- lin-8'β-carbonyl) urinstof ^>250 <500 15 1/3-Di-tert.buty1-3-(10'a-methoxy- 6'-methylergolin-8'β-carbonyl)- urinstof ^>200 <400 1.3- Dicyclohexyl-3-(6'-allylergo- lin-8'β-carbonyl)urinstof 800 20 1/3-Di-tert.butyl-3-(10'a-methoxy- 1',6'-dimethylergolin-8'β-carbonyl) urinstof 100 200 1.3- Di-tert.buty1-3-(1',6'-dimethy1- ergolin-8'β-carbonyl)urinstof 200 400 25 "Hydralazin" 5fc) 122 "g-Methyl-Dopa1' _5300__ £). LD^Q-data fra litteratur.
Resultater 30 Antihypertonisk aktivitet I tabellerne I og II er angivet resultaterne for de undersøgte forbindelsers virkning på BP og HR hos spontant hypertoniske rotter af SHR-stammen (4 rotter pr. gruppe).
Med forbindelsen 1,3-dicyclohexy1-3-(10'a-methoxy-35 -1',6'-dimethylergolin-8'β-carbonyl)-urinstof konstateres med begge de afprøvede doser på 25 og 5 mg/kg et fald i blodtrykket; denne virkning varede længe, idet den endnu på 4.
7
O
148688 dagen er markant både en og 5 timer efter indgivelsen.
Forbindelsen 1,3-dicyclohexyl-3-(6'-methylergo-1in-8'β-carbonyl)-urinstof blev afprøvet i doser på 25 og 5 mg/kg; med den højeste dosis konstateredes både på behand-5 lingens 1. og 4. dag et signifikant fald i blodtrykket; med dosis på 5 mg/kg var den antihypertoniske virkning mindre bemærkselsværdig.
Forbindelsen 1,3-dicylohexyl-3-(10'a-methoxy-6'--methylergolin-8'β-carbonyl)-urinstof viste ved en dosis på 10 25 mg/kg en bemærkelsesværdig reduktion af BP på 1. behand lingsdag; den hypotoniske virkning konstateredes endnu på 4. dag, selv om den i den første time efter indgivelsen var mindre bemærkelsesværdig.
Forbindelsen 1,3-diisopropyl-3-(6'-methylergolin-15 -8'β-carbonyl)-urinstof afprøvedes i doser på 1 og 0,5 mg/kg og gav en af dosis afhængig bemærkelsesværdig reduktion af BP.
Forbindelsen l,3-di-tert.butyl-3-(10'a-methoxy-6 -methylergolin-8'β-carbonyl)-urinstof, der blev afprøvet i 20 doser på 10 og 2 mg/kg, formindskede blodtrykket ligeledes afhængig af dosis; den kraftigste hypotoniske virkning konstateredes på 4. dag en time efter indgivelse af 10 mg/kg.
Alle de undersøgte forbindelser fremkaldte kun moderat bradycardi. Forbindelsen l,3-dicyclohexyl-3-(6'-al-25 lylergolin-8'β-carbonyl)-urinstof indgaves i en dosis på 25 mg/kg legemsvægt og gav en reduktion af BP på både 1. og 4. behandlingsdag, der imidlertid var mere udpræget på den 4. dag.
Dette var en længévarende virkning, og den var 30 endnu 5 timer efter indgivelse på højdepunktet.
En reaktionskurve med hensyn til dosis blev bestemt for at kunne bedømme den hypotoniske aktivitet af forbindelsen l,3-di-tert.-butyl-3-(10'a-methoxy-l',6'-dimethyl-ergolin-8'β-carbonyl)-urinstof. De undersøgte doser var 35 10, 1 og 0,1 mg/kg legemsvægt.
Den hypotoniske virkning var afhængig af dosis og var med den højest undersøgte dosis (10 mg/kg legemsvægt)
O
8 148686 på både 1. og 4. behandlingsdag den mest markante.
Med den laveste dosis (0,1 mg/kg legemsvægt) opnåedes ingen virkning.
Forbindelsen 1,3-di-tert.buty1-3-(1',6'-dimethyler-5 go lin-8 '(3-carbonyl)-urinstof formindskede BP ved begge de undersøgte doser (12,5 og 1 mg/kg legemsvægt), og denne virkning var dosisafhængig. Den ved højeste dosis konstaterede hypotoniske virkning var meget bemærkelsesværdig på behandlingens 4. dag og varede ved endnu 5 timer efter indgivelsen.
10 Sammenligning med referencepræparater
Forbindelserne 1,3-dicyclohexy1-3-(10'a-methoxy--1',6'-dimethylergolin-8'β-carbonyl)-urinstof, 1,3-dicyclo-hexyl-3-(6'-methylergolin-8'β-carbonyl)-urinstof og 1,3-dicyclohexy 1-3- (101a-methoxy-6'-methylergolin-8'β-carbonyl)-15 -urinstof udviser ved en dosis på 25 mg/kg en hypotonisk aktivitet, der kan sammenlignes med "Hydralazin"s i en dosis på 5 mg/kg, men udviser i modsætning til "Hydralazin" på 4. dag ingen tolerance.
Forbindelsen 1,3-diisopropyl-3-(6' -methylergolin-20 -8'a-carbonyl)-urinstof udviser en kraftigere og længereva rende hypotonisk virkning end "Hydralazin". Forbindelsen 1,3--di-tert.buty1-3-(101a-methoxy-6'-methylergolin-8'β-carbonyl) -urinstof udviser i en dosis på 10 mg/kg en aktivitet, der kan sammenlignes med "Hydralazin" i en dosis på 5 mg/kg 25 på 1. dag, dog en større aktivitet på 4. dag, da der ikke forekommer nogen tolerance.
Den hypotoniske virkning af forbindelserne 1,3-di-cyclohexyl-3-(6'-allylergolin-8’β-carbonyl)-urinstof (25 mg/ kg legemsvægt), 1,3-di-tert.buty1-3-(10 *α-methoxy-l',6'-di-30 methoxyergolin-8'β-carbonyl)-urinstof (1 mg/kg legemsvægt) og 1,3-di-tert.butyl-3-(1*,6'-dimethylergolin-8'β-carbonyl)-urinstof (12,5 mg/kg legemsvægt) kan sammenlignes med "Hydrala-zin"s (5 mg/kg legemsvægt) på 1. behandlingsdag, men er væsentlig mere markant på 4. dag.
35 Forbindelsen 1,3-di-tert.buty1-3-(10'a-methoxy- -1' ,6'-dimethoxyergolin-8^-carbonyl)-urinstof viste ved den højere dosis (10 mg/kg legemsvægt) også en kraftigere hypotonisk virkning end "Hydralazin" både på 1. og 4. behand-
O
9 148686 lingsdag.
Ved sammenligning med "α-Methyl-Dopa", der blev afprøvet i doserne 30 og 100 mg/kg, viste forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, alle en 5 kraftigere hypotonisk virkning. Med hensyn til virkningen på HR giver de afprøvede forbindelser med formlen I ingen forøgelse af HR, således som det sker med "Hydralazin" og "a--Methyl-Dopa", nlen til gengæld iagttages en moderat brady-cardi.
10 Toksicitet
Endelig· er toksiciteten af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, udtrykt scan orienteringstoksicitet hos mus (tabel III) ikke stærkere end "Hydralazin"s, i mange tilfælde endog væsentlig mindre.
De afprøvede forbindelser med formlen I udviser også et bedre terapeutisk indeks end "α-Methyl-Dopa".
Bedømmelse af antiprolactinaktiviteten
Det har vist sig, at de forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har en kraftig 20 antiprolactin-aktivitet hos rotter og en lav emetisk aktivitet hos hunde. Forbindelsernes hæmmende virkning på prolactin-sekretionen blev bedømt indirekte ved bestemmelse af den hæmmende virkning på ægnidationen hos rotter. Man antager med hensyn til ergolinderivaterne, at denne aktivitet står i 25 forbindelse med antiprolactin-aktiviteten (E. Fliickiger og E. del Pozo (Handbuch Exp. Pharmac. 49, 615, 1978), idet prolactin er det eneste hypofysehormon, der er involveret i opretholdelsen af det første drægtighedsstadium hos rotter (W.K. Morishige og I. Rothchild, Endocrinology 95, 260, 1974).
30 Der anvendes drægtige Sprague Dawley-rotter med en vægt på 200-250 g. De forbindelser, der skal undersøges, indgives opløst i fortyndet mineralsyre oralt til grupper på 6-8 rotter på 5. drægtighedsdag. Dyrene aflives på 14. dag, og uteri undersøges. Manglende implantationssteder 35 tages som et kriterium for antiprolactin-aktivitet. Til bedømmelsen af ED50 afprøves flere doser. Som sammenligningsstandard anvendes Bromocryptin.
148686 ίο o
Forbindelsernes emetiske virkning undersøges ved oral indgivelse til Beagle hanhunde med en legemsvægt på 15-20 kg. Dyrene iagttages 6 timer efter behandlingen.
Der anvendes 4-6 dyr pr. dosis til ED^-g-bedømmelse.
5 De opnåede resultater er anført i tabel IV.
Af denne tabel fremgår det, at de hidtil ukendte ergolinderivater som nidationsinhibitorer er 19 til 285 gange mere aktive end Bromocryptin.
Forbindelsernes emetiske virkning ligner Bromo-10 cryptins eller er lavere end denne.
Forholdet mellem de hidtil ukendte ergolinderiva-ters aktivitet og tolerance er følgelig meget stort.
Af de ovennævnte resultater fremgår det, at de hidtil ukendte derivater i alle sådanne forhold kan bedøm-15 mes klinisk fordelagtigt, hvor man ønsker at reducere pro-lactinspejlet såsom hæmning af puerperallactation, hæmning af galactorrhoe og behandling af ufrugtbarhed på grund af hyperprolactinæmi. Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan også lige som Bromocryp-20 tin anvendes til behandling af Parkinsonisme og af acrome-gali.
148686 11 o
Tabel IV
Nidationshæmning Emetisk virkning hos rotter ED5q h°s hunde ED5ø Forbindelse_mg/kg p.o._mg/kg p.o.
5 l-Ethyl-3- (31 -dimethylemino- propyl)-3-(6' -methylergolin- 8'β-carbonyl)-urinstof 0,3 0,01 l-Ethyl-3-(31-dimethylamino-prcpyl)-3- (6' -m-propylergolin- ^ 8'β-carbonyl)-urinstof 0,02 0,02-0,04 l-Ethyl-3- (3 '-dimethylamino-propyl )-3-(61 -allylergolin- 8'β-carbonyl)-urinstof 0,03 0,02 1- (31 -Ddinethylamincpropyl) -3- 15 ethyl-3-(6'-allylergolin-8'β- carbony 1) -urinstof 0,27 2- Brart-g-ergocryptin_5^7_0,01-0,02_
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere be- 20 lyst ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1 l,3-Diisopropyl-3-(61-methylergolin-81β-carbonyl)urinstof (I: RL = R2 = R3 = H, Rj = CH3, R5 = Rg = (CH^CH) 33 En blanding af 5 g 6-methyl-83-carboxyergolin og 2,3 g diisopropylcarbodiimid i 500 ml tetrahydrofuran holdes i 24 timer under omrøring og nitrogen ved tilbagesvaling.
Den fremkomne opløsning inddampes i vakuum til tørhed, og remanensen tages op med chloroform og 5%'s natriumhydroxid-30 opløsning. Den organiske fase skilles fra, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen chromatograferes på siliciumoxid (elueringsmiddel chloroform med 1% methanol), hvorved der fås 5,8 giaf den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 202-204°C, efter 35 krystallisation ud fra diethylether.
O
12 148686
Eksempel 2 l,3-Diisopropyl-3-(1*,6'-dimethylerqolin-81β-carbonyl)urinstof (Is = R4 = CH3, R2 = R3 = H, R5 = Rg = (CH3)2CH)
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 1, 5 idet der dog i stedet for 6-methy1-8 3-carboxyergo1in anvendes 1,6-dimethyl-83-carboxyergolin; den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 75%, smeltepunkt 172-174°C.
Eksempel 3 10 1,3-DiisoP%Opyl-3-(101a-methoxy-6 *-methylergolin-81β-carbonyl)- urinstof (Is Κχ * R2 = H, R3 = CH30, R4 = CH3, R5 = Rg = (CH^CH)
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 1, idet der dog i stedet for 6-methyl-8f3-carboxyergolin anvendes 15 10a-methoxy-6-methyl-83-carboxyergolin; den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 79%, smeltepunkt 190-192°C.
Eksempel 4 20 l,3-Diisopropyl-3-(10'a-roethoxy-l1,6'-dimethylergolin-81β- carbonyl)-urinstof (Is R1 = R4 = CH3, R2 = H, R3 = CH30, R5 = Rg = (CH3)2CH)
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 1, idet der dog i stedet for 6-methy1-83-carboxyergolin anven-25 des 10a-methoxy-l,6-dimethyl-83-carboxyergolini den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 80%, smeltepunkt 180-182°C.
Eksempel 5 30 1,3-Diisopropyl-3-(6'-n-propylergolin-S13~carbonyl)-urinstof (Is Rx = r2 = ^ = H' R4 = CH3CH2CH2· R5 = R6 = (CH3)2CH)
Der benyttes sammen fremgangsmåde som i eksempel 1, idet der dog i stedet for 6-methyl-83-carboxyergolin anvendes 6-n-propyl-83-carboxyergolinj den i overskriften nævn-35 te forbindelse fås i et udbytte på 82%, smeltepunkt 188-190°C.
13 148686
O
Eksempel 6 1.3- Diisopropyl-3-(21,6'-dimethylergolin-8^-carbonyl)- urinstof (li = R3 = H, R2 = R4 = CH3, Rg = Rg = (CH3)2CH) 5 Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 1, idet der dog i stedet for 6-methyl-8|3-carboxyergolin anvendes 2,6-dimethyl-88-carboxyergolin; den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 85%, smeltepunkt 192-194°C.
10
Eksempel 7 1.3- Dicyclohexyl-3-(61-methylergolin-8'β-carbonyl)urinstof (I: R^ = R2 = R3 = H, R^ = CHg, Rg = Rg = cyclohexyl)
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 15 1, idet der dog i stedet for diisopropylcarbodiimid anven des dicyclohexylcarbodiimid; den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 77%, smeltepunkt 205-207°C.
Eksempel 8 20 1,3-Dicyclohexyl-3-(11,61-dimethylergolin-81β-carbonyl)urinstof (I: R^ = R4 = CH3# r2 = R3 = H, Rg = Rg = cyclohexyl)
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 2, idet der dog i stedet for diisopropylcarbodiimid anvendes dicyclohexylcarbodiimid; den i overskriften nævnte for- 25 bindelse fås i et udbytte på 83%, smeltepunkt 182-184°C.
Eksempel 9 1.3- Dicyclohexyl-3-(10'a-methoxy-6'-methylergolin-8'β-carbo- nyl)-urinstof 30 (Is Ri = R2 = R3 = CH3°f R4 = CH3/ R5 = Rg = cyclohexyl)
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 3, idet der dog i stedet for diisopropylcarbodiimid anvendes dicyclohexylcarbodiimid; den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 75%, smeltepunkt 229-231°C.
35
O
14 148686
Eksempel 10 1.3- Dicyclohexyl-3- (101 g-methoxy-11,61 -dimethylergolin-8 1 β- carbony1)urinstof (X: = = CH^/ R2 = H, Rg = CH^O, Rg = Rg = cyclohexyl) 5 Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 4, idet der dog i stedet for diisopropylcarbodiimid anvendes dicyclohexylcarbodi imid; den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 80%, smeltepunkt 198-200°C.
10 Eksempel 11 1.3- Di-tert.buty1-3-(6'-methylergolin-8'P-carbonyl)-urinstof (I: R]_ = R2 = R3 = R, r4 = CH3, R5 = Rg = (CH3)3C)
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 1, idet der dog i stedet for diisopropylcarbodiimid anvendes 15 di-tert.butylcarbodiimid; den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 75%, smeltepunkt 194-196°C.
Eksempel 12 1.3- Di-tertbuty1-3-(101a-methoxy-6'-methylergolin-81β-carbo- 20 nyl)-urinstof (I: R1 = R2 = H, R3 = CH30, R4 = CHg , Rg = Rg = (CH3)3C)
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 3, idet der dog i stedet for diisopropylcarbodiimid anvendes di-tert.butylcarbodiimid; den i overskriften nævnte forbin-25 delse fås i et udbytte på 65%, smeltepunkt 138-140°C.
Eksempel 13 l-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-3-(61-methylergolin-8'β- carbonyl)urinstof 30 (I: = R2 = Rg = H, R4 = CHg , Rg = (CH3)gNCHgCHgCKg, Rg = W -
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 1, idet der dog i stedet for diisopropylcarbodiimid anvendes N-(3-dimethylaminopropy1)-N-ethylcarbodiimid; den i over-35 skriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 75%, smeltepunkt 179-181°C.
O
15 148686
Eksempel 14 l-Ethyl-3- (3 '-dlmethylaminopropyD-S- (10 'a-methoxy-6 '-methyl-ergolin-81β-carbonyl)urinstof (I: ^ = R2 = H, R3 = CH30, R4 = CH3, R5 » (CH3)2NCH2CH2CH2, 5 E6 = C2H5>
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 3, idet der dog i stedet for diisopropylcarbodiimid anvendes N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimidj den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 78%, smelte-10 punkt 169-171°C.
Eksempel 15 1.3- Dicyclohexyl-3-(6'-allylergolin-81β-carbonyl)-urinstof (I: Rx = R2 = R3 = H, R4 = CH2=CH-CH2, Rg = Rg = cyclohexyl) 15 Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 7, idet der dog i stedet for 6-methyl-80-carboxyergolin anvendes 6-ally1-8β-carboxyergolin f den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 80%, smeltepunkt 152-154°C.
20 Eksempel 16 1.3- Dimethyl-3-(6'-methylergolin-8'β-carbonyl)-urinstof (I: = R2 = R3 = H, R4 = R5 = Rg = CH3)
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 1, idet der dog i stedet for diiospropylcarbodiimid anvendes 25 dimethylcarbodiimid; den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 74%, smeltepunkt 215-217°C.
Eksempel 17 1.3- Di-tert.buty1-3-(101a-methoxy-1*,61-dimethylergolin-8'β- 30 carbonyl)urinstof (I: Rx = R4 = CH3, R2 = H, R3 = CH30, Rg = Rg = (CH^C)
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 4, idet der dog i stedet for diisopropylcarbodiimid anvendes di-tert.butylcarbodiimid; den i overskriften nævnte forbin-35 delse fås i et udbytte på 60%, smeltepunkt 140-142°C.
O
16 148686
Eksempel 18 1,3-Di-tert.buty 1-3- (1', 6 '-diitiethylergolin-S'β-carbonyl)- urlnstof (I: = R4 = CHg, R2 = R3 = H, Rg = Rg = (CH^C) 5 Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 2, idet der dog i stedet for diisopropylcarbodiimid anvendes di-tert. butylcarbodiimid ·, den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 65%, smeltepunkt 180-181°C.
10 Eksempel 19 l-Ethyl-3- (3 '-dimethylaminopropyD-S- (6 '-allylergolin-S1 β-carbonyl)urinstof (I: R1 = R2 = R3 = H, R4 = CH2=CH-CH2, Rg = (CH3)2-NCH2- ch2ch2, r6 = c2H5) 15 Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 13, idet der dog i stedet for 6-methyl-8(3-carboxyergolin anvendes 6-allyl-8|3-carboxyergolin; den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 60%, smeltepunkt 153-155°C (i form af diphosphatsaltet).
20
Eksempel 20 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-3-(6'-allylergolin-8' β-carbonyl)urinstof
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 25 19, idet moderluden efter fraskillelse af l-ethyl-3-(3'-di- methylaminopropyl)-3-(61-allylergolin-8'β-carbonyl)urinstoffet chromatograferes på silicagel under anvendelse af CHC13/- 1-2% MeOH som elueringsmiddel, hvorved den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 30%, smeltepunkt 30 149-151°C (i form af diphosphatsaltet).
Eksempel 21 l-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-3-(61-n-propylergolin-8'β- carbony1)urinstof 35 (Ιϊ Rx = R2 = R3 = H, R4 = CH3CH2CH2, R5 - (CH3)3NCH2CH2CH2, r6 = c2h5)
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 13,
O
17 148686 idet der i stedet for 6-methyl-8|3-carboxyergolin anvendes 6-n-propyl-83-carboxyergolin; den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 70%, smeltepunkt 205-207°C (i form af dichloridsaltet).
5
Eksempel 22 l-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-3-(6'-isopropyleroglin- 81β-carbonyl)urinstof (I: Rx = R2 = R3 = H, R4 = (CH3)2CH, Rg = (CH3)2NCH2CH2CH2, 10 R6 = c2h5)
Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 13, idet der dog anvendes 6-isopropyl-8(3-carboxyergolin; den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 55%, smeltepunkt 106-108°C.
15
Eksempel 23 l,3-Dicyclohexyl-3-(l'-methylallylergolin-81β-carbonyl)urinstof (I: R± = CH3, R2 = R3 = H, R4 = CH2CH=CH2, Rg = Rg = cyclohexyl) Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 7, 20 idet der dog i stedet for 6-methyl-8p-carboxyergolin anvendes l-methyl-6-allyl-8|3-carboxyergolin; den i overskriften nævnte forbindelse fås i et udbytte på 75%, smeltepunkt 137-139°C.
Eksempel 24 25 l-Methyl-3-(31-dimethylaminopropyl)-3-(61-allyl-ergolin-81β- -carbonyl)-urinstof (I: R1 = R2 = r3 = H, Rg = CH3, R4 = CH3-CH=CH2-, R5 = (CH3)2N(ch2)3 30 Der benyttes samme fremgangsmåde som i eksempel 19, idet der dog anvendes N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylcarbo-diimid i stedet for N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethyl-carbodi-imid; den i overskriften nævnte forbindelse opnås i et udbytte på 58%, smeltepunkt 123-125°C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af ergolin-derivater med formlen 5 ?5 CO-N-C-NH-R,. •i O 0 Vfl R1—,R2 15 hvor R^ er hydrogen eller methyl, R2 er hydrogen eller methyl, R3 er hydrogen eller methoxy, er en carbonhydrid-gruppe med 1-4 carbonatomer, og R5 og Rg hver er C^_^-alkyl, 20 cyclohexyl eller (CH2)nN(CH3)2, idet n er et helt tal fra 1 til 4, idet dog Rg og Rg ikke samtidig kan være (CH2)nN(CH3) 2, el-^er pharmaceutisk acceptable additionssalte heraf med organiske eller uorganiske syrer, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 25 COOH
1 J*-R4 3° [011s« R1-«^Lr2 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8011234 | 1980-04-03 | ||
| GB8011234 | 1980-04-03 | ||
| GB8040575 | 1980-12-18 | ||
| GB8040575 | 1980-12-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK150781A DK150781A (da) | 1981-10-04 |
| DK148686B true DK148686B (da) | 1985-09-02 |
| DK148686C DK148686C (da) | 1986-03-10 |
Family
ID=26275073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK150781A DK148686C (da) | 1980-04-03 | 1981-04-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT375076B (da) |
| AU (1) | AU540621B2 (da) |
| CA (1) | CA1156648A (da) |
| CH (1) | CH645896A5 (da) |
| CS (1) | CS415291A3 (da) |
| DE (1) | DE3112861A1 (da) |
| DK (1) | DK148686C (da) |
| ES (1) | ES8202003A1 (da) |
| FI (1) | FI70412C (da) |
| FR (1) | FR2479829B1 (da) |
| GR (1) | GR74806B (da) |
| HK (1) | HK67287A (da) |
| IE (1) | IE51130B1 (da) |
| IL (1) | IL62519A (da) |
| IT (2) | IT1210473B (da) |
| NL (3) | NL189462C (da) |
| NZ (1) | NZ196670A (da) |
| PT (1) | PT72785B (da) |
| SE (1) | SE442637B (da) |
| YU (1) | YU43011B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| GB0409785D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US7339060B2 (en) | 2005-03-23 | 2008-03-04 | Resolution Chemicals, Ltd. | Preparation of cabergoline |
| GB0505965D0 (en) | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US7939665B2 (en) | 2007-05-04 | 2011-05-10 | Apotex Pharmachem Inc. | Efficient process for the preparation of cabergoline and its intermediates |
| EP2067780A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-10 | Axxonis Pharma AG | Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE396753B (sv) * | 1970-05-18 | 1977-10-03 | Richter Gedeon Vegyeszet | Analogiforfarande for framstellning av en forening tillhorande dihydrolysergsyraserien |
-
1981
- 1981-03-26 NL NLAANVRAGE8101509,A patent/NL189462C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 AT AT0148481A patent/AT375076B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 CH CH214481A patent/CH645896A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 NZ NZ196670A patent/NZ196670A/xx unknown
- 1981-03-30 CA CA000374134A patent/CA1156648A/en not_active Expired
- 1981-03-30 IL IL62519A patent/IL62519A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-31 AU AU68937/81A patent/AU540621B2/en not_active Expired
- 1981-03-31 YU YU851/81A patent/YU43011B/xx unknown
- 1981-03-31 DE DE19813112861 patent/DE3112861A1/de active Granted
- 1981-03-31 ES ES500911A patent/ES8202003A1/es not_active Expired
- 1981-03-31 FR FR8106422A patent/FR2479829B1/fr not_active Expired
- 1981-04-01 GR GR64542A patent/GR74806B/el unknown
- 1981-04-01 IT IT8120866A patent/IT1210473B/it active
- 1981-04-01 IE IE754/81A patent/IE51130B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-01 PT PT72785A patent/PT72785B/pt unknown
- 1981-04-01 IT IT20865/81A patent/IT1205241B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-04-02 FI FI811025A patent/FI70412C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-02 SE SE8102131A patent/SE442637B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-04-02 DK DK150781A patent/DK148686C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-17 HK HK672/87A patent/HK67287A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914152A patent/CS415291A3/cs unknown
-
1993
- 1993-06-24 NL NL930092C patent/NL930092I1/nl unknown
- 1993-06-24 NL NL930091C patent/NL930091I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69927803T2 (de) | Imidazo-pyridin verbindungen, die die sekretion von magensäure hemmen. | |
| PL135749B1 (en) | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines | |
| JPS6210519B2 (da) | ||
| WO1994013642A1 (de) | Substituierte benzazepinone | |
| EP0001115A2 (de) | 2-Bromergosin und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Heilmittel | |
| DK148686B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater | |
| EP0325406A2 (en) | Diamine compounds | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| US4464384A (en) | 2-Phenylimidazo[2,1-b]benzothiazole compounds, salts thereof, process of producing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0387603A1 (de) | Indolderivate | |
| EP0105458B1 (en) | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4780477A (en) | Isatin compositions having anti-ulcer activities | |
| US4791115A (en) | 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline | |
| HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
| US5635521A (en) | Imidazolylmethyl-pyridines | |
| US4607046A (en) | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate and pharmaceutical compositions | |
| US3583992A (en) | 1-methyl-d-lysergic acid-dihydroxy-alkyl-amides | |
| US6500824B1 (en) | Kappa (OP2) opioid receptor antagonists | |
| GB1598628A (en) | Guanidine derivatives | |
| JPS6213956B2 (da) | ||
| DE102005052103A1 (de) | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| US4792553A (en) | Diene derivatives and vasodilators containing the same | |
| US4558052A (en) | 10-Bromosandwicine, 10-bromoisosandwicine, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treating heart rhythm disorders with them | |
| KR840001473B1 (ko) | 에르골린 유도체의 제조방법 | |
| KR800001630B1 (ko) | 벤질아민의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |