DK147390B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptidalkaloidderivater - Google Patents

Description

i 147390

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af ergopeptidalkaloidderivater

Ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I

O nl OH I—“—

!_H S HfJ

CrjCj^ H

5 hvor R1, R2 og R* betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf.

I den almene formel I betegner R1 fx methyl, ethyl eller isopropyl.

R2 betegner sædvanligvis n- eller isopropyl, n-, iso- eller sek.butyl.

R1* betegner sædvanligvis methyl eller isopropyl.

10 De her omhandlede forbindelser afviger strukturelt fra de kendte ergopeptidalkaloidderivater derved, at de har en methylengruppe i stedet for en carbonylgruppe i molekylets 6’-stilIing. Endvidere besidder de her omhandlede forbindelser en uventet nyttig biologisk virkning, der gør dem egnede til behandling af coronarinsufficiens.

15 Således er 6'-desoxo-9,10-dihydro-f$-ergocryptin (den i eksempel 1 fremstillede forbindelse) et ergopeptidalkaloidderivat, der reducerer væsentlige determinanter i det myokardiale oxygenforbrug og derved formindsker gennemblødningsbehovet i myokardiet, på lignende måde som en β-blokker. Den nævnte forbindelse udviser endvidere ved iso-20 lerede coronararterier a- og serotoninantagonistisk virkning. På 147390 2 grund af disse egenskaber må det forventes, at de store coronarar-terier beskyttes mod spasmogene påvirkninger, på lignende måde som ved behandling med nitropræpa rater. En o-stimulerende virkning, der er den formodede årsag til ergotamins spasmogene virkninger, er 5 minimal. En serotoninerg egenvirkning blev også påvist på isolerede coronararterier, men den er dog ligeledes ringe.

Ved en sammenligning på basilararterien er der fundet følgende procentværdier for den maksimale serotoninvirkning. 7% for 6'-desoxo-9,10-dihydro-0-ergocryptin, 15% for dihydroergotamin og 40% for 10 ergotamin

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I er ejendommelig ved, at

a) 6'-carbonylgruppen i en forbindelse med den almene formel II

° „ °H JLah I

i JL 1_N « i I 4 K< -2 hvor R1, R2 og R* har de ovenfor angivne betydninger, reduceres, 15 eller at 3 U7390

b) et syreadditionssalt af en forbindelse med den almene formel III

. OH ,-1

R1 ' LaH

I I N| 111 /—N xCH2

~ '' 2 H R

hvor R1 og R2 har den ovenfor angivne betydning, kondenseres med et reaktivt syrederivat af en forbindelse med den almene formel IV

COOH

B,r4j.R4 iv o hvor R* har den ovenfor angivne betydning.

5 Fremgangsmådevariant a) kan om ønsket udføres som en éttrinsreak-tion ved anvendelse af reaktivt boran, fx diboran. Fremgangsmåden kan udføres på i og for sig kendt måde til reduktion med diboran under milde betingelser. Pr. mol af forbindelsen med den almene formel II anvendes 5-15 mol reagerende boran. Som opløsningsmiddel 10 kan anvendes tetrahyd rof uran, diethylether eller methylenchlorid. Reduktionen sker fortrinsvis ved temperaturer mellem ca. -20°C og +20°C.

147390 4

Fremgangsmådevariant b) kan udføres analogt til kendte metoder til fremstilling af analoge cycliske peptidergotalkaloider ved kondensation.

Et egnet syreadditionssalt af en forbindelse med den almene formel III 5 er 2,5-naphthalen-disulfonsyresaftet.

Som reaktive funktionelle derivater af en forbindelse med den almene formel IV kan fx anvendes syrechloridet, syreazidet eller det blandede anhydrid med svovlsyre eller trifluoreddikesyre. Fortrinsvis anvendes additionsproduktet af en forbindelse med den almene formel 10 IV med dimethylformamid eller acetamid og thionylchlorid, phosgen eller oxalylchlorid. Fortrinsvis udføres reaktionen i nærværelse af triethylamin eller pyridin. Egnede opløsningsmidler er fx chloroform, methylenchlorid, dimethylformamid eller acetonitril.

Omsætningen kan udføres ved temperaturer mellem -30°C og +20°C.

15 Udgangsprodukterne er kendte eller kan på kendt måde fremstilles ud fra kendte forbindelser. Således kan en forbindelse med den almene formel III fremstilles ved de til fremstilling af en aminocyclol ud fra en forbindelse med den almene formel V

• r1 ?h ci c2h5ooc J-

o T

* R2 hvor R1 og R2 har de ovenfor angivne betydning, i og for sig kendte 20 metoder.

147390 5

Fx kan først den tilsvarende syre fremstilles, hvorpå den via syre-chloridet omdannes til det tilsvarende syreamid, som derefter omdannes til aminen.

En forbindelse med den almene formel V kan fremstilles ved at lade en 5 forbindelse med den almene formel VI

R1 POCH2-C6H5

VI

COC1

hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, reagere med en forbindelse med den almene formel VII

"Y® VH2 s 2 H * tf hvor R2 har den ovenfor angivne betydning, hvorefter det fremkomne produkt hydrogeneres.

10 En forbindelse med den almene formel VII kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel VIII

HN I

H k2 147390 6 hvor R2 har den ovenfor angivne betydning, reduceres med lithium-aluminiumhydrid.

Ud fra de frie baser af forbindelserne med den almene formel I kan på kendt måde fremstilles syreadditionssalte og omvendt. Egnede salte 5 omfatter hydrochloridet og methansulfonatet.

Forbindelserne med den almene formel I i fri form eller i form af fysiologisk tolerable syreadditionssalte med syrer udmærker sig ved interessante farmakologiske egenskaber; de kan anvendes som lægemidler.

10 Således kan de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser anvendes til behandling af hjertesygdomme og som anti-hypertensiva. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebragte forbindelser med den almene formel I kan i fri form eller i form af deres fysiologisk tolerable syreadditionssalte anvendes i lægemidler.

15 Disse lægemidler kan fx være udformet som en opløsning eller tablet og kan på i og for sig kendt måde fremstilles under anvendelse af de sædvanlige hjælpe- og bærestoffer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler. Temperaturerne er ikke korrigerede.

20 EKSEMPEL 1 6'-Desoxo-9,10-dihydro-p-ergocryptin (fremgangsmådevariant a).

1,15 g 9,10-dihydro-(5-ergocryptin (2 millimol) suspenderes i 25 ml absolut tetrahydrofuran (THF) og tilsættes under omrøring ved 0°C dråbevis en frisklavet opløsning af 20 millimol BHg i 35 ml absolut 25 THF (fx fremstillet af natriumborhydrid og bortrifluoretherat). Efter omrøring i 4 timer ved 0°C afkøles der kraftigt, og reaktionsblandingen sønderdeles forsigtigt i 9 ml 6N saltsyre. Derefter omrøres i endnu 30 minutter ved +60°C, reaktionsblandingen gøres efter afkøling alkalisk med 30%'s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres grun- 147390 7 digt med methylenchlorid. Efter chromatografi af methylenchloridek-strakterne på 100 g Alox ved aktivitetstrin 2-3 krystalliseres titelforbindelsen af metylenchlorid/ether i den fri basiske form. Smeltepunkt 159-160°C; [a]^ = -4° (c = 0,5 i dimethylformamid).

5 Titelforbindelsen kan også fremstilles ifølge fremgangsmåden i det nedenstående eksempel 5.

De nedenstående forbindelser med den almene formel I kan fremstilles analogt til den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde: EKSEMPEL 2 10 6'-Desoxo-9,10-dihydro-a-ergocryptin.

Smeltepunkt 182-185°C; Hq0 = +14° (c = 0,3 i dimethylformamid).

EKSEMPEL 3 6'-Desoxo-9,10-dihydroergocornin.

Smeltepunkt 166-167°C (sønderdeling); [o]q^ = -18,5° (c = 0,66 i di-15 methylformamid).

EKSEMPEL 4 6'-Desoxo-9,10-dihydro-p-ergosin.

Smeltepunkt 194-196°C (sintring fra 185°C); [o]^ = -18° (c = 0,3 i dimethylformamid).

147390 8 EKSEMPEL 5 6’ - Desoxo-9,10-dihyd ro- β-ergocry pti n 10,8 g (40 miliimol) 9,10-dihydrolysergsyre suspenderes i 100 ml absolut dimethylformamid og afkøles til -10°C. Derefter dryppes i 5 løbet af 5 minutter 4,72 g (40 miliimol) thionylchlorid til, og reaktionsblandingen omrøres i endnu 30 minutter ved mellem -5 og 0°C.

Efter tilsætning af 40 ml absolut pyridin ved -15°C under kraftig omrøring sættes 12,68 g (20 miliimol) 2-amino-2-isopropyl-3-oxo-5-sec.butyl-l0b-hydroxy-perhydroxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-10 2,5-naphthalendisulfonsyre til, der omrøres kraftigt i 2 timer, og temperaturen tillades at stige langsomt fra -10 til 0°C. Til oparbejdning gøres blandingen under afkølingen basisk med 2N sodaopløsning, og reaktionsblandingen ekstraheres grundigt med methylenchlorid.

Efter chromatografi af methylenchloridekstrakterne på 100 g alox ved 15 aktivitetstrin 2-3 krystalliseres titelforbindelsen af methylenchlorid/- 9 Π ether i form af den frie base. Smeltepunkt 159-160°C; [«]q = -4° (c = 0,5 i dimethylformamid).

Den som udgangsmateriale nødvendige 2-amino-2-isopropyl-3-oxo-5-sec.butyl-10b-hydroxy-perhydroxazolo[3,2-a]pyrrolo[3,1-c]pyrazin.-20 2,5-naphthalendisulfonsyre fås på følgende måde: a) (2S,7aS)-2-sec.butyl-perhydro-8-oxo-pyrrolo[2,1-c]pyrazin

Under nitrogen suspenderes 36,4 g lithiumaluminiumhydrid i 1,3 I absolut tetrahyd rof uran, og i løbet af 45 minutter dryppes en opløsning af 115,5 g L-lle-L-Pro-Iactam i 1,4 I absolut tetrahyd rof uran til.

25 Efter omrøring i 18 timer ved -10°C fortyndes der ved denne temperatur forsigtigt og i den nævnte rækkefølge med 350 ml ethylacetat og 350 ml vand. Reaktionsblandingen filtreres, hvorefter det af reaktionsproduktet, der endnu hænger fast, ekstraheres ved gentagen ekstraktion af filterkagen med kogende methylenchlorid. De forenede 30 organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes, hvilket giver titelforbindelsen.

147390 9 b) (2R,5S,10aS,10bS)-2-carbethoxy-2-isopropyl-3-oxo-5-sec.butyl-10b-hydroxy-perhydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2/1-c]pyrazin 40,55 g (2S,7aS)-2-sec.butyl-perhydro-8-oxo-pyrrolo[2,1-c]pyrazin i 160 ml absolut dioxan blandes med 74,4 g S(+)-isopropylbenzyloxy-5 malonsyreethylesterchlorid og 34,9 g N-ethyldiisopropylamin og omrøres i 1 time ved 70°C. Efter fortynding med 1 I ether rystes blandingen to gange med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og tørres over natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås rå (2S,-7aS)-(2'-S-2'-benzyloxy-2,-isopropyl-0-ethylmalononyl)-2-sec.butyl-10 perhydro-8-oxo-pyrrolo[2,1-c]pyrazin, der opløses i 1,5 I ethanol og efter tilsætning af 60 g palladium-aktivkul (10% Pd) hydrogeneres ved 60°C, hvorved der efter 14 timer er absorberet ca. 6,5 I hydrogen.

Efter filtrering og inddampn i ng af filtratet fås titelforbindelsen.

c) (2R,5S,10aS,10bS)-2-carboxy-2-isopropyl-3-oxo-5-sec.butyl-10b-15 hydroxy-perhydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin 35,9 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-carbethoxy-2-isopropyl-3-oxo-5-sec.but-yl-10b-hydroxy-perhydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin opløses i 245 ml methanol og 245 ml 2N natriumhydroxyd og omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Til oparbejdning justeres ved 0°C til en pH-vær-20 dl på 4,5 ved hjælp af 2N saltsyre, og der ekstraheres flere gange med ethylacetat. Efter tørring af det organiske ekstrakt og inddamp-ning af opløsningsmidlet under 30°C fås titelforbindelsen.

d) (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-2-isopropyl-3-oxo-5-sec.butyl-10b-hy-droxy-perhydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin.2,5-naphthalen- 25 disulfonsyre

Til en til -15°C afkølet og omrørt blanding af 4,33 ml absolut dimeth-ylformamid og 30 ml absolut acetonitril dryppes i løbet af 10 minutter en opløsning af 3,84 ml oxalylchlorid i 15 ml absolut acetonitril, og der omrøres i endnu 10 minutter. Efter fortynding med 45 ml absolut 30 ether sættes 10,87 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-carboxy-2-isopropyl-3-oxo-5-sec. butyl-10b-hydroxy-perhydro-oxazolo[3,2-b] pyrrolo[2,1 -c] -pyrazin,1/2 HjO hurtigt til, hvorved der opstår en klar opløsning 147390 10 indeholdende syrechloridet, og som omrøres i endnu 10 minutter ved -10°C. Der tilsættes en fase af en opløsning af 20 g natriumacid i 100 ml vand og fortyndes med 300 ml methylenchlorid, hvorefter 2-fase-blandingen rystes kraftigt i 4 minutter. Derefter føjes 150 ml iskold 5 mættet natriumhydrogenopløsning til, og den organiske fase skilles fra og tørres grundigt over natriumsulfat. Efter koncentration af opløsningsmidlet ved under 30°C tilsættes en opløsning af 7,78 g 2,5-naphthalendisulfonsyre i 200 ml dimethoxyethan og 20 ml acetonitril, og der inddampes langsomt i vakuum. Efter fortynding med absolut 10 ether isoleres syreacidet som salt i form af et beigefarvet pulver.

6,35 g af det tørrede pulver opvarmes sammen med 120 ml dimethoxyethan, der indeholder 0,166 ml vand, til 80°C i 1 time, hvorved der under stadig kradsning udfældes et brunligt halvkrystallinsk pulver, der efter afkøling, filtrering og tørring ved stuetemperatur i højva-15 kuum kan anvendes direkte til kondensationen.

Claims (2)

147390 Analogifremgangsmåde til fremstilling af ergopeptidalkaloidderivater med den almene formel I ρΜΦΡ . I il py— ^sjAl^I-R4

2 K. i 'j H R hvor R1, RJ og Rk betegner alkyl med 1-4 carbonatomer eller syre- 5 additionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) 6'-carbonylgruppen i en forbindelse med den almene formel II

0 R1 C|H UJ Hs Η I 4 V 'v , H r2 Η -N-U hvor R1, R2 og R* har de ovenfor angivne betydninger, reduceres, eller at