DK145338B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol Download PDF

Info

Publication number
DK145338B
DK145338B DK691669A DK691669A DK145338B DK 145338 B DK145338 B DK 145338B DK 691669 A DK691669 A DK 691669A DK 691669 A DK691669 A DK 691669A DK 145338 B DK145338 B DK 145338B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methoxy
naphthyl
propanol
formula
compound
Prior art date
Application number
DK691669A
Other languages
English (en)
Other versions
DK145338C (da
Inventor
J H Fried
I T Harrison
P H Nelson
Original Assignee
Syntex Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Corp filed Critical Syntex Corp
Publication of DK145338B publication Critical patent/DK145338B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145338C publication Critical patent/DK145338C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/06—Zinc compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Μ®) VREL/ OD FREMLÆGGELSESSKRIFT 145338 (61) Tillæg til pat.nr. 141165 DANMARK »”'"t el.’ c 07 c <3/23 §(21) Ansøgning nr. 691 6/ 69 (22) Indleveret den JO. de C. 1 9^9 (24) Løbedag JO. dec. 19^9 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlsaggelsesakrfftet offentliggjort den 1. nov. 1982
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (»I $Te^19§l, 862453, VS
JO. eep. 19^, 862454, US
JO. eep. 19&), 862455, US
JO. sep. 1969, 862471, US
JO. sep. 1969, 862475, US
JO. βep. 1969, 862498, US
JO. eep. 1969, 8625OI, US
<71) SYNTEX CORPORATION, Panama, PA.
(72) Opfinder: John Hans Pried, US: Ian Thomas Harrison, US: Peter Harold Nelson, US.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Firmaet Chas. Hude._ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1 2- (6-methoxy-2-naph= thyl)-1 -propanol.
Patent nr. 141.165 angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol eller derivater heraf med formlen CH
3 hvori R·*· er hydroxy, acetoxy eller propionoxy, og det ejendommelige 145338 2 ifølge hovedpatentet er, at en racemisk blanding eller den d-isomere af én forbindelse med formlen: ch3 ^^COOR2 2 hvori R er hydrogen eller alkyl, reduceres med a) lithiumaluminium-hydrid i en inert organisk ether ved en temperatur mellem 0°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, eller b) diboran i tetra= hydrofuran ved en temperatur mellem ca. 0°C og ca. 65°C, og når R^ er acetoxy eller propionoxy den tilstedeværende hydroxygruppe acyle-· res, hvorefter reaktionsproduktet om nødvendigt spaltes til fremstilling af den l-isomere.
Den foreliggende opfindelse angår andre analogifremgangsnåder til fremstilling af 2 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol med formlen: CH-, i 3
I CH-OH
og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse er virksom mod betændelse, smerte og feber og anvendes følgelig til behandlingen af betændelse, smerte og pyreksi hos pattedyr. F.eks. kan betændelsestilstande i det muskulære skeletsystem, skeletled og andre væv behandles. Denne forbindelse er følgelig nyttig til behandlingen af tilstande, som er karakteriseret ved betændelse, såsom rheumatisme, concussion, laceration, ledbetændelse, benbrud, post-traumatiske tilstande og gigt.
En sammenligning mellem oral-virkninger af dl og 1 propanolforbin-delserne viser, at medens dl-forbindelsen har en 8 gange kraftigere virkning mod feber end aspirin og en 7 gange kraftigere virkning mod 3 145338 betændelse end phenylbutazon har 1-propanol-forbindelsen en henholdsvis 22 og 12 gange kraftigere virkning end de nævnte kendte forbindelser, dvs., 1-forbindelsen er næsten 3 eller næsten 2 gange så virksom som den kendte dl-forbindelse.
Uafhængigt af hvilken af fremgangsmåderne A, B, C, D, E, F eller G, der anvendes til fremstillingen af 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l-propanol afsluttes fremgangsmåden ifølge opfindelsen af en spaltning af dl 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l-propanol. Den sidstnævnte forbindelse kan blive optisk spaltet såsom ved selektiv biologisk nedbrydning eller ved fremstilling af diastereoisomere salte af phthalsyreesteren af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l-propanolen med en spaltet optisk aktiv aminbase såsom cinchonldin og efterfølgende isolering af de således dannede isomere ved fraktioneret krystallisation. De separerede isomere salte syrespaltes derpå til dan-nelse af den respektive ester, som derpå hydrolyseres til dannelse af den tilsvarende 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l-propanol.
Fremgangsmåde A kan illustreres ved hjælp af følgende formler:1
CH, CHX
I 3 I 3 . ^Ns>«^SsyCH-CH2 ^B.
3 (I) X 3 (la) ^ ]/ CH3 ^ (II)
De trisubstituerede boraner med formlen la fremstilles ved at omsætte forbindelsen med formlen 1 med diboran i et etheropløsnings-middel.
Etheropløsningsmidlerne, som er velegnede til denne reaktion er ikke kritiske. Egnede ethere omfatter diethylether, diglyme og tetra= hydrofuran.
4 145338
Denne reaktion kan gennemføres ved en temperatur fra 0 til 40°C.
Hvor lang tid, der kræves til denne reaktion, afhænger af temperaturen, men tidsrum fra 1 til 6 timer er sædvanligvis tilstrækkelige.
Forbindelsen med formlen II fremstilles ved at behandle forbindelsen med formlen la med hydrogenperoxid i en vandig opløsning af en uorganisk base såsom et alkalimetalhydroxid eller -carbonat, f.eks. natriumhydroxid, lithiumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, eller·-· kalAumcarbonat. Basekoncentrationer i opløsningen kan være fra 1 til 10 v$gt%. Hydrogenperoxidmængden i opløsningen bør være mindst 3 og fortrinsvis over 5 molærequivalenter.
Denne reaktion gennemføres ved en temperatur fra O til 60°C, fortrinsvis ved ca. 40°C. Hvor lang tid, der kræves til reaktionen, afhænger af temperaturen. Tider fra 30 minutter til 12 timer er sædvanligvis tilstrækkelige. Forbindelsen med formlen II skilles derpå fra reaktionsblandingen på sædvanlig måde. Reaktionsblandingen kan f.eks. ekstraheres med ether og etherfasen inddampes til tørhed, hvilket giver 2-(6-methoxy-2-napthyl)-l-propanol, som omkrystalli-seres fra acetone/hexan. Alternativt kan andre metoder inklusive chromatografi anvendes til at isolere "forbindelsen med formlen II.
Udgangsforbindelsen med formlen I kan fremstilles ved at omsætte 2-acetyl-6-methoxynaphthalen (en kendt forbindelse) med methyl= magniumbromid i tetrahydrofuran (THF) ved tilbagesvalingstemperatur efterfulgt af tilsætning af en mineralsyre og en yderligere tilbagesvalingsperiode, fortynde reaktionsblandingen med vand og ekstrahere den vandige blanding med chloroform. Chloroformekstrakterne tørres derpå og inddampes til tørhed, hvilket giver forbindelsen med formlen I.
Fremgangsmåde B kan illustreres ved hjælp af følgende formler: prr CH, rrif- rcrt 3 (Ib) (II) 145338 5 hvori M er MgCl, MgBr, Mgl, Li, Na, K, Zneller Cd-jyg, fortrinsvis MgCl, MgBr eller Mgl.
Forbindelsen mad formlen XI fremstilles ved at behandle forbindelsen med formlen Ib med formaldehyd, fortrinsvis som paraformaldehyd, ved en temperatur fra 40°C til tilbagesvalingstemperaturen for blandingen, indtil et molærequivalent formaldehyd har reageret med forbindelsen med formlen Ib. Sædvanligvis er tider fra 1 time til 48 timer tilstrækkelige til denne reaktion, idet tiden afhænger af reaktionsblandingens temperatur. Reaktionsblandingen syrnes derpå med en passende syre, fortrinsvis en fortyndet syre af den ovenfor beskrevne type, og forbindelsen med formlen II skilles fra reaktionsblandingen ved hjælp af sædvanlige metoder. Mellemreaktionsblandingen kan f.eks. inddampes til tørhed, og resten syrnes med en fortyndet syre og fortyndes med vand til udfældning af forbindelsen med formlen II. Denne kan isoleres ved filtrering og omkrystalliseres fra acetone/hexan. Alternativt kan forbindelsen med formlen II fjernes ved ekstraktion med ether eller et tilsvarende opløsningsmiddel og etherfasen inddampes til dannelse af en rest, som omkrystalliseres fra acetone/hexan. Andre sædvanlige separeringsmetoder inklusive chromatografi kan også anvendes.
Udgangsforbindelser med formlen Ib fremstilles ved hjælp af en fremgangsmåde, som kan illustreres på følgende måde: CH3 ^H3
CH3O
-3 (A) 3 <B> CH,
JT'T
CH^O
(Ib) 145338 6 I de ovennævnte formler har M den tidligere definerede betydning, og X er jod, brom eller chlor.
Forbindelserne med formlen (B) fremstilles ved hjælp af følgende fremgangsmåde. Forbindelserne med formlen (A) reduceres til den tilsvarende alkohol ved behandling med natriumborhydrid i ethanol ved stuetemperatur i 30 minutter efterfulgt af forsigtig syrning af reaktionsblandingen med fortyndet saltsyre og ekstraktion af reaktionsblandingen med diethylether. Etherfasen inddampes til tørhed, hvilket giver alkoholen. Resten omsættes med p-toluensulfonylchlorid i pyridin ved stuetemperatur i ca. 15 timer efterfulgt af vaskning med fortyndet saltsyre, ekstraktion med ether og inddampning af etherfasen til dannelse af det tilsvarende p-toluensulfonat. Resten fra denne reaktion omsættes derpå med overskud af lithiumhalogenid (lithiumbromid, -chlo= rid eller -jodid) i acetone i 24 timer ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen fortyndes derpå med vand og ekstraheres med ether. Etherfasen inddampes derpå til tørhed, hvilket giver de tilsvarende halogenider med formlen (B).
Forbindelserne med formlen Ib, hvor M er MgCl, MgBr eller Mgl (de foretrukne forbindelser) fremstilles ved at omsætte det tilsvarende halogenid med formlen (B) i tetrahydrofuran med et overskud af magnium= pulver ved ca. 45°C. Reaktionsproduktet skilles derpå fra metaloverskuddet. Den samme fremgangsmåde kan anvendes til fremstilling af de tilsvarende forbindelser med formlen I, hvori M er Li eller zn±/2' ved at erstatte magniumpulveret med det tilsvarende lithium- eller zinkpulver.
Forbindelserne med formlen Ib, hvori M er cd]_/2' fremstilles ved at behandle den tilsvarende forbindelse, hvori M er MgBr, med cadmiumchlo= rid i tetrahydrofuran ved stuetemperatur i ca. 30 minutter. Til fremstilling af forbindelserne med formlen Ib, hvori M er Na eller K, gentages denne fremgangsmåde, men cadmiumchloridet erstattes med findélt natrium eller kalium.
Fremgangsmåde C kan belyses ved hjælp af følgende formler: 145338 7 ^ I I -► I ch2oh CH3° (Ic) CH30 (II) Første trin ved fremgangsmåden går ud på at omsætte forbindelsen med formlen Ic, en kendt forbindelse, med propylenoxid i nærværelse af en Lewis syre i et inert organisk opløsningsmiddel, indtil 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol er dannet.
En hvilken som helst Lewis syre kan anvendes til denne reaktion, f.eks. aluminiumchlorid, aluminiumbromid, stannochlorid, bortrifluorid, bortrichlorid, bortribromid, zinkchlorid og zinkbromid.
Et hvilket som helst inert organisk opløsningsmiddel for reaktanterne kan anvendes ved denne fremgangsmåde. Egnede opløsningsmidler omfatter aromatiske opløsningsmidler såsom benzen og toluen, substituerede aromatiske opløsningsmidler såsom nitrobenzen, carbon= disulfid og chlorerede alkaner såsom 1,1,2,2-tetrachlorethan, carbon= tetrachlorid og chloroform.
Reaktionen gennemføres ved en temperatur fra -10°C til 40°C, fortrinsvis fra -10°C til 20°C. Den nødvendige tid til reaktionen afhænger af reaktionstemperaturen, idet tider fra 30 minutter til 24 timer sædvanligvis er tilstrækkelige. Reaktonsblandingen syrnes derpå med en vandig sur opløsning.
Forbindelsen med formlen II skilles derpå fra reaktionsblandingen på sædvanlig måde. Reaktionsblandingen kan f.eks. ekstraheres med ether eller et lignende opløsningsmiddel, fortrinsvis efter syrning med en fortyndet sur opløsning. En hvilken som helst stærk uorganisk eller organisk syre kan anvendes som syren. Egnede syrer omfatter trifluoreddikesyre, p-toluensulfonsyre, methansulfonsyre, daltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, svovlsyre og phosphorsyre. Etherfasen fordampes derpå i vakuum. Resten chromatograferes derpå på aluminiumoxid, og eluering med ether giver 2-(6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol.
145338 8
Fremgangsmåde D kan belyses ved hjælp af følgende formler: CH3 CH3 fif! ch3° (Id) 3 (II) Første trin af fremgangsmåden omfatter reaktion af forbindelsen med formlen Id med et metalhydrid i et etheropløsningsmiddel i nærværelse af en Lewis syre.
Egnede metalhydrider omfatter diboran, lithiumaluminiumhydrid, natrium= borhydrid, kaliumborhydrid og lithiumborhydrid. Det er ikke kritisk, hvilket metalhydrid der anvendes.
En hvilken som helst Lewis syre kan anvendes i denne reaktion. Egnede Lewis syrer omfatter aluminiumchlorid, bortrichlorid, bortrifluorid, bortrifluorid-diethylether, aluminiumbromid og bortribromid.
Et hvilket som helst etheropløsningsmiddel kan anvendes til denne reaktion. Egnede ethere omfatter diethylether, tetrahydropyran, tetrahydrofuran eller dimethoxyethan. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk for denne reaktion, idet temperaturer fra -10 til 60°C er egnede. Den til reaktionen nødvendige tid afhænger af reaktionstemperaturen, og tider fra 4 timer til 1 dag er sædvanligvis tilstrækkelige .
Forbindelsen med formlen II separeres derpå fra reaktionsblandingen på sædvanlig måde. Reaktionsblandingen kan f.eks. fortyndes med vand eller blandes med is og ekstraheres med diethylether eller et lignende opløsningsmiddel. Den organiske fase skilles derpå fra, tørres og inddampes til tørhed, og resten krystalliseres fra acetone/hexan, hvilket giver forbindelsen med formlen II. Chromatografi kan også anvendes til at rense og/eller isolere forbindelsen med formlen II.
145338 9 .Fremgangsmåde E kan illustreres ved hjalp af følgende formler: ™2 CH3 / C-CH2OH ΓΤΤ CH3° (le) 3 (II)
Forbindelserne med formlen II fremstilles ved at omsatte forbindelserne med formlen le med hydrogen i narvarelse af en hydrogeneringskatalysator i et inert organisk opløsningsmiddel.
Egnede hydrogeneringskatalysatorer til denne reaktion omfatter palla= dium, platin, ruthenium, rhodium eller tfichlortris-(methylpropyl= phenylphosphin)-rhodium.
Reaktionen gennemføres i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en flydende alkanol såsom methanol eller ethanol, estere såsom ethylacetat, ethere såsom diethylether, tetrahydrofuran, tetra-hydropyran og dimethoxyethan og hydrocarboner såsom n~hexan, benzen,. toluen og xylen. Halogenerede hydrocarboner er ufordelagtige, da de sædvanligvis deaktiverer katalysatoren.
Reaktionen kan gennemføres i en sur, neutral eller basisk opløsning. Reaktionen gennemføres fortrinsvis under neutrale betindelser.
Den temperatur, ved hvilken reaktionen gennemføres, er ikke kritisk. Reaktionen kan f.eks. gennemføres ved en temperatur fra 0°C til kogetemperaturen for opløsningsmidlet eller endog højere temperaturer-(hvis systemet er under tryk). Reaktionen gennemføres, indtil der optræder hydrogenering, sædvanligvis fra 15 minutter til 48 timer. Sædvanligvis er 2 timer tilstrækkelig.
Forbindelsen med formlen II separeres derpå fra reaktionsblandingen ved hjælp af sædvanlige metoder såsom filtrering til fjernelse af - 145330 ίο katalysatoren efterfulgt af inddampning.
Udgangsforbindelsen med formlen le kan f.eks. fremstilles ved at behandle en 6-methoxy-2-naphthyleddikesyre-ester med formaldehyd eller paraformaldehyd og et alkalimetalalkoxid i dimethylsulfoxid efterfulgt af syrning af reaktionsblandingen. Herved fås 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-acrylsyre (formel If), som ved reduktion med lithiumaluminiumhydrid i et etheropløsningsmiddel såsom diethyl= ether giver den tilsvarende 2"(6-methoxy-2-naphthyl)-2-propen-l-ol med formlen le.
Fremgangsmåde F kan belyses ved hjælp af følgende formler: ch20 ch,
M Å »I , O
C—C_QH CH-CH2-OH
W 3 (II)
Forbindelsen med formlen II fremstilles ved at omsætte forbindelsen med formlen If med diboran i et etheropløsningsmiddel.
Etheropløsningsmidlet til denne reaktion er ikke kritisk. Egnede ethere omfatter diethylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, og tetra-hydropyran. Mindst 1 molærequivalent og fortrinsvis 2 molærequiva= lenter diboran indgår i reaktionsblandingen.
temperaturen for denne reaktion er ikke kritisk, idet temperaturer fra -10°C til 30°C og fortrinsvis fra 0°C til 20°C er tilfredsstillende.
Den til reaktionen nødvendige tid afhænger af reaktionstemperaturen, men tider fra 1 til 12 timer er sædvanligvis tilstrækkelige.
Overskud af diboran dekomponeres fortrinsvis, før produktet separeres · fra reaktionsblandingen. Diboranoverskud kan f.eks. dekomponeres ved tilsætning af en hvilken som helst organisk eller uorganisk syre til' reaktionsblandingen. Eddikesyre er f.eks. en egnet organisk syre.
145338 11
Forbindelsen med formeln II skilles derpå fra reaktionsblandingen på sædvanlig måde. Reaktionsblandingen kan f.eks. fortyndes med vand og ekstraheres med ether, og etherfasen separeres og inddampes til tørhed til dannelse af forbindelsen med formlen IX. Chromatografi kan også anvendes til at rense og/eller isolere forbindelsen med formlen II.
Fremgangsmåde G kan illustreres ved hjælp af følgende formler: CH3
CH-CH2-OH
CH30 dg) (ii)
Det første trin ved fremgangsmåden G ifølge opfindelsen går ud på at omsætte forbindelsen med formlen Ig med en forbindelse med formlen X1 0 CH3-CH-CH2-0-C-R6, hvori X1 er chlor, brom eller jod, og R6 er en C^-C^ alkyl-, Cg-C1Q aryl- eller Cg-C^g aralkylgruppe, i nærværelse af en Lewis syre i et inert organisk opløsningsmiddel, indtil et 2-(6-methoxy-2-naph= thyl)-l-propanol-C1-C24 alkyl-, -Cg-C10 aryl- eller _cg-G10 aralky1= carboxylat er dannet.
En hvilken som helst Lewis syre kan anvendes til denne reaktion, f. eks. aluminiumchlorid, aluminiumbromid, stannochlorid, bortrifluorid, bortrichlorid og bortribromid.
Et hvilket som helst inert organisk opløsningsmiddel for reaktanterne kan anvendes ved denne fremgangsmåde. Egnede opløsningsmidler omfatter aromatiske opløsningsmidler såsom benzen og toluen, substituerede aromatiske opløsningsmidler såsom nitrobenzen, carbondi= sulfid og chlorerede alkkaner såsom 1,1,2,2-tetrachlorethan, carbon= tetrachlorid og chlorofrom.
U5338 12
Reaktionen gennemføres ved en temperatur fra -10°C til 40°C, fortrinsvis fra -10°C til 20°C. Den til reaktionen krævede tid afhænger af reaktionstemperaturen, idet tider fra 30 minutter til 48 timer sædvanligvis er tilstrækkelige.
Reaktionsproduktet hydrolyseres derpå til dannelse af den frie alkohol ved behandling med base eller ved behandling med en stærk syre. Til basisk hydrolyse blandes en opløsning af en stærk base såsom natriumeller kaliumhydroxid i et egnet opløsningsmiddel såsom vand med reaktionsblandingen, og reaktionsblandingen holdes ved en temperatur fra 25°C til tilbagesvalingstemperaturen, indtil der optræder hydrolyse. Sædvanligvis er 10 minutter til 6 timer tilstrækkelig til denne hydrolyse .
Alternativt blandes reaktionsblandingen med en opløsning af en stærk organisk eller uorganisk syre såsom trifluoreddikesyre, p-toluensul= fonsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, svovlsyre eller phosphorsyre ved en temperatur på mindst 60°C og fortrinsvis fra 90°C til kogepunktet for blandingen, indtil der optræder hydrolyse. Egnede opløsningsmidler for syren omfatter vand, eddike= syre og vandige alkoholer.
Produktet med formlen II separeres derpå fra reaktionsblandingen på sædvanlig måde. Reaktionsblandingen kan f.eks. ekstraheres med ether eller et lignende opløsningsmiddel, etherfasen vaskes med vand til neutral reaktion, tørres og inddampes til tørhed, hvilket giver forbindelsen med formlen II. Chromatografi kan også anvendes til at rense og/eller isolere produktet med formlen II.
Forbindelserne med formlen I g og 2-halogen-l-propanol-alkyl-, -aryl-og -aralkylcarboxylaterne er velkendte forbindelser.
Opfindelsen illustreres yderligere ved hjælp af følgende eksempler.
145338 13
Eksempel 1 (Fremgangsmåde A)
En opløsning af 10 g 6-methoxy-2-(2-propenyl)-naphthalen i 100 ml ether behandles med en opløsning af dlboran i tetrahydrofuran, indtil analyse ved tyndtlagschromatografi viser, at reaktionen er fuldstaen--dig. Blandingen behandles derpå ved 0°C roed 50 ml 3N vandig natrium= hydroxid, og 20 ml 30%'s hydrogenperoxid tilsættes i portioner i løbet af en periode på 30 minutter. Efter omrøring i 4 timer ved 40°C tilsættes vand til reaktionsblandingen, og produktet ekstraheres med ether. Etherfasen inddampes til tørhed, hvilket giver dl-2-(6^methQxy··-2-naphthyl)-1-propanol, smp. 88,6°C (omkrystallisation fra acetone/he«? xan) .
Eksempel 2.
En blanding af 22 g dl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol, 30 g phthal*= syreanhydrid og 500 ml pyridin omrøres i 6 timer ved stuetemperatur.
Den resulterende blanding fortyndes derpå med vand og ekstraheres med methylenchlorid. De forenede ekstrakter vaskes med vand, vandig O,IN saltsyre og med vand til neutral reaktion, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed, hvilket giver phthalsyreesteren, som krystal?-liseres fra vandig ethanol.
Denne ester (36 g), 29 g cinchonidin og 500 ml methanol omrøres i 2 timer. Blandingen får derpå lov til at henstå, indtil krystallisationen er forløbet fuldstændig. Krystallerne fjernes ved filtrering og vaskes med methanol (filtratet og vaskevæskerne opsamles) . Kry-’-stallerne omkrystalliseres derpå fra methanol, filtreres, vaskes og tørres. De rene krystaller tilsættes til 600 ml 0,2N saltsyre, og den resulterende blanding omrøres i 2 timer og ekstraheres derpå med diethylether. Ekstrakterne forenes, vaskes med vand til neutral reaktion, tørres over natriumsulfat og inddampes.
Den resulterende rest tilsættes til en blanding af 5 g natriumhydroxid, 145338 14 250 ml vand og 250 ml tetrahydrofuran. Efter at den resulterende blanding har henstiet i 2 timer ved 23°C, ekstraheres blandingen med methylenchlorid. De forenede ekstrakter vaskes med vandig syre og derpå med vand til neutral reaktion, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvilket giver en af de optiske isomere af 2-(6-methoxy-2-naph= thyl)-1-propanol, nemlig 1 2-(6-irethoxy-2-naphthyl) -1-propanol, srrp. 88-89°C [a]D =-17°.
De forenede filtrater og vaskevæsker inddampes, og resten behandles som beskrevet ovenfor til spaltning af c inchonidins alt et og hydrolyse af esteren til dannelse af den anden optiske isomere af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol, nemlig d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol, smp. 88-89°C.
Eksempel 3 (Fremgangsmåde B) a) En opløsning af 12,5 g 1-brom-l-(6-methoxy-2-naphthyl)-ethan i 100 ml tetrahydrofuran tilsættes langsomt til en omrørt blanding af 10 g magniumpulver i 100 ml tetrahydrofuran ved 45°C. Efter endt tilsætning omrøres blandingen i 15 minutter, og opløsningen skilles fra metaloverskuddet, hvilket giver 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-l-ethylmagnium= bromid.
Gentages ovennævnte fremgangsmåde, men erstattes magniumpulveret med lithium- eller zinkpulver, dannes det tilsvarende 1-(6-methoxy-2-naph= thyl)-1-ethyllithium eller zink.
Ovennævnte opløsning (efter separering fra metaloverskud) blandes med 7 g cadmiumchlorid, og reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter, hvilket giver en opløsning indeholdende det tilsvarende 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-ethylcadmium.
Gentages denne fremgangsmåde, men erstattes cadmiumchloridet med findelt natrium eller kalium, fås det tilsvarende l-(6-methoxy-2-naph= thyl)-1-ethylnatrium eller kalium.
b) 5 g paraformaldehyd tilsættes til en opløsning af 0,1 equivalent 1" (6-methoxy-2-naphthyl)-1-ethylmagniumbromid i 20 ml tetrahydrofuran, og 15 145330 blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen inddampes derpå til tørhed og syrneS med overskud af fortyndet saltsyre og fortyndes derpå med vand. 2-(6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol fælder derpå ud fra blandingen og fjernes ved filtrering og krystalliseres fra acetone/hexan.
Gentages denne fremgangsmåde, men erstattes 1-(6-methoxy-2-naphthyl}- 1-ethylmagniumbromid med det tilsvarende l-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-ethylmagniumjodid, 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-ethylmagniumchlorid, 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethyllithium, l-'(6-methoxy-2-naphthyl) ~1~ ethyl-zink, 1-(6-methoxyr-2-naphthyl)-1-ethylcadmium, 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-ethylnatrium og 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-ethylkalium, fås tilsvarende 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol.
2- (6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanolproduktet, fremstillet som beskrevet, spaltes f.eks. som angivet i eksempel 2, til opnåelse af den 1-optiske isomere af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol, med smp. 88-89°C.
Eksempel 4 (Fremgangsmåde C)
En opløsning af 16 g 2-methoxynaphthalen i 250 ml nitrobenzen indeholdende 26 g aluminiumchlorid behandles ved 0°C med 6 g propylen= oxid i 2 timer. Efter yderligere 1 time hældes blandingen i 500 ml vandig IN saltsyre, og produktet ekstraheres med ether. Fordampning af opløsningsmidlerne i vakuum og chromatografi af resten på aluminiumoxid, idet der elueres med ether, giver 2-(6-methoxy-2-naphthyl)- 1- propanol.
Gentages fremgangsmåden, men erstattes aluminiumchlorid med alu= miniumbromid, sfannochlorid, bortrifluorid, bortrichlorid og bor= tribromid,eller erstattes nitrobenzen med carbondisulfid, 1,1,2,2-tetrachlorethan eller benzen, fås i hvert tilfælde 2-(6-methoxy- 2- naphthyl)-1-propanol. 1 —(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanolproduktet, fremstillet som beskrevet, spaltes f.eks. som angivet i eksempel 2, til opnåelse af den 1-optiske isomere af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol, med smp. 88-89°C.
16 145338
Eksempel 5 (Fremgangsmåde D) a) 2-acetyl-6-methoxynaphthalen blev fremstillet på følgende måde. Ni= trobenzen (14.000 ml) og 2-methoxynaphthalen (2000 g) blev blandet under nitrogen og afkølet til 0-5°C. Til denne opløsning blev der tilsat aluminiumtrichlorid (2600 g) i nitrobenzen (20.000 ml) forud afkølet til 0-5°C. Acetylchlorid (1300 g) blev tilsat til denne blanding i løbet af en periode på 30-40 minutter, medens temperaturen blev holdt under 25°C. Efter endt tilsætning af acetylchloridet blev blandingen opvarmet til 35°C og holdt ved denne temperatur i 10 timer.
Reaktionsblandingen blev gentagne gange vasket med vand indeholdende saltsyre til fjernelse af organiske urenheder fra nitrobenzenlaget, og nitrobenzenlaget blev koncentreret under vakuum til en kraftig sirup. 2-acetyl-6-methoxynaphthalenproduktet blev udfældet ved tilsætning af methanol og derpå vand, hvorefter der blev filtreret, vasket, tørret og krystalliseret fra cyclohexan.
b) En blanding af dimethylsulfoxid (4800 ml) og tetrahydrofuran (400 ml) blev renset med nitrogen og afkølet til 10-15°C. Til denne blanding blev der tilsat natriummethoxid (500 g) og trimethylsulfoniumjodid (1300 g). Medens blandingens temperatur blev holdt ved 10-15°C, blev der i løbet af 30 minutter tilsat en opløsning af 2-acetyl-6-methoxy= naphthalen (100 g) i en blanding af dimethylsulfoxid (2400 ml) og tetrahydrofuran (920 ml). Efter at blandingens temperatur var blevet holdt ved 10-15°C i yderligere 15 minutter, blev reaktionsblandingen fortyndet til et samlet volumen på 50.000 ml med koldt vand og filtreret, og filterkagen blev vasket med vand, til vaskevæskerne var neutrale. Produktet 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propylenoxid blev tørret ved 50°C.
c) En opløsning af 18 g 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propylenoxid i 500 ml diethylether behandles ved 0°C med 14 g aluminiumchlorid og 200 ml IN diboranopløsning i tetrahydrofuran. Blandingen får derpå lov til at henstå ved 20°C i 24 timer. Blandingen blandes derpå med is og ek-straheres med diethylether. Den organiske fase inddampes til tørhed, og resten omkrystalliseres fra acetone/hexan, hvilket giver 2-(6-meth= oxy-2-naphthyl)-1-propanol.
17 145338 2-(6-methoxy -2-naphthyl)-1-propanolproduktet, fremstillet som beskrevet, spaltes f.eks. som angivet i eksempel 2, til opnåelse af den 1-optiske isomere af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol, med smp. 88-89°C.
Eksempel 6
Fremgangsmåden fra eksempel 5c gentage, men diboran erstattes med en equivalent mængde lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, kalium= borhydrid eller lithiumborhydrid, hvilket i hvert tilfælde giver 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol.
2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanolproduktet, fremstillet som beskrevet, spaltes f.eks. som angivet i eksempel 2, til opnåelse af den 1-optiske isomere af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol, med smp. 88-89°C.
Eksempel 7
Gentages fremgangsmåden fra eksempel 5c, men erstattes aluminiumchlo= rid med bortrichlorid, bortrifluorid, bortrifluorid-diethylether, aluminiumbromid, bortribromid, fås i hvert tilfælde 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol.
2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanolproduktet, fremstillet som beskrevet, spaltes f.eks. som angivet i eksempel 2, til opnåelse af den 1-optiske isomere af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol, med smp. 88-89°C.
Eksempel 8 (Fremgangsmåde E)
En opløsning af 10 g 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-propen-l-on i 200 ml ethylacetat indeholdende 0,5 g af en 5% palladium-på-carbonkatalysa-tor hydrogeneres i 2 timer ved stuetemperatur. Filtrering af reaktionsblandingen og fordampning af opløsningsmidlet fra filtratet giver 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol, som omkrystalliseres fra ace= tone/hexan.
18 145338 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanolproduktet, fremstillet som beskrevet, spaltes f.eks. som angivet i eksempel 2, til opnåelse af den 1-optiske isomere af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol, med smp. 88-89°C.
Eksempel 9 (Fremgangsmåde F)
En opløsning af 5 g 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-acrylsyre i 20 ml tetra= hydrofuran ved 0°C behandles med 50 ml IN diboran i tetrahydrofuran. Efter 4 timers forløb dekomponeres overskud af diboran ved tilsætning af eddikesyre, indtil der ikke længere udvikles hydrogen fra reaktionsblandingen. Reaktionsblandingen blandes derpå med vand og ekstraheres med ether, etherfasen fjernes og inddampes til tørhed, hvilket giver 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol.
2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanolproduktet, fremstillet som beskrevet, spaltes f.eks. som angivet i eksempel 2, til opnåelse af den 1-optiske isomere af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol, med smp. 88-89°C.
Eksempel 10 (Fremgangsmåde G)
En opløsning af 16 g 2-methoxynaphthalen i 250 ml nitrobenzen indeholdende 26 g aluminiumchlorid behandles ved 0°C med 6 g 2-brompropyl= acetat i 2 timer. Efter yderligere 1 times forløb blandes blandingen med 500 ml af en 5%'ig methanolisk hydrogenchloridoplåsning, og blandingen tilbagesvales i 12 timer, fortyndes med 2000 ml vand og ekstrahere med ether· Etherfasen skilles fra reaktionsblandingen, vaskes med vand til neutral reaktion, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Resten chromatograferes på silicagel, hvilket giver 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol.
2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanolproduktet, fremstillet som beskrevet, spaltes f.eks. som angivet i eksempel 2, til opnåelse af den 1-optiske isomere af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol, med smp. 88-89°C.

Claims (1)

19 145338 Eksempel 11 Gentages fremgangsmåden fra eksempel 10, men erstattes aluminipmchlo= rid med aluminiumbromid, stannochlorid, bortrifluorid, bortrfchlorid, bortribromid, fås i hvert tilfælde 2-(6-me thoxy-2 •’naphthyl) -l-propa= nol. 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanolproduktet, fremstillet som beskrevet, spaltes f.eks. som angivet i eksempel 2, til opnåelse af den 1-optiske isomere af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol, med : smp. 88-89°C. Eksempel 12 Gentages fremgangsmåden fra eksempel 10, men erstattes 2-bppm-l-propanolacetat med 2-chlor-l-propanolacetat, 2-jod-l-propanolacetat eller 2-brom-l-propanolbenzoat, fås i hvert tilfælde 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol. 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanolproduktet, fremstillet som beskrevet, spaltes f.eks. som angivet i eksempel 2, til opnåelse af den 1-optiske isomere af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol, med smp. 88-89°C. Analogifremgangsmåde til fremstilling af den i patent nr. 141.165 omhandlede 1-isarer af 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol med formlen CH- I 3 AV® II CH-OH CH30 kendetegnet ved, at man enten 145338 20 A) omsætter 6-methoxy-2-(2-propenyl)naphthalen med diboran til dannelse af en boranforbindelse, med formlen: - B - R1 R1^ hvori er-en 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propylgruppe, hvilken forbindelse omsættes med hydrogenperoxid i en vandig opløsning af en uorganisk base, eller B) omsætter en forbindelse med formlen CH ΧΎΥ'Η'Μ (Ib) hvori M er MgCl, MgBr, Mgl, Li, Na, K, Zn^ eller Cdj_, med formalde- 2 2 hyd og derefter behandler reaktionsblandingen med en syre, eller C) omsætter 2-methoxynaphthalen med propylenoxid i nærværelse af Lewis syre i et inert organisk opløsningsmiddel ved -10°C til 40°C, indtil 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol er dannet, eller D) omsætter 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propylenoxid med et metal-hydrid i nærværelse af en Lewis syre i et etheropløsningsmiddel, eller E) behandler 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-propen-l-ol med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator i et inert organisk opløsningsmiddel, eller F) behandler 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-acrylsyre med mindst et molækvivalent diboran i et etheropløsningsmiddel, eller
DK691669A 1969-09-30 1969-12-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol DK145338C (da)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86247169A 1969-09-30 1969-09-30
US86250169A 1969-09-30 1969-09-30
US86245469A 1969-09-30 1969-09-30
US86247569A 1969-09-30 1969-09-30
US86249869A 1969-09-30 1969-09-30
US86245369A 1969-09-30 1969-09-30
US86245569A 1969-09-30 1969-09-30
US86245369 1969-09-30
US86245569 1969-09-30
US86247569 1969-09-30
US86250169 1969-09-30
US86249869 1969-09-30
US86247169 1969-09-30
US86245469 1969-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK145338B true DK145338B (da) 1982-11-01
DK145338C DK145338C (da) 1983-03-21

Family

ID=27569931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK691669A DK145338C (da) 1969-09-30 1969-12-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol

Country Status (7)

Country Link
JP (1) JPS516667B1 (da)
BR (1) BR6915472D0 (da)
CH (6) CH543467A (da)
DK (1) DK145338C (da)
FI (1) FI50620C (da)
FR (1) FR2068539A1 (da)
NO (1) NO128604B (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54128261U (da) * 1978-02-28 1979-09-06
JP2023112428A (ja) * 2022-02-01 2023-08-14 株式会社東芝 磁気ヘッド及び磁気記録再生装置

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641161A (en) * 1968-07-02 1972-02-08 Syntex Corp Naphthyl alkanols

Also Published As

Publication number Publication date
FI50620C (fi) 1976-05-10
FR2068539A1 (en) 1971-08-27
FI50620B (da) 1976-02-02
CH547247A (de) 1974-03-29
BR6915472D0 (pt) 1973-06-14
CH549544A (de) 1974-05-31
NO128604B (da) 1973-12-17
FR2068539B1 (da) 1974-02-22
CH547246A (de) 1974-03-29
CH549545A (de) 1974-05-31
CH547248A (de) 1974-03-29
DK145338C (da) 1983-03-21
CH543467A (de) 1973-10-31
JPS516667B1 (da) 1976-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO148290B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive polyenforbindelser
US2680119A (en) Method for the production of khellin and related compounds
NO134417B (da)
NO140977B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-1,4-dihydropyridiner
GB1581618A (en) Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex
US3651148A (en) 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propyl boranes
JPS6125033B2 (da)
DK145338B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol
US4073798A (en) Preparation of ethylamine derivatives
Wilds et al. Diethylstilbestrol and its monomethyl ether
US4022803A (en) Process for preparing isocitric acid, alloisocitric acid and lactones thereof
US3700730A (en) 2-carboxy or 2-carboxylower alkyl derivatives of 5-fluoro-1-(p-methylsulfinyl-benzylidine)-indenyl-3-acetic acid
US2760966A (en) Compounds for synthesizing steroids
US3576801A (en) Process of producing 6-styryl-5,6-dihydro-alpha-pyrone compounds
US2305748A (en) Process of making dialkyl stilboestrols
US2589223A (en) Hydroxy-tetrahydro-naphthoyl-alkanoic acids
SU677660A3 (ru) Способ получени производных хроманона
US2588802A (en) Ketoaliphatic acids derived from hydroxy and alkoxy diphenyl alkanes and the production thereof
US2691039A (en) Stilbene-alpha-ketol compounds and process for making the same
Fuson et al. A comparison of certain dimesitylmethyl derivatives with the corresponding triarylmethyl compounds
Kaslow et al. Phenylquinolines1
US3471565A (en) Phenanthrene compounds and processes of producing said compounds by reacting novel tetralone compounds with a reactive derivative of butan-2-one
Latif et al. Carbonyl and Thiocarbonyl Compounds. VI. 1 (a) Synthesis of Newer Fluorenylidene Cyclic Ethers from Tetrahalo-o-benzoquinones.(b) The Reductive Cleavage of Methylenedioxy Compounds by Lithium Aluminum Hydride
Oehlschlaeger et al. Alkylamine Esters of 7-Aminofluorenone-2-carboxylic Acid
Hill et al. BENZYLPINACOLONES AND THEIR REDUCTION PRODUCTS. I

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired