DK144417B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive alfa-(3,4-dimethoxyhenethylaminomethyl)-2-alkoxybenzylalkoholer eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK ( ®

\REL

Wl (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n> 144417B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 5577/76 (51) |nt.CI.3 C 07 C 93/ 1Λ (22) Indleveringsdag 16· iec. 1976 (24) Løbedag 10. dec. 1976 (41) Aim. tilgængelig 12. jun. 1977 (44) Fremlagt 8. mar. 1 982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indieveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. - (30) Prioritet 11. dec. 1975* 148145/75* JP 12. feb. )976, 14668/76, jp (71) Ansøger TANABE SEIYA.KU CO. LTD.* Osaka, JP.

(72) Opfinder Muneyoshi Ikezaki, JP: Yasushi Okazaki, JP: Nobuo I to, JP: Mas ao Hoshiyama, JP: Taku Nagao, JP: Hirotnichi Nakajima, JP.

(74) Fuldmægtig Dansk Patent Kontor ApS.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstil» ling af racemiske eller optisk ak= tive alfa-(5* 4-dimethoxyphenethyl= aminomethyl)-2-alkoxybenzylalkoho= ler eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive a-(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-alkoxybenzylalkoholer med _ formlen

CD

> RO OH

2 OCH, (I) % i ! .-/ 3 J rh-ch2ch2-<^_^>-och3 q hvori R er alkyl med 1-4 carbonatomer,eller farmaceutisk anvende lige syreadditionssalte deraf.

Det er kendt, at a-(3,4,5-trimethoxyphenethylaminomethyl)-3,4-di- 2 144417 hydroxybenzylalkohol og α-(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-3,4-dihydro xybenzylalkohol fremstilles ved hydrogenering af den tilsvarende 3,4-dibenzyloxyhenzylalkohol eller 3,4-dibenzyloxyacetophenon under tilstedeværelse af en katalysator, såsom palladium-kul (USA-patentnr. 3.869.474 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.420.427).Disse, forbindelser viser selektiv aktivering af adrenergiske β-^-recepto-rer og er nyttige som cardiotoniske midler, der ikke har nogen væsentlig indflydelse på blodtrykket.

Det har nu overraskende vist sig, at benzylalkoholderivatet (I) kan bevirke en betydelig formindskelse af blodsukkeret og er nyttigt som antidiabetisk middel. Den blodsukkersænkende aktivitet af benzylalkoholderivatet (I) er ca. 3 til 100 gange stærkere end af 1-phen-ethylbiguanid (Phenformin). Hvis f.eks. di-α-(3,4-dimethoxyphenethyl-aminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol (dosis: 2 mg/kg) eller dens £-iso-mere (dosis: 1 mg/kg) indgives oralt til mus før subcutan injektion af glucose (1 g/kg), formindskes blodsukkermængden med ca. 26 til 31%. På den anden side kræves der under de samme betingelser som ovenfor 100 mg/kg Phenformin for at bevirke ca. 30%'s formindskelse af blodsukkermængden. Endvidere er toksiciteten af benzylalkoholderivatet (I) lav. F.eks. er den 50% letale dosis (LDC/J af d£-a-(3,4- du dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol, som er beregnet ved oral indgift deraf til mus, ca. 580 mg/kg.

Benzylalkoholderivatet (i) kan anvendes til farmaceutisk brug enten i form af en racemisk modifikation eller i en optisk aktiv form. Benzylalkoholderivatet (i) kan også anvendes til farmaceutisk brug som den frie base eller et salt deraf. Basen og salte deraf kan let omdannes til hinanden ved konventionelle fremgangsmåder. Eksempler på de farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte omfatter uorganiske syreadditionssalte, såsom hydrochlorid, phosphat, nitrat og sulfat, og organiske syreadditionssalte, såsom acetat, lactat, citrat, tartrat, fumarat, maieat, aspartat, methansulfonat, benzoat og gly-cinat. Benzylalkoholderivatet (I) kan indgives enten oralt eller parenteralt og kan endvidere anvendes i forbindelse med eller blandet med et farmaceutisk excipiens, som er egnet til oral eller parenteral indgift. Det farmaceutiske præparat kan have en fast doseringsform, såsom pulvere, tabletter og kapsler, eller en flydende doseringsform, såsom en opløsning, en emulsion eller en suspension.

3 144417

En egnet daglig dosis til oral indgift af derivatet (I) er ca.

5 yg til 10 mg, især 20 yg til 2 mg, pr. kg til voksne patienter.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) kondenserer 3,4-dimethoxyphenethylamin med et phenylglyoxal-derivat med formlen

RO

X^S-COCHO (II)

V

hvori R har ovennævnte betydning, eller et hydrat deraf til dannelse af et a-(3,4-dimethoxyphenethylimino)-acetophenonderivat med formlen RO 0 fJ\^ CH OCH, (III) I I' ✓-/ 3 n-ch2ch2-<^_^-och3 hvori R har ovennævnte betydning, som derefter reduceres, eller b) kondenserer 3,4-dimethoxyphenethylamin med et a-(halogen)-acetophenonderivat med formlen

RO

-COCH„X (IV) ]

V

hvori X er halogen, og R har ovennævnte betydning, til dannelse af et a-(3,4-dimethoxyphenethylamino)-acetophenonderivat med formlen RO 0 0CH3 (V) nh-ch2ch2- -och3 4 144417 hvori R har ovennævnte betydning, som derpå reduceres, eller c) kondenserer 3,4-dimethoxyphenethylamin med et a-(halogen-methyl) -benzylalkoholderivat med formlen

RO OH

/^Y^CH 9X (VI) I 2

V

hvori X er halogen, og R har ovennævnte betydning, eller d) kondenserer 3,4-dimethoxyphenethylamin med et 2-phenyloxiran-derivat med formlen

RO

-CH——^CH2 (VI1)

V

hvori R har ovennævnte betydning, hvorpå man om ønsket adskiller det resulterende produkt i dets optisk aktive enantiomere og/eller omdanner det til et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt.

Udgangsforbindelseme (il), (IV), (VI) og (VII) er let opnåelige.

F.eks. fås forbindelsen (II) ved oxidation af en 2-lavalkoxy-aceto-phenon med selendioxid efter i og for sig kendte fremgangsmåder [f.eks. Chemical Abstracts, bd. 66, 46399c (1967); ibid., bd. 72, 89963Y (1970)]. Udgangsforbindelsen (IV) kan fremstilles ved dråbevis tilsætning af et sulfurylhalogenid (f.eks. sulfurylchlorid) til en methylenchloridopløsning af en 2-lavalkoxy-acetophenon ved 0 til 30°C under omrøring. Behandling af forbindelsen (IV) med natrium-borhydrid ved 5 til 30°C i et opløsningsmiddel (f.eks. dioxan) giver forbindelsen (VI). Endvidere kan oxiranderivatet (VII) fremstilles af forbindelsen (VI) ved behandling af denne med et alkalimetal-hydroxid (f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid) ved stuetemperatur i et opløsningsmiddel (f.eks. dioxan).

Kondensationen af 3,4-dimethoxyphenethylamin med phenylglyoxalderivat et (II) eller et hydrat deraf kan udføres ved konventionelle fremgangsmåder. E.eks. fremstilles forbindelsen (III) ved blanding af de nævnte udgangsforbindelser under tilstedeværelse eller fraværelse af en katalysator i et opløsningsmiddel. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på 0 til 50°C. Foretrukne eksempler på 5 144417 reaktionsopløsningsmidler er dimethylsulfoxid og lavalkanoler (f.eks. methanol, ethanol), p-Toluensulfonsyre er egnet som katalysator. Det således opnåede a-(3,4-dimethoxyphenethylimino)-acetophenonderivat (III) kan anvendes til den efterfølgende reaktion uden at isoleres fra reaktionsopløsningen.

På den anden side gennemføres kondensationen af 3,4-dimethoxyphen-ethylamin med a-(halogenmethyl)-acetophenonderivatet (IV) ved at blande disse under tilstedeværelse eller fraværelse af en syreac-ceptor. Denne kondensationsreaktion udføres fortrinsvis ved en temperatur på 0 til 50°C. Reaktionen udføres også med eller uden et opløsningsmiddel. Foretrukne eksempler på reaktionsopløsningsmidler er methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid, tetrahydrofuran og en lavalkanol (f.eks. methanol, ethanol). Alkalimetalhydroxider (f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid), alkalimetalcarbonater (f.eks. natriumkarbonat) og organiske tertiære aminer (f.eks. trimethylamin, triethylamin, pyridin) er egnede som syreacceptorer.

Benzylalkoholderivatet (i) fremstilles ved behandling af det resulterende produkt (III) eller (V) med et reducerende middel i et opløsningsmiddel. Egnede eksempler på det reducerende middel er alkali-metalborhydrid (f.eks. natriumborhydrid, kaliumborhydrid, lithium-borhydrid), lithiumaluminiumhydrid, diboran og aluminiumhydrid. Lavalkanoler (f.eks. methanol, ethanol, propanol), vandige alkanol-er, tetrahydrofuran, dioxan og lignende er egnede som reaktionsopløsningsmidler. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på -10 til 30°C. Den katalytiske hydrogenering af forbindelsen (III) eller (V) under tilstedeværelse af palladiumtrækul eller platindi-oxid giver også benzylalkoholderivatet (I).

Kondensationsreaktionen af 3,4-dimethoxyphenethylamin med a-(halo-genmethyl)-benzylalkoholderivatet (VI) eller 2-phenyloxiranderivatet (VII) gennemføres let ved opvarmning af en blanding af disse forbindelser. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på 50 til 150°C. Hvis a-(halogenmethyl)-benzylalkoholderivatet (VI) anvendes som udgangsforbindelse, kan reaktionen udføres enten under tilstedeværelse eller under fraværelse af en syreacceptor. Egnede eksempler på syreacceptorer er alkalimetalhydroxider (f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid), alkalimetalcarbonater (f.eks. natrium-carbonat) og organiske tertiære aminer (f.eks. trimethylamin, triethylamin, pyridin).

6 144417

Det således opnåede benzylalkoholderivat (I) forekommer altid i form af en racemisk modifikation og kan om nødvendigt adskilles i de to optisk aktive enantiomere. Den optiske adskillelse af benzylalkohol-derivatet (I) i dets to optisk aktive enantiomere kan gennemføres ved omsætning af den racemiske modifikation med et adskillende middel i et opløsningsmiddel til dannelse af de diastereomere salte og adskillelse af de diastereomere i de enkelte komponenter ved selektiv krystallisation. Ved den selektive krystallisation opnås den mindst opløselige diastereomere som krystaller fra reaktionsblandingen, og den mere opløselige diastereomere forbliver i reaktionsblandingen.

Det foretrækkes at udføre den selektive krystallisation ved en temperatur på -20 til 20°C. Derivater af optisk aktiv vinsyre (f.eks. optisk aktive enantiomere af dibenzoylvinsyre, diacetylvinsyre og monobenzoylvinsyre), d-camphersulfonsyre, d-a-bromcamphersulfonsyre, L-(-)-æblesyre, £-mandelsyre, chinasyre og optisk aktive aminosyrer eller deres derivater (f,eks. optisk aktive enantiomere af N-acetyl-phenylaianin, glutaminsyre og N-carbobenzyloxyglutaminsyre) kan anvendes som adskillende middel. Det opløsningsmiddel, der anvendes i denne adskillelsesprocedure, skal være et sådant, hvori opløselighederne af de to diastereomere er tilstrækkeligt forskellige fra hinanden. Til dette formål er det pasende at anvende vand, lavaikanoler (f.eks. methanol, ethanol), ethylacetat, chloroform, dimethylform-amid eller en blanding af disse opløsningsmidler.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1.

(1) 3 g 2-methoxyacetophenon opløses i 15 ml dioxan, og der tilsættes en opløsning af 3,3 g selendioxid i 1,5 ml vand. Opløsningen tilbagesvales i 15 timer. Efter endt reaktion fjernes uopløselige materialer ved filtrering, og filtratet koncentreres. Den derved opnåede olieagtige remanens opløses i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes successivt med vand, en vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning og vand. Derefter tørres opløsningen, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. Der fås 3,1 g 2-methoxyphenylglyoxalhydrat som en rå olie.

(2) 3,6 g 3,4~dimethoxyphenethylamin sættes til 10 ml af en dimethyl-sulfoxidopløsning indeholdende 3,1 g 2-methoxyphenylglyoxalhydrat 7 144Λ17 (rå olie). Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, hvorved der fås en opløsning indeholdende a-(3,4-dimethoxyphenethylimino)- 2-methoxyacetophenon.

(3) 10 ml methanol sættes til den i (2) opnåede oc-( 3,4-dimethoxy-phenethylimino)-2-methoxyacetophenonopløsning. Efter isafkøling sættes 1,5 g natriumborhydrid gradvis til opløsningen, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 30 minutter og ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes i is-vand. Den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og tørres, og opløsningsmidlet fjernes derefter ved inddampning. Den således opnåede olieagtige remanens behandles med saltsyre og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. Ian får 3,2 g a-(3,4~dimethoxy-phenethylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol-hydrochlorid. Smp. 142-143°C.

Analyse for C^E^O^F'HCl

Beregnet: C 62,03, H 7,12, N 3,8l, Cl 9,64

Pundet: C 62,19, H 7,11, Ή 3,87, Cl 9,84.

Fri base: smp. 92°C (omkrystalliseret fra ethylacetat).

NMR-spektrum: sCDCl^: 2,5-3,2(8h), 3,8l(3H, S), 3,86(6H, S), 5,12(1H multiplet), 6,7-7,6(7H Arom).

Massespektrum: m/e: 332(M + 1)+, 33l(l+), 313, 194, 180, 165, 162.

Eksempel 2.

(1) 4,55 g 2-methoxy-a-ehloracetophenon opløses i 70 ml dioxan, og der tilsættes 30 ml vand. 1,5 g natriumborhydrid sættes gradvis til opløsningen ved 10-20°C. Derefter omrøres blandingen ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen hældes i is-vand. Den vandige blanding ekstraheres med benzen. Derefter tørres ekstrakten, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. Der fås 3,7 g a-chlormethyl- 2-methoxybenzylalkohol som en rå olie.

(2) En blanding af 3,7 g oc-chlormethyl-2-methoxybenzylalkohol (rå olie) og 10,9 g 3,4-dimethoxyphenethylamin opvarmes til 130-140°C i 2 timer. Efter afkøling sættes der chloroform til reaktionsblandingen, og denne blanding vaskes med vand. Blandingen tørres, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. 30 ml ethanol sættes til den 8 H4417 opnåede remanens. Derefter sættes der saltsyreholdig di ethyl e tlier til eth.an.olblåndingen, og det krystallinske bundfald samles ved filtrering. Der fås 3,0 g a-(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-meth-oxybenzylalkohol-hydrochlorid som krystaller. Smp. 142-143°C.

Eksempel 3· (1) 1,7 g 2-methoxy-oc-chloracetophenon opløses i 30 ml dioxan, og der tilsættes 12 ml vand. Der sættes gradvis 600 mg natriumborhydrid til opløsningen ved 10-20°C. Derefter behandles blandingen på samme måde som beskrevet i eksempel 2(1). Der fås 1,4 g a-chlormethyl-2-methoxybenzylalkohol som en rå olie.

(2) 1,4 g a-chlormethyl-2-metboxybenzylalkohol (rå olie) opløses i 12 ml dioxan, og der tilsættes en opløsning af 840 mg kaliumhydroxid i 5 ml vand. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Derefter hældes reaktionsblandingen i is-vand, og den vandige blanding ekstraheres med benzen. Ekstrakten tørres, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. Der fås 0,5 g 2-(2-methoxyphenyl)-oxiran som et råprodukt.

(3) En blanding af 0,5 g 2-(2-methoxyphenyl)-oxiran (råprodukt) og 600 mg 3,4-dimethoxyphenethylamin opvarmes til 130-140°C i 2 timer. Efter afkøling sættes chloroform til reaktionsblandingen, og denne blanding vaskes med vand. Blandingen tørres, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. 2 ml ethanol sættes til den opnåede remanens. Derefter sættes saltsyreholdig diethylether til ethanolblan-dingen, og det krystallinske bundfald samles ved filtrering. Der fås 290 mg oc- (3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl) -2-methoxyb enzylalkohol-hydrochlorid som krystaller. Smp. 142-143°C.

Eksempel 4.

(1) En opløsning af 3,5 g 2-methoxy-a-chloracetophenon i 10 ml methyl enchlorid sættes dråbevis til 10,5 g 3,4-dimethoxyphenethylamin ved stuetemperatur. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 1 time, hvorved der fås en opløsning indeholdende a-(3,4-dimethoxyphenethyl-arnino)-2-methoxyac etophenon.

(2) 10 ml ethanol sættes til den i (l) opnåede oc-(3,4-dimethoxyphen-ethylamino)-2-methoxyacetophenonopløsning. En opløsning af 0,9 g natriumhydroxid i 1 ml vand sættes til opløsningen under isafkøling.

9 144417

Derefter sættes der gradvis 1,0 g natriumborhydrid til opløsningen, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter og ved stuetemperatur i 1,5 time. Opløsningsmidlet fjernes ved inddampning af reaktionsblandingen. Den således opnåede remanens opløses i chloroform, og chloroformopløsningen vaskes med vand. Chloroformopløsningen tørres, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. Den således opnåede olieagtige remanens opløses i 30 ml ethanol, derefter sættes saltsyreholdig diethylether til ethanolblandingen, og det krystallinske bundfald samles ved filtrering. Der fås 3,35 g a—(3»4— dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol-hydrochlorid.

Smp. 142-143°C.

Eksempel 5.

90 g a-( 3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol (fri base) opløses i 500 ml ethylacetat, og deri opløses 57 g liacetyl phenyl al anin ved ca. 50°C. Opløsningen henstår ved stuetemperatur i 2 dage. Det krystallinske bundfald samles ved filtrering og omkrystalliseres to gange fra ethylacetat. Der fås 56 g £-α-(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl) -2-methoxyb enzyl alkohol -I-ac etylphenyl-alaninsalt. Smp. 123~125°C; [a]j^ =0° (c = 1, methanol).

56 g af det opnåede salt opløses i chloroform, og opløsningen vaskes successivt med en vandig lOfo's kaliumcarbonatopløsning og vand. Derefter tørres opløsningen, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning.

De således opnåede krystaller omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås 25 g £-a~(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-methoxy-benzylalkohol (fri base). Smp. 103-104°C; [a]^ = -44,8° (c = 1, methanol). Hydrochlorid: smp. 144-145°C; [oc]-p = -58,0° (c = 1, methanol).

Eksempel 6.

(1) 2 g 2-ethoxyacetophenon opløses i 20 ml dioxan, og der tilsættes en opløsning af 2 g selendioxid i 1 ml vand. Opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i 10 timer. Efter endt reaktion fjernes uopløselige materialer ved filtrering, og filtratet koncentreres. Den således opnåede remanens opløses i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes successivt med vand, en vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning og vand. Derefter tørres denne opløsning, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. Der fås 2,1 g 2-ethoxyphenylglyoxal som en rå olie.

10 UU17 (2) 2,1 g 2-ethoxyphenylglyoxal (rå olie) opløses i 20 ml ethanol, og der tilsættes 1,85 g 3,4-dimethoxyphenethylamin. Opløsningen omrores ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorved der fås en opløsning indeholdende oc-(3,4-dimethoxyphenethylimino)-2-methoxyacetophenon.

0,6 g natriumborhydrid sættes gradvis til denne opløsning under isafkøling, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningsmidlet fjernes ved inddampning af reaktionsblandingen. Til den opnåede remanens sættes vand. Derefter ekstraheres den vandige blanding med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand og tørres, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. Den således opnåede olieagtige remanens behandles med saltsyre og omkrystalliseres fra en blanding af 2-propanol og ether. Der fås 3,1 g a-(3,4-dimethoxyphenethylamino-methyl)-2-ethoxybenzylaikohol-hydrochlorid. Smp. 169-170°C.

Analyse for C2()H2704I·HC1

Beregnet: C 62,90, H 7,39, F 3,67, Cl 9,28

Pundet: 062,77, H7,38, F 3,94, 019,51.

Eksempel 7.

2 g 2-n-butoxyacetophenon og 1,7 g selendioxid behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 6(1). 2 g af det således opnåede 2-n-butoxyphenylglyoxal opløses i 6 ml dimethylsulfoxid, og der tilsættes 1,8 g 3,4-dimethoxyphenethylamin. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Derefter sættes 12 ml ethanol til opløsningen. Efter isafkøling sættes der gradvis 0,55 g natriumborhydrid til opløsningen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningsmidlet fjernes ved inddampning af reaktionsblandingen. Der sættes vand til den opnåede remanens, og den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og tørres, og opløsningsmidlet fjernes derefter ved inddampning. Den således opnåede olieagtige remanens behandles med saltsyre og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. Der fås 2,6 g ce -(3,4-dimethoxyphen-ethylaminomethyl)-2-n-butoxybenzylalkohol-hydrochlorid. Smp. 128-129°C.

Analyse for C^H^O^F.HCl

Beregnet: C 64,45, H 7,87, F 3,42, Cl 8,65

Pundet: C 64,38, H 7,82, F 3,47, Cl 8,40.

Claims (1)

1. li 144417 Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive a-(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-alkoxybenzylalko-holer med formlen RO OH och3 (I) , NH-CH2CH2- -OCH3 hvori R er alkyl med 1-4 carbonatomer, eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) kondenserer 3,4-dimethoxyphenethylamin med et phenylglyoxal-derivat med formlen RO /^-COCHO (II) V hvori R har ovennævnte betydning, eller et hydrat deraf til dannelse af et et-(3,4-dimethoxyphenethylimino)-acetophenonderivat med formlen RO 0 AAj och3 (III) N-CH2CH2- </ -0CH3 hvori R har ovennævnte betydning, som derefter reduceres, eller b) kondenserer 3,4-dimethoxyphenethylamin med et a-(halogen)-acetophenonderivat med formlen RO y^\-C0CH2X (IV) hvori X er halogen, og R har ovennævnte betydning, til dannelse af et a-(3,4-dimethoxyphenethylamino)-acetophenonderivat med formlen