DE975245C - Process for the production of reserpine and its salts from plants of the Rauwolfia species - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Gewinnung eines Wirkstoffes des Reserpine aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten in reiner Form, insbesondere aus deren Wurzelmaterial, vorzugsweise aus Rauwolfia serpentina Benth., ferner aus Rauwolfia vomitoria Afz. oder Rauwolfia inebrians.The invention relates to the extraction of an active ingredient of reserpine from plants Rauwolfia species in their pure form, in particular from their root material, preferably from Rauwolfia serpentina Benth., also from Rauwolfia vomitoria Afz. or Rauwolfia inebrians.

Aus Rauwolfia serpentina Benth. sind schon verschiedene Alkaloide isoliert worden, so das Ajma-Hn, Ajmalinin, AjmaHcin, Serpentin, Serpentinin, Isoaj malin, Neoaj malin und Rauwolfinin.From Rauwolfia serpentina Benth. various alkaloids have already been isolated, according to the Ajma-Hn, Ajmalinin, AjmaHcin, Serpentin, Serpentinin, Isoaj malin, Neoaj malin and Rauwolfinin.

Es ist ferner bekannt, daß sich aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten, besonders aus dem Wurzelmaterial von Rauwolfia serpentina Benth., Präparate mit einer beruhigenden (sedativen) und blutdruckerniedrigenden (hypotensiven) Wirkung herstellen lassen und als Heilmittel Verwendung finden können. Bei der Bearbeitung der Rauwolfia-Alkaloide sind auch neutrale Harze, die sogenannten »Oleoresin-Fraktionen« angefallen, die sedativ wirksam sind. Ein reiner Wirkstoff mit diesen Eigenschaften konnte jedoch bis heute nicht gewonnen werden.It is also known that plants of the Rauwolfia species, especially the root material von Rauwolfia serpentina Benth., preparations with a calming (sedative) and antihypertensive one Have a (hypotensive) effect produced and can be used as a remedy. When processing the Rauwolfia alkaloids neutral resins, the so-called "oleoresin fractions", are also produced, which are sedative are effective. However, a pure active ingredient with these properties has not yet been obtained will.

Es wurde nun gefunden, daß ein sedativ-hypnotischer und blutdrucksenkender Wirkstoff in reiner Form aus Rauwolfia-Pflanzen erhalten wird, wenn man das Pflanzenmaterial oder daraus gewonnene Vorextrakte mit schwach oder unpolaren, mit Wasser nur teilweise mischbaren organischen Lösungsmitteln extrahiert und aus den Extrakten das Reserpin gewinnt. Es ist ein Alkaloid vom ungefähren Schmelzpunkt 263° C (unter Zersetzung) und von der ungefähren Drehung [a]|³= —118° (in absolutem Chloroform) und läßt sich aus Aceton, aus einer Mischung von Chloroform und ÄtherIt has now been found that a sedative-hypnotic and antihypertensive active ingredient is obtained in pure form from Rauwolfia plants if the plant material or pre-extracts obtained therefrom are extracted with weakly or non-polar organic solvents which are only partially miscible with water and the reserpine is extracted from the extracts wins. It is an alkaloid with an approximate melting point of 263 ° C (with decomposition) and an approximate rotation [a] | ³ = -118 ° (in absolute chloroform) and can be prepared from acetone, from a mixture of chloroform and ether

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oder vorzugsweise aus Methanol Umkristallisieren In Wasser und Petroläther ist es unlöslich, in Benzol, Äther, kaltem Alkohol und kaltem Aceton mäßig löslich und leicht löslich z. B. in Chloroform, Essigester, io'°/oiger Essigsäure und Phosphorsäure. Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte: C = 65,07, 65,04, H = 6,62, 6,65, N = 4,64, 4,49°/o. Sein Ultraviolettspektrum (in Äthanol) besitzt ein flaches Maximum bei 215 ιημ (löge etwa 4,8), ein ausgeprägtes Maximum bei 269 πιμ (löge etwa 4,2) und eine daran angrenzende Schulter bei 295 πιμ (löge etwa 4,0). Ein Minimum befindet sich bei 246 πιμ (löge etwa 4,0). Der kürzerwellige Teil des Infrarotspektrums zeichnet sich durch folgende starke Banden aus: 2,92, 5,76, 5,83, 6,13, 6,28, 6,76 μ (in Nujol). Auf Grund der durchgeführten Versuche kommt der untersuchten Verbindung die Formel C₃₃H₄₀O₉N₂ zu.or, preferably, recrystallization from methanol. It is insoluble in water and petroleum ether; B. in chloroform, ethyl acetate, 10% acetic acid and phosphoric acid. The elemental analysis gives the following values: C = 65.07, 65.04, H = 6.62, 6.65, N = 4.64, 4.49%. Its ultraviolet spectrum (in ethanol) has a flat maximum at 215 ιημ (place about 4.8), a pronounced maximum at 269 πιμ (place about 4.2) and an adjacent shoulder at 295 πιμ (place about 4.0). A minimum is at 246 πιμ (approximately 4.0). The shorter-wave part of the infrared spectrum is characterized by the following strong bands: 2.92, 5.76, 5.83, 6.13, 6.28, 6.76 μ (in Nujol). On the basis of the tests carried out, the compound under investigation has the formula C ₃₃ H ₄₀ O ₉ N ₂ .

Das neue Alkaloid Reserpin ist eine schwache Base und bildet Salze, z. B. ein schwer lösliches Hydrochlorid vom ungefähren Schmelzpunkt 221° C (unter Zersetzung), ein Nitrat vom ungefähren Schmelzpunkt 235⁰C (unter Zersetzung) und ein Pikrat vom ungefähren Schmelzpunkt 186° C. Es löst sich in überschüssiger verdünnter Essigsäure unter Bildung des Acetats.The new alkaloid reserpine is a weak base and forms salts, e.g. As a sparingly soluble hydrochloride from the approximate melting point of 221 ° C (with decomposition), a nitrate from the approximate melting point of 235 ⁰ C (with decomposition) and a picrate by the approximate melting point of 186 ° C. It dissolves in excess dilute acetic acid to form the acetate .

Das so charakterisierte Alkaloid ist als Heilmittel verwendbar.The alkaloid thus characterized can be used as a remedy.

Es ist vorwiegend durch eine starke und langdauernde sedativ-hypnotischeund blutdrucksenkende Wirkung gekennzeichnet. Niedere Dosen genügen, um die Tiere für mehrere Stunden in einen ruhigen Schlaf zu versetzen, aus dem sie vorübergehend wieder aufgeweckt werden können. Reserpin stimuliert ferner die Peristaltik.It is predominantly due to a strong and long-lasting sedative-hypnotic and antihypertensive effects. Lower doses are sufficient to put the animals into a peaceful sleep for several hours, from which they temporarily can be woken up again. Reserpine also stimulates peristalsis.

Die gleichzeitig sedativ-hypnotische und blutdrucksenkende Wirkung fehlt den bisher gewonnenen und bekannten Rauwolfia-Alkaloiden, z. B. dem Ajmalin, dem Serpentin und dem Serpentinin. Gegenüber den bisher verwendeten uneinheitlichen Präparaten aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten bringt die vorliegende Erfindung den großen Vorteil, daß sich bei Reserpin die für eine bestimmte Wirkung notwendige Dosis gewichtsmäßig angeben läßt. Zudem besitzen Präparate aus dem neuen Alkaloid eine einheitliche Wirkung, während es z. B. bekannt ist, daß Rauwolfia-Pflanzen auch Inhaltsstoffe mit blutdrucksteigernder Wirkung enthalten. The sedative-hypnotic and antihypertensive effects that have been achieved so far are lacking and known Rauwolfia alkaloids, e.g. B. the ajmaline, the serpentine and the serpentine. Compared to the inconsistent preparations made from plants of the Rauwolfia species that have been used so far brings the present invention the great advantage that reserpine is for a certain Effect necessary dose can be indicated by weight. In addition, preparations from the new alkaloid a uniform effect, while it z. B. is known that Rauwolfia plants also Contains ingredients with an antihypertensive effect.

Zur Gewinnung des Reserpine aus einem verfahrensgemäß erhaltenen Extrakt kann man auf verschiedene Weise vorgehen. Vorteilhaft ist es, den Extrakt chromatographisch an einem mittelstarken Adsorptionsmittel, wie mäßig aktivem AIuminiumoxyd, Kieselsäure, Kieselgur oder einem Silikat zu zerlegen. Dabei wird das Reserpin durch Benzol, Petroläther-Benzol- oder Benzol-Aceton-Gemische eluiert. Es kristallisiert in Gegenwart von wenig Aceton oder Methanol spontan und kann z. B. durch Umkristallisieren aus heißem Aceton, Äthanol, aus einer Chloroform-Äther-Mischung oder vorzugsweise aus Methanol weitergereinigt werden. Es ist jedoch auch möglich, das Reserpin in reiner Form dadurch zu erhalten, daß man die genannten Extrakte direkt aus Lösungsmitteln, wie Alkoholen oder Ketonen, beispielsweise Äthanol oder Aceton, in erster Linie Methanol, kristallisiert. Verfahrensgemäß geht man von Pflanzenmaterial, besonders Wurzelmaterial, oder daraus gewonnenen Vorextrakten, besonders von Rauwolfia serpentina Benth., ferner von Rauwolfia vomitoria Afz. oder Rauwolfia inebrians aus. Zur Extraktion verwendet man als schwach oder unpolare, mit Wasser nur teilweise mischbare Lösungsmittel, Benzol oder Essigester, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Äthylenchlorid, Methylenchlorid oder Trichloräthylen, bzw. deren Gemische. Besonders wertvolle Extrakte erhält man dabei, wenn man nach folgenden eigenartigen Methoden arbeitet.To obtain the reserpine from an extract obtained according to the process, one can use proceed in different ways. It is advantageous to chromatograph the extract on a medium-strength Adsorbents, such as moderately active aluminum oxide, silica, kieselguhr or a Decompose silicate. The reserpine is obtained by benzene, petroleum ether-benzene or benzene-acetone mixtures eluted. It crystallizes spontaneously in the presence of a little acetone or methanol and can z. B. by recrystallization from hot acetone, ethanol, from a chloroform-ether mixture or preferably further purified from methanol. However, it is also possible to use reserpine to be obtained in pure form by the fact that the extracts mentioned directly from solvents, such as Alcohols or ketones, for example ethanol or acetone, primarily methanol, crystallizes. According to the method, one starts with plant material, especially root material, or obtained from it Pre-extracts, especially from Rauwolfia serpentina Benth., Also from Rauwolfia vomitoria Afz. or Rauwolfia inebrians. For extraction one uses as weak or non-polar, with water only partially miscible solvents, benzene or ethyl acetate, preferably halogenated aliphatic Hydrocarbons such as chloroform, ethylene chloride, methylene chloride or trichlorethylene, or their mixtures. Particularly valuable extracts are obtained if one follows the following peculiar Methods works.

Die eine ist dadurch charakterisiert, daß man Pflanzenmaterial der Rauwolfia-Arten oder einen daraus gewonnenen Vorextrakt, beispielsweise eine in bekannter Weise mit einem Lipoidlösungsmittel, wie Petroläther, und einem Alkohol behandelte Harzfraktion, mit einem Gemisch aus einem polaren Lösungsmittel und einem schwach oder unpolaren, mit Wasser nur teilweise mischbaren Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, extrahiert.One is characterized by the fact that one is plant material of the Rauwolfia species or one pre-extract obtained therefrom, for example one in a known manner with a lipoid solvent, such as petroleum ether, and an alcohol-treated resin fraction, with a mixture of a polar Solvent and a weakly or non-polar solvent that is only partially miscible with water, optionally with the addition of water, extracted.

Dem Wasser kann man dabei auch Basen, Säuren oder Salze zufügen, wie Ammoniak, anorganische oder organische Säuren wie Salzsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbiphosphat oder Kaliumbisulfat. Polare Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Vorzugsweise geht man so vor, daß man mit der genannten Mischung extrahiert und aus der erhaltenen Lösung gegebenenfalls durch Zusatz von weiterem Wasser zwei Phasen bildet. Es ist jedoch auch möglich, das Ausgangsmaterial in einem Gemisch aus Wasser, einem polaren Lösungsmittel und einem mit Wasser nur teilweise mischbaren, schwach oder unpolaren Lösungsmittel zu verteilen. Vorteilhaft erfolgt dabei die Verteilung über mehrere Trennstuf en. Die so erhaltenen Fraktionen mit schwach bzw. unpolaren Lösungsmitteln kann man zur Trockne verdampfen und den Rückstand direkt verfahrensgemäß auf Reserpin verarbeiten oder nochmals den obigen Verfahrensstufen unterwerfen.Bases, acids or salts such as ammonia or inorganic can also be added to the water or organic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid or acetic acid, sodium carbonate, sodium bicarbonate, Potassium bisulfate or potassium bisulfate. Polar solvents are e.g. B. alcohols such as methanol, Ethanol or isopropanol. The preferred procedure is to use the mixture mentioned extracted and extracted from the resulting solution, if necessary by adding more water forms two phases. However, it is also possible to use the starting material in a mixture of water, one polar solvent and one which is only partially miscible with water, weakly or non-polar Spread solvent. The distribution is advantageously carried out over several separation stages. The so The fractions obtained with weak or non-polar solvents can be evaporated to dryness and process the residue directly onto reserpine in accordance with the procedure, or do the above again Submit procedural stages.

Als Ausgangsmaterial bedient man sich bei dieser wie auch den folgenden Methoden des feinzerriebenen Pflanzenmaterials von Rauwolfia-Arten, besonders des Wurzelmaterials von Rauwolfia serpentina Benth., ferner von Rauwolfia vomitoria Afz. oder Rauwolfia inebrians oder eines ihrer rohen, zur Trockne eingedampften Alkohol- wie Methanolextrakte, der vorteilhaft noch mit Wasser durcheknetet und dann vom Wasser wieder getrennt wird, oder auch eines nur teilweise eingedampften, egebenenfalls mit einem Lipoidlösungsmittel, wie Äther, Petroläther oder Hexan, entfetteten Extraktes. Die sogenannten Harzfraktionen (»Oleoresine«The starting material used in this as well as in the following methods is finely ground Plant material of Rauwolfia species, especially the root material of Rauwolfia serpentina Benth., Also from Rauwolfia vomitoria Afz. or Rauwolfia inebrians or one of their raw alcohol or methanol extracts that have been evaporated to dryness, which is advantageously kneaded with water and then separated from the water again is, or one that is only partially evaporated, possibly with a lipoid solvent such as Ether, petroleum ether or hexane, defatted extract. The so-called resin fractions (»oleoresins«

enannt) können beispielsweise folgendermaßen ge- 1*5 wonnen werden:named) can for example be 1 * 5 will be won:

Ein roher Alkoholextrakt des feinzerriebenen Pflanzenmaterials von Rauwolfia-Arten wird zur Trockne eingedampft und dann vorteilhaft zuerst mit Wasser durchgeknetet; der so erhaltene unlösliehe Rückstand wird anschließend mit 2 n-Salzsäure behandelt, getrocknet und mit einem Lipoidlösungsmittel, wie Petroläther, kontinuierlich extrahiert, der hierbei anfallende braune Rückstand darauf mit einem 95°/oigen Alkohol behandelt und dieA raw alcohol extract of the finely ground plant material of Rauwolfia species is used for Evaporated to dryness and then advantageously first kneaded with water; the insoluble one obtained in this way The residue is then treated with 2N hydrochloric acid, dried and washed with a lipoid solvent, like petroleum ether, extracted continuously, the resulting brown residue on it treated with a 95% alcohol and the

ίο durch Abnutschen erhaltene braune Lösung zur Trockne eingedampft.ίο the brown solution obtained by suction filtration Evaporated to dryness.

Eine weitere eigenartige Methode zur Gewinnung eines Extraktes besteht darin, daß man Pflanzenmaterial von Rauwolfia-Arten oder einen daraus gewonnenen Vorextrakt mit einem wässerigen sauren Mittel unter Bildung einer sedativ wirksamen Lösung behandelt und diese mit einem mit Wasser nur teilweise mischbaren, schwach oder unpolaren Lösungsmittel extrahiert.Another peculiar method of obtaining an extract is that one Plant material from Rauwolfia species or a pre-extract obtained therefrom with an aqueous treated acidic agents to form a sedative solution and this with a extracted with water only partially miscible, weakly or non-polar solvent.

ao Nach dieser Methode wird demnach das Ausgangsmaterial mit einem wässerigen sauren Mittel, das eine wässerige Lösung eines Reserpinsalzes zu bilden vermag, insbesondere mit der wässerigen Lösung einer niederen Fettsäure, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, oder einer Phosphorsäure oder eines sauren Salzes einer mehrbasischen Säure extrahiert. Die so erhaltene sedativ wirksame saure Lösung kann zur Weiterverarbeitung entweder auf ein kleineres Volumen eingeengt oder mit Wasser verdünnt oder unverändert belassen werden. Dieser Auszug wird hierauf mit einem schwach oder unpolaren, mit Wasser nur teilweise mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Äthylenchlorid, Methylenchlorid oder Trichloräthylen, mehrmals extrahiert. Der so mit dem schwach bzw. unpolaren Lösungsmittel erhaltene Extrakt kann neutral gewaschen und zur Trockne eingedampft werden. Aus dem Rückstand läßt sich dann verfahrensgemäß das Reserpin gewinnen.ao According to this method, therefore, the starting material with an aqueous acidic agent, which is an aqueous solution of a reserpine salt able to form, especially with the aqueous solution of a lower fatty acid, e.g. B. formic acid, Acetic acid, propionic acid, or a phosphoric acid or an acidic salt of a polybasic one Acid extracted. The acidic solution with sedative effect obtained in this way can be used for further processing either concentrated to a smaller volume or diluted with water or left unchanged will. This extract is then applied with a weak or non-polar, with water only partially miscible solvent, preferably with a halogenated aliphatic hydrocarbon, such as chloroform, ethylene chloride, methylene chloride or trichlorethylene, extracted several times. The extract obtained in this way with the weakly or non-polar solvent can be washed until neutral and evaporated to dryness. According to the method, the residue can then be used Gain reserpine.

Zur Herstellung eines wertvollen Extraktes kann man auch in einer beliebigen Verfahrensstufe unter Verwendung von Trägerstoffen und gegebenenfalls unter Bildung von schwerlöslichen Salzen des Reserpins arbeiten. Beispielsweise läßt sich so vorgehen, daß man einen vom Lösungsmittel befreiten Extrakt, z. B. einen mit Methanol aus Wurzeln erhaltenen Extrakt, mit Kieselgur oder einem anderen Silikat vermischt oder aus einer Lösung, z. B. aus einem nach der obigen Methode erhaltenen sauren Extrakt, wie Essigsäureextrakt, das Reserpin an eine Trägersubstanz adsorbiert, vorzugsweise nach Bildung seiner schwerlöslichen Salze, z. B. des Reserpin- hydrochlorids oder des Reserpin-nitrats, und die noch verbleibenden Verfahrensstufen durchführt. So kann z. B. aus der Trägersubstanz der Wirkstoff mit einem der genannten wässerigen sauren Mittel oder aber mittels einer Mischung aus einem polaren Lösungsmittel und einem schwach oder unpolaren Lösungsmittel extrahiert werden.To produce a valuable extract, you can also use in any process stage Use of carriers and optionally with the formation of sparingly soluble salts of the Reserpins work. For example, one can proceed in such a way that one is freed from the solvent Extract, e.g. B. an extract obtained with methanol from roots, with kieselguhr or another Silicate mixed or from a solution, e.g. B. from an acid obtained by the above method Extract, such as acetic acid extract, which adsorbs reserpine to a carrier substance, preferably after Formation of its sparingly soluble salts, e.g. B. of reserpine hydrochloride or reserpine nitrate, and carries out the remaining process steps. So z. B. from the carrier substance the active ingredient with one of the aforementioned aqueous acidic agents or by means of a mixture of a polar solvent and a weak or non-polar solvent.

Je nach der Arbeitsweise erhält man Reserpin inDepending on the method of operation, reserpine is obtained in

Form der Base oder seiner Salze. Aus der Base können therapeutisch verwendbare Salze gebildet werden, wie diejenigen der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, Phosphorsäuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure!, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure oder Toluolsulfonsäure, indem man das Reserpin mit solchen Säuren in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln umsetzt. Die Salze können auch durch doppelte Umsetzung erhalten werden. So· lassen sich z. B. aus einer Lösung des Reserpinacetats seine schwererlöslichen Salze, wie z. B. diejenigen der Halogenwasserstoff säuren, durch den Zusatz entsprechender Säuren ausfällen.Form of the base or its salts. Therapeutically useful salts can be formed from the base, such as those of the hydrohalic acids, sulfuric acids, nitric acid, perchloric acid, phosphoric acids, Formic acid, acetic acid, propionic acid !, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, Tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxyethanesulfonic acid, Benzoic acid, salicylic acid, p-aminosalicylic acid or toluenesulfonic acid by adding the Reserpine reacts with such acids in the presence or absence of diluents. The salts can also be obtained by double conversion. So · can z. B. from a solution of Reserpine acetate its sparingly soluble salts, such as. B. those of the hydrohalic acids by precipitate the addition of appropriate acids.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in more detail in the following examples. Between part by weight and volume part has the same relationship as between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1example 1

200 Gewichtsteile vorgereinigte »Oleoresine«, deren Gewinnung weiter unten beschrieben wird, werden einer Verteilung nach dem Gegenstromprinzip zwischen einer Mischung von 50% Methanol und 50% Wasser als oberer Schicht im Gleichgewicht mit Chloroform als unterer Schicht unterworfen. Es wurde gefunden, daß sich eine für praktische Zwecke ausreichende Trennung ergibt, wenn man 200 Gewichtsteile der Oleoresine in sechs Scheidetrichtern zwischen je 2000 Volumteilen oberer und 2000 Volumteilen unterer Schicht verteilt. Die aus der Verteilung in den sechs Scheidetrichtern (ST I bis VI) erhaltenen zwölf Schichten (Sch) lassen sich wie folgt zu sechs Fraktionen, die die nachstehenden Eigenschaften aufweisen, zusammenfassen:200 parts by weight of pre-purified "oleoresins", the production of which is described below, are distributed according to the countercurrent principle between a mixture of 50% methanol and 50% water as the upper layer in equilibrium with chloroform as the lower layer. It has been found that there is sufficient separation for practical purposes, if you put 200 parts by weight of the oleoresins in six separating funnels between 2000 parts by volume upper and 2000 parts by volume lower layer. Those from the distribution in the six Separating funnels (ST I to VI) obtained twelve layers (Sch) can be divided into six fractions as follows, that have the following properties:

(obere Sch,(upper Sch, Gewichtweight Farbecolour Sedative
WirkungSedatives
effect 105105 STI)STI) im Mittel
in Gewichts
teilenon average
in weight
share SchwarzbraunBlack brown sehrvery Nr. FraktionNo parliamentary group (obere Sch,(upper Sch, 75 bis 8075 to 80 geringsmall amount II. STIISTII BraunBrown geringsmall amount 110110 und III)and III) 45 bis 5045 to 50 22 (untere Sch,(lower Sch, STI,STI, HellbraunLight brown geringsmall amount II und III)II and III) IOIO 33 (obere und(upper and 115115 untere Sch,lower Sch, HellbraunLight brown geringsmall amount STIV)STIV) 15 bis 2015 to 20 44th (obere Sch,
ST V(upper Sch,
ST V und VI)and VI) HellbraunLight brown geringsmall amount 120120 (untere Sch,(lower Sch, 1515th 55 STVSTV GrünbraunGreen Brown starkstrong und VI)and VI) 35 bis 4035 to 40 66th 125125

200200

Die als aktiv befundene Fraktion 6 wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd weitergereinigt. Mit Vorteil verwendet man dazu neutrales Aluminiumoxyd (Wirksamkeit II-III nachBrockmann). 34 Gewichtsteile der Fraktion 6 werden in 400 Volumteilen Benzol gelöst, mit 100 Volumteilen Petroläther versetzt, wobei ein Teil der Substanz ausflockt, und auf eine Säule von 800 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd gegeben. Dann wird mit einem Gemisch von Petroläther und Benzol im Volumverhältnis 1:4 nachgewaschen, gegebenenfalls unter Druck, wobei zuerst ein inaktives hellgelbes Öl, hernach etwa 0,6 Gewichtsteile einer inaktiven Kristallfraktion vom F. = 238 bis 239⁰ und anschließend die oft von einem roten Farbstoff begleitete sedativ wirksame Substanz eluiert wird. Nun wird das erste Lösungsmittelgemisch nacheinander durch Benzol und ein Gemisch von Benzol und Aceton im Volumverhältnis 2:1 ersetzt, wodurch der letzte Rest des aktiven Materials aus der Säule entfernt wird. Die Eluatfraktionen werden nach dem Eindampfen mit wenig Aceton versetzt und kristallisieren meist innerhalb kurzer Zeit. Durch Abnutschen und Waschen mit einem Gemisch aus gleichen Volumteilen Aceton und Äther und mit Aceton kann die kristallisierte Substanz leicht isoliert werden. Man erhält 4,5 bis 5 Gewichtsteile eines Rohkristallisates vom F. = etwa 250⁰. Die weitere Reinigung geschieht durch Umlösen aus heißem Aceton oder aus einem Gemisch von Chloroform und Äther, wobei das fast farblose Reserpin vom F. = 262 bis 263⁰ (unter Zersetzung) und [a]f=~ 118° (Chloroform) erhalten wird.Fraction 6 found to be active is further purified by chromatography on aluminum oxide. It is advantageous to use neutral aluminum oxide (effectiveness II-III according to Brockmann). 34 parts by weight of fraction 6 are dissolved in 400 parts by volume of benzene, 100 parts by volume of petroleum ether are added, some of the substance flocculating, and placed on a column of 800 parts by weight of aluminum oxide. Then it is washed with a mixture of petroleum ether and benzene in a volume ratio of 1: 4, if necessary under pressure, whereby first an inactive light yellow oil, then about 0.6 parts by weight of an inactive crystal fraction of F. = 238 to 239 ⁰ and then often from one sedative substance accompanied by red dye is eluted. Now the first solvent mixture is successively replaced by benzene and a mixture of benzene and acetone in a volume ratio of 2: 1, whereby the last remainder of the active material is removed from the column. After evaporation, the eluate fractions are mixed with a little acetone and usually crystallize within a short time. The crystallized substance can easily be isolated by suction filtration and washing with a mixture of equal parts by volume of acetone and ether and with acetone. This gives a Rohkristallisates mp = 250 ⁰ 4.5 to 5 parts by weight. The further purification is done by dissolving from hot acetone or from a mixture of chloroform and ether, whereby the almost colorless reserpine ^{with a temperature of 262 to 263 0} (with decomposition) and [a] f = ~ 118 ° (chloroform) is obtained.

Die Gewinnung des kristallisierten Reserpine aus Fraktion 6 kann auch durch eine weitere Gegenstromverteilung erfolgen. So kann man z. B. 29,7 Gewichtsteile des aus Fraktion 6 erhaltenen Rückstandes in acht Scheidetrichtern zwischen je 500 Volumteilen eines Gemisches von 60% Benzol und 40% Hexan als oberer Schicht im Gleichgewicht mit je 500 Volumteilen eines Gemisches von 80% Äthanol und 20% Wasser als unterer Schicht im Gegenstrom verteilen. Aus der durch Vereinigung der oberen Schichten der Scheidetrichter Nr. 2, 3 und 4 erhaltenen Fraktion läßt sich analog den obigen Angaben kristallisiertes Reserpin gewinnen.The recovery of the crystallized reserpine from fraction 6 can also be done by a further countercurrent distribution take place. So you can z. B. 29.7 parts by weight of the residue obtained from fraction 6 in eight separating funnels between 500 parts by volume of a mixture of 60% benzene and 40% hexane as the upper layer in equilibrium each with 500 parts by volume of a mixture of 80% ethanol and 20% water as the lower Spread the layer in countercurrent. Made by uniting the upper layers of the separating funnel No. 2, 3 and 4 obtained can be crystallized analogously to the above information Gain reserpine.

Das Ausgangsmaterial (»Oleoresine«) läßt sich wie folgt gewinnen:The starting material ("oleoresins") can be obtained as follows:

4000 Gewichtsteile feingemahlene Wurzelrinde von Rauwolfina serpentina Benth. werden mit etwa 20 000 Volumteilen Methanol oder Äthanol so lange perkoliert, bis Mayers Reagens auf Alkaloide nur noch sehr schwach positiv anzeigt. Der alkoholische Extrakt wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der 500 bis 600 Gewichtsteile betragende Rückstand zur Entfernung der löslichen Anteile mehrmals mit Wasser ausgeknetet. Der unlösliche Rückstand wird anschließend zur Entfernung der restlichen basischen Anteile mehrmals mit verdünnter Salzsäure ausgeknetet, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Darauf wird der verbleibende unlösliche Anteil, die »Oleoresine« zur Vorreinigung fein zerrieben, mit Petroläther erschöpfend extrahiert und das hierbei zurückbleibende braune Pulver mehrere Stunden mit etwa 2000 Volumteilen 95%igem Äthanol ausgerührt. Dabei gehen 80 bis 90% des Materials in Lösung. Nach dem Abnutschen wird die dunkelbraune Lösung zur Trockne eingedampft, und man erhält etwa 200 Gewichtsteile vorgereinigte »Oleoresine«.4000 parts by weight of finely ground root bark of Rauwolfina serpentina Benth. be with about 20,000 parts by volume of methanol or ethanol percolated until Mayer's reagent only reacts to alkaloids still shows very weakly positive. The alcoholic extract is then evaporated to dryness in vacuo and the residue amounting to 500 to 600 parts by weight for removing the soluble matter kneaded several times with water. The insoluble residue is then used for removal the remaining basic components are kneaded several times with dilute hydrochloric acid and washed with water and dried. The remaining insoluble fraction, the "oleoresins", is then used for pre-cleaning finely grated, exhaustively extracted with petroleum ether and what is left behind brown powder for several hours with about 2000 parts by volume of 95% ethanol. Included 80 to 90% of the material goes into solution. After suction filtering, the dark brown solution becomes Evaporated to dryness, and about 200 parts by weight of prepurified "oleoresins" are obtained.

Beispiel 2Example 2

1000 Gewichtsteile gemahlene Wurzeln von Rauwolfia serpentina Benth. werden dreimal mit 3000 Volumteilen eines Gemisches aus 2100 Volumteilen Chloroform und 900 Volumteilen Methanol unter Rühren (und beim dritten Mal unter Erwärmen auf 6o°) extrahiert und die Extraktlösung jeweils durch Abnutschen und Waschen des Rückstandes mit 500 Volumteilen des obigen Gemisches vom Wurzelmaterial getrennt.1000 parts by weight of ground roots of Rauwolfia serpentina Benth. be three times with 3000 parts by volume of a mixture of 2100 parts by volume of chloroform and 900 parts by volume of methanol with stirring (and the third time with heating to 6o °) extracted and the extract solution in each case by suction filtering and washing the residue with 500 parts by volume of the above mixture separated from the root material.

Die Extraktlösungen werden einzeln oder kombiniert weiter aufgearbeitet. Dazu werden auf 1000 Volumteile Extraktlösung 600 Volumteile Wasser und so viel gesättigte Natriumbicarbonatlösung hinzugefügt, daß ein p_H von 8,5 bis 9 erreicht wird, und das Ganze gut durchgeschüttelt. Im Scheidetrichter werden die beiden sich bildenden Schichten getrennt. Die kombinierten unteren Schichten (Chloroform) werden mit 300 bis 400 Volum teilen 2- bis 3°/oiger Kochsalzlösung nochmals gewaschen. Die kombinierten oberen Schichten (Wasser/Methanol) werden mit 200 Volumteilen Chloroform nachextrahiert, worauf diese zweite Chloroformschicht die obenerwähnte 2- bis 3°/oige Kochsalzlösung ebenfalls passiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. The extract solutions are further processed individually or in combination. These extract solution to 1000 parts by volume 600 parts by volume of water and as much saturated sodium bicarbonate added that a p _H is achieved from 8.5 to 9, and the whole shaken well. The two layers that form are separated in the separating funnel. The combined lower layers (chloroform) are washed again with 300 to 400 parts by volume of 2 to 3% saline solution. The combined upper layers (water / methanol) are re-extracted with 200 parts by volume of chloroform, whereupon this second chloroform layer also passes through the above-mentioned 2 to 3% saline solution. The combined chloroform extracts are dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.

Der 25 bis 30 Gewichtsteile betragende Chloroformrückstand wird in 100 Volumteilen trockenen Methanols warm gelöst, einige Zeit stehengelassen, vom entstandenen Kristallisat abgenutscht und der Kristallkuchen mit wenig Methanol gewaschen. Die kombinierten Methanolfiltrate werden auf ein Volumen von 50 bis 60 Volumteilen eingeengt, gegebenenfalls auftretende Schmieren durch leichtes Erwärmen wieder gelöst und mehrere Tage zur no Kristallisation stehengelassen.The chloroform residue amounting to 25 to 30 parts by weight is dry in 100 parts by volume Dissolved methanol warm, left to stand for some time, sucked off the resulting crystals and the Washed crystal cake with a little methanol. The combined methanol filtrates are on a Volume restricted to 50 to 60 parts by volume, any smearing that occurs by lightly Heating dissolved again and left to stand for several days for no crystallization.

Dann wird vom Kristallisat abgenutscht und mit Methanol nachgewaschen. Das Kristallisat wird zur Reinigung wiederholt mit je 10 bis 20 Volumteilen 2 η-Essigsäure extrahiert. Nachdem die kornbinierten, klaren Extraktlösungen durch Eiskühlung auf etwa 5⁰ gebracht worden sind, wird mit einem Zehntel des Volumens konz. Salzsäure durch langsames Zutropfen unter lebhaftem Rühren das Hydrochlorid gefällt. Es wird noch 30 bis 40 Minuten weitergerührt, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und mittels Durchsaugen von Luft weitgehend getrocknet. Der Rückstand wird mit 15 Volumteilen Aceton aufgeschlämmt, abgenutscht, mit wenig Aceton und anschließend mit Äther gewaschen und trockengesaugt, wobei man das fastThen the crystals are suction filtered and washed with methanol. For purification, the crystals are extracted repeatedly with 10 to 20 parts by volume of 2η-acetic acid. After the kornbinierten, clear extract solutions have been brought by cooling with ice to about 5 ^0, it is concentrated to a tenth of the volume. Hydrochloric acid is precipitated by slowly adding dropwise with vigorous stirring. The mixture is stirred for a further 30 to 40 minutes, suction filtered, washed with water and largely dried by sucking air through. The residue is slurried with 15 parts by volume of acetone, suction filtered, washed with a little acetone and then with ether and sucked dry, which is almost

farblose Hydrochlorid des Reserpine in sehr feiner Form erhält.colorless hydrochloride of reserpine in very fine form.

Zur Freisetzung der Base wird das Hydrochlorid in der minimalen Menge eines Gemisches von 7 Volumteilen Chloroform und 3 Volumteilen Methanol gelöst. Zur Lösung gibt man 6 Volumteile Wasser und Bicarbonatlösung bis zu p_H von etwa 9 zu, schüttelt, trennt die Schichten, wäscht in der oben geschilderten Weise nach, trocknet und dampft ein. Der amorphe Eindampfrückstand wird in der einbis zweifachen Menge Methanol durch Erwärmen gelöst, wobei das Reserpin fast augenblicklich kristallisiert. Nach mehrstündigem Stehen wird die Reinbase durch Abnutschen gewonnen.To liberate the base, the hydrochloride is dissolved in the minimum amount of a mixture of 7 parts by volume of chloroform and 3 parts by volume of methanol. To the solution is added 6 parts by volume of water and bicarbonate solution to p _H of about 9 to, shaking, separate the layers, is washed in the manner described above, dried and evaporated. The amorphous evaporation residue is dissolved in one to two times the amount of methanol by heating, the reserpine crystallizing almost instantly. After standing for several hours, the pure base is obtained by suction filtration.

Beispiel 3Example 3

7000 Gewichtsteile Rindenpulver aus der Wurzel von Rauwolfia serpentina Benth. werden mit etwa 35000 Volumteilen Methanol'perkoliert. Nach dem Verdampfen des Methanolextraktes erhält man 1050 Gewichtsteile eines dunkelgefärbten Pulvers, das zur Entfernung der löslichen Anteile mehrmals mit Wasser behandelt wird. Der dabei verbleibende unlösliche Rückstand wird anschließend fünfmal mit je 1500 Volumteilen io°/o>iger wässeriger Essigsäure ausgeknetet, wobei die Lösung am besten durch Zentrifugieren vom schmierigen Rückstand abgetrennt wird. Die braune essigsaure Lösung, die zur Weiterverarbeitung bei tiefer Temperatur auf ein kleineres Volumen eingeengt oder mit dem halben Volumen Wasser verdünnt werden kann, besitzt ein p_H von etwa 3,9. Diese Lösung wird mit 3500 bis 4000 Volumteilen Chloroform, aufgeteilt in drei bis vier Portionen, ausgeschüttelt. Die Chloroformauszüge werden einmal mit Pottaschelösung und zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der 70 bis 80 Gewichtsteile betragende Rückstand stellt ein grünbraungefärbtes Pulver dar. Zur Weiterreinigung wird dieser Rückstand in Benzol gelöst und an 1000 bis 1200 Gewichtsteilen neutralem Aluminiumoxyd (Wirksamkeit II-III nach Brockmann) chromatographiert. Beim Eluieren mit Benzol erhält man zunächst kleine Mengen eines gelben Öls und 0,9 Gewichtsteile eines inaktiven Kristallisates vom F. = 238 bis 239⁰, worauf die sedativ wirksame Substanz folgt. Sobald die Hauptmenge des Wirkstoffes eluiert ist, wird mit einem Gemisch von 2 Volumteilen Benzol und 1 Volumteil Aceton weitereluiert. In dieser Weise gewinnt man noch den Rest des sedativ wirksamen Stoffes und anschließend ein weiteres, inaktives Kristallisat vom F. = 141 bis 143⁰. Die den sedativen Wirkstoff enthaltenden Eluatfraktionen werden zur Trockne verdampft. Durch Umlösen des Rückstandes aus heißem Aceton oder einem Gemisch von Chloroform und Äther erhält man 6,5 bis 7 Gewichtsteile Reserpin als fast farblose Kristalle vom F. = 262 bis 263⁰ (unter Zersetzung); [a]f = — ii8° (Chloroform) .7000 parts by weight of bark powder from the roots of Rauwolfia serpentina Benth. are percolated with about 35,000 parts by volume of methanol. After evaporation of the methanol extract, 1050 parts by weight of a dark-colored powder are obtained, which is treated several times with water to remove the soluble components. The insoluble residue that remains is then kneaded five times with 1500 parts by volume of 10% aqueous acetic acid, the best way of separating the solution from the greasy residue by centrifugation. The brown acetic acid solution which can be concentrated or further processing at a low temperature to a smaller volume diluted with half its volume of water, has a p _H of about 3.9. This solution is shaken out with 3500 to 4000 parts by volume of chloroform, divided into three to four portions. The chloroform extracts are washed once with potash solution and twice with water, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The 70 to 80 parts by weight residue is a greenish-brown powder. For further purification, this residue is dissolved in benzene and chromatographed on 1000 to 1200 parts by weight of neutral aluminum oxide (activity II-III according to Brockmann). When eluting with benzene, small amounts of a yellow oil and 0.9 parts by weight of inactive crystals with a melting point of 238 to 239 ⁰ are initially obtained, followed by the sedative substance. As soon as the main amount of the active ingredient has eluted, the elution is continued with a mixture of 2 parts by volume of benzene and 1 part by volume of acetone. In this way, the remainder of the sedative substance is recovered and then another, inactive crystallizate from F. = 141 to 143 ⁰ . The eluate fractions containing the sedative active ingredient are evaporated to dryness. By dissolving the residue from hot acetone or a mixture of chloroform and ether, 6.5 to 7 parts by weight of reserpine are obtained as almost colorless crystals of F. = 262 to 263 ⁰ (with decomposition); [a] f = - ii8 ° (chloroform).

Im obigen Beispiel kann die io%ige Essigsäure z. B. durch 2%ige Phosphorsäure ersetzt werden.In the example above, the 10% acetic acid z. B. be replaced by 2% phosphoric acid.

Beispiel 4Example 4

7000 Gewichtsteile Rindenpulver aus der Wurzel von Rauwolfia serpentina Benth. werden, wie im Beispiel 3 beschrieben, mit Methanol perkoliert und der eingedampfte Methanolextrakt mit Wasser ausgeknetet. Der hierbei verbleibende unlösliche Rückstand wird nun dreimal mit je 1100 Volumteilen i5°/oiger wässeriger Essigsäure ausgeknetet und die Lösung durch Zentrifugieren oder Filtrieren vom schmierigen Rückstand getrennt. Die vereinigten Essigsäure-Extrakte werden anschließend mit dem halben Volumen Wasser verdünnt und mit 3000 bis 3500 Volumteilen Chloroform, aufgeteilt in drei bis vier Fraktionen, ausgeschüttelt. Die Chloroformauszüge werden weiterhin wie im Beispiel 3 behandelt. Man erhält daraus etwa 7 bis 7,5 Gewichtsteile kristallisiertes Reserpin.7000 parts by weight of bark powder from the roots of Rauwolfia serpentina Benth. be like in Example 3 described, percolated with methanol and the evaporated methanol extract kneaded with water. The insoluble residue that remains in this case is now three times with 1100 parts by volume each time 15% aqueous acetic acid and kneaded the solution separated from the greasy residue by centrifugation or filtration. The United Acetic acid extracts are then diluted with half the volume of water and mixed with 3000 to 3500 parts by volume of chloroform, divided into three to four fractions, extracted. the Chloroform extracts are treated further as in Example 3. This gives about 7 bis 7.5 parts by weight of crystallized reserpine.

Beispiel 5Example 5

2000 Gewichtsteile Rindenpulver aus der Wurzel von Rauwolfia serpentina Benth. werden in 12000 Volumteilen i5°/oiger Essigsäure auf geschlämmt und während 15 Stunden intensiv gerührt. Dann wird die saure Extraktlösung vorteilhafterweise mittels einer Korbzentrifuge vom Rückstand abgetrennt. Man erhält auf diese Weise etwa 8000 Volumteile einer dunkelbraunen Lösung (Extrakt A). Die Extraktion wird in gleicher Weise noch zweimal wiederholt, indem je 9000 Volumteile I5%iger wässeriger Essigsäure verwendet werden, die jeweils 8000 bis 9000 Volumteile Extraktlösung (Extrakt B und C) ergeben. Jede der drei Extraktlösungen von etwa 8000 Volumteilen wird mit 4000 Volumteilen Wasser verdünnt und vorteilhafterweise getrennt mit etwa 8000 Volumteilen Chloroform, aufgeteilt in drei bis vier Fraktionen, ausgeschüttelt. Die zur Extraktion verwendete Menge Chloroform kann bedeutend reduziert werden, wenn z. B. der zweite Chloroformauszug des Extraktes A noch zum erstmaligen Ausziehen des Extraktes B oder der dritte Chloroformauszug des Extraktes A zum zweiten Ausziehen des Extraktes B und anschließend zum erstmaligen Ausziehen des Extraktes C verwendet wird. Die Chloroformauszüge werden mit Pottasche oder Sodalösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der 45 bis 50 Gewichtsteile betragende Rückstand wird zur weiteren Reinigung, wie im Beispiel 1 beschrieben, an 700 bis 800 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Man er- hält dabei etwa 2,5 Gewichtsteile kristallisiertes Reserpin.2000 parts by weight of bark powder from the roots of Rauwolfia serpentina Benth. will be in 12,000 parts by volume of 15% acetic acid slurried and stirred vigorously for 15 hours. Then the acidic extract solution is used advantageously separated from the residue by means of a basket centrifuge. One gets in this way about 8000 parts by volume of a dark brown solution (extract A). The extraction is done in the same Repeated twice more using 9000 parts by volume of 15% aqueous acetic acid which each result in 8000 to 9000 parts by volume of extract solution (extract B and C). Each of the three extract solutions of about 8000 parts by volume are diluted with 4000 parts by volume of water and advantageously separated with about 8000 parts by volume of chloroform, divided into three to four fractions, shaken out. The amount of chloroform used for extraction can be significantly reduced if z. B. the second chloroform extract of extract A for the first extraction of extract B or the third chloroform extract of extract A for the second extraction of the extract B and then used for the first extraction of the extract C. The chloroform extracts are washed with potash or soda solution and water, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. The 45 to 50 parts by weight residue is used for further purification, as in Example 1 described, chromatographed on 700 to 800 parts by weight of aluminum oxide. Man holds about 2.5 parts by weight of crystallized reserpine.

Beispiel 6Example 6

1000 Gewichtsteile gemahlene Wurzeln von Rauwolfia serpentina Benth. werden mit 1000 Volumteilen Methanol angefeuchtet und drei- bis viermal mit je 2000 Volumteilen Methanol unter 10- bis iostündigem Rühren und jeweiligem Abnutschen extrahiert. Mit Vorteil wird von der zweiten Extraktion an auf etwa 65° erwärmt.1000 parts by weight of ground roots of Rauwolfia serpentina benth. are moistened with 1000 parts by volume of methanol and three to four times with 2000 parts by volume of methanol each with stirring for 10 to 10 hours and suction filtration extracted. It is advantageous to heat to around 65 ° from the second extraction onwards.

109 692/13109 692/13

700 Gewichtsteile des eingedampften Methanolextraktes werden mit 70 Gewichtsteilen Kieselgur vermischt und mit 100 Volumteilen i5°/oiger Essigsäure angefeuchtet. Hierauf wird das Gemisch dreibis viermal mit je 150 Volumteilen i5'%iger Essigsäure extrahiert, wobei es jeweils zerrieben, abgenutscht und der Rückstand mit 100 Volumteilen I5%iger Essigsäure gewaschen wird. Die vereinigten Essigsäureauszüge werden mit 750 Volumteilen Chloroform extrahiert, die Extraktlösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 20 Gewichtsteile Rückstand erhält. Der obige Chloroformrückstand wird in 200 Volumteilen Benzol bei 30 bis 40⁰ gelöst, vom ungelösten Rückstand abfiltriert und das Filtrat entweder direkt in der im Beispiel 1 und 3 erläuterten Weise chromatographisch aufgearbeitet oder im Vakuum zur Trockne eingedampft (Rückstand 5,2 Gewichtsteile) und durch Erwärmen in der ein- bis zweifachen Menge Methanol und längeres Stehenlassen kristallisiert, wobei Reserpin in reiner Form erhalten wird.700 parts by weight of the evaporated methanol extract are mixed with 70 parts by weight of kieselguhr and moistened with 100 parts by volume of 15% acetic acid. The mixture is then extracted three to four times with 150 parts by volume of 15% strength acetic acid, each time being triturated and suction filtered and the residue is washed with 100 parts by volume of 15% strength acetic acid. The combined acetic acid extracts are extracted with 750 parts by volume of chloroform, the extract solution is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo, giving 20 parts by weight of residue. The above chloroform residue is dissolved in 200 parts by volume of benzene at 30 to 40 ⁰ , the undissolved residue is filtered off and the filtrate is either worked up chromatographically in the manner explained in Examples 1 and 3 or evaporated to dryness in vacuo (residue 5.2 parts by weight) and through Heating in one to two times the amount of methanol and prolonged standing crystallizes, reserpine being obtained in pure form.

Beispiel 7Example 7

100 Gewichtsteile des im Beispiel 6 beschriebenen trockenen Methanolextraktes werden mit einem Gemisch aus 210 Volumteilen Chloroform und 90 Volumteilen Methanol durch Ausrühren extrahiert. Dann wird ein zweites Mal durch Zerreiben mit dem halben Volumen des obigen Gemisches ausgezogen. Die vereinigten Extraktlösungen werden mit 270 Volumteilen Wasser und genügend gesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, so daß ein p_H von 8,5 bis 9 erreicht wird, worauf sich das Gemisch in zwei Schichten trennt. Wenn man in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise fortfährt, kommt man zu 28 Gewichtsteilen Chloroform-Trockenextrakt. Dieser wird aus Methanol kristallisiert, wobei das Reserpin in reiner Form erhalten wird.100 parts by weight of the dry methanol extract described in Example 6 are extracted with a mixture of 210 parts by volume of chloroform and 90 parts by volume of methanol by stirring. Then it is extracted a second time by trituration with half the volume of the above mixture. The combined extract solutions are shaken water and sufficient saturated sodium bicarbonate solution with 270 parts by volume, so that a p _H is obtained from 8.5 to 9, whereupon the mixture into two layers separated. If you continue in the manner described in Example 2, you get 28 parts by weight of chloroform dry extract. This is crystallized from methanol, the reserpine being obtained in pure form.

Beispiel 8Example 8

1000 Gewichtsteile gemahlene Wurzeln von Rauwolfia serpentina Benth. werden in der im Beispiel 5 angegebenen Weise mit 10 000 Volumteilen i5°/oiger Essigsäure extrahiert. 8500 Volumteile der essigsauren Extraktlösung werden unter gutem Rühren zuerst mit 60 Gewichtsteilen Kieselgur und anschließend nacheinander portionenweise mit 70 Gewichtsteilen Natriumnitrat und 700 Gewichtsteilen Kochsalz versetzt. 160 Gewichtsteile gebrannter Kalk werden vorsichtig mit 160 Volumteilen Wasser gelöscht und in kleinen Portionen zur Lösung gegeben. Zum Schluß wird noch 1 Stunde weitergerührt und dann das Gemisch durch ein Filtertuch abgenutscht. Der abgepreßte Filterkuchen wird mit 200 bis 300 Volumteilen gesättigter Kochsalzlösung und 100 Volumteilen Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet.1000 parts by weight of ground roots of Rauwolfia serpentina Benth. are used in the example 5 specified manner extracted with 10,000 parts by volume of 15% acetic acid. 8500 parts by volume the acetic acid extract solution are first with 60 parts by weight of kieselguhr and stirring well then successively in portions with 70 parts by weight of sodium nitrate and 700 parts by weight Table salt added. 160 parts by weight of quicklime are carefully mixed with 160 parts by volume of water extinguished and added to the solution in small portions. Finally, stirring is continued for 1 hour and then suction the mixture through a filter cloth. The pressed filter cake is with 200 to 300 parts by volume of saturated saline solution and 100 parts by volume of water and washed in Vacuum dried over phosphorus pentoxide.

160 Gewichtsteile des trockenen Rückstandes werden mit einem Gemisch aus 350 Volumteilen Chloroform und 150 Volumteilen Methanol unter Rühren extrahiert, abgenutscht und der Rückstand mit 400 Volumteilen desselben Gemisches ausgewaschen. Darauf wird der Rückstand ein zweites Mal mit 400 Volumteilen des Gemisches extrahiert und mit 100 Volumteilen gewaschen. Auf je 500 Volumteile der Extraktlösung werden 300 Volumteile Wasser und so viel gesättigte Natriumbicarbonatlösung, so daß ein p_H von 8,5 bis 9 erreicht wird, zugesetzt, geschüttelt und die zwei Schichten getrennt. Die kombinierten unteren Schichten (Chloroform) werden mit 200 Volumteilen 2- bis 3%iger Kochsalzlösung nochmals gewaschen. Die kombinierten oberen Schichten (Wasser/Methanol) werden mit 100 Volumteilen Chloroform nachextrahiert, worauf diese zweite Chloroformschicht die obengenannte 2- bis 3°/oige Kochsalzlösung ebenfalls passiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und im A^akuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der im Beispiel 2 oder 6 beschriebenen Weise aus Methanol kristallisiert. Das Rohreserpin kann über das Hydrochlorid in die Reinbase übergeführt werden.160 parts by weight of the dry residue are extracted with a mixture of 350 parts by volume of chloroform and 150 parts by volume of methanol with stirring, suction filtered and the residue is washed out with 400 parts by volume of the same mixture. The residue is then extracted a second time with 400 parts by volume of the mixture and washed with 100 parts by volume. On 500 parts by volume of the extract solution are 300 parts by volume of water and as much saturated sodium bicarbonate solution, so that a p _H is obtained from 8.5 to 9, is added, shaken and the two layers separated. The combined lower layers (chloroform) are washed again with 200 parts by volume of 2-3% saline. The combined upper layers (water / methanol) are re-extracted with 100 parts by volume of chloroform, whereupon this second chloroform layer also passes through the above-mentioned 2 to 3% saline solution. The combined chloroform extracts are dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in an A ^ akuum. The residue is crystallized from methanol in the manner described in Example 2 or 6. The raw eserpin can be converted into the pure base via the hydrochloride.

Beispiel 9Example 9

20000 Gewichtsteile gemahlene Wurzelrinden von Rauwolfia inebrians werden mit 100 000 Volumteilen Methanol perkoliert. Nach dem Verdampfen des Extraktionsmittels erhält man ein braungefärbtes Pulver, welches zur Entfernung der löslichen Anteile mehrmals mit Wasser ausgeknetet wird. Der unlösliche Rückstand wird anschließend zur Entfernung von basischen Anteilen mit verdünnter Salzsäure ausgeknetet, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Darauf wird der verbleibende unlösliche Anteil zur Vorreinigung fein zerrieben, mit Petroläther erschöpfend extrahiert und das hierbei zurückbleibende braune Pulver mehrere Stunden mit etwa 3000 A^olumteilen 95%igem Alkohol ausgerührt. Dabei gehen 80 bis 90% des Materials in Lösung. Nach dem Abnutschen wird die dunkelbraune Lösung zur Trockne eingedampft, und man erhält 710 Gewichtsteile eines vorgereinigten Extraktes. Dieser Extrakt wird einer Verteilung zwischen einer Mischung von 50% Methanol und 50% Wasser als oberer Schicht im Gleichgewicht mit Chloroform als unterer Schicht unterworfen. Es wurde gefunden, daß sich eine für praktische Zwecke ausreichende Trennung ergibt, wenn man 200 Gewichtsteile des Extraktes in sechs Scheidetrichtern zwischen je 2000 Volumteilen oberer und 2000 Volumteilen unterer Schicht verteilt. Die auf diese Weise erhaltenen Schichten werden gemäß dem im Beispiel 1 gegebenen Schema zu sechs Fraktionen zusammengefaßt. Die als aktiv befundene Fraktion 6 wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd weitergereinigt. Dazu werden Gewichtsteile in Benzol gelöst und auf eine Säule von 1500 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd aufgegeben. Dann wird mit Benzol und Gemischen aus Benzol und Aceton eluiert, die Eluate eingedampft und aus Aceton kristallisiert. Die so erhaltene Base ist identisch mit dem aus Rauwolfia20,000 parts by weight of ground Rauwolfia inebrians root bark are 100,000 parts by volume Methanol percolated. After evaporation of the extractant, a brown-colored powder is obtained, which is used to remove the soluble components is kneaded several times with water. The insoluble residue is then kneaded with dilute hydrochloric acid to remove basic components, washed with water and dried. The remaining insoluble fraction is then finely ground for pre-cleaning, exhaustively extracted with petroleum ether and the remaining brown powder several Hours of stirring with about 3000 A ^ olumteile 95% alcohol. 80 to 90% of the Materials in solution. After suction filtering, the dark brown solution is evaporated to dryness, and 710 parts by weight of a prepurified extract are obtained. This extract is used for a distribution between a mixture of 50% methanol and 50% water as the upper layer in equilibrium with chloroform as the lower layer subject. It has been found that there is sufficient separation for practical purposes, if you put 200 parts by weight of the extract in six separating funnels between 2000 parts by volume upper and 2000 parts by volume lower layer. The layers obtained in this way are combined into six fractions according to the scheme given in Example 1. The as active Fraction 6 found is further purified by chromatography on aluminum oxide. To be Parts by weight dissolved in benzene and placed on a column of 1500 parts by weight of aluminum oxide given up. It is then eluted with benzene and mixtures of benzene and acetone, and the eluates are evaporated and crystallized from acetone. The base obtained in this way is identical to that from Rauwolfia

serpentina Benth. gewonnenen Reserpin. Die Verbrennungswerte sind folgende: 0 = 65,00%, H = 6,82%, N = 4,63%.serpentina benth. recovered reserpine. The combustion values are as follows: 0 = 65.00%, H = 6.82%, N = 4.63%.

Beispiel 10Example 10

9500 Gewichtsteile gemahlene Wurzeln aus Rauwolfia vomitoria Afz. werden mit 70000 Volumteilen Methanol perkoliert. Nach dem Verdampfen des Extraktionsmittels erhält man 800 Gewichtsteile eines braungefärbten Pulvers, welches mit 600 Gewichtsteilen Kieselgur innig vermengt und zur Entfernung von löslichen Anteilen mehrmals mit Wasser extrahiert wird. Der dabei verbleibende unlösliche Rückstand wird mit 1000 Volumteilen i5°/oiger Essigsäure angefeuchtet und dreimal mit je 1500 Volumteilen i5%iger Essigsäure extrahiert. Dabei wird nach jeder Extraktion abgenutscht und der Rückstand mit 500 Volumteilen i5%igerEssig-9500 parts by weight of ground roots from Rauwolfia vomitoria Afz. are with 70,000 parts by volume Methanol percolated. After evaporation of the extractant, 800 parts by weight of a brown-colored powder are obtained, which with 600 parts by weight of kieselguhr intimately mixed and several times to remove soluble components is extracted with water. The insoluble residue that remains is with 1000 parts by volume Moistened 15% acetic acid and extracted three times with 1500 parts by volume of 15% acetic acid. After each extraction it is suction filtered and the residue with 500 parts by volume of i5% vinegar

ao säure nachgewaschen. Die vereinigten essigsauren Extraktlösungen werden einmal mit 2500 Volumteilen und zweimal mit je 1500 Volumteilen Äthylenchlorid extrahiert und die kombinierten Extrakte mit Pottaschelösung und zweimal mit Wasser ge-ao acid rewashed. The combined acetic acid extract solutions are once with 2500 parts by volume and extracted twice with 1500 parts by volume of ethylene chloride and the combined extracts with potash solution and twice with water

s5 waschen. Dann wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei der Rückstand 45 Gewichtsteile beträgt. Daraus wird, wie im Beispiel 4 beschrieben, durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und durch Kristallisation aus Methanol eine Base gewonnen, welche sich mit dem aus Rauwolfia serpentina Benth. gewonnenen Reserpin als identisch erweist. Die Verbrennungsdaten sind die folgenden: C = 65,24, H = 6,55, N = 4,66%.wash s5. Then it is dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo, the residue being 45 parts by weight. From it is, as described in Example 4, by chromatography on aluminum oxide and by crystallization a base obtained from methanol, which differs with that from Rauwolfia serpentina Benth. obtained reserpine proves to be identical. The combustion data are as follows: C = 65.24, H = 6.55, N = 4.66%.

Beispiel 11Example 11

1000 Gewichtsteile gemahlenes Wurzelmaterial von Rauwolfia serpentina Benth. werden in der für Beispiel 1 gegebenen Weise mit 7000 Volumteilen 95%igem Äthanol extrahiert, der Extrakt eingedampft und der Rückstand mit Wasser und verdünnter Salzsäure behandelt, getrocknet, mit Petroläther soxhletiert und schließlich in 400 bis 500 Volumteilen 95%igem warmem Äthanol aufgenommen. Der alkohollösliche Anteil wird mit 5 Gewichtsteilen Sägemehl versetzt, das Gemisch im Vakuum eingedampft und schließlich im Hochvakuum während längerer Zeit getrocknet.1000 parts by weight of ground Rauwolfia serpentina Benth root material. will be in the for Example 1 extracted with 7000 parts by volume of 95% ethanol, the extract evaporated and the residue is treated with water and dilute hydrochloric acid, dried, with petroleum ether soxhletiert and finally absorbed in 400 to 500 parts by volume of 95% warm ethanol. The alcohol-soluble portion is mixed with 5 parts by weight of sawdust, the mixture in a vacuum evaporated and finally dried in a high vacuum for a long time.

12 Gewichtsteile des trockenen Rückstandes werden in einem Soxhletapparat während 8 Stunden (bis die Lösung farblos ist) mit Äther extrahiert. Die Extraktlösung wird eingedampft und ergibt 0,5 Gewichtsteile eines Rückstandes, der in Methanol kristallisiert und einen Schmelzpunkt von 81 bis 83 ° besitzt, also nicht identisch mit Reserpin ist. Der Extraktionsrückstand wird anschließend in der gleichen Apparatur während 38 Stunden (bis die Lösung farblos ist) mit Chloroform extrahiert, wobei das Lösungsmittel zweimal erneuert wird. Nach dem Eindampfen der Extraktlösung wird ein Rückstand von 3,3 Gewichtsteilen erhalten. Dieser wird an Aluminiumoxyd, wie im Beispiel 3 beschrieben, chromatographiert. Aus den Eluaten (Gemische aus Benzol und Aceton) erhält man dann eine geringe Menge von Reserpin. Der "Extraktionsrückstand wird anschließend in gleicher Weise während 38 Stunden mit Essigester extrahiert, wobei das Lösungsmittel zweimal erneuert wird. Nach dem Eindampfen der Extraktionslösung wird ein Rückstand von 1,2 Gewichtsteilen erhalten. Dieser wird in gleicher Weise an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei aus den Eluaten Reserpin gewonnen wird. 12 parts by weight of the dry residue are extracted with ether in a Soxhlet apparatus for 8 hours (until the solution is colorless). The extract solution is evaporated and yields 0.5 part by weight of a residue which crystallizes in methanol and has a melting point of 81 to 83 °, ie is not identical to reserpine. The extraction residue is then extracted with chloroform in the same apparatus for 38 hours (until the solution is colorless), the solvent being renewed twice. After evaporation of the extract solution, a residue of 3.3 parts by weight is obtained. This is chromatographed on aluminum oxide as described in Example 3. A small amount of reserpine is then obtained from the eluates (mixtures of benzene and acetone). The extraction residue is then extracted in the same way for 38 hours with ethyl acetate, the solvent being renewed twice. After evaporation of the extraction solution, a residue of 1.2 parts by weight is obtained. This is chromatographed in the same way on aluminum oxide, with the eluates Reserpine is obtained.

75 Beispiel 1275 Example 12

1750 Gewichtsteile Wurzelrinde von Rauwolfia serpentina Benth. werden mit 8500 Volumteilen Methanol perkoliert. Nach dem Eindampfen der Extraktlösung erhält man 264 Gewichtsteile eines dunkelbraunen Harzes, das zur Entfernung des löslichen Anteiles mehrmals mit Wasser ausgeknetet wird. Dann wird der hierbei verbleibende Rückstand fünfmal mit je 350 Volumteilen 0,5 n-Phosphorsäure ausgeknetet und die kombinierten sauren Extrakte viermal mit je 400 Volumteilen Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird wie üblich mit Pottaschelösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand von 8 Gewichtsteilen wird an 100 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert und aus den Eluaten mit Aceton das Reserpin kristallisiert.1750 parts by weight of the root bark of Rauwolfia serpentina Benth. are with 8500 parts by volume Methanol percolated. After evaporation of the extract solution, 264 parts by weight of one are obtained dark brown resin, which is kneaded several times with water to remove the soluble fraction will. The residue that remains is then used five times with 350 parts by volume of 0.5 n-phosphoric acid kneaded and the combined acidic extracts four times with 400 parts by volume of chloroform moved out. The chloroform solution is washed as usual with potash solution and water, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue of 8 parts by weight is chromatographed on 100 parts by weight of aluminum oxide and the eluates the reserpine crystallized with acetone.

95 Beispiel 1395 Example 13

1000 Gewichtsteile gemahlene Wurzeln von Rauwolfia serpentina Benth. werden mit 4000 Volumteilen Äthylenchlorid während 24 Stunden am 10c Rückfluß extrahiert. Die Extraktlösung wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 500 Volumteilen eingeengt und 100 Gewichtsteile Kieselgur und 300 Volumteile Wasser hinzugegeben. Dann wird das Äthylenchlorid im Vakuum vollständig entfernt, das zurückbleibende Gemisch abgenutscht und noch wiederholt mit Wasser gewaschen. Der unlösliche Rückstand wird wiederholt mit 2 η-Essigsäure ausgeknetet und die gesammelten essigsauren Lösungen dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die so erhaltenen 6,9 Gewichtsteile des Rückstandes kristallisiert man aus Methanol, reinigt die Base über das Hydrochlorid und erhält so Reserpin in reiner Form.1000 parts by weight of ground roots of Rauwolfia serpentina Benth. are with 4000 parts by volume Ethylene chloride extracted for 24 hours at 10c reflux. The extract solution is under reduced pressure to a volume of 500 parts by volume and 100 parts by weight of kieselguhr and 300 parts by volume of water are added. Then the ethylene chloride is completely in vacuo removed, the remaining mixture filtered off with suction and washed repeatedly with water. The insoluble residue is repeatedly kneaded with 2η-acetic acid and the collected acetic acid solutions extracted three times with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with sodium bicarbonate solution and water, dried with sodium sulfate and im Evaporated to dryness in vacuo. The 6.9 parts by weight of the residue obtained in this way crystallized from methanol, the base is purified using the hydrochloride and so reserpine is obtained in pure form Shape.

Beispiel 14Example 14

1000 Gewichtsteile gemahlene Wurzeln von Rauwolfia serpentina Benth. werden mit 2000 Volumteilen des bei 61 ° siedenden azeotropen Gemisches, bestehend aus 57,1 Volumprozenten Äthylenchlorid und 42,9 Volumprozenten Methanol, während 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Extraktions-1000 parts by weight of ground roots of Rauwolfia serpentina Benth. are with 2000 parts by volume of the azeotropic mixture boiling at 61 °, consisting of 57.1 percent by volume of ethylene chloride and 42.9 volume percent methanol, refluxed for 20 hours. The extraction

lösung wird mit 1600 Volumteilen Wasser und so viel gesättigter Bicarbonatlösung, so daß ein p_H von etwa 9 erreicht wird, versetzt. Die beiden entstehenden Schichten werden getrennt und in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise nachgewaschen. Dann wird die Äthylenchloridschicht mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand von 29,8 Gewichtsteilen wird in 45 Volumteilen Methanol zur Kristallisation gebracht. Das Rohkristallisat kann über das Hydrochlorid in die Reinbase übergeführt werden. Von dem verfahrensgemäß erhaltenen Reserpin lassen sich seine Salze, z. B. das Nitrat, auf folgende Weise gewinnen:solution is such that a p _H is reached by about 9 parts by volume of water displaced at 1600 and as much saturated bicarbonate solution. The two layers formed are separated and washed in the manner described in Example 2. Then the ethylene chloride layer is dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue of 29.8 parts by weight is made to crystallize in 45 parts by volume of methanol. The raw crystals can be converted into the pure base via the hydrochloride. From the reserpine obtained according to the process its salts, z. B. the nitrate, win in the following way:

Man löst 1 Gewichtsteil Reserpin in 80 bis 100 Volumteilen 2 η-Essigsäure und gibt unter Kühlung mit Eis und gutem Rühren portionenweise 8 bis 10 Volumteile ßo^/oiger Salpetersäure dazu. Dann wird noch kurze Zeit in der Kälte gerührt ao -und vom Kristallisat abgenutscht. Der Filterrückstand wird zuerst mit Wasser und dann ausgiebig mit Aceton gewaschen und mit Vakuumexsikkator über Ätzkali getrocknet. Durch Lösen in viel heißem Methanol und Zugabe der 3- bis sfachen Menge Äther kann das Reserpin-nitrat umkristallisiert werden. Es bildet farblose Nadeln und schmilzt bei etwa 235° unter Zersetzung.Dissolve 1 part by weight of reserpine in 80 to 100 Parts by volume of 2 η-acetic acid and added in portions while cooling with ice and stirring well Add 8 to 10 parts by volume of 100% nitric acid. Then the mixture is stirred for a short time in the cold and the crystals are sucked off. The filter residue is washed first with water and then extensively with acetone and with a vacuum desiccator dried over caustic potash. By dissolving in plenty of hot methanol and adding 3 to 6 times the amount With a lot of ether the reserpine nitrate can be recrystallized. It forms colorless needles and melts at about 235 ° with decomposition.

Man kann aber auch zu demselben Salz kommen, indem man direkt von der Base ausgeht, so z. B. ι Gewichtsteil Reserpin in 5 bis 7 Volumteilen säurefreiem Chloroform löst und durch sofortiges Eindampfen im Vakuum einen feinen Schaum von Reserpin herstellt. Wird dazu Salpetersäure in der berechneten Menge oder im Überschuß z. B. in alkoholischer Lösung gegeben und das Gemisch kurz erwärmt, so erhält man das kristallisierte Reserpin-nitrat. But you can also come to the same salt by starting directly from the base, e.g. B. ι Part by weight of reserpine dissolves in 5 to 7 parts by volume of acid-free chloroform and immediately Evaporation in vacuo produces a fine foam of reserpine. If this is done by nitric acid in the calculated amount or in excess z. B. given in alcoholic solution and the mixture briefly heated, the crystallized reserpine nitrate is obtained.

Auf die gleiche Weise können z. B. auch die Salze der Salzsäure (F. = etwa 221 °, unter Zersetzung), Schwefelsäure (F. = etwa 244⁰, unter Zersetzung), Perchlorsäure (F. = etwa 239⁰, unter Zersetzung), Methansulfonsäure (F. = beginnend unscharf bei 190⁰), Pikrinsäure (F. = etwa i86°) und Oxalsäure (F. = etwa 2o6°, unter Zersetzung hergestellt werden.In the same way, for. B. also the salts of hydrochloric acid (F. = about 221 °, with decomposition), sulfuric acid (F. = about 244 ⁰ , with decomposition), perchloric acid (F. = about 239 ⁰ , with decomposition), methanesulfonic acid (F. = are prepared starting out of focus at 190 ^0), picric acid (F. = about i86 °) and oxalic acid (F. = about 2O6 ° with decomposition.

Die Salze schwacher Säuren, beispielsweise der Salicylsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure, gewinnt man z. B. dadurch, daß man äquimolare Mengen der Base und der Säure einzeln in einem schwach polaren Lösungsmittel, wie Chloroform oder Aceton, löst, die Lösungen zusammengibt und im Vakuum zur Trockne eindampft. Aus einem Gemisch von Äther mit wenig Essigester lassen sich die Salze kristallisieren.The salts of weak acids, for example salicylic acid, ascorbic acid, citric acid, malic acid, Succinic acid or tartaric acid, one wins z. B. by having equimolar amounts of Base and acid individually in a weakly polar solvent such as chloroform or acetone, dissolves, combines the solutions and evaporates to dryness in vacuo. From a mixture the salts can be crystallized from ether with a little ethyl acetate.

Das gemäß den obigen Beispielen erhaltene Reserpin und seine Salze lassen sich nach üblichen Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten für die orale und parenterale Applikation verarbeiten.The reserpine obtained according to the above examples and its salts can be prepared according to customary methods Process processes into pharmaceutical preparations for oral and parenteral administration.

Claims (2)

Patentansprüche:Patent claims: i. Verfahren zur Gewinnung von Reserpin und seinen Salzen aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten, dadurdi gekennzeichnet, daß man das Pflanzen-, vorzugsweise Wurzelmaterial oder die aus diesem gewonnenen beruhigend wirkenden, besonders entfetteten Extrakte entwederi. Process for the production of reserpine and its salts from plants of the Rauwolfia species, dadurdi characterized in that the plant, preferably root material or the soothing, especially defatted extracts obtained from this either a) mit einem mit Wasser nur teilweise mischbaren, schwach oder unpolaren Lösungsmittel extrahiert odera) with a slightly or non-polar solvent that is only partially miscible with water extracted or b) mit einem Gemisch aus einem mit Wasser mischbaren, polaren Lösungsmittel, einem mit Wasser nur teilweise mischbaren, schwach oder unpolaren Lösungsmittel und gegebenenfalls Wasser extrahiert, zwei Schichten bildet, gegebenenfalls durch Zusatz von weiterem Wasser, und die Schicht mit dem mit Wasser nur teilweise mischbaren, schwach oder unpolaren Lösungsmitteln abtrennt oderb) with a mixture of a water-miscible, polar solvent, a only partially miscible with water, weakly or non-polar solvent and optionally water extracted, two Forms layers, if necessary by adding further water, and the layer with weakly or non-polar solvents that are only partially miscible with water separates or c) mit einer wässerigen Lösung einer ein wasserlösliches Reserpinsalz bildenden Säure, wie einer niederen Fettsäure, einer Phosphorsäure oder eines sauren Salzes einer mehrbasischen Säure, auszieht und diesen Extrakt gemäß a) oder b) weiterverarbeitet c) with an aqueous solution of a water-soluble reserpine salt forming Acid such as a lower fatty acid, a phosphoric acid or an acid salt a polybasic acid, and this extract is further processed according to a) or b) und aus den so gewonnenen Extrakten unter Verwendung eines Adsorptionsmittels, Vorzugsweise durch Chromatographie, und bzw. oder durch Bildung schwerlöslicher Salze und bzw. oder durch Kristallisation Reserpin in Form der Base oder seiner Salze gewinnt.and from the extracts thus obtained using an adsorbent, preferably by chromatography, and / or by the formation of sparingly soluble salts and / or or reserpine is obtained in the form of the base or its salts by crystallization. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Pflanzenmaterial von Rauwolfia serpentina Benth., Rauwolfia vomitoria Afz. und bzw. oder Rauwolfia inebrans als Ausgangsmaterial verwendet.2. The method according to claim 1, characterized in that that the plant material of Rauwolfia serpentina Benth., Rauwolfia vomitoria Afz. and / or Rauwolfia inebrans used as starting material. 100100 In Betracht gezogene Druckschriften: »Pharmazeutisch Weekblad«, Bd. 69 (1932),Considered publications: "Pharmaceutical Weekblad", Vol. 69 (1932), S.334ff·;P.334ff; »Archiv der Pharmazie«, 1932, S. 313 fr.;"Archive of Pharmacy", 1932, p. 313 fr .; »Indian Journal of Pharmacy«, Bd. 9 (1947), S. 54 bis 57, besonders S. 56, r. Sp., Abs. 2."Indian Journal of Pharmacy", Vol. 9 (1947), pp. 54 to 57, especially p. 56, r. Sp., Para. 2. © 109 692/13 10.61© 109 692/13 10.61