DE957941C

DE957941C - Ver fahren zur Herstellung von neuen a, /?-ungesattigten Carbonsäureamiden

Info

Publication number: DE957941C
Application number: DENDAT957941D
Authority: DE
Inventors: Zurich und Hans Zutter Schaffhausen Dr Henry Mar τin (Schweiz)
Original assignee: CILAG Aktiengesellschaft Schaffhausen (Schweiz)
Publication date: 1957-01-24

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 14. FEBRUAE1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 120 GRUPPE 21 INTERNAT. KLASSE C 07c —

C 8498 IVbI is ο

Dr. Henry Martin, Zürich, und Hans Zutter, Schaffhausen (Schweiz)

sind als Erfinder genannt worden

CILAG Aktiengesellschaft, Schaffhausen (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von neuen a, ^-ungesättigten Carbonsäureamiden

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 25. November 1953 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 16. August 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 24. Januar 1957

Es wurde gefunden, daß Amide der allgemeinen Formel

Ar —X —CH-CH-Ν;

CO-C = C-R₂

wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen. Sie hemmen beispielsweise das Wachstum von pathogenen Bakterien und Pilzen und wirken auch insektizid und acarizid. Sie rufen überdies auf der Haut schon in sehr geringen Verdünnungen eine starke und lang anhaltende Anästhesie hervor. " ■

In der vorstehenden Formel bedeutet Ar einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxygruppen, Halogen und bzw. oder Nitrogruppen substituierten Arylrest, X gleich Sauerstoff oder Schwefel, R₂, R₃, R₄ und R₅ gleich Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste und R₁ gleich Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylreste.

Die neuen Verbindungen sind in der Regel nicht wasserlöslich. Sie lösen sich aber sehr gut in ölen und Fetten. Sie können im übrigen in wasserlösliche Oberflächen- und Lokalanästhetika übergeführt werden, indem man an die Doppelbindung des a, ßungesättigten Carbonsäureesters primäre oder sekundäre Amine anlagert. Die neuen Amide stellen deshalb auch, abgesehen von ihrer Verwendung für pharmazeutische Zwecke, wertvolle Zwischenprodukte zur

Herstellung brauchbarer wasserlöslicher Lokalanästhetika dar.

Stoffe, die eine gewisse Ähnlichkeit mit den Verfahrensprodukten aufweisen, sind schon bekannt. So wurden in der USA.-Patentschrift 2 368 195 Crotonsäureamide als Synergisten für Pyrethrumextrakte vorgeschlagen, während in der deutschen Patentanmeldung P 18583 IVc/120 (Patent 933804) ein Verfahren zur Herstellung von Fungiziden und Insektenabwehrmitteln der Crotonsäureamidreihe beschrieben wurde.

Ein Vergleich der acariziden Wirksamkeit der nach

dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Produkte mit den in den obenerwähnten Schrifttumsstellen beschriebenen Verbindungen hat ergeben, daß jene bereits in 2 %iger Lösung voll wirksam sind, während diese bekannten erst in 5%iger Lösung sicher wirken.

Die erfindungsgemäß erhaltbaren Stoffe besitzen im übrigen den Vorteil, daß sie die Schleimhäute prak-

ao tisch nicht reizen.

Die neuen Amide werden nach folgendem Verfahren ■ hergestellt:

Man acyliert ein Amin der Formel

R₃ R₄

Ar —X —CH-CH-N:

,R₁

¹H

bzw. dessen Äminsalz oder dessen N-Metallverbindung oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate, z. B. ein Carbamylhalogenid, in üblicher Weise mit einer a, ßungesättigten Carbonsäure der Formel

= C —COOH

bzw. deren reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten, wie Halogeniden, Anhydriden, gemischten Anhydriden, Aziden, Estern oder Salzen.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Die in den Beispielen angegebenen Gewichtsteile verhalten sich zu den Volumteilen wie Kilogramm zu Liter.

Beispiel 1

16,8 Gewichtsteile i-(p-Nitrophenoxy-2-N-äthylaminoäthan und 8,1 Gewichtsteile Triäthylamin in 100 Volumteilen absolutem Dioxan werden tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit 9,5 Gewichtsteilen ß, jS-Dimethylacrylsäurechlorid in 50 Volum- teilen absolutem Dioxan versetzt. Darauf wird die Mischung 2 weitere Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abgenutscht. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zweimal im

6b Hochvakuum destilliert. Dabei erhält man das unter 0,02 mm bei 200 bis 203⁰ siedende ß, /S-Dimethylacrylsäure-N-äthyl-N-/3-(4'-nitrophenoxyäthyi)-amid als öl in 74%iger Ausbeute. Das neue Araid.löst sich leicht-in· organischen Lösungsmitteln, ausgenommen in Petroläther, und ist unlöslich in Wasser.

Analyse: berechnet C 61,63%, H 6,90%, N 9,58%, gefunden C 61,65%, H 7,14%, N 9,32%.

Beispiel.2

14 Gewichtsteile i-(p-Methoxyphenoxy)-2-N-äthylaminopropan und 6,8 Gewichtsteile Triäthylamin, gelöst in 150 Volumteilen absolutem Äther, werden tropfenweise unter Kühlen und Rühren mit einer Lösung von 7,9 Gewichtsteilen ß, ß-Dimethylacrylsäurechlorid in 30 Volumteilen absolutem Äther versetzt. Anschließend wird die Mischung weitere I¹Z₂ bis 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Das gebildete Triäthylaminhydrochlorid wird mit Wasser ausgezogen. Die Ätherlösung wird nacheinander mit 2 η-Salzsäure, Natriümbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Pottasche und dem Verdampfen des Äthers wird der Rückstand zweimal im Hochvakuum destilliert, wobei man das unter 0,01 mm bei 152 bis 154° siedende ß, /3-Dimethylacrylsäure-N-äthyl-N-/3-(4'-methoxyphenoxypropyl)-amid als Öl in 70%iger Ausbeute gewinnt.

Beispiel 3

16 Gewichtsteile i-(2', 4', 6'-Trimethylphenoxy)-2-aminopropan und 8,4 Gewichtsteile Triäthylamin in 150 Volumteilen absolutem Äther werden tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 9,8. Gewichtsteilen ß, ß-Dimethylacrylsäurechlorid in 30 Volumteilen.absolutem Äther versetzt. Anschließend wird die Mischung noch weitere ΐ^χ/₂ bis ζ Stunden gerührt. Die Ätherlösung wird nacheinander mit Wasser, 2n-Salzsäure, verdünnter Natriümbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, darauf über Pottasche getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird sofort kristallin. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. = 60 bis 90⁰) schmilzt die Verbindung bei in bis 112⁰. Die Ausbeute an reinem ß, ß-Dimethylacrylsäure-N-/?- (2', 4', 6'-trimethylphenoxypropyl)-amid beträgt 58 %. Analyse: berechnet C 74,14%, H 9,15%, N 5,09%, gefunden C 74,15 %, H 9,13 %, N 5,33 %.

Beispiel 4

20,7 Gewichtsteile i-(2', 4', ö'-Trimethylphenoxy)·- 2-N-äthylaminopropan und 10,1 Gewichtsteile Triäthylamin, gelöst in 150 Volumteilen absolutem Äther, werden tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 10,5 Gewichtsteilen Crotonsäurechlorid in 30 Volumteilen Äther versetzt. Anschließend wird die Mischung weitere i^x/₂ bis 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit Wasser, 2n-Salzsäure, verdünnter Natriümbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über Pottasche und dem Verdampfen des Äthers wird der Rückstand zweimal im Hochvakuum destilliert, wobei man das unter 0,01 mm bei 146 bis 148⁰ siedende Crotonsäure-N-äthyl-N-^-(2', 4', 6'-trimethylphenoxypropyl)-amid in 7i%iger Ausbeute gewinnt. Das öl löst sich gut in organischen Lösungsmitteln, nicht aber in Wasser.

Analyse: berechnet 074,14%, H 9,15%, N 5,09%, gefunden 074,18%, H 8,83%, N 5,30%.

Beispiel 5

In eine Lösung von 24,4 Gewichtsteilen p-Chlorphenylmercaptoäthylamin und 13,6 Gewichtsteilen Triäthylamin in 200 Volumteilen absolutem Äther werden unter Rühren während ¹J₂ Stunde 16 Gewichtsteile ß, jß-Dimethylacrylsäurechlorid in 50 Volumteilen Äther eingetropft. Es. fällt sofort ein kristalliner Niederschlag aus, welcher nach 2stündigem weiterem Rühren bei Zimmertemperatur abgenutscht wird. Das Filtrat wird verdampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des Triäthylaminhydrochlorids mit Wasser und dann mit Natriumbicarbonat gewaschen und der erhaltene Kristallbrei zweimal aus 75°/oig^em Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man das bei 81 bis 82⁰ schmelzende/J, /3-Dimethylacrylsäure-N-/S-(4'-chlorphenylmercaptoäthyl)-amid in 63%iger Ausbeute.

Analyse: berechnet N 5,19%, Cl 13,15%, S 11,89%, gefunden N 4,98 %, Cl 13,26 %, S 11,93 %.

Beispiel 6

15,1 Gewichtsteile i-Phenoxy-2-N-methylaminoäthan und 10,1 Gewichtsteile Triäthylamin in 100 Volumteilen Äther werden tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 11,85 Gewichtsteilen ß, /S-Dimethylacrylsäurechlorid in 50 Volumteilen Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur weit er gerührt. Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abgenutscht und der Rückstand des verdampften Filtrates zweimal im Hochvakuum destilliert, wobei man das unter 0,015 ^mm bei 131 bis 132⁰ siedende ß, ß-Dimethylacrylsäure - N - methyl - N -/S'-phenoxyäthylamid in 82 % iger Ausbeute gewinnt.

Analyse: berechnet 072,07%, H 8,21%, N 6,00%, gefunden C 71,80 %, H 7,95 %, N 5,92 %.

Dieses Amid läßt sich auch dadurch gewinnen, daß man 10 Gewichtsteile N-(/S-Phenoxyäthyl)-N-methylcarbaminsäurechlprid mit der berechneten Menge Natriumsalz der ß, /S-Dimethylacrylsäure in absolutem Dioxan einige Stunden erhitzt, bis keine Kohlendioxydentwicklung mehr festgestellt werden kann. Nach dem Abnutschen des Natriumchlorids und dem Verdampfen des Dioxans wird der Rückstand zweimal im Hochvakuum destilliert, wobei das Amid in befriedigender Ausbeute gewonnen wird.

Beispiel 7

Durch Umsetzen von 35,8 Gewichtsteilen i-Phenoxy-2-N-äthylaminopropan mit 20,9 Gewichtsteilen

Crotonsäurechlorid in Anwesenheit von 20,2 Gewichtsteilen Triäthylamin in Äther gewinnt man das unter 0,01 mm bei 138 bis 139⁰ siedende Crotonsäure-N-äthyl-N-/?-phenoxypropylamid.

Beispiel 8

Durch Umsetzen von 20 Gewichtsteilen i-Phenoxy-2-N-äthylaminoäthan mit 14,3 Gewichtsteilen ß, /S-Dimethylacrylsäurechlorid in Äther in Anwesenheit von 12,2 Gewichtsteilen Triäthylamin gewinnt man das unier 0,01 mm' bei 134 bis 135⁰ siedende ß, /S-Dimethylacrylsäure-N-äthyl-NT/S'-phenoxyäthylamid in einer Ausbeute von 86%.

Beispiel 9

20 Gewichtsteile i-Phenoxy-2-N-äthylaminoäthan werden in Äther mit 12 Gewichtsteilen Crotonsäurechlorid in Anwesenheit von 12,4 Gewichtsteilen Triäthylamin umgesetzt. Man gewinnt das unter 0,01 mm bei 133 bis 134° siedende Crotonsäure-N-äthyl-N-/S-phenoxyäthylamid in einer Ausbeute von 86,9%.

Beispiel 10

25,8 Gewichtsteile i-(2'-Methylphenoxy)-2-N-methylaminopropan werden in Äther in Anwesenheit von 14,5 Gewichtsteilen Triäthylamin mit 15,1 Gewichtsteilen Crotonsäurechlorid umgesetzt. Man erhält 78,2 % Crotonsäure-N-methyl-N-/?-(2-methylphenoxypropyl)-amid, das unter 0,07 mm bei 153 bis 154⁰ siedet.

Beispiel 11

21 Gewichtsteile i-(2', 4'-Dimethylphenoxy)-2-methylaminopropan werden in Äther in Anwesenheit von 11 Gewichtsteilen Triäthylamin mit 11,4 Gewichtsteilen Crotonsäurechlorid umgesetzt. Hierbei erhält man 62,3 % des unter 0,02 mm bei 136 bis 138° siedenden Crotonsäure-N-methyl-N-/9-(2', 4'-dimethylphenoxypropyl)-amids.

Nach dem eingangs erwähnten Verfahren können außerdem folgende Amide der allgemeinen Formel

Ar — O — CH₂ — CH — R_K

CH,

R₁-N-CO-CH = C'

hergestellt werden:

Ar	R₆	R₁	R₂	Kp. mm Hg bzw. (F.)
desgl! desgl. desgl.	H H H H	-CH₃ -C₃H₇(n) -C₃H₇(n) . — C₃H₇(iso)	H H CH₃ H	0,015 ¹S¹ bis 132⁰ 0,05 142 bis 143⁰ 0,07 153 bis 154⁰ 0,06 135 bis 136⁰

Ar

Kp. mm Hg bzw. (F.)

desgl.
desgl.
desgl.

desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.

desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.

CH,

H₃C

CH,

CH,

H₈C

CH,

CH,

H₃C

H H H H

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

CH₃ CH₈ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

H H H H

CH₃ CH₃ CH₃

CH₃ CH₃

CH₃ CH₃ CH₃

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

CH₈ CH₃

-C₃H₇(ISO) C₄H₉(Ii)

■ C₄H₉(n) CH₂

CH_a

CH₃ CH₃

-CH₂

-C₃H₇(Ii)

-C₃H₇(ISo)

-C₄H₉(Ii)

-CH₂

-CH₁

CH₃ CH₃ C₂H₅ C₂H₆

CH₃ CH₃ C₂H₆ C₂H₆

CH₃

C₂H₆

CH₃ CH₃

CH₃

C₂H₆

C₂H₅

CH₃ CH₃ C₂H₅ C₂H₅

CH₃ CH₃ C₂H₅

CH₃

H
CH₃

CH₃

H
CH₃

CH₃

H
CH₃

CH₃

H
CH₃

CH₃

H
CH₃

CH₃
CH₃

0,03 141 bis 143⁰

0,03 140 bis 141°

0,07 155 bis 156⁰

0,03 190 bis 191°

0,03
0,04
0,05
0,03
0,05
0,04
0,07
0,04

0,05

0,03
0,02
0,01
0,03

0,02
0,02
0,02
0,015

0,03

0,015

0,02
0,02

0,02
0,02
0,02

0,02
0,02
0,02
0,02

0,02
0,02
0,01

193 bis 194⁰

147 bis 148⁰

152 bis 153° 141 bis 142⁰

144 bis 145⁰ 151 bis 152⁰ 156 bis 157⁰ 195 bis 196⁰

198 bis 199⁰ (99 bis 100°) (?i bis 71,5°) 140 bis 141° 140 bis 141 ° 138 bis 139⁰

146 bis 148°

145 bis 146⁰

148 bis 149⁰

147 bis 148⁰ 151 bis 152⁰

147⁰ 137 bis 138⁰

140 bis 141°

141 bis 143⁰

145 bis 148⁰

142 bis 143⁰

146 bis 148° 140 bis 141°

148 bis 149°

149 bis 150⁰

151 bis 152⁰

153 bis 154°

(106 bis 107,5°) (in bis 112°)

152 bis 153⁰ 160 bis i6i° 152 bis 153°

Ar	R₅	Ri	R₂	Kp. ihm Hg bzw. (F.)
	CH₃	CH₃	H	0,02 153 bis 154⁰
HgCO-^ V-	CH₃	CHg	CH₃	0,02 159 bis i6i°
	CHg	C₂H₅	H	0,015 154 bis 156⁰
	CHg	CH₃	H	0,015 157 ^bis !58°
C] / \.	CHg	CHg	CH₃	0,02 152 bis 153⁰
—\ /	CHg	C₂H₆	H	0,03 161 bis 162°
	CHg	C₂H₆	CH₃	0,02 152 bis 154⁰
/—V-	CHg	CH₃	H	0,02 I59bisi6o°
\ /	CH₃	CHg	CH₃	0,04 160 bis i6i°
Cl	CHg	C₂H₅	H	0,03 158 bis 159°
	CHg	C₂H₅	CH₃	0,02 155 bis 157⁰
Q₂N-/ y~	H	CHg	CH₃	0,02 192 bis 195⁰

Der nachstehende Bericht läßt die überlegene acarizide Wirkung und gute Schleimhautverträglichkeit der 25 verfahrensgemäß herstellbarenVerbindungen erkennen. Es werden die acariziden Eigenschaften und die Schleimhautverträglichkeit von fünf Aryloxyalkyl-

amiden von α, /3-ungesättigten niedermolekularen Fettsäuren mit denen des Crotonsäure-N-äthyl-o-toluidids (Verbindung F; USA.iEatentschrift 2 368 195) verglichen:

O — CH₂ — CH₂ — N — CO — CH == C:

XH₃

• O — CH₂ — CH₂ -N-CO-CH = CH- CH₃

C H₈C

CH,

O — CH₉ -CH-N-CO-CH = CH- CH,

CH₃

D H₃C

CH₃

O — CH₃ — CH — N — CO — CH = C'

CH,

XH,

CH,

E HX

O — CH₂ — CH — N — CO — CH = CH — CH₃

CH₃

N-CO-CH = CH- CH₃
C₂H₆

Die obenstehenden Verbindungen wurden in 5°/_oiger und 2°/_oiger acetonischer Lösung geprüft. In der folgenden
Tabelle sind die Ergebnisse angegeben.

	Verbindung 3	Anzahl	schwach beweglich	Milben	bewegungslos	Stunden seit	Verendete
	und Konzentration	Milben			27	Versuchsbeginn	Milben in 7o
5	A 5%	27			31 (32)	2	100,0
	27o	32	—		35	5	97.0
	B 5%	35	2		28	2	100,0
Q	a°/o	30	—		31	5'	93.5
	C 5%	31	3		25	2	100,0
	2°/o	28	—		26	5	89.0
	D 5%	26	2		35	2	100,0
	■a%	37	—		25	5	94,0
	E 5%	25	2		36	2	100,0
	2 7o	38	4		32	5	95,0
	F 5%	36	16		21	2	89.0
	2 0/₀	37		5	57.0

Die Verbindungen A, B und F wurden auch in io°/₀iger Acetonlösung geprüft und die Zeit gemessen, in der ioo °/₀ der Milben verendeten. Bei Verwendung der Verbindungen A und B waren nach ¹Z₂ Stunde ioo % der Milben verendet, während bei der Verbindung F nach 27 Stunden erst 92 °/₀ der Milben verendet waren.

Von den Verbindungen A bis F wurde je 1 Tropfen in den Konjunktivalsack des Kaninchens eingeträufelt und nach 24 Stunden bzw. 48 Stunden das Ergebnis festgestellt:

Verbindung A: Nach 24 Stunden ohne Befund;

Verbindung B: Nach 24 Stunden ganz geringe Rötung der Konj unktiva, nach 48 Stunden ohne Befund; Verbindung C: Nach 24 Stunden ohne Befund;

Verbindung D: Nach 24 Stunden geringe Rötung der Konj unktiva, nach 48 Stunden ohne Befund; Verbindung E: Nach 24 Stunden ohne Befund;

Verbindung F: Nach 24 Stunden Rötung und Schwellung der Augenlider, nach 48 Stunden immer noch Rötung und Schwellung feststellbar.

Die Verbindungen A bis E sind in ihrer Wirkung gegen Milben der Verbindung F im Milbentest überlegen und rufen überdies am Auge des Kaninchens keine Reizwirkung hervor, während Verbindung F eine starke Reizwirkung erzeugte.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen α, /3-ungesättigten Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel

R₄

Ar —X —CH-CH-

CO-C = C-R₂ in welcher Ar einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxygruppen, Halogen und bzw. oder Nitrogruppen substituierten Arylrest, X gleich Sauerstoff oder Schwefel, R₁ gleich Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest, R₂, R₃, R₄ und R₅ gleich Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel

R4

Ar —X — CH-CH-N;

,R₁

bzw. dessen Salze, dessen N-Metallverbindung oder dessen Carbaminsäurehalogenid mit einer α, β-ungesättigten Carbonsäure der Formel

= C-COOH

bzw. deren funktioneilen Derivaten — in beiden Formeln haben Ar; X und R₁ bis R₅ die gleiche Bedeutung wie oben — in üblicher Weise acyliert.

In Betracht gezogene Druckschriften:

P. Karr er, Lehrbuch der organ. Chemie, 11. Auflage, 1950, S. 233, Abschn. 3; S. 250, Abs. 5; S. 474, Abschn. 7;

Gattermann-Wieland, Die Praxis des organischen Chemikers, 34. Auflage, 1952, S. 114, Abs. 7, 8;

C. Weygand, Organisch-chemische Experimentierkunst, 2. Auflage, 1948, S. 401 bis 404, S. 548, letzter Absatz, S. 549, Abs. 1 bis Abschn. la;

deutsche Patentanmeldung P 18583 IVc/12 ο ns (Patent Nr. 933 804).

© 609 579/514 S. (609 797 2.57)