DE957841C

DE957841C - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden

Info

Publication number: DE957841C
Application number: DENDAT957841D
Authority: DE
Inventors: Köln-Lindenthal Dr. Dr. Josef Kimmig Hamburg und Dr. Max Dohrn f Berlin-Westend Dr. Josef Vonkennel
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Publication date: 1957-01-17

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Überleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

2 8 5 « 12

AUSGEGEBEN AM 7. FEBRUAR 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12p GRUPPE 9 INTERNAT. KLASSE C 07(1—

Sch 3004 IVb 112 p

Dr. Josef Vonkennel, Köln-Lindenthal, Dr. Dr. Josef Kimmig, Hamburg, und Dr. Max Dohrn f, Berlin-Westend

sind als Erfinder genannt worden Ein Miterfinder hat beantragt, nicht genannt zu werden

Schering A. G., Berlin

Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 30. Mai 1940 an Der Zeitraum vom 8. Mai 1945 bis einschließlich 7. Mai I960 wird auf die Patentdauer nicht angerechnet

(Ges. v. 15. 7.1951)

Patentanmeldung bekanntgemacht am 9. August 1956 Patenterteilung bekanntgemacht am 17. Januar 1957

Es ist bekannt, daß Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel RSO₂NHX, in der R ein Benzolrest ist, der mindestens eine kerngebundene Aminogruppe oder eine darin überführbare Gruppe, zweckmäßig in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe, enthält, während X einen heterocyclischen Substituenten mit einem Stickstoffatom im Kern wie den Pyridinrest oder Thiazolrest bedeutet, sehr wirksam sind bei Infektionen, insbesondere bei Kokkeninfektionen (britische Patentschrift 512 145, französische Patentschrift 848 175).

Es wurde nun gefunden, daß auf diesem therapeutischen Gebiet Verbindungen der obigen Formel besonders gut wirksam sind,. bei denen X einen 2-Alkyli, 3, 4-thiodiazolrest bedeutet, also Verbindungen der Formel

N N

R-SO₂NHC

CZ

V.

in der Z einen Alkylrest, insbesondere einen Methylrest, bedeutet. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt nach den üblichen Methoden, und zwar bedient man sich auch hier folgender zwei Wege:

ι. Man kondensiert Verbindungen der Zusammensetzung

SO₂NH₂

worin R' eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe, z. B. eine acylierte Aminogruppe bedeutet, mit S-Halogen-2-alkyl-i, 3, 4-thiodiazolen, worauf der zur Sulfonamidgruppe p-ständige Substituent in üblicher Weise, z. B. durch partielle Hydrolyse, in die Aminogruppe übergeführt wird, oder

2. man kondensiert Sulfosäuren der Zusammensetzung

SO_aH

worin R' die oben angegebene Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähige Derivate, insbesondere die entsprechenden Benzolsulfonsäurehalogenide, zweckmäßig Sulfochlori.de, mit 5-Amino-2-alkyl-i, 3, 4-thiodiazolen in Gegenwart oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, worauf der zur Sulfonamidgruppe p-ständige Substituent in üblicher Weise in die Aminogruppe übergeführt wird.

An Stelle der freien Aminoverbindungen kann man, wenn auch weniger gut, die entsprechenden Metallverbindungen dieser Amine, ζ. B. die Natriumverbindung od. dgl., auf die Sulfonsäurehalogenide einwirken lassen.

Als besonders gut geeignet haben sich Mehrstufenverfahren erwiesen, in denen Sulfohalogenide, welche eine p-ständige, in die Aminogruppe überführbare Gruppe enthalten, zuerst mit dem betreffenden 5-aminosubstituierten i, 3,4-Thiodiazol umgesetzt werden, worauf dann die kerngebundene Aminogruppe wiederhergestellt wird. Beispielsweise sei hier die Umsetzung von p-Acetylamino- oder p-Nitrobenzolsulfhalogeniden mit z. B. 5-Aminothiodiazolen erwähnt mit nachfolgender hydrolytischer Abspaltung der Acetylgruppe bzw. Reduktion der Nitrogruppe. An Stelle der Acetylamino- bzw. Nitrogruppe können auch andere Gruppen, die sich in die Aminogruppe überführen lassen, zugegen sein, so z. B. die Nitroso-, Azo-, Hydrazo- u. dgl. Gruppe, die durch Reduktion in die Aminogruppe umgewandelt werden, Halogen, welches durch Behandlung mit Ammoniak, zweckmäßig in Gegenwart von Katalysatoren, die Aminogruppe ergibt, die Acylamino- und Azomethingruppe, die zur Aminogruppe hydrolysiert werden können, oder eine Säureamid- oder Hydrazidgruppe, die nach dem Verfahren von Hoffmann, Curtius od. dgl. durch Abbau in die Aminogruppe umgewandelt werden. Besonders geeignet hat sich das bereits obenerwähnte Verfahren erwiesen, nach dem man zuerst die kerngebundene Aminogruppe in eine Carboalkoxyamino- oder Carbobenzyloxyaminogruppe oder in eine andere Gruppe überführt, wie sie beispielsweise in der deutschen Patentschrift 556 798 genannt sind. Diese Acyl- ^o gruppen können nach der Umsetzung des Sulfohalorenids mit den entsprechenden Aminothiodiazolen zu Sulfonamiden leicht durch reduktive Behandlung oder durch Hydrolyse wieder abgespalten werden, ohne daß durch diese Behandlung die Sulfonamidgruppe wesentlich beeinflußt wird.

Die so hergestellten Verbindungen sollen nicht nur als Arzneimittel Verwendung finden, sondern auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer pharmazeutisch und technisch wertvoller Stoffe, z. B. für die Herstellung von Schädlingsbekämpfungsmitteln u. dgl.

Von den neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden die Alkalisalze herstellen, die sich bei einem p#₇ in Wasser lösen, so daß sie auch intravenös oder intramuskulär verwendet werden können.

Beispiel 1
N-(p-Aminobenzolsulfonyl)-5-amino-2-methyl-

i, 3, 4-thiodiazol

In eine Suspension von 46 g 2-Methyl-5-amino-thiodiazol in etwa 300 ecm trocknem Pyridin werden 94,4 g reines p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid eingetragen, wobei unter Erwärmung alles in Lösung geht; anschließend wird 1 Stunde am Rücknußkühler auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Äther im Überschuß gefällt, das ausgefällte Reaktionsprodukt zweimal mit Äther angerieben; nach dem Abdekantieren des Äthers werden 400 ecm Wasser hinzugefügt, wobei zunächst der Niederschlag in Lösung geht, dann aber nach etwa 5 Minuten aus der Lösung das N-(p-Acetylaminobenzolsulfonyl)-5-amino-2-methyl-i, 3,4-thiodiazol auskristallisiert. Die so erhaltene Acetylaminoverbindung wird mit etwa 600 ecm 2 n-Salzsäure so lange gekocht, bis alles in Lösung gegangen ist, die Lösung mit einer gesättigten Natriumacetatlösung bis p_H 6,8 versetzt und das N - (p - Arninobenzolsulf onyl) - 5 - amino - 2 - methyl ι, 3, 4-thiodiazol kristallin ausgefällt. Ausbeute 80 bis 90 g; Schmelzpunkt 202⁰ (aus 96% Alkohol).

_, . .

Beispiel 2

N- (p-Aminobenzolsulfonyl) -S-amino^-äthyl-

i, 3, 4-thiodiazol

Zu einer Suspension von 1 Mol 2-Äthyl-5-aminoi, 3,4-thiodiazol in 300 ecm Pyridin wird 1 Mol p-Äcetylaminophenylsulfosäurechlorid hinzugegeben, wobei unter Erwärmung die beiden Substanzen in Lösung gehen. Zur Beendigung der Reaktion wird ι Stunde auf dem Wasserbade erhitzt. Nach dem Erkalten wird zu der Pyridinlösung 1 1 Wasser gegeben und das Reaktionsprodukt mit 500 ecm 2 n-Salzsäure ausgefällt; das Fällungsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser ausgewaschen und zur Abspaltung der Acetylgruppe in 500 ecm 2 n-Salzsäure 2 Stunden auf dem Wasserbade erhitzt. Nach dem Erkalten wird unter Eiskühlung das p-Aminobenzolsulfon-[2-äthyl-i,3,4-thiodiazolyl-(5)]-aniid durch Abstumpfen der Salzsäure mit Natriumacetat ausgefällt. Schmelzpunkt 184⁰ (Prismen aus Äthylalkohol).

120 Beispiel 3

N-(p-Aminobenzolsulfonyl)-5-amino-2-propyl-

i, 3, 4-thiodiazol

Zu einer Suspension von 1 Mol 2-Propyl-5-aminothiodiazol (141 g) in 300 ecm Pyridin wird 1 Mol p-Acetylaminophenylsulfosäurechlorid hinzugegeben,

Claims

wobei unter Erwärmung die beiden Substanzen in Lösung gehen. Zur Beendigung der Reaktion wird ι Stunde auf dem Wasserbade erhitzt. Nach dem Erkalten wird eine Pyridinlösung mit ι 1 Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt mit 500 ecm 2 n-Salzsäure ausgefällt. Das Fällungsprodukt wird abgesaugt, gut mit Wasser ausgewaschen und zur Abspaltung der Acetylgruppe in 500 ecm 2 n-Salzsäure 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird unter Eiskühlung das p-Aminobenzolsulfon-[2-propyli, 3, 4-thiodiazolyl-(5)]-amid durch Abstumpfen der Salzsäure mit Nätriumacetat ausgefällt. Schmelzpunkt - 164⁰ (aus Äthylalkohol).

Beispiel 4

N-(p-Aminobenzolsulfonyl)-5-amino-2-isopropyli, 3, 4-thiodiazol

Zu einer Suspension von 1 Mol 2-Isopropyl-5-aminothiodiazol in 300 ecm Pyridin wird 1 Mol p-Acetylaminophenylsulfosäurechlorid hinzugegeben, wobei die beiden Substanzen unter Erwärmung in Lösung gehen. Zur Beendigung der Reaktion wird noch 1 Stunde auf dem Wasserbade erhitzt. Nach dem Erkalten wird das entstandene Reaktionsprodukt mit 1 1 Wasser und 500 ecm 2 n-Salzsäure aus der Pyridinlösung ausgefällt, abgesaugt, gut mit Wasser ausgewaschen und zur Abspaltung der Acetylgruppe in 500 ecm 2 n-Salzsäure 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird unter Eiskühlung das p-Aminobenzolsulfon-[2-isopropyl-l, 3,4-thiodiazolyl-(5)]-amid durch Abstumpfen mit der Säure mit Natriumacetat ausgefällt. Schmelzpunkt 192° (aus Äthylalkohol).

Beispiel 5

N-(p-Aminobenzolsulfonyl)-5-amino-2-n-butyli, 3, 4-thiodiazol

26,4 g 4-Carbäthoxysulfanilsäurechlorid werden mit 15,7 g 2 n-Butyl-5-amino-i, 3, 4-thiodiazol (hergestellt durch Einwirkung von n-Valerylchlorid auf Thiosemicarbazid; F. = 193,5°) und 50 ecm Pyridin zusammengebracht, wobei sich die Mischung stark erwärmt. Zur Beendigung der Reaktion wird noch 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt und die abgekühlte Lösung mit dem sechsfachen Volumen Wassers verdünnt. Die erhaltene Fällung wird abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure und Wasser ausgewaschen. Die aus Alkohol umkristallisierte Carbäthoxyverbindung schmilzt bei 198,5°. Zur Abspaltung der Carbäthoxygruppe wird das Produkt mit 200 ecm einer 2 n-Natronlauge 30 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt und aus der Lösung durch Ansäuern mit Essigsäure das N-(p)-Aminobenzolsulfonyl)-5-amino-2-n-butyl-i, 3, 4-thiodiazol ausgefällt. Das durch zweimaliges Umkristallisieren aus Alkohol gereinigte Produkt schmilzt bei i86°.

Beispiel 6

N-(p-Aminobenzolsulfonyl)-5-amino-2-isobutyli, 3, 4-thiodiazol

26,4 g 4-CarBäthoxysulfanilsäurechlorid, 15,7 g 2-Isobutyl-5-amino-i, 3, 4-thiodiazol (erhalten durch Einwirkung von Iso-valerylchlorid auf Thiosemicarbazid, F. = 234 bis 235°) und 50 ecm Pyridin werden nach Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet. Die

Carbäthoxyverbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 175⁰. Das daraus durch Verseifung erhaltene N-(p-Aminobenzolsulfonyl-5-amino-2-isobutyl-i, 3, 4-thiodiazol hat nach dem Umlösen aus Alkohol den F. = 225°.

Beispiel 7
N-(p-Aminobenzolsulfonyl)-5-amino-

2-diäthylmethyl-i, 3, 4-thiodiazol
26,4 g 4-Carbäthoxysulfanilsäurechlorid, 17,1 g 2-Diäthylmethyl-5-amino-i, 3,4-thiodiazol (hergestellt durch Einwirkung von Diäthylessigsäurechlorid auf Thiosemicarbazid, F. = i68°) und 50 ecm Pyridin werden nach Beispiel 5 umgesetzt. Die entsprechende Aufarbeitung liefert die Carbäthoxyverbindung vom F. = 209°, aus der durch Verseifung das N-(p-Aminobenzolsulfonyl-5-amino-2-diäthylmethyl-i, 3, 4-thiodiazol erhalten wird. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 230°.

Beispiel 8

N-(p-Aminobenzolsulfonyl)-5-amino-

2-n-hexyl-i, 3, 4-thiodiazol

26,4 g 4-Carbäthoxysulfanilsäurechlorid, 18,5 g 2-Hexyl-5-aminothiodiazol (hergestellt durch Einwirkung von n-Heptanoylchlorid auf Thiosemicarbazid, F. = 189⁰) und 50 ecm Pyridin werden nach Beispiel 5 zur Umsetzung gebracht. Die Aufarbeitung nach Beispiel 5 liefert die entsprechende Carbäthoxyverbindung vom F. = 147⁰, aus der durch Verseifung das N - (p - Aminobenzolsulf onyl) - 5 - amino - 2 - η - hexyli, 3, 4-thiodiazol erhalten wird. Es schmilzt nach dem Umlösen aus Alkohol bei 185°.

Beispiel 9
N-(p-Aminobenzolsulfonyl)-5-amino-

2-äthyl-i, 3, 4-thiodiazol

21,4 g p-Acetylaminobenzolsulfonamid, 14,9 g 5-Chlor-2-äthyl-i, 3,4-thiodiazol (hergestellt durch Diazotierung von 5-Amino-2-äthyl-i, 3, 4-thiodiazol in salzsaurer Lösung, F. = 97 bis 98°), 13,8 g Kaliumkarbonat und 0,5 g Naturkupfer C werden 2 Stunden auf 210 bis 220° erhitzt. Nach Abkühlung wird die feste Masse mit 500 ecm Wasser ausgekocht und das als Kaliumsalz gelöste N-(p-Acetylaminobenzolsulfonyl)-5-amino-2-äthyl-i, 3, 4-thiodiazol mit Säure gefällt; F. = 176°. Die Verseifung der Acetylverbindung erfolgt durch mehrstündiges Erhitzen mit der sechsfachen Menge doppeltnormaler Kalilauge auf 90° und liefert 15 g reines N-(p-Aminobenzolsulfonyl)-5-amino-2-äthyl-i, 3, 4-thiodiazol vom F. = 185°. Die Ausbeute beträgt demnach 52,8% der Theorie.

Pat ε χ τ α ν s ρ R 0 c π E:

ι. Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der allgemeinen Formel

RSO₂NHX,

in der R ein Phenylrest ist, der eine Aminogruppe oder eine darin überführbare Gruppe in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe enthält, während X einen i, 3,4-Thiodiazolrest, der in 2-Stellung durch einen Alkylrest, insbesondere Methylrest, substi-

tuiert ist, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man a) auf Sulfonamide der Formel RSO₂NH₂ 5-Halogen-2-alkyl-i, 3, 4-thiodiazole zur Einwirkung bringt, oder daß man b) Sulfonsäuren, die den Rest R enthalten, oder ihre reaktionsfähigen Derivate, insbesondere die Sulfonsäurehalogenide, mit 5-aminosubstituierten 2-Alkyl-i, 3,4-thiodiazolen in Gegenwart oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren in Reaktion bringt.
2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Sulfonamiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die etwa im Rest R enthaltene Aminogruppe vor Umsetzung intermediär in eine Gruppe übergeführt wird, die sich wieder in die Aminogruppe umwandeln läßt.

θ 609578/481 7.56 (»09 782 1. 57)