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Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzolsulfonamid-Abkömmlingen
In dem Patent 933 340 wird die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
beschrieben, worin X einen unsubstituierten oder solchen substituierten Pyrimidinrest,
der als Substituenten höchstens zwei Methylgruppen aufweist, bzw. einen in 5-Stellung
gebundenen x, 3, 4-Thiodiazol-oder 2 Alkyl-z, 3, 4-Thiodiazolrest bedeutet. Derartige
Verbindungen werden in der Weise hergestellt, daB man ein Benzolsulfonsäureamid,
das in p-Stellung einen in eine Aminogruppe überführbaren Substituenten enthält,
mit unsubstituierten oder solchen substituierten Halogenpyrimidinen, die als Substituenten
höchstens zwei Methylgruppen enthalten, bzw. 2-Halogen-z, 3, 4-Thiodiazol oder deren
5 Alkylderivaten kondensiert, worauf der zur Sulfonamidgruppe p-ständige Substituent
in an sich üblicher Weise in eine freie Aminogruppe übergeführt wird.
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Ferner kann man diese Verbindungen auch in der Weise erhalten, daB
man Benzolsulfonsäuren, die in p-Stellung einen in eine Aminogruppe überführbaren
Substituenten enthalten, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen,
besonders die entsprechenden Benzolsulfonsäurehalogenide, mit unsubstituierten
oder
solchen substituierten Axninopyrmidinen, die als Substituenten höchstens zwei Methylgruppen
aufweisen, bzw. 2-Amino-r, 3, 4-Thiodiazol bzw. dessen 5=Alkylderivaten in Gegenwart
oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln und bzw. oder die Halogenwasserstoffabspaltung
fördernde Katalysatoren, kondensiert, worauf der zur Sulfonamidgruppe p-ständige
Substituent in an sich'üblicher Weise in die freie Aminogruppe übergeführt wird.
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Es wurde nun gefunden, daß in analoger Weise her-. gestellte Verbindungen
der Formel
in der X einen umsubstituierten oder durch höchstens zwei Methylgruppen substituierten
Pyrazirirest bedeutet, von besonderem therapeutischem Wert sind.
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Es ist zwar bekannt, daß p-Aminobenzolsulfonamide, die in der Sulfonamidgruppe
durch einen heterocychschen Rest, wie den Pyridinrest oder den Thiazolrest, substituiert
sind, sehr wirksam bei Infektionen, insbesondere bei Kokkeninfektionen, sind. Derartige
Verbindungen haben aber nicht voll befriedigen können, insbesondere wegen ihrer
schlechten -Verträglichkeit. ° Die Herstellung der beanspruchten Verbindungen erfolgt
nach an sich dem Fachmann bekannten Methoden, und zwar bedient man sich folgender
zwei Wege: erstens, indem man Verbindungen von der Zusammensetzung
worin R eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe, z. B. eine acylierte Aminogruppe,
bedeutet, mit umsubstituierten oder solchen substituierten halogenierten Pyrazinen,
die als Substituenten höchstens zwei Methylgruppen enthalten, kondensiert, worauf
der zur Sulfonamidgruppe p-ständige Substituent in üblicher Weise, z. B. durch partielle
Hydrolyse, in die Aminogruppe übergeführt wird, oder zweitens, indem man Sulfosäuren
von der Zusammensetzung.
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähige Derivate,
insbesondere die entsprechenden Benzolsulfonsäurehalogenide, zweckmäßig-Sulfochloride,
mit umsubstituierten oder solchen substituierten Aminopyrazinen, die als Substituenten
höchstens zwei Methylgruppen aufweisen, in Gegenwart oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln
und/oder Katalysatoren kondensiert, worauf der zur Sulfonamidgruppe p-ständige Substituent
in üblicher Weise in die Aminogruppe übergeführt wird.
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An Stelle der freien Aminoverbindungen kann man, wenn auch weniger
gut, die entsprechenden Metallverbindungen dieser Amine, z. B. die Natriumverbindungen
od. dgl., auf die Sulfonsäurehalogenide einwirken lassen.
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Als besonders geeignet haben sich Mehrstufen-Verfahren erwiesen, in
denen Sulfohalogenide, welche eine in die Aminogruppe überführbare Gruppe enthalten,
zuerst mit der betreffenden aminosubstituierten Pyrazinverbindung umgesetzt werden,
worauf dann die kerngebundene Aminogruppe wiederhergestelltwird. Beispielsweise
sei'hier erwähnt die Umsetzung von Nitrobenzolsulfohalogeniden mit z. B. Aminopyrazinverbindungen
und nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe. An Stelle der Nitrogruppen können auch
andere Gruppen, die sich in die Aminogruppe überführen lassen, zugegen sein. So
z. B. die Nitroso-, Azo-, Azoxy-, Hydrazo- u. dgl. Gruppe, die durch Reduktion in
die Aminogruppe umgewandelt werden, Halogen, welches durch Behandlung znit Ammoniak,
zweckmäßig in Gegenwart von Xatalysatoren, die Azninogruppe ergibt, die Acylamino-und
Azomethingruppe, die zur Aminogruppe hydrolysiert werden können, oder eine Säureamid-
oder Hydrazidgruppe, die nach den Verfahren von Hoffmann; Curtius od. dgl. durch
Abbau in die Aminogruppe umgewandelt werden, und andere mehr. Besonders geeignet
hat sich dass bereits obererwähnte Verfahren erwiesen, nach dem man zuerst die kerngebundene
Aminogruppe in eine Carboalkoxyarnino-oder Carbobenzyloxyaminogruppe oder in eine
andere Gruppe überführt, wie sie beispielsweise im Patent 556 798 genannt sind.
Diese Acylgruppenkönnen nach der .Umsetzung des Sulfohalogenids mit den entsprechenden
Aminoverbindungen zu Sulfonamiden leicht durch reduktive Behandlung oder durch Hydrolyse
wieder abgespalten werden, ohne daß durch diese Behandlung die Sulfonamidgruppe
wesentlich beeinflußt wird.
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Die so hergestellten Verbindungen sollen als Arzneimittel Verwendung
finden.
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Von den Verbindungen lassen sich auch nach an sich üblichen Methoden
die Alkalisalze herstellen, die sich in Wasser lösen. Beispiel In eine Lösung von
15 g Aminopyrazin in 30 ccm Pyridin werden unter Kühlung-32 g Acetaminobenzolsulfonsäurechlorid
eingetragen und die Lösung 30 Minuten auf 6o° erwärmt. Dann wird sie in Wasser
abgegossen, mit 2 n-Salzsäure das p$ auf 8 eingestellt, die erhaltene kristalline
Fällung abgesaugt und mit Wasser und danach Alkohol ausgewaschen. Zur Abspaltung
der Acetylgruppe wird die Fällung mit 2, n Natronlauge x Stunde erwärmt. Nach dem
Abkühlen wird zeit Essigsäure angesäuert, die entstehende Fällung abgesaugt, mit
heißem Wasser ausgezogen und nochmals reit Alkohol ausgewaschen. Schmelzpunkt des
so erhaltenen p-Aminobenzolsulfon-2'-pyrazinamids: 245 bis 248° (unter Braunfärbung).