DE951274C

DE951274C - Verfahren zur Herstellung von lokalanaesthetisch wirksamen tertiaeren N, N-Dialkylbenzylaminen

Info

Publication number: DE951274C
Application number: DEF11103A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudolf Hiltmann
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1953-02-19
Filing date: 1953-02-19
Publication date: 1956-10-25

Description

Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch wirksamen tertiären N, N-Dialkylbenzylaminen Von den im Phenylkern durch Alkoxygruppen substituierten N-Benzyl-dialkylaminen ist bisher nur das 2-Butyloxy-N-benzyl-diäthylamin in der Literatur erwähnt. Es ist ausdrücklich angegeben, daß diese Verbindung keine lokalanästhetische Winkung hat.
Es wurde nun gefunden, daß man ausgezeichnete Lokalanästhetika erhält, wenn man nach an sich üblichen Arbeitsweisen tertiäre N, N-Dialkylbenzylamine der allgemeinen Formel herstellt, wobei R eine in 3- oder 4-Stellung befindliche niedere Alkylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen oder eine Aralkylgruppe bedeutet und R' und R" gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste sind.
Im Gegensatz zu den gleichfalls bekannten N-alkylierten 2- und 4-Phenyl- oder -Cyclohexylphenylalkylaminen zeichnen sich die neuen Verbindungen durch ihre gute lokale Verträglichkeit und durch das Fehlen einer uteruskontrahierenden Wirkung aus. Dem 4-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester sind sie durch den schnelleren Wirkungseintritt, die verlängerte Wirkungsdauer und die Beständigkeit beim Erhitzen in wäßriger Lösung überlegen. Ferner unterliegen sie nicht wie der 4 - Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester oder ähnlich gebaute Ester einer fermentafiven Spaltung im lebenden Gewebe.
Für die Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen tertiären Amine kommen alle Verfahren in Betracht, die für den Aufbau gemischter tertiärer aliphatischer Amine geeignet sind. So kann man reaktionsfähige Abkömmlinge, wie Halogenwasserstoffsäure- oder Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureester von 3- oder 4-Alkyloxy- bzw. -Aralkyloxy-benzylalkoholen mit niederen aliphatischen sekundären Aminen in an sich bekannter Weise umsetzen oder entsprechend substituierte Benzaldehyde in Gegenwart aliphatischer sekundärer Amine in an sich bekannter Weise, z. B. mit Aluminiumamalgam oder katalytisch oder mit Ameisensäure bzw. Alkylformaten nach L e u c k art, reduzieren. Hierbei können auch an Stelle der Amine die entsprechenden Dialkylformumide verwendet werden. Ferner kann man primäre 3- oder 4-Alkyloxy- bzw.
-Aralkyloxy - benzylamine in an sich bekannter Weise in die genannten tertiären N, N-Dialkylbenzylamine überführen. Dies kann entweder durch Umsetzen mit reaktionsfähigen Abkömmlingen, wie Halogenwasserstoffsäure-, Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern von niederen aliphatischen Alkoholen, oder durch reduktive Alkylierung, z. B. durch katalytische Reduktion oder durch Reduktion mit Aluminiumamalgam oder Zinks.taub/Salzsäure in Gegenwart von aliphatischen Aldehyden oder Ketonen, oder nach dem Verfahren von L e u c k art erfolgen. Die reduktive Alkylierung bzw. das Verfahren von L e u c k art eignen sich besonders dann, wenn die Einführung von einer oder zwei Methylgruppen in sekundäre oder primäre Amine gewünscht wird. Man kann auch entsprechend substituierte co-Nitrotoluole in Gegenwart aliphatischer Aldehyde katalytisch oder in anderer an sich bekannter Weise reduzieren. Weiter kann man am Stickstoff entsprechend alkylierte 3- oder 4-Alkyloxy- bzw. -Aralkyloxy-benzamide oder -thiobenzamide in an sich bekannter Weise, z. B. katalytisch oder elektrolytisch oder mit Aluminiumamalgam oder mit Metallhydriden, wie Lithium-Aluminium-Hydrid, in tertiäre Amine überführen. Schließlich ist es auch möglich, tertiäre 3- oder 4-Oxy-N, N-dialkylbenzalamine in an sich bekannter Weise am Sauerstoff zu alkylieren oder zu aralkylieren.
Die so erhaltenen N, N-Dialkylbenzylamine sind farblose bis schwachgelbliche Flüssigkeiten, die sich im Vakuum ohne Zersetzung destillieren lassen und die in organischen Lösungsmitteln löslich sind.
Sie bilden mit anorganischen oder organischen Säuren gut kristallisierte beständige Salze, die sich in Wasser leicht und mit neutraler Reaktion lösen.
Beispiel I 33 g 4 n-Butyloxybenzylchlorid und 26,5 g Diäthylamin in IOO ccm Toluol werden 5 Stunden am Rückfiußkühler gekocht. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Diäthylaminhydrochlorid ab und verjagt das Toluol im Vakuum. Der Rückstand wird in etwa 2 n-Salzsäure aufgenommen, die salzsaure Lösung mehrmals mit Äther ausgeschüttelt und anschließend die Base mit Kaliumcarbonat wieder ausgefällt. Man nimmt in Äther auf, trocknet mit Kaliumcarbonat und verjagt den Äther.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei 31 g 4nButyloxy-N, N-diäthylbenzylamin als farbloses Öl vom Kp3 I26 bis I270 übergehen. Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei 143 bis 144,50.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4 n-Butyloxy-benzylchlorid kann man auf folgendem Wege herstellen: 4-Oxybenzaldehyd wird mittels n-Butylbromid am Sauerstoff alkyliert, der entstandene 4 n-Butyloxy-benzaldehyd, Kps I20°, katalytisch mit Raneynickel zum 4 n-Butyloxy-benzylalkohol, Kp3 I35 bis 1370, reduziert und dieser schließlich mit Thionylchlorid in das 4 n-Butyloxy-benzylchlorid, Kp2 Io7 bis IIoO, übergeführt.
Beispiel 2 22,2 g 4 n-Propyloxy-benzylchlorid und I8 g Diäthylamin in IOO ccm Toluol werden 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Diäthylaminohydrochlorid ab und verjagt das Toluol im Vakuum. Der Rückstand wird in etwa 2 n,Salzsäure aufgenommen, die salzsaure Lösung mehrmals mit Äther ausgeschüttelt und anschließend die Base mit Kaliumcarbonat wieder ausgefällt. Man nimmt in Äther auf, trocknet mit Kaliumcarbonat und verjagt den Äther. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei das 4 n-Propyloxy-N, N-diäthylbenzylamin als farbloses Öl vom Kp3 I26 bis I270 übergeht.
Die Ausbeute beträgt 20 g. Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei I53,5 bis 154,50.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4 n-Propyloxybenzylchlorid kann man auf folgendem Wege herstellen: 4-Oxybenzaldehyd wird mittels n-Propylbromid am Sauerstoff alkyliert, der entstandene 4 n-Propyloxy-benzaldehyd, Kp8 In40, katalytisch mit Raneynickel zum 4 n-Propyloxy-benzylalkohol, Kp, I220, reduziert und dieser schließlich mit Thionylchlorid in das 4 n-Propyloxy-benzylchlorid, Kp3 In501 übergeführt.
Beispiel 3 27 g 3n-Butyloxybenzylbromild und I7 g Diäthylamin in IOO ccm Benzol werden 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Diäthylamin-hydrobromid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Der Rückstand wird in etwa 2 n-Salzsäure aufgenommen, die salzsaure Lösung mehrmals mit Äther ausgeschüttelt und anschließend die Base mit Kaliumcarbonat wieder ausgefällt. Man nimmt mit Äther auf, trocknet mit Kaliumcarbonat und verjagt den Äther. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei I7g 3 n-Butyloxy-N, N-diäthylbenzylamin als farbloses Öl vom Kp3 I27 bis I290 erhalten werden. Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei 1550.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3 n-Butyloxybenzylbromid kann man auf folgendem Wege herstellen: 3-Oxybenzaldehyd wird mittels n-Butylbromid am Sauerstoff alkyliert, der entstandene 3 n-Butyloxybenzaldehyd, Kp2 II60, katalytisch mit Raneynickel zum 3 n-Butyloxybenzylalkohol, Kp3 1320, reduziert und dieser schließlich mit gasförmiger oder wäßriger Bromwasserstoffsäure in 3 n-Butyloxybenzylbromid, Kp3 I250, übergeführt.
Beispiel 4 28,2 g 3 n - Butyloxy - N - methylben!zylamin und 16,1 g 300/obige wäßrige Formaldehydlösung in 200 ccm Methanol werden mit Raneynickel bei 600 und 50 atü katalytisch reduziert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei 22 g 3 n-Butyloxy-N, N-dimethylbenzylamin als farbloses Öl vom Kp2,5 107 bis Io80 übergehen. Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei I50,5 bis 1520.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3 nWButyloxy-N-methylbenzylamin kann man durch katalytische Reduktion von 3 n-Butyloxybenzaldehyd in methylaminhaltigem Methanol mittels Raneynickel herstellen. Kp4 I270, Schmelzpunkt des Hydrochlorids I26 bis I270.
Beispiel 5 23,2 g 4-Benzyloxybenzylchlorid und I6 g Diäthylamin in 100 ccm Benzol werden 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Diäthylamin-hydrochlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in etwa 2 n.-Salzsäure aufgenommen, die salzsaure Lösung mehrmals mit Äther ausgeschüttelt und anschließend die Base mit Kaliumcarbonat wieder ausgefällt. Man nimmt mit Äther auf, trocknet mit Kaliumcarbonat und verjagt den Äther. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei 23,5 g 4-Benzyloxy-N, N-diäthylbenzylamin als farbloses Öl vom Kp3 Ij40 erhalten werden. Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei I80 bis Ist,50.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Benzyloxybenzylchlorid kann auf folgendem Wege hergestellt werden: 4-Oxylenzylalkohol wird mittels Benzylchlorid am phenolischen Sauerstoff benzyliert und der entstandene 4-Benzyloxybenzylalkohol, Schmelzpunkt 88,5 bis 890, mit Thionylchlorid in das 4-Benzyloxybenzylchlorid, Schmelzpunkt 8o,5 bis 820, übergeführt.
Beispiel 6 32,8 g 4 n-Propyloxybenzaldehyd in 300 ccm Methanol werden nach Zugabe von 34 g Diäthylamin mittels Raneynickel im Autoklav bei 60 bis 700 und 50 atü hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator ab und verjagt das Methanol. Der Rückstand wird in etwa 2 n-Salzsäure aufgenommen. Zur Entfernung von etwa entstandenem 4 n-Propyloxybenzylalkohol äthert man die salzsaure Lösung mehrmals aus, fällt anschließend die Base mit Kaliumcarbonatlösung und nimmt in Benzol auf. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat verjagt man das Benzol und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei I29 des bereits im Beispiel2 beschriebenen 4n-Propyloxy-N, N-diäthylbenzylamins beim Kp2 II2 bis 1130 übergehen. Das Hydrochlorid schmilzt bei I53,5 bis I54,50 und ist mit dem ebenfalls im Beispiel 2 beschriebenen Salz identisch.
Beispiel 7 42,5 g 4 i-Amyloxybenzylchlorid und 3I g Diäthylamin in I50 ccm Toluol werden 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten saugt man vom abgeschiedenen Diäthylaminhydrochlorid ab und verjagt das Toluol im Vakuum. Der Rückstand wird tu etwa 2 n-Sallzsäure aufgenommen, die salzsaure Lösung mehrmals mit Äther ausgeschüttelt und anschließend die Base mit Kaliumcarbonat wieder ausgefällt. Man.nimmt in Äther auf, trocknet mit Kaliumcarbonat und verjagt den Äther.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei 42,5 g 4 i - Amyloxy - N, N-diäthylbenzylamin als farbloses Öl vom Kp2,5 I27 bis r29° übergehen.
Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei 158 bis 1590.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4 i-Amyloxybenzylchlorid kann man auf folgendem Wege herstellen: 4-Oxybenzaldehyd wird mittels i-Amylbromid am Sauerstoff alkyliert, der entstandene 4 i-Amyloxybenzaldehyd, Kp3 I25 bis I270, katalytisch mit Raneynickel zum 4 i-Amyloxybenzylalkohol, Kp2 I29 bis I310, reduziert und dieser schließlich mit Thionylchlorid in das 4 i-Amyloxybenzylchlorid, Kp2,5 -114 bis 1150, übergeführt.
Beispiel 8 Zu einem unter Kühlung bereiteten Gemisch aus 44 g Diäthylamin und 41 g wasserfreier Ameisensäure, das in einem Vigreuxkolben mit angeschlossenem Kühler und Vorlage auf I60 bis I700 erhitzt wird, tropft man innerhalb I1/2 Stunden ein Gemisch aus 36 g wasserfreier Ameisensäure und 44 g 4n-Butyloxybenzaldehyd, wobei langsam Wasser und Ameisensäure abdestillieren. Man erhitzt noch weitere 3 Stunden auf I70 bis I800 und destilliert anschließend die leicht flüchtigen Anteile im Vakuum bis zum Kp,5 850 ab. Der Rückstand wird in 250 ccm etwa 1 n-Salzsäure aufgenommen und die trübe Lösung dreimal mit Äther gewaschen. Die Base wird mit Kaliumcarbonatlösung gefällt und in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat verjagt man das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei 38 g des bereits im Beispiel I beschriebenen 4 n-Butyloxy-N, N-diäthylben,zylamins als farbloses Öl vom Kp4 128 bis I300 übergehen.
Das Hydrochlorid schmilzt bei I43 bis I44,50 und ist mit dem ebenfalls im Beispiel I beschriebenen Salz identisch.
Beispiel g Zu einem Gemisch aus 43 g Dimethylformamid und 11,5 g wasserfreier Ameisensäure, das in einem Vigreuxkolben mit angeschlossenem Kühler und Vorlage auf I60 bis I700 erhitzt wird, tropft man innerhalb 11/2 Stunden ein Gemisch aus 36 g wasserfreier Ameisensäure und 44 g 4n-Butyloxybenzaldehyd, wobei langsam Wasser und Ameisensäure abdestillieren. Man erhitzt noch weitere 3 Stunden auf I70 bis I80" und destilliert anschließend die leichtflüchtigen Anteile im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 250 ccm 1 n-Salzsäure aufgenommen und die trübe Lösung dreimal mit Äther gewaschen. Die Base wird mit Kaliumcarbonatlösung gefällt und in Benzol aufgenommen.
Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat verjagt man das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei 22 g 4n-Butyloxy-N, N-dimethylbenzylamin als farbloses Öl vom Kp3 112 bis II6" übergehen. Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei I86 bis 1880.
Beispiel 10 20 g 4n-Butyloxy-N-äthylbenzylamin, 15 g Äthyljodid und 50 ccm Aceton werden 10 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach Verjagen des Aoetons nimmt man den Rückstand in Wasser auf, macht mit- verdünnter Salzsäure kongosauer und wäscht zweimal mit Äther. Darauf wird die Base mit Kaliumcarbonatlösung gefällt, in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Versagen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei II g des bereits im Beispiel I beschriebenen 4n-Butyloxy-N, N-diäthylbenzylamins als farbloses Öl vom Kp4 I300 übergehen. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von I430 und gibt mit dem im Beispiel I beschriebenen Salz keine Schmelzpunkterniedrigung.
Das gleiche 4 n-Butyloxy-N, N-diäthylbenzylamin erhält man bei der Alkylierung des ßn-Butyloxy-N-äthylbenzylamins mit p-Toluolsulfonsäureäthylester.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4 n-Butyloxy-N-äthylbenzylamin läßt sich durch katalytische Hydrierung von 4n-Butyloxybenzaldehyd in Gegenwart von Äthylamin mittels Raneynickel leicht herstellen. Kp25 1 16 bis 119°.
Beispiel II 36 g 3 n-Butyloxybenzylamin werden unter Kühlung mit 46 g wasserfreier Ameisensäure versetzt.
Nach weiterer Zugabe von 44 g 30%iger Formaldehydlösung erhitzt man 10 bis 12 Stunden auf dem Wasserbad. Nach dem Erkalten macht man mit I7 ccm konzentrierter Salzsäure kongosauer, dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in Wasser. Aus der klaren Lösung wird die Base mit Kaliumcarbonatlösung gefällt und mit Benzol aufgenommen. Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat und Verjagen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum, wobei 28 g des bereits im Beispiel 4 be schriebenen 3 n - Butyloxy - N, N - dimethylbenzylamins beim Kp,S 107 bis 1080 übergehen. Das Hydrochlorid schmilzt bei 150,5 bis I520 und ist mit dem ebenfalls im Beispiel 4 beschriebenen Salz identisch.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3 n-Butyloxybenzylamin kann durch katalytische Hydrierung von 3 n-Butyloxybenzonitril mit Raneykobalt in methanolischem Ammoniak erhalten werden.
Kp2,5 III bis 112°. 3 n-Butyloxybenzonitril (Kp3 114 bis 116°) ist aus dem 3 n-Butyloxybenzoylchlorid über das Amid (Schmelzpunkt 114 bis 115,50) leicht zugänglich.
Beispiel 12 25 g 3 n-Butyloxybenzoesäurediäthylamid, Kp0,3 I580, das sich aus dem Säurechlorild mit Diäthylamin leicht herstellen läßt, werden in 100 ccm absolutem Äther gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 9,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 1200 ccm absolutem Äther so zugetropft, daß der Äther schwach siedet. Nach Beendigung der Reaktion zersetzt man durch vorsichtige Zugabe von Wasser und macht anschließend mit 20°/oiger Schwefelsäure kongosauer. Man trennt die wäßrige Lösung ab, wäscht noch einmal mit Äther und fällt die Base mit Ion-Natronlauge. Nach dem Aufnehmen mit Äther, Trocknen der ätherischen Lösung mit Kaliumcarbonat und Verjagen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum, wobei 19 g des bereits im Beispiel 3 beschriebenen 3 n-Butyloxy-N, N-diäthylbenzylamins als farbloses OI vom Kp3 1280 übergeht. Das Hydrochlorid schmilzt bei I550 und ist mit dem ebenfalls im Beispiel 3 beschriebenen Salz identisch.
Beispiel I3 24 g 3 n-Butyloxybenzoesäure-N, N-diäthylamid werden in einer Mischung aus 240 ccm 400/obiger Schwefelsäure und I60 ccm Alkohol gelöst und bei 30 bis 350, einer Stromdichte von 0,I Amp./qcm und I8 Volt an einer Bleikathode elektrolytisch reduziert. Als Anodenflüssigkeit dient 250/oige Schwefelsäure. Nach Beendigung der Elektrolyse destilliert man den Alkohol' im Vakuum ab und wäscht die Schwefelsäurelösung zweimal mit Benzol. Die Base wird mit Ion-Natronlauge gefällt, in Benzol aufgenommen und die Benzollösung mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Verj agen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum, wobei 2,5 g des im Beispiel 3 beschriebenen 3 n-Butyloxy-N, N-diäthylbenzylamins als farbloses Öl vom Kp2 121 bis I230 übergehen. Das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt I550 ist mit dem ebenfalls im Beispiel 3 beschriebenen Salz identisch.
Beispiel 14 Zu einer Lösung von 30 g 4-Oxy-N, N-diäthylbenzylamin-hydrochlo,rid in z 250 ccm Alkohol tropft man nach Zugabe von 43 g Kaliumcarbonat, 2 g Natriumjodid und 2 ccm Wasser unter Rühren 25 g n-Butylbromid und kocht anschließend 20 Stunden am Rückflußkühler. Nach Erkalten saugt man ab, dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Äther und Wasser auf. Man trennt, schüttelt die ätherische Lösung mehrmals mit 50/oiger Natronlauge aus und wäscht anschließend mit Wasser neutral. Nach Verjagen des Lö sungsmittels wird der Rückstand in etwa 2 n-Salzsäure aufgenommen, die kongosaure Lösung mehrmals mit Äther gewaschen und die Base mit Kaliumcarbonatlösung gefällt. Man nimmt in Benzol auf, trocknet mit Kaliumcarbonat, verjagt das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei 8,5 g des bereits im Beispiel I beschriebenen 4n-Butyloxy-N,N-diäthylbenzylamins als farbloses Öl vom Kp2,5 I25 bis I260 übergehen. Das Hydrochlorid schmilzt bei 143 bis I44,50 und ist mit dem ebenfalls im Beispiel I beschriebenen Salz identisch.
Das aLs Ausgangsmaterial benötigte 4-Oxy-N, N-diäthylbenzylamin-hydrochlorid (F. I68 bis I700) ist nach dem von E. Stedman für die N, N-Dimethyl-Verbindung angegebenen Verfahren (Soc. 1927, 1902) erhältlich.
Beispiel 15 Zu einer siedenden Lösung von 460 g Diäthylamin in I,51 Benzol läßt man unter Rühren 595 g eines durch Chlormethylierung von n-Butylphenyläther mittels Formaldehyd-S alsiiure erhaltenen Gemisches von 2 n- und 4 n-Bntyloxybenzylchlorid vom EPs 112 bis 1140 zulaufen und kocht anschließend 5 Stunden unter Rühren. Nach Erkalten wird vom ausgeschiedenen Diäthylaminhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat unter Kühlung mit I,5 1 etwa 2 n-Salzsäure ausgerührt. Die kongosaure wäßrige Lösung wird abgetrennt, einmal mit 1/2 1 Benzol gewaschen, falls nötig über Kieselgur klar abgesaugt und mit 50%iger Kaliumcarbonatlösung gefällt. Das ausgeschiedene Öl wird abgetrennt und die wäßrige Lösung zweimal mit je 1/2 1 Benzol gewaschen. Die mit dem Öl vereinigten Benzollösungen werden mit Kaliu,mcarbonat getrocknet.
Nach Versagen des Benzols wird der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei 640 g eines aus 2 n- und 4 n-Butyloxybenzol-N, N-diäthylamin bestehenden Gemisches erhalten werden. Kp4 I33 bis 135°.
640 g des erhaltenen Amingemisches werden langsam ohne Kühlung zu I280 ccm Isopropylalkohol, der etwas weniger als die berechnete Menge Salzsäure gelöst enthält, unter Rühren zugegeben und die heiße Lösung mit isopropylalkoholischer Salzsäure auf einen p-Wert von etwa 5 eingestellt.
Man läßt unter Rühren und Eiskühlung kristallisieren, saugt ab, wäscht zunächst mit 1/2 1 eiskaltem Isopropylalkohol und zum Schluß mit Äther.
Nach dem Trocknen erhält man 525 g reines 4 n-Butyloxybenzyl-N, N-diäthylaminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 143,5 bis 1440. Aus der Mutterlauge lassen sich durch Eindampfen und Fällen mit Äther weitere go g eines nicht ganz reinen Produktes gewinnen, die beim nächsten Ansatz mit eingesetzt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung ven lolkalanäs,the; tisch wirksamen tertiären N, N-Dialkylbenzylamin der allgemeinen FolrmeF worin R eine in 3- oder 4-Stellu,ng befindliche niedere Alkylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen; oder eine Aralkylgruppe bedeutet und R' und R" gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste sind, dadurch gekennzeichnet, daß man a) reaktionisfähige Abkömmlinge, wie Halogenwasserstoffsäure-, Alkyl- oder Arylsuifonr säureester, von 3- oder 4-Alkylcxy- bzw. -Ar'-alkyloxybenzylalkoholen, in an sich bekannter Weise auf sekundäre niedere aliphatische Amine einwirken läßt, oder daß man b) 3- oder 4-Alkylaxy- bzw. -Aralkyloxybenzaldehyde in Gegenwart sekundärer aliphatischer Amine in an sich bekannter Weise, z. B. katalyti,sch mit Aluminiumamalgam oder mit Zinkstaub/Salzsäure, reduziert, oder daß man c) 3- oder 4-Alkyloxy- bzw. -Aralkyloxybenzaldehyde mit sekundären aliphatischen Aminen oder den entsprechenden N, N-Dialkylformamiden in Gegenwart von Ameisensäure oder Alkylformiaten umsetzt, oder daß man d) primäre 3- oder 4-Alkyloxy- bzw. -Aralkyloxybenzylamine oder sekundäre -- oder 4-Alkyloxy- bzw. -Aralkyloxy-N-monoal' ;ylbenzylamine in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Abkömmlingen, wie Halogenwasserstoffsäure-, Alkyl- oder Aryl sulfonsäureestern, von niederen aliphatischen Alkoholen umsetzt, oder daß man e) niedere aliphatische Aldehyde oder Ketone in Gegenwart von primären 3- oder 4-Alkyloxy-bzw. -Aralkyloxybenzylaminen oder von s ekundären 3- oder 4-Alkyloxy- bzw. -Aralkyloxy-N-monoalkylbenzylaminen in an sich bekannter Weise, z. B. katalytisch, mit Aluminiumamalgam oder mit Zinlstaub/Salzsaure reduziert, oder daß mm f) primäre 3- oder 4-Alkyloxy- bzw. -Aralkyloxybenzylamine oder sekundäre 3- oder 4-Alkoxy- bzw. -Aralkyloxy-N-monoalkylbenzylamine mit aliphatischen Aldehyden und Ameisensäure bzw. Alkylformiaten reagieren läßt, oder daß man am am Stickstoff entsprechend dialkylierte 3- oder 4-Alkyloxy- bzw. -Aralkyloxybenzamide oder -thiebenzamide in an sich bekannter Weise katalytisch, elektrolytisch, mit Aluminiumamalgam oder mit Metallhydriden reduziert, oder daß man h) tertiäre 3- oder 4-Oxy-N, N-dialkylbenzylamine am Sauerstoff alkyliert oder aralkyliert In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 625 566.