DE946806C

DE946806C - Verfahren zur Herstellung von 3, 6-Dihydrazino-pyridazin

Info

Publication number: DE946806C
Application number: DEC8060A
Authority: DE
Inventors: Dr Jean Druey
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1952-08-20
Filing date: 1953-08-18
Publication date: 1956-08-09

Description

Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydrazino-pyridazin Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 3,6-Dihydrazino-pyridazin der Formel und seiner Salze.
Diese Verbindung besitzt wertvolle pharTnakologische Eigenschaften. Sie zeichnet sich insbesondere durch eine lang andauernde und sehr starke blutdrucksenk-ende Wirkung aus. SO ist 3, 6-Dihydrazino-pyridazin dem bekannten 3, 6-Di#ydrazino-phthalazin als hypotensiver Wirkstoff überlegen (Helv. Chim. Acta37, 129 [19541)-Das 3,6-Dihydrazino-pyridazin sowie seine Salze werden erhalten,. wenn man 3,6-Dimercapto-pyridazin mitHydrazin umsetzt und, wenn erwünscht, die freie Base in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt.
Die Reaktion wird zweckmäßig in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, allenfalls auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln, vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, durchgeführt. Der Ausgangsstoff kann auch in Form seiner Salze zur Anwendung gelangen. je nach der Arbeitsweise erhält man die neue Hydrazinverbindung in Form der freien Base oder ihrer Salze. Aus diesen kann in -üblicher Weise die freie Base gewonnen werden. Von letzterer lassen sich durch Umsetzufig -mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäüre, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säurg#n.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3, 6-Dimercaptopyridazin kann durch Erhitzen von 3, 6-Dioxy-pyridazin mit Phosphorexychlorid und Umsetzung des erhaltenen 3,6-Dichlor-pyridazins mit Kaliumbisulfid in alkoholischer Lösung gewonnen werden.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleichem Beziehung wie zwischen Gramm un d Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 2 Gewichtsteile 3, 6-Dimercapto-pyridazin werden in einem Gemisch von io Volumteilen absolutem Äthylalkohol und io Volumteilen Hydrazinhydrat 6 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei Schwefelwasserstoff entweicht. Beim Stehen des Reaktionsgemisches über Nacht bei o' kristallisieren 1,5 Gewichtsteile j, 6-Dihydrazino-pyridazin der Formel aus. Einmal aus wenig 500/,igem Äthylalkohol umkristallisiert, ist das Produkt rein. F. 193 bis 195' unter Zersetzung.
Aus der Base lassen sich mit i oder 2 Äquivalenten Schwefelsäure die entsprechenden. Sulfate herstellen. So läßt sich das saure Sulfat z. B. wie folgt gewinnen: o,4-- Gewichtsteile Base wird in 1,36 Volumteilen. 2, 2 n-Schwefelsäure heiß gelöst und die Lösung erkalten gelassen. Das Kristallisat wird genutscht#, getrocknet und aus 5o0/0igem wäßrigem Alkohol umkristallisiert. F. etwa 215' (Zers.).
Das M.ononitrat erhält man aus der Base mit i Äquivalent 2 n-Salpetersäure. Es schmilzt bei igi bis 192' (Zers.) -und ist in Wasser ziemlich leicht löslich. Das als Ausgangsstoff verwendete 3, 6-Dimercaptopyrida.zin kann wie folgt hergestellt werden: 5o Gewichtsteile 3, 6-Dioxy-pyridazin und 150 Volumteile Phosphoroxychlorid werden während il/, Stunden auf dem siedenden Wasserbad unter zeitweiligem Umschwenken erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird weitgehend im Vakuum abdestilhert und der Rückstand auf etwa 2oo Gewichtsteile Eis gegossen. Unter Außenkühlung wird sofort mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert, wobei man die Temperatur unter 3o bis 35' hält. Zuletzt wird in Eis abgekühlt, abgenutscht, mit etwas kaltem Wasser nachgewaschen und der Rückstand getrocknet. Das so erhaltene rohe 3, 6-Dichlor-pyridazin löst man zur Reinigung warm in io Volumteilen Cyclohexan, fil- triert mit Tierkohle von unlöslichen Verunreinigungen ab und läßt unter Umrühren in der Kälte auskristallisieren. Man erhält so das 3, 6-Dichlor-pyridazin vom F. 65 bis 680.
lo Gewichtsteile dieses Produktes und iio Volumteile 2 n-alkohohsche KaliuiiiWsulfidlösung werden in einem Bombenrohr 6 Stunden -auf i4ö bis 150' erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgenutscht. Das erhaltene Produkt wir'd in 15o Volumteilen warmen Wassers gelöst, die Lösung mit Tierkohle geklärt und die Dimereaptoverbindung bei etwa 50' mit verdünnter Salzsäure (i: i) ausgefällt. Nach dem Abkühlen wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei 6o' getrocknet. Man erhält so das 3, 6-Dimercapto-pyridazin der Formel vom F. etwa 22o bis 240' (Zers.); es wird durch Aufm lösen in Natriumbicarbonatlösung und Ausfällen mit verdünnter Salzsäure gereinigt.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3, 6-Dihydrazinopyridazin sowie seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, daß' man 3, 6-Düüercaptopyridazin, zweckmäßig in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, allenfalls auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln, vorteilhaft bei erhöhterTemperatur, init Hydrazüi umsetzt" und, wenn erwünscht, die freie Base in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Helv. chim. acta, 37, S. 129 (1954).