Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer 2 -Aminoindanverbindungen
Im Hauptpatent 936 507 ist ein verfahren zur Herstellung von analeptisch
wirksamen 2-Aminoindanverbindungen beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist,
daB man in die 2-Stellung iständig substituierter 3-Indanone der allgemeinen Formel
in der R Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
und R' Wasserstoff und nur gegebenenfalls Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten, zach
an sich bekannten Arbeitsweisen eine Aminogruppe
einführt, in der R1 und R2 entweder Wasserstoff, Alkyl- oder Aralkylgruppen bedeuten
oder in der R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom N einen heterocychschen Ring
bilden, welcher zusätzlich noch weitere Heteroatome, wie O, S oder N, enthalten
kann, und das entstandene isubstituierte 2-A minoindanon-(3) in ebenfalls an sich
bekannter Weise katalytisch zum sekundärenAlkoholuntermildenBedingungenhydriert.
Die
Verfahrensprodukte des Hauptpatents entsprechen also der allgemeinen Formel
in der R; R!, 'R, und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Sie zeichnen sich
neben ihrer bereits genannten therapeutisch wertvollen Eigenschaft, eine ausgeprägte
analeptische, d. h. erregende Wirkung auf das Zentralnervensystem, zu besitzen,
welche die bisher bekannten 2-Aminoindanone bzw. -indanole nicht aufweisen, beim
Vergleich mit der Wirkungsweise der bekannten Analeptika durch das gleichzeitige
Fehlen unerwünschter Nebenwirkungen peripherer Art besonders aus. Sympathikomimetische
Komponenten fehlen ihnen praktisch ganz.Process for the preparation of analeptically active 2-aminoindane compounds In the main patent 936 507 a process for the preparation of analeptically active 2-aminoindane compounds is described, which is characterized in that 3-indanones of the general formula which are permanently substituted in the 2-position are described in which R is hydrogen or a low molecular weight aliphatic hydrocarbon radical and R 'is hydrogen and only optionally alkyl or alkoxy groups, zach working methods known per se are an amino group introduces, in which R1 and R2 are either hydrogen, alkyl or aralkyl groups or in which R1 and R2 together with the nitrogen atom N form a heterocyclic ring, which can additionally contain further heteroatoms, such as O, S or N, and the resulting ring isubstituted 2-aminoindanone- (3) is catalytically hydrogenated to the secondary alcohol under mild conditions in a manner also known per se. The process products of the main patent thus correspond to the general formula in the R; R !, 'R, and R2 have the meanings given above. In addition to their therapeutically valuable property already mentioned, they are characterized by a pronounced analeptic, ie excitatory effect on the central nervous system, which the previously known 2-aminoindanones or -indanols do not have, when compared with the mode of action of the known analeptics through the simultaneous There is a particularly lack of undesirable side effects of a peripheral nature. They practically lack sympathomimetic components.
Es wurde nun gefunden, daß die genannten wertvollen Eigenschaften
auch erhalten bleiben, wenn man in den Verfahrensprodukten der Hauptanmeldung die
3ständige Hydroxylgruppe durch Wasserstoff ersetzt, damit also zu 2-An-iinoindanen
der allgemeinenFormel
gelangt. Dies war keineswegs mit Sicherheit vorauszusehen.It has now been found that the valuable properties mentioned are also retained if the 3-position hydroxyl group in the process products of the main application is replaced by hydrogen, i.e. to 2-aniinoindanes of the general formula got. This could by no means be foreseen with certainty.
Die neuen hydroxylfreien 2-Aminoindanverbindungen lassen sich erfindungsgemäß
unter geringfügiger Abänderung des Verfahrens des Hauptpatents, jedoch sonst in
gleichartiger Weise, aus den Verfahrensprodukten des Hauptpatents herstellen. Die
Überführung der 3-Ketogruppe in eine Methylengruppe durch Reduktion erfordert verschärfte
Reaktionsbedingungen. Verschärfte Bedingungen sind solche, bei denen man die Hydrierung
in Gegenwart von Verbindungen vornimmt, welche wahrscheinlich dazu geeignet sind,
die Dehydratisierung sekundärer Alkohole zu begünstigen.
--Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die
- - "7>m- Verfahren des Hauptpatents erhältlichen
,2..ino-indano@e-(3)ineinemsaurenLösungs-
r.:_=:_@=,_4y-;äxelsweise in Essigsäure, unter Zusatz vors
Miner4;- i_ an, wie Schwefelsäure oder Überchlorsäure,
in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie Palladiummohr, bei mäßig erhöhter
Temperatur unter Normaldruck mit Wasserstoff zu reduzieren. Hierbei entstehen höchstwahrscheinlich
die durch Wasserabspaltung aus den eingesetzten 2-Aninoindanolen-(3) ableitbaren
2-Amino-d 2-indene als Zwischenstufe. Es ist aber auch möglich, an Stelle der genannten
2-Aminoindanole-(3) die nach dem Verfahren des Hauptpatents erhältlichen 2-Isonitrosoindanone
unter gleichen Bedingungen wie die Aminoindanole direkt zu den gewünschten 2-Aminoindanen
zu hydrieren. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert auch wesentlich bessere Ausbeuten
als die an sich naheliegende Umsetzung der 2-Chlorindane mit Ammoniak bzw. Amizien,
bei welcher eine unerwünschte Abspaltung von Chlorwasserstoff den erwünschten Austausch
des Chlors gegen die Aminogruppe bei weitem überwiegt. Beispiel i 4,3 g i-Phenyl-2-aminoindanol-(3)
werden in 85 ccm Eisessig gelöst, mit 4,5 g 84°/oiger Schwefelsäure versetzt und
mit 945 mg Palladiummohr bei 6o° und unter Normaldruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme
beträgt o,98 Mol H2. Man saugt vom Katalysator ab, engt das Filtrat im Vakuum ein,
verdünnt den Rückstand mit Wasser und beseitigt eine vielleicht auftretende Trübung
entweder durch Ausäthern oder durch Filtrieren über Kieselgur. Das Filtrat wird
unter Kühlung alkalisch gemacht und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Nach
dem Trocknen fällt man das .Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure. Man erhält 3,9
g i-Phenyl-2-aninoindanhydrochlorid, entsprechend einer Ausbeute von 83,5 "/a der
Theorie mit einem F. = 275 bis 277° im Heizblock.According to the invention, the new hydroxyl-free 2-aminoindan compounds can be produced from the process products of the main patent with slight modification of the process of the main patent, but otherwise in a similar manner. The conversion of the 3-keto group into a methylene group by reduction requires more stringent reaction conditions. Stricter conditions are those in which the hydrogenation is carried out in the presence of compounds which are probably suitable for promoting the dehydration of secondary alcohols. - It has proven to be particularly advantageous to use the
- - "7> m- process of the main patent available
, 2..ino-indano @ e- (3) in an acidic solution
r.:_=:_@=,_4y-; by ax in acetic acid, with the addition of
Miner4; - i_ an, such as sulfuric acid or superchloric acid,
in the presence of noble metal catalysts, such as palladium black, to be reduced with hydrogen at a moderately elevated temperature under normal pressure. The 2-amino-d 2-indenes which can be derived from the 2-aminoindanols (3) used by the elimination of water are most likely formed as an intermediate stage. But it is also possible, instead of the mentioned 2-aminoindanols (3), to hydrogenate the 2-isonitrosoindanones obtainable by the process of the main patent directly to the desired 2-aminoindanes under the same conditions as the aminoindanols. The process according to the invention also gives significantly better yields than the obvious reaction of 2-chloroindanes with ammonia or ammonia, in which an undesired elimination of hydrogen chloride by far outweighs the desired exchange of chlorine for the amino group. Example i 4.3 g of i-phenyl-2-aminoindanol- (3) are dissolved in 85 cc of glacial acetic acid, 4.5 g of 84% sulfuric acid are added and the mixture is hydrogenated with 945 mg of palladium black at 60 ° and under normal pressure. The hydrogen uptake is 0.98 mol H2. The catalyst is filtered off with suction, the filtrate is concentrated in vacuo, the residue is diluted with water and any turbidity which may occur is eliminated either by etherification or by filtering through kieselguhr. The filtrate is made alkaline with cooling and the precipitated base is taken up in ether. After drying, the hydrochloride is precipitated with ethereal hydrochloric acid. 3.9 g of i-phenyl-2-aninoindanhydrochloride are obtained, corresponding to a yield of 83.5 "/ a of theory with a m.p. = 275 to 277 ° in the heating block.
Beispiel --
1,2 g i-Pfienyl-2-dimethylaminoindanol-(3)-hydrochlorid
werden in 18 ccm Eisessig gelöst, mit 95o mg 84°/oiger Schwefelsäure versetzt und
mit Zoo mg Pal-Iadiummobr bei 6o° und unter Normaldruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme
beträgt i Mol H2. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man das i-Phenyl-2-dimethylarninoindanhyärochloridvomF.
=214bis215°. Beispiel 3 5,9 g i-Phenyl-2-isonitroso-indänon-(3) werden mit 115 ccm
Eisessig, 5,9 g 84°/olger Schwefelsäure und 1,3 g Palladiummohr versetzt. Die Hydrierung
erfolgt bei 6o° unter Normaldruck in einer Schüttelente. Die Wasserstoffaufnahme
beträgt nach 31/2 Stunden g=,8 % der Theorie. Zur Aufarbeitung saugt man vom Katalysator
ab und engt die Lösung im Vakuum unter Durchleiten von Stickstoff als Schutzgas
ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und eine auftretende Trübung durch
Filtration der Lösung über Kohle entfernt. Die erhaltene klare Lösung macht man
mit Sodalösung alkalisch und nimmt das ausfallende i-Phenyl-2-aminoindan in Äther
auf. Die Ätherlösung wird: über geglühtem Kaliümcarbonat getrocknet. Das Hydrochlorid
des i-Phenyl-2-aminoindans wird sodann durch Zugabe von ätherischer Salzsäure gefällt.
Die Ausbeute beträgt 81 °/o der Theorie. Nach dem Umfällen aus Methanol-Äther zeigt
das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 272 bis 276° im Heizblock.Example - 1.2 g of i-Pfienyl-2-dimethylaminoindanol- (3) hydrochloride are dissolved in 18 cc of glacial acetic acid / sulfuric acid mixed cent, with 95o mg and 84 ° with Zoo Pal-Iadiummobr mg at 6o ° and hydrogenated under normal pressure . The hydrogen uptake is 1 mole of H2. After the usual work-up, the i-phenyl-2-dimethylarninoindanhyärochloridfrom F is obtained. = 214 to 215 °. Example 3 5.9 g of i-phenyl-2-isonitroso-indanone- (3) are mixed with 115 cc of glacial acetic acid, 5.9 g of 84% sulfuric acid and 1.3 g of palladium black. The hydrogenation takes place at 60 ° under normal pressure in a shaking duck. The hydrogen uptake after 31/2 hours is g = .8% of theory. For working up, the catalyst is suctioned off and the solution is concentrated in vacuo while nitrogen is passed through as a protective gas. The residue is taken up in water and any cloudiness that occurs is removed by filtering the solution over charcoal. The clear solution obtained is made alkaline with soda solution and the i-phenyl-2-aminoindan which precipitates is taken up in ether. The ethereal solution is: dried over calcined potassium carbonate. The i-phenyl-2-aminoindans hydrochloride is then precipitated by adding ethereal hydrochloric acid. The yield is 81% of theory. After reprecipitation from methanol-ether, the hydrochloride has a melting point of 272 to 276 ° in the heating block.