DE1206427B - Process for the preparation of blood pressure-increasing 2-alkyl-3, 3-diphenylpropene- (2) -ylamines - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. α.:Int. α .:

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C07cC07c

Deutsche Kl.: 12 ο-19/03German class: 12 o-19/03

1206427
G36467IVb/12o
23. November 1962
9. Dezember 19651206427
G36467IVb / 12o
November 23, 1962
December 9, 1965

Gegenstand des Patentes 1 158 055 ist ein Verfahren zur Herstellung von blutdrucksteigerndem 2-PropyI-3,3-diphenylpropen-(2)-ylamin der FormelThe subject of patent 1 158 055 is a process for the preparation of blood pressure-increasing 2-propyI-3,3-diphenylpropen- (2) -ylamine the formula

C₆H₅
C₆H₅ C ₆ H ₅
C ₆ H ₅

= C-CH₂-NH₂ = C-CH ₂ -NH ₂

C₃H₇ C ₃ H ₇

und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst in an sich bekannter Weise das >° 1 - Propyl - 2 - hydroxy - 2,2 - diphenyl - propionitril hydriert und darauf das entstandene 2-Propyl-3,3-diphenyI-3-hydroxypropyIamin in an sich bekannter Weise durch Wasserabspaltung in das 2-Propyl-3,3-diphenylpropen-(2)-yIamin überführt. In Fort- >5 führung dieser Arbeiten wurde nun gefunden, daß die langanhaltende blutdrucksteigernde Wirkung dieser Körperklasse wesentlich von der in 2-StelIung substituierten Alkylgruppe abhängt, insbesondere ist die Dauer der blutdrucksteigernden Wirkung sehr viel länger, wenn man die Alkylkette verlängert. So wirken beispielsweise 0.5 mg/kg 2-PropyI-3,3-diphenylpropen-(2)-ylamin 30 bis 40 Minuten auf den Blutdruck der Katze in Urethan-Chloralose-Narkose, während 0,5 mg/kg 2-Butyl-3,3-diphenylpropen-(2)-ylamin eine Wirksamkeit bis zu 4 Stunden entfaltet. Wirkung auf den Blutdruck der Katze in Urethan-Chloralose-Narkose bei Anwendung vonand its salts, characterized in that first in a manner known per se the > ° 1 - propyl - 2 - hydroxy - 2,2 - diphenyl - propionitrile hydrogenated and then the 2-propyl-3,3-diphenyl-3-hydroxypropylamine formed in a manner known per se by splitting off water to form 2-propyl-3,3-diphenylpropen- (2) -yIamine convicted. In continuation of this work it has now been found that the long-lasting antihypertensive effect of this body class differs significantly from that in the 2-position substituted alkyl group depends, in particular, is the duration of the hypertensive effect much longer if you lengthen the alkyl chain. For example, 0.5 mg / kg of 2-propyI-3,3-diphenylpropen- (2) -ylamine act 30 to 40 minutes on the blood pressure of the cat under urethane-chloralose anesthesia, while 0.5 mg / kg of 2-butyl-3,3-diphenylpropen- (2) -ylamine is effective for up to 4 hours. Effect on cat blood pressure under urethane-chloralose anesthesia when using

a) 2 - Butyl - 3,3 - diphenylpropen - (2) - ylamin als Hydrochlorid, Gluconat und Methansulfonat:a) 2 - butyl - 3,3 - diphenylpropen - (2) - ylamine as Hydrochloride, Gluconate and Methanesulfonate:

0,5 mg/kg i. v., Blutdrucksteigerung von 40 bis 60 mm Hg. 2 Stunden, in manchen Versuchen bis zu 4 Stunden anhaltend;
1,0 mg/kg i. v.. Blutdrucksteigerung von 40 bis 60mm Hg, 3 bis 5 Stunden anhaltend;
2,0 mg/kg i. v., Blutdrucksteigerung von 70 bis 90 mm Hg, 4 bis 6 Stunden und langer anhaltend. 0.5 mg / kg iv, increase in blood pressure from 40 to 60 mm Hg. 2 hours, in some experiments lasting up to 4 hours;
1.0 mg / kg iv. Increase in blood pressure of 40 to 60 mm Hg, lasting 3 to 5 hours;
2.0 mg / kg iv, blood pressure increase of 70 to 90 mm Hg, 4 to 6 hours and longer lasting.

Bei erniedrigtem Ausgangsblutdruck ist die blutdrucksteigernde Wirkung stärker und länger anhaltend als bei überhöhtem oder normalem Ausgangsblutdruck.If the initial blood pressure is lowered, the blood pressure-increasing effect is stronger and longer persistent than with excessive or normal initial blood pressure.

b) 1 - (3' - Hydroxyphenyl) -1 - hydroxy - 2 - N - äthylaminoäthanhydrochlorid von der Strukturformel Verfahren zur Herstellung von blutdrucksteigernden 2-Alkyl-3,3-diphenylpropen-(2)-ylaminen b) 1 - (3 '- hydroxyphenyl) -1 - hydroxy - 2 - N - ethylaminoethane hydrochloride of the structural formula Process for the preparation of hypertensive 2-alkyl-3,3-diphenylpropene- (2) -ylamines

Zusatz zum Patent: 1158 055Addendum to the patent: 1158 055

Anmelder:Applicant:

Gebr. Giulini G. m. b. H.,Gebr. Giulini G. m. B. H.,

Ludwigshafen/Rhein, Giulinistr. 2Ludwigshafen / Rhine, Giulinistr. 2

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Werner Heinrich,
Dipl.-Chem. Dr. Walter Heigel,
Ludwigshafen/RheinNamed as inventor:
Dipl.-Chem. Dr. Werner Heinrich,
Dipl.-Chem. Dr. Walter Heigel,
Ludwigshafen / Rhine

1 mg/kg i. v., Blutdrucksteigerung von etwa 20 mm Hg, etwa 4 bis 8 Minuten anhaltend;1 mg / kg i.v. v., increase in blood pressure of about 20 mm Hg, lasting about 4 to 8 minutes;

2 mg/kg i. v., Blutdrucksteigerung von 20 bis 30 mm Hg. etwa 4 bis 8 Minuten anhaltend;2 mg / kg i.v. v., increase in blood pressure of 20 to 30 mm Hg. lasting about 4 to 8 minutes;

3 mg/kg i. v., Blutdrucksteigerung von 40 bis 60 mm Hg, etwa 4 bis 8 Minuten anhaltend;3 mg / kg i.v. v., increase in blood pressure of 40 to 60 mm Hg, lasting about 4 to 8 minutes;

4 mg/kg i. v., Blutdrucksteigerung von 40 bis 60 mm Hg, etwa 4 bis 8 Minuten anhaltend.4 mg / kg i.p. v., increase in blood pressure of 40 to 60 mm Hg, lasting about 4 to 8 minutes.

c) Ephedrinc) ephedrine

1 mg/kg i. v., Blutdrucksteigerung von 20 bis 40 mm Hg, etwa 30 bis 40 Minuten anhaltend;1 mg / kg i.v. v., increase in blood pressure of 20 to 40 mm Hg, lasting about 30 to 40 minutes;

2 mg/kg i. v., Blutdrucksteigerung von 40 bis 50 mm Hg, etwa 30 bis 40 Minuten anhaltend;2 mg / kg i.v. v., increase in blood pressure of 40 to 50 mm Hg, lasting about 30 to 40 minutes;

3 mg/kg i. v.. Blutdrucksteigerung von 40 bis 50 mm Hg, etwa 30 bis 40 Minuten anhaltend.3 mg / kg i.v. v .. Increase in blood pressure of 40 to 50 mm Hg, lasting about 30 to 40 minutes.

In allen Fällen wurde jeweils darauf geachtet, daß der Ausgangsblutdruck in etwa der gleiche war und zwischen 80 und 100 mm Hg lag.In all cases, care was taken to ensure that the starting blood pressure was approximately the same and was between 80 and 100 mm Hg.

Die Substanzen mit verlängerter Alkylkette sind neu und werden analog dem Verfahren des Patentes 158 055 hergestellt.The substances with an extended alkyl chain are new and are analogous to the process of the patent 158 055 manufactured.

Das Verfahren zur Herstellung von blutdrucksteigernden 2-Alkyl-3,3-diphenylpropen-(2)-ylaminen der allgemeinen FormelThe process for the preparation of hypertensive 2-alkyl-3,3-diphenylpropen- (2) -ylamines the general formula

CHOH — CH₂ — NHC₂H₅ · HCICHOH - CH ₂ - NHC ₂ H ₅ • HCl

C₆H₅
C₀H₅-C ₆ H ₅
C ₀ H ₅ -

OHOH

X = C-CH₂NH₂
RX = C-CH ₂ NH ₂
R.

509 757/428509 757/428

in der R ein Alkyl mit mehr als 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere 4 und 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet, in Weiterbildung des Verfahrens zur Herstellung von blutdrucksteigernden 2-Propyl-3,3-diphenylpropen-(2)-ylaminen gemäß Patent 1 158 055 ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die l-Alkyl^-hydroxy^^-diphenylpropionitrile hydriert und darauf die entstandenen 2-Alkyl-3,3-diphenyl-3-hydroxypropylamine in an sich bekannter Weise durch Wasserabspaltung in die entsprechenden 2-Alkyl-3,3-diphenylpropen-(2)-yIamine überführt.in which R is an alkyl with more than 3 carbon atoms, in particular 4 and 5 carbon atoms, in a further development of the process for the preparation of hypertensive 2-propyl-3,3-diphenylpropene- (2) -ylamines according to patent 1,158,055 is characterized in that the l-alkyl ^ -hydroxy ^^ - diphenylpropionitrile is used in a manner known per se hydrogenated and then the resulting 2-alkyl-3,3-diphenyl-3-hydroxypropylamine in a manner known per se by elimination of water into the corresponding 2-alkyl-3,3-diphenylpropen- (2) -yIamine convicted.

Beispiele
la) 2-n-Butyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylaminExamples
la) 2-n-butyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamine

14 g l-n-Butyl-2-hydroxy-2,2-diphenyIpropionitril werden in 350 ml Eisessig gelöst, 0,5 g Platinkontakt hinzugefügt und dann hydriert. Nach beendigter Hydrierung wird vom Kontakt abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt, vom Ungelösten abfiltriert und ausgeäthert. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniaklösung alkalisch gemacht, ausgeäthert und der Ätherteil über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers verbleibt das 2-n-Butyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin, F. 84°C.14 g of l-n-butyl-2-hydroxy-2,2-diphenylpropionitrile are dissolved in 350 ml of glacial acetic acid, 0.5 g of platinum contact added and then hydrogenated. When the hydrogenation is complete, the contact is filtered off and that The filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The residue is mixed with water, with hydrochloric acid added until the acidic reaction, filtered off from the undissolved and etherified. The aqueous phase is Made alkaline with ammonia solution, etherified and the ether part dried over sodium sulfate. After the ether has been distilled off, the 2-n-butyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamine remains, M.p. 84 ° C.

Ib) 2-n-Butyl-3,3-diphenylpropen-(2)-ylaminhydrochlorid Ib) 2-n-Butyl-3,3-diphenylpropene- (2) -ylamine hydrochloride

17 g 2-n-Butyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin werden in 100 ml Eisessig gelöst. Diese Lösung wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und anschließend 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Essigsäure wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und das 2-n-Butyl-3,3-diphenylpropen-(2)-ylamin-hydrochlorid durch Zugabe von absolutem Äther ausgefällt, F. 161⁰C.17 g of 2-n-butyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamine are dissolved in 100 ml of glacial acetic acid. This solution is saturated with hydrogen chloride gas and then heated to 100 ° C. for 3 hours. The acetic acid is distilled off in vacuo. The residue is dissolved in a little methanol and the 2-n-butyl-3,3-diphenylpropen- (2) -ylamine hydrochloride by the addition of absolute ether precipitated, F. 161 ⁰ C.

2 a) 2-n-Pentyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin2a) 2-n-pentyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamine

Durch Hydrieren von l-n-Pentyl^-hydroxy^^-diphenylpropionitril erhält man das 2-n-Pentyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin in analoger Weise gemäß la), F. 57°C.By hydrogenating l-n-pentyl ^ -hydroxy ^^ - diphenylpropionitrile the 2-n-pentyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamine is obtained in an analogous manner according to la), m.p. 57 ° C.

2b) 2-n-Pentyl-3,3-diphenyl-propen-(2)-ylaminhydrochlorid 2b) 2-n-Pentyl-3,3-diphenyl-propen (2) -ylamine hydrochloride

Die Lösung von 9,5 g 2-n-Pentyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin in 100 ml Eisessig wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und anschließend 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Essigsäure wird im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende 2-n-PentyI-3,3-diphenylpropen-(2)-ylamin-hydrochlorid aus Benzin umkristallisiert, F. 138 bis 140°C.The solution of 9.5 g of 2-n-pentyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamine in 100 ml of glacial acetic acid is saturated with hydrogen chloride gas and then 3 hours heated to 100 ° C. The acetic acid is distilled off in vacuo and the remaining 2-n-Pentyl-3,3-diphenylpropene (2) -ylamine hydrochloride recrystallized from gasoline, mp 138-140 ° C.

'S.'S.

3 a) 2-n-Octyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin3 a) 2-n-Octyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamine

Durch Hydrieren von l-n-Octyl^-hydroxy^^-diphenylpropionitril erhält man das 2-n-Octyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin in analoger Weise gemäß la), F. 88° C.By hydrogenating l-n-octyl ^ -hydroxy ^^ - diphenylpropionitrile the 2-n-octyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamine is obtained in an analogous manner according to la), m.p. 88 ° C.

3 b) 2-n-Octyl-3,3-diphenyIpropen-(2)-ylaminhydrochlorid 3 b) 2-n-octyl-3,3-diphenyIpropen- (2) -ylamine hydrochloride

Die Lösung von 38,5 g 2-n-Octyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin in 200 ml Eisessig wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und anschließend 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die nach Abdestillieren der Essigsäure im Vakuum zurückbleibenden Kristalle von 2 - η - Octyl - 3,3 - diphenylpropen - (2) - ylaminhydrochlorid werden
gewaschen, F. 157°C.The solution of 38.5 g of 2-n-octyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamine in 200 ml of glacial acetic acid is saturated with hydrogen chloride gas and then heated to 100 ° C. for 3 hours. The crystals of 2 - η - octyl - 3,3 - diphenylpropen - (2) - ylamine hydrochloride which remain after the acetic acid has been distilled off in vacuo
washed, mp 157 ° C.

mit absolutem Äther aus-with absolute ether

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von blutdrucksteigernden 2 - Alkyl - 3,3 - diphenylpropen - (2) -ylaminen der allgemeinen FormelProcess for the preparation of hypertensive 2 - alkyl - 3,3 - diphenylpropene - (2) -ylamines the general formula C₆H₅
C₆H₅ C ₆ H ₅
C ₆ H ₅ = C-CH₂NH₂
R= C-CH ₂ NH ₂
R. in der R ein Alkyl mit mehr als 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere 4 und 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet, in Weiterbildung des Verfahrens zur Herstellung von blutdrucksteigernden 2 - Propyl - 3,3 - diphenylpropen - (2) - ylaminen gemäß Patent 1 158055, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die 1 - Alkyl - 2 - hydroxy - 2,2 - diphenylpropionitrile hydriert und darauf die entstandenen 2-Alkyl-3,3-diphenyl-3-hydroxypropylamine in an sich bekannter Weise durch Wasserabspaltung in die entsprechenden 2-Alkyl-3,3-diphenylpropen-(2)-ylamine überführt.in which R is an alkyl with more than 3 carbon atoms, in particular 4 and 5 carbon atoms, means in further development of the process for the production of hypertensive 2 - propyl - 3,3 - diphenylpropen - (2) - ylamines according to Patent 1 158055, characterized in that that the 1-alkyl-2-hydroxy-2,2-diphenylpropionitriles are used in a manner known per se hydrogenated and then the resulting 2-alkyl-3,3-diphenyl-3-hydroxypropylamine in in a manner known per se by splitting off water to give the corresponding 2-alkyl-3,3-diphenylpropen- (2) -ylamines convicted. In Betracht gezogene Druckschriften:
K a r r e r, Lehrbuch der organischen Chemie (1959), S. 53 und 144.Considered publications:
K arrer, Textbook of Organic Chemistry (1959), pp. 53 and 144.