DE931828C - Verfahren zur Herstellung von AEthylendiaminderivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Äthylendiaminderivaten N-(2-Pyridyl)-N-benzyl-N', N'-dimethyl-äthylendiamine, welche in der p-Stellung des Benzylrestes durch Halogen substituiert sind, sind bisher nicht bekanntgeworden. Vorliegende Erfindung betrifft nun die Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer Salze und quaternären Ammoniumverbindungen. Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel worin R den 2-Pyridylrest und Halogen ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet. Äthylendiaminderivate sind bereits in großer Zahl bekannt. Derivate des N-Benzyl-N', N'-dimethyläthylendiamins, welche denjenigen der vorliegenden Erfindung konstitutionell nahestehen, sind ebenfalls bekannt. Von ihnen wurden als synthetische Antihistamine in die Therapie eingeführt und sind im Handel: N-(2-Pyridyl)-N-(p-methoxybenzyl)-N',N'-dimethyl-äthylendiamin und N-(2-Pyridyl)-N-benzyl-N', N'-dimethyl-äthylendiamin. Es ist außerdem für N-Benzyl-N', N'-dialkyl-äthylendiaminverbindungen bekannt, daß die Substitution des Benzylrests durch Alkyl- oder Alkoxygruppen im allgemeinen die Antihistaminaktivität solcher Verbindungen herabsetzt, zum Teil sogar aufhebt. Eine Ausnahme von dieser Regel bilden nur einige p-Methoxysubstitutionsprodukte.
• Wie nun gefunden wurde, setzt auch Substitution des Benzylrests durch Chlor in o- oder in m-Stellung die Wirksamkeit herab und erhöht teilweise die Toxizität der Verbindungen, selbst dann, wenn gleichzeitig die p-Stellung des Benzylrests durch Chlor substituiert ist.
• Es konnte deshalb nicht vorausgesehen werden und ist überraschend, daß im Benzylrest in 4-Stellung durch Halogen substituierte Äthylendiaminderivate gemäß obiger Formel, insbesondere die p-Chlorverbindung, im Gegensatz zu anderen Substitutionsprodukten eine größere therapeutische Breite (errechnet aus dem Verhältnis Toxizität zu Antihistaminaktivität) aufweisen als die entsprechenden nichtsubstituierten Grundkörper. Dieser Effekt kann durch Steigerung der Antihistaminaktivität, durch Verminderung der Toxizität oder durch ein Zusammenwirken beider Faktoren zustande kommen. Es ist klar, daß die Vergrößerung der therapeutischen Breite einen wesentlichen Vorteil für die therapeutische Verwendung bedeutet.
• Im folgenden sei die spasmolytische Wirkung gegen Histamin am überlebenden Meerschweinchendarm, die Toxizität und die daraus errechnete therapeutische Breite einer Verbindung nach vorliegender Erfindung mit den entsprechenden Daten der analogen chlorfreien Verbindung verglichen:

  Antihistamin- Toxizität

  aktivität, -D. 1.50, i. v. Maus Therapeutische

  gleicher Effekt m Breite

  bei folgenden Dos g/kg

  en

  C H3

  / CH,-CH,-N\ HCl 1'27 32 26

  #T# N CH3

  C H2 -@

  CH,

  CH, -CH2-N\ HCl 0,577 4$ 84

  #NJ- N / \ CH,

  CH, -(D- Cl

  Die Herstellung der eingangs definierten Äthylendiaminderivate erfolgt nach acn sich bekannten Methoden. Zum Beispiel kann man vom Amin der Formel R - N H2 (I) worin R die eingangs definierte Bedeutung hat, ausgehen und in dieses, nach den für die Alkylierung von Aminen üblichen Methoden, in beliebiger Reihenfolge einen ß-Dimethylamino-äthyl- und einen p-Halogenbenzylrest einführen. Verbindungen, welche sich zur Einführung der genannten Reste eignen, sind vor allem die reaktionsfähigen Ester der entsprechenden Alkohole. Als reaktionsfähige Ester seien beispielsweise die Ester mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere die Chloride, Bromide und Jodide, die Ester mit Schwefelsäure, mit aliphatischen und mit aromatischen Sulfonsäuren genannt. Die Ester mit Chlorwasserstoff werden wegen ihrer leichten Zugänglichkeit meist bevorzugt.
• Die Umsetzung des Amins der Formel (I), -seines ß-Dimethylamino-äthyl-substitutionsprodukts oder seines p-Halogen-benzylderivats mit einem reaktionsfähigen Ester des ß-Dimethylamino-äthanols bzw. eines p-Halogen-benzylalkohols erfolgt unter Austritt einer Säure. Obwohl das Produkt selbst mindestens eine basische Gruppe aufweist, kann es zur Beschleunigung der Reaktion oder zur Ermöglichung einer niedrigeren Reaktionstemperatur erwünscht sein, säurebindende Mittel zuzusetzen. Ein Überschuß eines der basischen Reaktionspartner kann dazu benutzt werden, doch können auch andere organische oder anorganische Basen verwendet werden, wie Pyridin, Chinolin, Dimethyl und Diäthylanilin, Trimethylamin, Triäthanolamin, Pottasche, Sodä u. dgl. Es ist jedoch vorzuziehen, das zu ersetzende Wasserstoffatom vor oder während der Reaktion gegen ein Metallatom zu vertauschen, was durch Einwirkung von Natriumamid, Lithiumamid, Natrium oder Kalium u. dgl. bewirkt werden kann. Im Falle der Amine der Formel kann das stickstoffständige Wasserstoffatom auch durch die Gruppe -MB-Halogen ersetzt werden, indem die Amine mit einer Grignardverbindung umgesetzt werden. Als Grignardverbindung läßt sich in den meisten Fällen mit gutem Erfolg das leicht zugängliche Äthyl-Magnesium-bromid verwenden, doch können beliebige andere Grignardverbindungen ebenfalls benutzt werden.
• Falls @ die Einführung des p-Halogenbenzylrestes in das Amin der Formel (I) zuerst vorgenommen wird, kann sie auch durch reduktive Kondensation des Amins R - N H2 mit einem p-Halogen-benzaldehyd oder einer diesen Aldehyd leicht abgebenden Verbindung, wie der Natriumbisulfitverbindung, erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich z. B. katalytisch erregter Wasserstoff oder amalgamiertes Aluminium. Vorteilhaft ist auch die Verwendung von Ameisensäure als Reduktionsmittel, weil sich damit der Gebrauch von Kondensations- oder Lösungsmitteln erübrigt.
• Einige der Möglichkeiten, welche sich aus diesem allgemeinen Verfahren ergeben, seien nachstehend aufgezählt: a) Umsetzung eines Diamins der Formel mit einem reaktionsfähigen Ester eines p-Halogenbenzylalkohols Y =Cl, Br, J, Aryl-S02-O-, Alkyl-S02-O-od. dgl. b) Umsetzung eines Diamins der Formel (II) mit einem p-Halogen-benzaldehyd bei Gegenwart eines Reduktionsmittels

  II -f - O = C H 7 j- Halogen + 2 H ->- III -f- H2 O

  c) Umsetzung eines Amins der Formel mit einem reaktionsfähigen Ester von ß-Dimethylamino-äthanol IV -E- Y-CH2-CH2-N(CH3)2 -+- III + HY (Y hat gleiche- Bedeutung wie oben.) Man kann auch vom 2-Halogen-pyridin ausgehen und diese Verbindung mit einem sekundärtertiären Amin der Formel umsetzen. Die Reaktion gelingt durch Erhitzen der beiden Komponenten in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Pyridin, Chinolin, Pottasche u. dgl., oder auch eines zweiten Mols des Amins der Formel (V). Halogenwasserstoffabspaltung erleichternde Katalysatoren, wie z. B. Kupferbronze, können zugesetzt werden.
• Die erhaltenen neuen Äthylendiaminderivate sind stark basische Flüssigkeiten, die in Wasser praktisch unlöslich sind. Sie bilden mit anorganischen und mit organischen Säuren, welche für die Herstellung von Salzen für die therapeutische Verwendung üblicherweise benutzt werden, wie z. B. . mit Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure, Schleimsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, in Wasser lösliche Salze, die zum Teil gutes Kristallisationsvermögen besitzen. Außerdem bilden sie durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern von aliphatischen und araliphatischen Alkoholen, wie Alkylchloriden, -bromiden und -jodiden, Dialkylsulfaten oder Aralkylchloriden, -bromiden und -jodiden, z. B. Äthylbromid, Allylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, quaternäre Ammoniumsalze, die leicht wasserlöslich sind.
• Einige der genannten Verfahren seien in den nachstehenden Beispielen ausführlich beschrieben. Teile bedeuten immer Gewichtsteile, Temperaturangaben Celsiusgrade. Unter verdünnten Säuren und Laugen sind etwa i- bis 2-normale Lösungen zu verstehen. Beispiel = Zu einer Lösung von z6,5 Teilen 2-(ß-Dimethylamino-äthylamino)-pyridin in 75 Teilen Toluol wird eine Suspension von q. Teilen gepulvertem Natriumamid in io Teilen Toluol zufließen gelassen. Das Gemisch wird unter gutem Rühren bis zum Aufhören der Ammoniakentwicklung (2 bis 3 Stunden) unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann auf ungefähr q.0° abgekühlt. Unter weiterem Rühren werden x6,5 Teile p-Chlor-benzylchlorid zutropfen gelassen, worauf wieder erwärmt und 15 Stunden bei iio bis i2o° Badtemperatur gerührt wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zuerst mit Wasser gewaschen, hernach die abgetrennte Toluolschicht mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, der salzsaure wäßrige Auszug mit gesättigter Sodalösung oder 30%iger Natronlauge stark alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Nach Trocknen der ätherischen Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene braune basische Öl im Vakuum bei o,2 mm Druck fraktioniert; aus der Fraktion von 15o bis 16o° erhält man durch nochmalige Destillation 2o bis 25 Teile N, N-Dimethyl-N'- (p-chlor-benzyl)-N'-(2-pyridyl)-äthylendiamin vom Siedepunkt 154 bis i55° bei o,2 mm Druck als blaßgelbliches, viskoses Öl. Das Pikrat schmilzt bei i88 bis igo° und das Hydrochlorid, ein weißes Kristallpulver, das in Wasser gut löslich ist, bei i72 bis i74°.
• Durch Erwärmen der Base mit überschüssigem Methyljodid erhält man das jodmethylat als fast farblose Kristalle, die leicht wasserlöslich sind.
• Beispiel e 15,8 Teile 2-Brompyridin, 21,3 Teile N, N-Dimethyl-N'-(p-chlor-benzyl)-äthylendiamin (dargestellt durch Kochen einer alkoholischen Lösung von 2 Mol p-Chlorbenzylamin mit i Mol Dimethylarnino-äthylchlorid) und 8 Teile wasserfreies Pyridin werden in geschlossenem Gefäß io Stunden auf 16o° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in überschüssiger verdünnter Salzsäure kalt gelöst, Neutralteile werden mit Äther ausgeschüttelt, die salzsaure wäßrige Lösung wird mit verdünnter Natronlauge stark alkalisch gestellt, das ausgeschiedene basische Öl abgetrennt, über gepulvertem Kaliumhydroxyd getrocknet und im Vakuum fraktioniert destilliert; nach 2 bis 3 Destillationen erhält man io bis 15 Teile eines blaßgelben Öls, das mit dem im Beispiel i erhaltenen N, N-Dimethyl-N'- (p-chlor-benzyl) - N'-(2-pyridyl)-äthylendiamin identisch ist. Beispiel 3 Man ersetzt im Beispiel i das p-Chlorbenzylchlorid durch 25 Teile p-Brombenzylbromid, läßt dieses bei ungefähr 4o° unter Kühlen zutropfen und erwärmt nach Abklingen der stark exothermen Reaktion noch i Stunde am Dämpfbad. Nach analoger Aufarbeitung erhält man das N, N-Dimethyl-N'-(p-brombenzyl)-N'-(2-pyridyl)-äthylendiamin als hellgelbes, leicht viskoses Öl vom Siedepunkt i62° bei o,i mm Druck. Das Hydrochlörid, ein weißes Kristallpulver, schmilzt bei 187 bis i88°.
• Nach den in den vorausgegangenen Beispielen beschriebenen und den in der Beschreibung genannten Verfahren kann außerdem folgende Verbindung hergestellt werden: N, N-Dimethyl-N'- (p-fluor-benzyl)-N'-(2-pyridyl)-äthylendiamin Beispiel 4 22 Teile 2-(p-Chlor-benzyl-amino)-pyridin, dargestellt durch reduktive Kondensation von 2-Aminopyridin mit p-Chlorbenzaldehyd mittels g5 °/oiger Ameisensäure, 4 Teile Natriumamid und 8o Teile absolutes Benzol werden 3 Stunden am Rückfluß gekocht, dann wird unter Rühren eine Lösung von 12 Teilen ß-Dimethylamino-äthylchlorid in 25 Teilen Benzol zugetropft und i2 Stunden unter Rühren am Rückfluß weitergekocht.
• Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zuerst mit Wasser gewaschen, hernach die abgetrennte Benzolschicht mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, der salzsaure wäßrige Auszug mit gesättigter Sodalösung oder 3o °/oiger Natronlauge stark alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Nach Trocknen der ätherischen Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene braune basische Öl im Vakuum bei o,2 mm Druck fraktioniert; aus der Fraktion von 15o bis 16o° erhält man durch nochmalige Destillation das N, N-Dimethyl-N'-(p-chlorbenzyl)-N'-(2-pyridyl)-äthylendiamin vom Siedepunkt 154 bis i55° bei o,2 mm Druck als blaßgelbliches, viskoses Öl. Das Pikrat schmilzt bei 188 bis igo° und das Hydrochlorid bei 172 bis i74°.
• Die Beispiele lassen sich in mancher Hinsicht modifizieren. So können z. B. andere neutrale, inerte Lösungsmittel verwendet werden, wie Benzol, Xylol, Petroleumdestillate von geeignetem Siedeintervall (zwischen etwa 50 und 2oo°), sowie andere Kohlenwasserstoffe, außerdem Äther, wie Di-isoamyläther oder Dioxan.
• Als Ausgangsmaterialien können an Stelle der freien Basen auch die Salze derselben, vor allem die leicht zugänglichen, wie die Hydrochloride, verwendet werden, besonders. wenn durch Zusatz einer Base die Bindung der zusätzlich frei werdenden Säure bewirkt wird.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Äthylendiaminderivaten der Formel worin R den 2-Pyridylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in 2-Aminopyridin nach den :für die Alkylierung von Aminen üblichen Methoden in beliebiger Reihenfolge einen ß-Dimethylamino-äthyl- und einen p-Halogen-benzylrest einführt, wobei unter Halogen Fluor, Chlor und Brom zu verstehen sind. 2. Verfahren nach Anspruch:[, dadurch gekennzeichnet, daß man in die Verbindung der Formel den p-Halogenbenzylrest nach den für die Alkylierung von Aminen üblichen Methoden einführt. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in eine Verbindung der Formel den ß-Dimethylamino-äthylrest nach den für die Alkylierung von Aminen üblichen Methoden einführt. 4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel R - Halogen worin Halogen Cl, Br oder J und R einen 2-Pyridylrest bedeuten, mit einer Verbindung der Formel umsetzt. 5. Verfahren zur Herstellung von Salzen von Äthylendiaminderivaten,nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden. Angezogene Druckschriften: Schweizerische Medizin. Wochschr. Bd. 79, S. 476 bis 48o (1949) Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 69, S. 1549 (1947); Bd. 67, S. 1643 (1945) ; Bd. 69, S. 98o-981 (1947) ; Bull. John Hopkins Hospital, Bd. 81, S. 55 bis 64 (1947) ; französische Patentschrift Nr. 913931; französische Zusatzpatentschrift Nr.53854; Produits pharmaceutiques, Bd. 2, Nr.
2. 2, S. 53 bis 64 (1947) ; Journ. of org. chemistry, Bd. 14, S. 228 (1949).