DE1620172C - Optisch aktives oder racemisches 2,3-Dimethoxy-10-aminoberbin, dessen Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung - Google Patents

Optisch aktives oder racemisches 2,3-Dimethoxy-10-aminoberbin, dessen Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung

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DE1620172C
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dimethoxy
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aminoberbin
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Inventor
Georges Nogent-sur-Marne; Poittevin Andre Les Lilas Seine; Muller (Frankreich)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Description

a) in an sich bekannter Weise den Ester (IV) mit Phosphoroxychlorid zum 2,3 - Dimethoxy-8 - oxo -10 - nitro -13 - dehydroberbin (V) cyclisiert, dieses der Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines AIuminiumhalogenids unterwirft, wobei man 2,3 - Dimethoxy - 10 - amino - 13 - dehydroberbin (VI) erhält, und dieses mit einem Alkaliborhydrid zum 2,3-Dimethoxy-10-aminoberbin (I) reduziert oder
b) das 2-Carbomethoxy-4-nitro-N-[>(3/,4'-dimethoxyphenyl) - äthyl] - phenylacetamid (IV) mit einem Alkaliborhydrid in Gegenwart eines Lithiumsalzes reduziert, das erhaltene 2 - Hydroxymethyl - 4 - nitro -N-[JS- (3',4' - dimethoxyphenyl)-äthyl] -phenylacetamid (VII) mit Phosphoroxychlorid und anschließend mit einem Alkaliborhydrid behandelt, wobei man das 2,3-Dimethoxy-lO-nitroberbin (VIII) erhält, und dieses mit Zink oder Eisen in saurem Milieu reduziert.
CH, O
CH3O
Sie können verwendet werden zur Behandlung von manischer Erregung, akuten Psychosen, Syndromen der Confusio mentalis, Ubererregbarkeit, Unruhe und Angstzuständen, funktioneilen organischen Störungen, die durch psychische Anspannung hervorgerufen oder verstärkt werden, Neuralgien und verschiedenen Schmerzen.
Das erfindungsgemäße 2,3-Dimethoxy-10-aminoberbin wurde hinsichtlich der Tranquilizer-Wirkung sowie der analgetischen Aktivität mit der bekannten Verbindung Tetrahydropalmatin unter Berücksichtigung der Toxizitäten verglichen.
1. Tranquilizer-Wirkung
Sie wird mit dem Test der schiefen Ebene bestimmt. Man verwendet eine Korkplatte, die zur Horizontalebene in einem Winkel von 70° angeordnet ist und nahe ihrem oberen Rand eine horizontal befestigte Metalleiste aufweist. Eine normale Maus, die etwa 15 cm unterhalb der Leiste auf die Platte gesetzt wurde, klettert nach kurzer Eingewöhnungszeit auf der geneigten Fläche nach oben bis zu der Leiste, wo sie eine Ruhestellung erreicht.
Die Tiere werden 15, 30, 45 Minuten, 1 Stunde, I1Z2, 2, 2l/2, 3, 3V2 und 4 Stunden nach der Verabreichung . des zu untersuchenden Produkts getestet, und bei jeder Dosis wird die Anzahl der Mäuse festgestellt, die nicht hinaufklettern.
Die Produkte werden auf intraperitonealem Weg in saurer Lösung an Gruppen von fünf Mäusen in verschiedenen Dosen verabreicht. Die maximale Wirkung wird zwischen 45 Minuten und Yj1 Stunden erzielt.
Die graphische Darstellung der erhaltenen maximalen Wirkung, gemessen in Prozent der Mäuse, die nicht-hinaufklettern, in Abhängigkeit von dem Logarithmus der Dosen, gestattet die Bestimmung des Halbwertes der aktiven Dosis (DP50):
Die nachstehende Tabelle faßt die erhaltenen Resultäte zusammen.
DP50 DL50 DL50
45
2,3-Dimethoxy-
10-aminoberbin
Tetrahydropalmatin ...		 mg/kg mg/kg DP50
10
20		 100
100		 10
5
Die Erfindung betrifft optisch aktives oder racemisches 2,3-Diniethoxy-lO-aminoberbin der Formel
NH,
und dessen Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle Tranquilizer- und analgetische Eigenschaften aus.
Es ist also festzustellen, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine deutlich bessere Tranquilizer-Wirkung aufweist als Tetrahydropalmatin.
2. Analgetische Aktivität
Die analgetische Aktivität wurde mit dem Essigsäuretest bestimmt. Die intraperitoneale Injektion von Essigsäure ruft bei Mäusen wiederholte Streckbewegungen und charakteristische Verdrehungen hervor, die mehr als 6 Stunden anhalten können. Das Analgetikum verhindert oder unterdrückt diese Erscheinungen. Man verwendet eine Lösung von 6% Essigsäure in Wasser, die mit 10% Gummiarabikum versetzt ist. Die unter diesen Bedingungen das Syndrom auslösende Dosis beträgt 0,01 cm3/g, das .sind 60 mg/kg Essigsäure. Die zu untersuchenden Produkte werden auf oralem Weg 1J2 Stunde vor der intraperitonealen Injektion von Essigsäure verabreicht, wobei die Mäuse seit dem Vortag des Tests
nüchtern gehalten werden. Für jede Dosis und für jede Kontrollprobe, die obligatorisch bei jedem Test erfolgt, verwendet man eine Gruppe von fünf Tieren. Die Streckbewegungen werden beobachtet, festgestellt und bezüglich jeder Maus während 20 Minuten gezählt und dann innerhalb jeder Gruppe (von fünf Tieren) zusammenaddiert. Dabei wird festgestellt, daß die analgetische Halbwertsdosis (DA50) beträgt:
bei 2,3-Dimethoxy-10-amino-
berbin 35 mg/kg
bei Tetrahydropalmatin 50 mg/kg
IO
Das erfindungsgemäße Produkt besitzt also eine wesentlich stärkere analgetische Aktivität als Tetrahydropalmatin.
3. Bestimmung der Toxizität
Die Bewertung der Toxizität wurde bei Mäusen vom Rockland-Stamm durchgeführt, die zwischen 18 und 22 g wogen. Das erfindungsgemäße Produkt (ft wurde auf intraperitonealem Weg an Gruppen von ■ Mäusen in steigenden Dosen verabreicht. Die Tiere werden während einer Woche unter Beobachtung gehalten. Die letale Dosis (DL50) von 2,3-Dimethoxy-10-aminoberbin und von Tetrahydropalmatin beträgt 100 mg/kg.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I sowie von deren Salzen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-Nitrohomophthalsäureanhydrid (II) mit 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin kondensiert, das entstandene 2-Carboxy-4-nitro-N- [/?-(3',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamid (III) mit Diazomethan oder mit Methanol in Gegenwart eines sauren Katalysators verestert und entweder
a) in an sich bekannter Weise den Ester (IV) mit Phosphoroxychlorid zum 2,3-Dimethoxy-8-oxolO-nitro-13-dehydroberbin (V) cyclisiert, dieses der Einwirkung von Lithium-aluminiumhydrid in Gegenwart eines Aluminiumhalogenide unterwirft, wobei man 2,3-Dimethoxy-10-amino-13-dehydroberbin (VI) erhält, und dieses mit einem Alkaliborhydrid zum 2,3-Dimethoxy-10-aminoberbin (I) reduziert oder
b) das 2-Carbomethoxy-4-nitro-N-[^-(3',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamid (IV) mit einem Alkaliborhydrid in Gegenwart eines Lithiumsalzes reduziert, das erhaltene 2-Hydroxymethyl-4 - nitro - N - [/S - (3',4' - dimethoxyphenyl) - äthyl]-phenylacetamid (VII) mit Phosphoroxychlorid und anschließend mit einem Alkaliborhydrid behandelt, wobei man das 2,3 - Dimethoxy-10-nitroberbin (VIII) erhält, und dieses mit Zink oder Eisen in saurem Milieu reduziert.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann noch durch die folgenden Merkmale charakterisiert werden:
a) Die Kondensation des 4-Nitro-homophthalsäureanhydrids (II) mit dem 3,4-Dimethoxyphenäthylamin wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, unter Erhitzen des Lösungsmittels zum Sieden unter Rückfluß durchgeführt.
b) Bei der Veresterung des 2-Carboxy-4-nitro-N-[/S-(3',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacet- amids (III) mit Methanol wird als saurer Katalysator z. B. Schwefelsäure verwendet.
c) Die Cyclisierung des 2-Carbomethoxy-4-nitro-N-[^-(3',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamids (IV) mit Phosphoroxychlorid wird bei Zimmertemperatur durchgeführt, und danach wird eine Behandlung mit Ammoniak angeschlossen.
d) Die Reduktion des 2,3-Dimethoxy-8-oxo-10-nitro-13-dehydroberbins (V) mit Lithium-aluminiumhydrid in Gegenwart von z. B. Aluminiumchlorid ' wird in Tetrahydrofuran durchgeführt und in zwei Stufen bewirkt, nämlich zunächst bei Zimmertemperatur und anschließend unter Rückfluß des Lösungsmittels.
e) Die Reduktion der Doppelbindung in 13-Stellung des 2,3-Dimethoxy-lO-amino-13-dehydroberbins (VI) wird z. B. durch Kaliumborhydrid in wäßrigem Äthanol unter Rückfluß des Lösungsmittels bewirkt.
f) Die selektive Reduktion der Esterfunktion des 2-Carbomethoxy-4-nitro-N-[^-(3',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamids (IV) wird z.B. mit Hilfe von Kaliumborhydrid in Gegenwart von Lithiumchlorid in Tetrahydrofuran bewirkt.
g) Die Cyclisierung des 2-Hydroxymethyl-4-nitro-N-[^-(3',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamids (VII) wird durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid in einem bei Rückflußtemperatür siedenden organischen Lösungsmittel bewirkt, und die nachfolgende Behandlung mit z. B. Kaliumborhydrid wird in Äthanol etwa bei Zimmertemperatur durchgeführt.
h) Die Reduktion des 2,3-Dimethoxy-10-nitroberbins (VIII) wird z. B. mit Zink in Essigsäure unter Rückfluß bewirkt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Stufe A
2-Carboxy-4-nitro-N- [ß-(3 ',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamid (III)
Man gibt 4,2 g 4-Nitro-homophthalsäureanhydrid (II) (vgl. Whitmore und Mitarbeiter, Journ.
Am. Chem. Soc, 66, S. 1237 [1944]), zu 170 cm3 Benzol und erhitzt unter Rückfluß bis zur Auflösung.
Dann fügt man innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 4 g 3,4-Dimetnoxyphenäthylamin in cm3 Benzol zu und setzt das Erhitzen unter Rückfluß noch 1 Stunde nach beendeter Zugabe fort.
Man kühlt, saugt ab, wäscht mit Benzol, trocknet bei 8O0C und erhält nach Umkristallisation aus Methanol 5,46 g, entsprechend einer Ausbeute von %, 2 - Carboxy - 4 - nitro - N - [β - (3',4' - dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamid (III), F. 162° C.
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Nadeln, die unlöslich sind in Wasser, Äther und Benzol, wenig löslich in Alkohol und löslich in verdünnten wäßrigen Alkalien, Aceton und Chloroform.
Analyse: C19H20O7N2 = 388,37.
Berechnet ... C 58,76, H 5,19, N 7,21%; gefunden C 59,0, H 5,3, N 7,2%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
2-Carbomethoxy-4-nitro-N-[/3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamid (IV)
Man gibt 12,5 g 2-Carboxy-4-nitro-N-[/?-(3',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamid (III) zu 60 cm3 Methylenchlorid, kühlt auf ungefähr 00C ab, fügt tropfenweise eine Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid zu und rührt 20 Minuten bei Zimmer-• temperatur.
Man zerstört den Überschuß an Diazomethan durch Zugabe von 0,2 cm3 Essigsäure, destilliert das Methylenchlorid ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat.
Man kühlt auf Eis, saugt ab, wäscht mit einem Gemisch aus Äthylacetat—Äther (4: 6), trocknet bei 800C und erhält 11,4g 2-Carbomethoxy-4-nitro-N - \_ß - (3',4' - dimethoxyphenyl) - äthyl] - phenylacetamid (IV), F. 126° C.
DaS Produkt ergibt sich in Form von Nadeln, die unlöslich sind in Wasser, verdünnten wäßrigen Alkalien, Äther und löslich in Alkohol, Aceton und Chloroform.
Analyse: C20H22O7N2 = 402,39.
Berechnet ... C 59,69, H 5,51, N 6,96%;
gefunden .... C 59,7, H 5,6, N 7,0%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Man kann das 2 - Carbomethoxy -A- nitro-N-FjS-(3',4' - dimethoxyphenyl) - äthyl] - phenylacetamid (IV) auch auf die folgende Weise erhalten:
Man gibt 12 g 2-Carboxy-4-nitro-N-(>(3',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamid (III) zu 60 ecm Methanol, das 5% konzentrierte Schwefelsäure enthält, und erhitzt das Reaktionsgemisch unter Rückfluß 2V2 Stunden.
Dann kühlt man, gibt auf Eis und saugt ab. Man kristallisiert das erhaltene Produkt aus 14 Volumteilen Äthylacetat und erhält das 2-Carbomethoxy-4-nitro-N-[/ö-(3',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamid (IV) in einer zweiten kristallinen Form, die dann bei 138°C schmilzt; Ausbeute: 86%.
Stufe C
2,3-Dimethoxy-8-oxo- 10-nitro-
13-dehydroberbin (V)
Man gibt 24,5 g ■ 2 - Carbomethoxy -A- nitro-N - [ß - (3',4' - dimethoxyphenyl) - äthyl] - phenylacetamid (IV) zu 125 cm3 wasserfreiem Phosphoroxychlorid und rührt V2 Stunde bei 8O0C.
Dann hält man die erhaltene Lösung 15 Stunden bei einer Temperatur von 25 bis 300C, gießt sie danach in Eiswasser und läßt sie dann darin 1 Stunde lang stehen.
Man erhöht den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 9 durch Zugabe von Ammoniak, filtriert den Niederschlag ab, nimmt ihn in Chloroform auf und konzentriert auf ein kleines Volumen, fügt Äther zu, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet bei 8O0C.
Das erhaltene Produkt wird aus zum Rückfluß erhitztem Dimethylformamid umkristallisiert und ergibt nach dem Abkühlen 18 g, entsprechend einer Ausbeute von 80%, 2,3-Dimethoxy-8-oxo-10-nitro-13-dehydroberbin (V); F. 300 bis 3050C. '
Das Produkt ergibt sich in Form von prismatischen Kristallen, die unlöslich sind in Wasser, Alkohol und Äther und wenig löslich in Aceton und Benzol.
Analyse: C19H16O5N2 = 352,33.
Berechnet ... C 64,77, H 4,58, N 7,95%;
gefunden .... C 65,1, H 4,6, N 7,8%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D
2,3-Dimethoxy-10-amino-l 3-dehydroberbin (VI)
Man gibt bei einer Temperatur von 00C unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 5,3 g Lithiumaluminiumhydrid zu 220 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran und fügt dann 5,3 g Aluminiumchlorid zu.
Dann versetzt man innerhalb von l/2 Stunde mit 5,3 g 2,3-Dimethoxy-8-0x0- 10-nitro- 13-dehydroberbin (V), setzt das Rühren IV2 Stunden bei Zimmertemperatur fort und beendet die Umsetzung durch Erhitzen zum Rückfluß während 20 Minuten.
Man kühlt das Reaktionsgemisch auf ungefähr O0C ab und zerstört den Überschuß an Reagens durch Zugabe von Tetrahydrofuran, das 20% Wasser enthält.
Man saugt ab, wäscht mit Tetrahydrofuran, destilliert das Filtrat im Vakuum zur Trockne und erhält das 2,3-Dimethoxy-10-amino-l 3-dehydroberbin (VI), das man so, wie es ist, für die nächste Synthesestufe verwendet.
Stufe E
2,3-Dimethoxy- 10-aminoberbin (I)
Man löst das 2,3-Dimethoxy-10-amino-l 3-dehydroberbin (VI) in 27 cm3 Äthanol, das 15% Wasser enthält, gibt 2,7 g Kaliumborhydrid zu und erhitzt 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß.
Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur ab, schüttet in Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne destilliert.
Der durch Umlösung in Äthylacetat kristallisierte Rückstand wird mit Äther versetzt und eisgekühlt, anschließend abgesaugt und mit Äther gewaschen und ergibt 2,21 g, entsprechend einer Ausbeute von 53%, 2,3-Dimethoxy-lO-aminoberbin (I), F. 166°C.
Das Produkt ergibt sich in Form von Kristallen, die wenig löslich sind in Äther und löslich in Alkohol, Aceton und Chloroform.
Analyse: C19H22O2N2 = 310,38.
Berechnet ... C 73,52, H 7,14, N 9,03%;
, gefunden .... C 73,3, H 7,1, N 9,0%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
2,3 - Dimethoxy - 10 - aminoberbin, rechtsdrehend, F. 1960C, \_αΥο° = +331° (c = 0,6%, Äthanol).
2,3 - Dimethoxy - 10 - aminoberbin, linksdrehend, F. 196°C, IaYS = -327° (c = 0,5%, Äthanol).
Beispiel 2
Stufe A
2-Hydroxymethyl-4-nitro-N-[/S-(3',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamid (VII)
Man suspendiert bei Zimmertemperatur 0,3 g Kaliumborhydrid und 0,25 g Lithiumchlorid in 10 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, fügt dann 0,5 g 2 - Carbomethoxy - 4 - nitro -N-[JS- (3',4' - dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamid (IV) zu und rührt 2 Stunden.
Dann schüttet man auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit η-Salzsäure und anschließend mit Wasser.
Man trocknet, entfernt das Methylenchlorid durch Destillation und kristallisiert dann den Rückstand in 5 cm3 eines Gemisches aus Äthylacetat—Äther (4:6) und erhält auf diese Weise 0,23 g 2-Hydroxymethyl-4-nitro-N-[/S-(3',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamid (VII), F. 125°C oder F. 146 bis 148° C in Abhängigkeit von'der erhaltenen Kristallform.
Das Produkt ergibt sich in Form von ziegelroten Kristallen.
Analyse: C19H22O6N2 = 374,38.
Berechnet ... C 60,95, H 5,92, N 7,48%;
gefunden .... C 61,2, H 6, N 7,3%.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
2,3-Dimethoxy- 10-nitroberbin (VIII)
a) Cyclisierung
Man gibt 1 Teil 2 - Hydroxymethyl - 4 - nitro-N - Iß - (3',4' - dimethoxyphenyl) - äthyl] - phenylacetamid (VII) zu einem Gemisch aus 20 Volumen Benzol und 2 Volumen Phosphoroxychlorid und erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß.
Dann schüttet man auf Eis, läßt 1 Stunde stehen und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet, destilliert unter Vakuum zur Trockne und erhält ein Harz.
b) Reduktion
ίο Man löst das erhaltene Harz in 10 Volumen 85%igem Alkohol, fügt einen Gewichtsteil, bezogen auf Harz, Kaliumborhydrid zu und rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 3 Stunden.
Mari verdünnt durch Zugabe von 50 Teilen Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet, destilliert unter Vakuum zur Trockne und erhält das 2,3-Dimethoxy-10-nitroberbin (VIII) in einer Ausbeute von 53%, das so, wie es ist, für den nächsten Syntheseschritt verwendet wird.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
2,3-Dimethoxy-10-aminoberbin (I)
Man gibt 1 Teil 2,3-Dimethoxy-lO-nitroberbin (Viii) zu 10 Volumen Essigsäure, fügt 3 Teile Zinkstaub zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 1J4. Stunde unter Rückfluß.
Dann kühlt man auf Zimmertemperatur, saugt ab, wäscht mit Essigsäure, verdünnt das Filtrat mit 50 Teilen Wasser und neutralisiert durch Zugabe von Ammoniak.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man kristallisiert den Rückstand in 10 Volumen eines Gemisches aus Äthylacetat—Äther (4: 6) und erhält 2,3-Dimethoxy-10-aminoberbin (I); Ausbeute:
41%.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
209 647/170

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Optisch aktives oder racemisches 2,3-Dimethoxy-10-aminoberbin der Formel
CH, O
CH3O
NH2
und dessen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-Nitrohomophthalsäure-anhydrid (II) mit 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin kondensiert, das entstandene 2-Carboxy-4-nitro-N-[|ö-(3',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]-phenylacetamid (III) mit Diazomethan oder mit Methanol in Gegenwart eines sauren Katalysators verestert und entweder

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