DE877742T1 - Verfahren zur herstellung von lovastatin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von lovastatin

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lovastatin
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Albena Stefanova 7200 Razgrad Dimitrova
Dimcho Ivanov 7200 Razgrad Dimov
Georgy Asenov 7200 Razgrad Grozdanov
Nedelcho Genov 7200 Razgrad Petkov
Dimitra Tsoneva 7200 Razgrad Todorova
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ANTIBIOTIC CO
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ANTIBIOTIC CO
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
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Claims (4)

E P ANTIBIOTIC CO. DEAA-68012.6 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Lovastatin, dadurch gekennzeichnet, daß Lovastatin aus einer Kulturbouillon bei einem pH-Wert von 9,5 bis 13,0 gewonnen wird, das Mycel abfiltriert und mit verdünnter Alkalilauge gewaschen wird, das in einer Feststoffmasse eingeschlossene Lovastatin im Filtrat bei einem pH von 2,5 bis 4,0 in Anwesenheit eines inerten Füllers, eines Antioxydans und eines 0,1 bis 3,0%igen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels ausgefällt wird, der Niederschlag abfiltriert, azeotrop dehydratisiert und durch Kochen in einem Medium aus einem chlorhaltigen organischen Lösungsmittel laktonisiert wird, das Lösungsmittel anschließend bis zu einer starken Einengung des Rückstandes abdestilliert wird, wonach in einem Lösungsmittelgemisch von unterschiedlicher Polarität gelöst wird, die erhaltene Lösung auf -10 bis -300C abgekühlt wird, dann das kristallisierte Lovastatin isoliert, getrocknet und anschließend in einem Gemisch aus Nitril und Wasser unter Entfärbung mit Aluminiumoxid und Aktivkohle und dann in einem Gemisch aus einem Acetat eines C7.9-Niederalkanols bei einer Temperatur von 0 bis -200C und in Aceton bei -10 bis -300C umkristallisiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß als Antioxydantien Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Gallsäurepropylester, 2,2-Methylen-bis-(6-tert.-butyl-4-methyl-phenol), Natriumpyrosulfit, Natriumbisulfit, d,1-a-Tocopherylacetat und Hydrochinon verwendet werden können.
-2- U C
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß als chlorhaltiges Lösungsmittel für
die Extraktion und die Laktonisierung Methylenchlorid, Chloroform, Trichlorethylen, Trichlorethan, Perchlorethylen und
Dichlorethan verwendet werden können.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß zur Lösung und Kristallisation folgende Lösungsmittelgemische verwendet werden können: Isopropanol-Aceton, Acetonitril-Butylchlorid, Acetonitriltert.-Butylmethylether-Butylchlorid, Propylacetat-Isooctan
und Ethylacetat-n-Heptan.
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