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Verfahren zur Herstellung von löslichen Riboflavinpräparaten Die vorliegende
Erfindung betrifft die Herstellung von löslichen Riboflavinzubereitungcn .
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Die große Unlöslichkeit von Riboflavin in geeigneten Lösungsmitteln
hat bisher die Verabreichung beschränkt oder dieselbe für mehr als eine sehr kleine
Menge des Vitamins außerordentlich unbequem gestaltet.
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Solche Zubereitungen, wie sie gegenwärtig für medizinische Zwecke
zugänglich sind, gestatten die Verabreichung von nicht mehr als 1/2 mg des Vitamins
pro Kubikzentimeter injizierter Flüssigkeit. -Einige dieser Zubereitungen zeigen
die Neigung des Ribofiavins, übersättigte Lösungen zu bilden. Diese Lösungen sind
insofern zu beanstanden, als sie nur für sehr kurze Zeiträume beständig sind.
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Ein einfaches lösliches Derivat des Riboflavins kann hergestellt
werden, indem man Riboflavin in einer minimalen Menge Natriumhydroxydlösung auflöst
Je doch ist die entstehende Lösung des Natriumsalzes des Riboflavins infolge ihrer
verhältnismäßig hohen Alkalität, in der Nähe von PH In,5, nur von beschränkter Brauchbarkeit.
Das Puffern solcher Lösungen auf den pH-Wert 7,4, der normale pH-Wert des Blutes,
verursacht sofortiges Ausfallen von Riboflavinkristallen. Darüber hinaus verursacht
das Zusammenbringen dieser Lösungen z. B. mit Kohlendioxyd eine Ausfällung von Riboflavinkristallen.
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Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Riboflavinzubereitungen,
welche die oben angeführten Nachteile nicht besitzen.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Ribofiavinzubereitungen,
welche die Verabreichung von großen therapeutischen Dosen des Vitamins bei einem
niedrigeren pH:Wert ermöglichen,
als dies bei der Verwendung des
Natriumsalzes allein möglich ist. Die Erfindung betrifft ferner-die Herstellung
von Riboflavinlösungen, welche weder beim p11-Wert 7,4, dem normalen pH-Wert des
Blutes, ausfallen noch ausgefällt werden, wenn sie mit Kohlendioxyd zusammengebracht
werden.
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Diese und andere Merkmale gehen aus der Beschreibung hervor.
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Es wurde. gefunden, daß die obenerwähnten Eigenschaften erzielt werden,
wenn man ein Doppelsalz von Natriunrrtboflavin und Natriumtetraborat bildet.
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Dieses Doppelsalz ist in destilliertem Wasser bei Zimmertemperatur
(20° C) hinreichend löslich, um die Herstellung von Lösungen zu gestatten, welche
40 bis 50 mg Riboflavin pro Kubikzentimeter enthalten. Der pH-Wert dieser wäßrigen
Lösungen liegt zwischen 9,2 und 9,5, und die so gebildeten Lösungen bleiben klar,
wenn sie auf den normalen pH-Wert des Blutes gepuffert werden.
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In ähnlicher Weise kann ein Doppelsalz gebildet werden, das Natriumriboflavin
und Natriummetaborat enthält. Dieses Salz ist in destilliertem Wasser bei 20° C
hinreichend löslich, um die Herstellung von Lösungen zu gestatten, welche go bis
IOO mg Riboflavin pro Kubikzentimeter enthalten. Der pH-Wert - dieser wäßrigen Lösungen
liegt zwischen IO,3 und In,5, und sie sind deshalb etwas weniger brauchbar, als
Lösungen, welche das Tetraboratdoppelsalz enthalten.
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Die Kaliumsalze, welche einem der vorerwähnten Natriumsalze entsprechen,
können in analoger Weise hergestellt werden.
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Diese Doppelsalze können auf verschiedene Weise erhalten werden.
Sie können als trockene Pulver isoliert werden, welche dann als Komponenten von
therapeutischen Mischungen verwendet werden können. Sie können in wäßriger Lösung
durch Umsetzung von Riboflavin mit geeigneten Mengen von Natrium-oder Kaliumhydroxyd
und Borsäure und durch Verdampfen der entstehenden Mischung zur Trockne gebildet
werden. Sie können auch in Lösungen gebildet werden, welche noch andere therapeutische
Faktoren oder andere Vitamine, z. B. die der Vitamin-B-Gruppe, enthalten, wobei
die entstehende Mischung zur Trockne verdampft wird.
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Es können auch trockene, innige Mischungen von Riboflavin und Natrium-
oder Kaliumboraten hergestellt werden. - Diese Mischungen sind in heißem Wasser
löslich und bleiben gelöst,. selbst nachdem die Lösung abgekühlt wurde. Der pH-Wert
der entstehenden Injektionslösung kann von PH 7 bis 9 variieren, je nach der relativen
Menge der verwendeten Borate. Diese. trockenen, innigen Mischungen können --auch
in der Weise hergestellt werden, daß sie noch -andere therapeutische Faktoren oder
andere Vitamine, z. B. diejenigen der Vitamin-B-Gruppe, enthalten.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher ..erläutern.
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Beispiel I 3,76 g (l/loo Mol) Riboflavin werden in 30 ccm Wasser
gelöst, das .0,4 g (1/ion Mol) Natriumhydroxyd und 3,81 g (lllOOMol) Natriumborat
(Pharmakopöereinheit) enthält. Die so erhaltene Lösung wird unter entsprechendem
Rühren zu 400 ccm Aceton gegeben.
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Hierbei wird das Doppelsalz ausgefällt und kann abfiltriert uhd getrocknet
werden und ist dann gebrauchsfertig.
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An Stelle von Aceton für die Ausfällung des Doppelsalzes können auch
andere mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel entweder allein oder in Mischung
verwendet werden, z. B. Athylalkohol, Isopropylalkohol, n-Propylalkohol oder Dioxan.
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Auf Grund der erhaltenen Analysenergebnisse hat dieses Produkt folgende
chemische Zusammensetzung: Q7H10O6N4Na Na2B4O7 10 H2O.
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Es kann aus einem Mischlösungsmittel, das Wasser, Aceton und Alkohol
enthält, ohne Veränderung seiner Zusammensetzung umkristallisiert werden.
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Beispiel 2 3,76 g (l/loo Mol) Riboflavin werden in 30 ccm Wasser
gelöst, das o,56 g (l/loo Mol) Kaliurnhydroxyd und 3,23 g (1iioo Mol) Kaliumboratpentahydrat
enthält. Die so erhaltene Lösung wird unter entsprechendem Rühren zu 400 ccm Aceton
gegeben. Das Doppelsalz wird dabei ausgefällt und kann abfiltriert und getrocknet
werden und ist dann gebrauchsfertig. Es hat eine ähnliche chemische Zusammensetzung
wie das in Beispiel 1 beschriebene.
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Beispiel 3 3,76 g (l/looMol) Riboflavin werden in 30 ccm Wasser gelöst,
das 0,4 g (1iioo Mol) Natriumhydroxyd und I,23 g (1/60 Mol) Natriummetaborat enthält.
Die so erhaltene Lösung wird zu einer Mischung von 200 ccm 9501obigem Äthanol und
200 ccm Aceton zugegeben.
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Das Doppelsalz wird dabei ausgefällt und kann abfiltriert und getrocknet
werden und ist dann gebrauchsfertig. Dieses Produkt hat die folgende chemische Zusammensetzung:
C17H19O6N4Na Na2B2O4 10 H2O.
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Beispiel 4 I,5 g Ribofiavin werden in - I45 ccm 0,I n-Natronlauge
gelöst. Gleichzeitig werden 6 g Borsäure in 200 ccm Wasser gelöst. Die beiden Lösungen
werden vermischt und aliquote Teile der entstehenden Mischung zur Trockne gebracht,
wobei man geeignete Vorsichtsmaßnahmen zur Verhinderung der Zersetzung anwendet.
Zum Beispiel können aliquote Mengen dieser Mischung eingefroren und im Vakuum im
gefrorenen Zustand verdampft werden. Dieses Verfahren kann auch in nachher zu verschließenden
Ampullen durchgeführt werden entweder unter atmosphärischem Druck oder im Vakuum.
Die Ausfällung eines solchen trockenen Pulvers kann auch unter sterilen Bedingungen
durchgeführt werden.
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Das Ribofiavin liegt in dieser trockenen Zubereitung in derlselben
chemischen Form, wie in Beispiel 1 beschrieben, vor.
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Wenn eine aliquote Menge der trockenen Zubereitung, welche das Äquivalent
von 5 mg Riboflavin enthält, in 2 ccm Wasser bei Zimmertemperatur gebracht wird,
so entsteht eine klare Lösung mit einem
p,-Wert von etwa 7,4 bis
7,6. Die Lösung bleibt wenigstens 24 Stunden klar.
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Die Vorteile der erfindungsgemäß hergestellten Doppelverbindung werden
durch folgende Teste erläutert: Eine 50/0ige Lösung des Natriumsalzes des Riboflavins
hat einen p-Wert von etwa IO,5 und ist bei geringem Absinken des pH-Wertes völlig
unbeständig.
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Bei der Zugabe einer solchen Lösung zu einer Phosphatpufferlösung,
PH 7,4 (annähernd dasjenige des Blutes), wird eine augenblickliche Ausfällung von
Riboflavin sichtbar. Diese Reaktion würde ein Ausflocken verursachen, wenn intravenöse
Injektionen schnell ausgeführt werden, wäre jedoch von geringer Bedeutung bei langsamer
Durchführung.
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Bei der subkutanen Injektion einer I°/Oigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes
des Riboflavins ist nach 24 Stunden eine merkliche Verhärtung und eineAusfällung
nachweisbar. Die lokale Reaktion in der 72. Stunde ist gering, und es erfolgte eine
vollständige Absorption.
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Reaktionen sind 24 Stunden nach intramuskulären Injektionen wahrnehmbar;
sie sind jedoch nur leichte Reaktionen, und die Absorption ist vollständig. Die
gemäß diesem Beispiel hergestellte Doppelverbindung erzeugt, wenn sie in einer Konzentration
von 1 0/o (Riboflavin) verwendet wird, keine lokalen Reaktionen, welche 24 Stunden
entweder nach subkutanen oder intramuskulären Injektionen nachweisbar wären.
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Die Absorption vollzieht sich rasch, und es erfolgt keine Ausfällung.
Die Zusammensetzung dieses Produktes wird so eingestellt, daß eine mit Wasser hergestellte
Lösung einen p-Wert von 7,4 bis 7,6 zeigt.
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Sie fällt nicht bei der Injektion in den Blutstrom oder in eine Pufferlösung,
pH 7,4, aus.
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Beispiel 5 300 mg Riboflavin werden in 29 ccm 0,2 n-Natronlauge gelöst.
Gleichzeitig werden 600 mg Thiaminchlorid, 300 mg Vitamin B6, 3 g Nikotinsäureamid,
300 mg Calciumpantothenat und I,2 g Borsäure in 40 ccm Wasser gelöst. Die beiden
Lösungen werden vermischt und eine aliquote Menge der entstehenden Mischung wird
zur Trockne gebracht, wobei man geeignete Vorsichtsmaßnahmen zur Verhütung der Zersetzung
anwendet. Zum Beispiel können aliquote Teile dieser Mischung eingefroren und im
Vakuum in gefrorenem Zustand verdampft werden. Dieses Verfahren kann auch in nachträglich
zu verschließenden Ampullen, entweder unter atmosphärischem Druck oder im Vakuum,
durchgeführt werden, Alle Verfahrensmaßnahmen können unter sterilen Bedingungen
durchgeführt werden.
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Wenn eine aliquote Menge des getrockneten Präparates, das das Äquivalent
von 5 mg Riboflavin sowie entsprechende Mengen der anderen Bestandteile enthält,
in 2 ccm Wasser von Zimmertemperatur gegeben wird, entsteht eine klare Lösung mit
einem pH-Wert von etwa 7,3. Das Riboflavin liegt in diesem trockenen Präparat in
derselben chemischen Form, wie in Beispiel I beschrieben, vor. Die Lösung bleibt
wenigstens 24 Stunden klar.
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Beispiel 6 5 mg Riboflavin werden mit 5 mg Natriumborat und nach
Wahl mit 20 mg eines inerten Füllstoffes, wie z. B. Milchzucker, vermischt. Diese
Mischung kann entweder als Pulver oder in Tablettenform abgegeben werden. Wenn ein
Teil dieser Mischung, welche die angegebenen Mengen enthält, mit 2 ccm Wasser zum
Sieden gebracht wird, so entsteht eine klare Lösung mit einem p-Wert von etwa 8,5.
Diese Lösung bleibt wenigstens 24 Stunden klar.
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Beispiel 7 I5 mg Natriumborat werden mit 5 mg Riboflavin, 10 mg Thiaminchlorid,
5 mg Vitamin B«, 5 mg Calciumpantothenat und 30 mg Natriumnikotinat und nach Wahl
20 mg eines inerten Füllstoffes, wie z. B.
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Milchzucker, vermischt. Diese Mischung kann entweder als Pulver oder
in Tablettenform abgegeben werden. Wenn ein Teil der die angegebenen Mengen enthaltenden
Mischung mit 2 ccm Wasser zum Sieden gebracht wird, so entsteht eine klare Lösung
mit einem pa-Wert von etwa 7,6.
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PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von löslichen Riboflavinpräparaten,
dadurch gekennzeichnet, daß Riboflavin mit einem Alkalimetallhydroxyd und Borsäure
umgesetzt wird.