DE833651C - Process for the preparation of new pyrimidine pellets - Google Patents
Process for the preparation of new pyrimidine pelletsInfo
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- DE833651C DE833651C DEP2146K DEP0002146K DE833651C DE 833651 C DE833651 C DE 833651C DE P2146 K DEP2146 K DE P2146K DE P0002146 K DEP0002146 K DE P0002146K DE 833651 C DE833651 C DE 833651C
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- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinabkömmlingen Die Erfindung bezieht sich auf ein `'erfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinabkötnmlingen, welche als chemotherapeutische Mittel und insbesondere als Malariamittel brauchbar sind.Process for the preparation of new pyrimidine derivatives The invention refers to an `` experienced in the production of new pyrimidine decals, which are useful as chemotherapeutic agents and particularly as antimalarials are.
Diese neuen Verbindungen sind Pyrimidinderi-\-ate der Formel In dieser Formel bezeichnet \ Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, Y ist Wasserstoff oder ein neutraler Substituent, beispielsweise ein Kdhlenwasserstoffrest, ein Halogenatom, eine ,",lkoxyodür Arvloxy- oder :@lkylmercaptogruppe oder eine Cyangruppe und \ und Y kiinnen zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Pyrim.idinringes zu einem alicychschen Ring geschlossen sein und von den Gruppen G und G1 ist eine eine Arylaminogruppe, welche unsubstituiert sein kann oder die einen oder mehrere nicht saure Substituenten tragen kann, beispielsweise Halogenatome, Nitrogruppen, Kohlenwasserstoffreste (die,selbst unter Umständen Substituenten aufweisen können und die an die Arylaminogruppe direkt oder durch ein Sauer stoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder dhxrch eine Sulfonyl- oder Carbonylgruppe gebunden sein können), Cyangruppen oder veresterte Carhoxylgruppen, und die andere eine Gruppe der Form N R"-A-N R R', worin R" Wasserstoff oder ein Alkylrest oder eine einfach substituierte Alkylgruppe ist, beispielsweise. einte Alkoxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe. A ist ein aliphatisches oder alicyclisches oder aliphatisch-carbocyclisches Brückenglied, das substixu_iert sein kann, beispielsweise .durch Kohlenwasserstoffreste, Oxy- oder Alkoxygruppen oder Diallkylaminoalkylgruppen, und wenn A oder ein Teil von A eine aliphatische Kette ist, kann sie durch Sauerstoff-, Stickstoff-oder Schwefelatome unterbrochen sein und N R R' ist eine stark basische Amino- oder substituierte .lminogruppe, beispielsweise eine Alkylamino- oder Dialkylamino- oder Pi.peridinogruppe oder eine andere stark hessische stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe.These new compounds are pyrimidine derivatives of the formula In this formula, \ denotes hydrogen or a hydrocarbon radical, Y is hydrogen or a neutral substituent, for example a hydrocarbon radical, a halogen atom, a, ", alkoxyo for arvloxy or: alkylmercapto group or a cyano group and \ and Y can be taken together with the carbon atoms of pyrim .idinringes to form an alicychian ring and one of the groups G and G1 is an arylamino group, which can be unsubstituted or which can carry one or more non-acidic substituents, for example halogen atoms, nitro groups, hydrocarbon radicals (which, under certain circumstances, may themselves have substituents and which can be bonded to the arylamino group directly or through an oxygen, nitrogen or sulfur atom or dhxrch a sulfonyl or carbonyl group), cyano groups or esterified carhoxyl groups, and the other a group of the form NR "-AN R R ', in which R "is hydrogen or an alkyl radical or a monosubstituted alkyl lgruppe is, for example. one alkoxyalkyl or dialkylaminoalkyl group. A is an aliphatic or alicyclic or aliphatic-carbocyclic bridge member, which can be substituted, for example by hydrocarbon radicals, oxy or alkoxy groups or dialkylaminoalkyl groups, and if A or part of A is an aliphatic chain, it can be replaced by oxygen, nitrogen or sulfur atoms be interrupted and NRR 'is a strongly basic amino or substituted .lminogruppe, for example an alkylamino or dialkylamino or pi.peridino group or another strongly Hessian nitrogen-containing heterocyclic group.
Diese neuen Verbindbngen werden durch ein Verfahren hergestellt, das darin besteht, daß ein Diamin der allgemeinen Zusammensetzung N H R"A-N R R', worin R", A und N R R' die %-orstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem geeigneten 2- oder4-Arylaminopyrimidin umgesetzt wird, welches die Gruppen Y und 1 in den entsprechenden 5- und 6-Stellungen besitzt und das in der verbleibenden 4- oder 2-Stellung eine austauschfähige Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder einenKohlenwasserstoffrest, welcher mit Hilfe einer Äther- oder Thioäthetbindung gebunden ist, beispielsweise eine Alkoxy-, Aryloxv- oder Arylnierkaptogruppe, aufweist.These new connections are made by a process that consists in that a diamine of the general composition N H R "A-N R R ', wherein R ", A and N R R 'have the meaning given above, with a suitable one 2- or 4-Arylaminopyrimidin is implemented, which the groups Y and 1 in the corresponding Has 5 and 6 positions and the one in the remaining 4 or 2 position exchangeable group, for example a halogen atom or a hydrocarbon radical, which is bound by means of an ether or thioether bond, for example an alkoxy, aryloxy or arylniercapto group.
Es ist festzustellen, daß in dem besonderen Fall, wo ein Diaminosubstituent des Typs -N (Alkvl) -A-N H2 eingeführt werden soll, es notwendig ist, zunächst die primäre Aminogruppe des Diamins zu schützen, 1)ei@spiels%veisedurch Acylierung. und darin nach der Kondensation mit der Arylaminopyrimidinverbirvdung,dieAminogruppe wieder freizulegen. Diese. Arbeitsweise stellt ein besonderes Merkmal des abgeänderten Verfahrens dar, wie es noch näher erläutert werden wird.It should be noted that in the particular case where there is a diamino substituent of the type -N (Alkvl) -A-N H2 is to be introduced, it is necessary first to use the to protect the primary amino group of the diamine, 1) ei @ play% by acylation. and therein, after condensation with the arylaminopyrimidine compound, the amino group to expose again. These. Working method is a special feature of the modified Procedure, as it will be explained in more detail.
Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in der Weise, (laß die Reaktionsstoffe zusammen erwärmt werden, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels. Gewünschtenfalls kann die Arylaminopyrimidinverbindung oder das Diamin in Form eines Salzes verwendet werden, beispielsweise als das Hydrochlorid oder Acetat. Gewünschtenfalls kann auch die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Natriumhyydroxyd, durchgeführt werden.The reaction is expediently carried out in the manner (leave the reactants are heated together, expediently in the presence of a solvent or diluent. If desired, the arylaminopyrimidine compound or the diamine can be in the form of a Salt can be used, for example as the hydrochloride or acetate. If so desired can also carry out the reaction in the presence of an acid-binding agent, for example Sodium hydroxide.
Die Reaktionsstoffe werden zweckmäßig, jedoch nicht notwendig, in etwa stöchiometrischen Mengen angewandt. In der Praxis werden etwa 1,25 Mole des Diaminis verwendet, jedoch sind diese Verhältnisse nicht von kritischer Bedeutung, und gew-ünschtenfalls kann auch ein Überschuß an Diamin verwendet werden, so daß dieses als Lösungs- oder Verdünnungsmittel wirkt.The reactants are expediently, but not necessary, used in approximately stoichiometric amounts. In practice, about 1.25 moles of the diamine is used, but these ratios are not critical and, if desired, an excess of the diamine can be used to act as a solvent or diluent.
Die als Ausgangsstoffe u. a. zur Anwendung gelangenden 2- oder 4-Halogenpyrimidinverbind'unren können durch Umsetzen eines Halogenierungsmittels, beispielsweise Phosphoroxychlorid oder -oxybromi,d, mit entsprechend substituierten 2- oder 4-Oxvpyrimidinabkömmlingen hergestellt werden (s. britische Patentschriften 592 934, 592 937. 592 938 und@ 592 940).The 2- or 4-halopyrimidine compounds used as starting materials, among other things, can be prepared by reacting a halogenating agent, for example phosphorus oxychloride or oxybromide, with appropriately substituted 2- or 4-oxy-pyrimidine derivatives (see British patents 592 934, 592 937 . 592 93 8 and @ 592 940).
Die in Frage kommenden Ausgangsmaterialien. welche Äther- oder Thioäthergruppen
enthalten,
Als Beispiele geeigneter Diamine seien erwähnt: Äthylendiamin, 2-Dimethylaminoäthylamin, 2-Diäthylaminoäthylamin, 3-Dimethylaminopropylamin, 3-Diäthylaminopropylamin, 4-Diaminobutylamin, 4 - Diäthylamino - i - methylbutylamin, 3 - Diäthy 1-amino-1, 2-dimethylpropylamin (Siedepunkt 88 bis 9o' hei 2o mm Druck, hergestellt durch Reduktion des Oxims von 4-Diäthylamino-3-methylhutan-2-on mit Natrium in Butanol in ähnlicher Weise wie für 4-Diäthylaminobutan-2-on-oxim in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 1936, Bd.69, S. 401, beschrieben; das 4-1)iäthylamino-3-methylbutan-2-on wird durch Kondensation von Methyläthylketon, Formaldehyd und Diäthylamin hergestellt, woran sich eine Umwandlung in das Oxim in der üblichen Weise anschließt; dieser Stoff besitzt einen Siedepunkt von 332 bis 336° bei i8 mm Druck),'3-Diäthylamino-2-oxypropylamin, 2-Methylaminoäthylamin, 3-Butylamitiopropylamin, 3-(ß-Di,äthylaminoäthoxy)-propylamin (s. [ournal of the American Chemical Society, 1944, Bd. 66, S. 725), 3-(ß-Diäthylaminoäthylmercapto)-propylamin, 5-Diäthylaminoi-aininop,entan, 2-Pyrrolidinoäthylamin (Siedepunkt 56 bis 56,5' bei i3 mm Druck, hergestellt durch Umsetzen von Pyrrolidin mit Bromäthylphthalimid und darauf folgende Abspaltung des Phthalylrestes mit verdünnter Säure in der für ß-Piperidinoäthylamin in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 18g1, Bd. 24, S. 1121 beschriebenen Weise). 1, 3-Bis-ci;iätliylamino-2-aminopropan, N-Äthyl-N-ß - diäthylaminoäthyläthylendiamin, 2 - Piperidinoäthylamin, 3 - Piperidinopropylamin, p - Diäthylaminoäthoxyanilin, p-Diäthylami-noäthylmercaptoanilin, 3-Diäthylamino-2, 2-dimethylpropylamin, 3-Di-n-b-utylaminopropylamin (s. Journal of the American Chemical Society, 1944, Bd. 66, S. 729), N - Methyl - N -ß- diäthylaminoäthylpropylendiamin (Siedepunkt 83 bis 85' bei 3 mm Druck, hergestellt durch Kondensieren von Acrylonitril mit ß-Diäthylaminoäthylmethylamin und nachfolgendeReduktion des so gebildeten substituierten Propionitrils) und ß-Piperi,dino-ß-methylät@hylamin (Siedepunkt 98 bis l02° bei 20 mm Druck, hergestellt durch Reduktion von a-Piperidinopropionitril mit Natrium und Äthanol, Siedepunkt 98 bis ioo' bei 16 mm Druck, das selbst durch Kondensieren von Piperidin mit Acetaldehydbisulfit und nachfolgende Reaktion mit Kaliumcyanid in ähnlicher Weise wie für Piperidinoacetonitril in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, igo4, Bd. 37, S. 4082, beschrieben, erhältlich ist).Examples of suitable diamines are: ethylenediamine, 2-dimethylaminoethylamine, 2-diethylaminoethylamine, 3-dimethylaminopropylamine, 3-diethylaminopropylamine, 4-diaminobutylamine, 4-diethylamino-i-methylbutylamine, 3-diethylamino-1, 2-dimethylpropylamine ( Boiling point 88 to 90 'at 20 mm pressure, produced by reducing the oxime of 4-diethylamino-3-methylhutan-2-one with sodium in butanol in a manner similar to that for 4-diethylaminobutan-2-one oxime in reports from Deutsche Chemischen Gesellschaft, 1936, Vol. 69, p. 401; 4-1) iäthylamino-3-methylbutan-2-one is produced by condensation of methyl ethyl ketone, formaldehyde and diethylamine, which is then converted into the oxime in the usual way connects; this substance has a boiling point of 332 to 336 ° at 18 mm pressure), 3-diethylamino-2-oxypropylamine, 2-methylaminoethylamine, 3-butylamitiopropylamine, 3- (ß-di, äthylaminoethoxy) propylamine (see [ournal of the American Chemical Society, 1944, vol. 66, p. 725), 3- (ß-diethylaminoethyl mercapto) propylamine, 5-diethylamino-amino amino, entane, 2-pyrrolidinoethylamine (boiling point 56 to 56.5 ' at 13 mm pressure, produced by reacting pyrrolidine with bromoethylphthalimide and the subsequent cleavage of the phthalyl radical with dilute acid in the manner described for ß-piperidinoethylamine in reports of the German Chemical Society 18g1, vol. 24, p. 1121). 1, 3-bis-ci; iätliylamino-2-aminopropane, N-ethyl-N-ß - diethylaminoethylethylenediamine, 2 - piperidinoethylamine, 3 - piperidinopropylamine, p - diethylaminoethoxyaniline, p-diethylaminoethylmercaptoaniline, 2-diethylaminoethylmercaptoaniline, 3-diethylamine dimethylpropylamine, 3-di-nb-utylaminopropylamine (see Journal of the American Chemical Society, 1944, vol. 66, p. 729), N-methyl- N- β-diethylaminoethylpropylenediamine (boiling point 83 to 85 'at 3 mm pressure, produced by condensing acrylonitrile with ß-diethylaminoethylmethylamine and subsequent reduction of the substituted propionitrile thus formed) and ß-piperi, dino-ß-methylät @ hylamine (boiling point 98 to 102 ° at 20 mm pressure, produced by reducing a-piperidinopropionitrile with sodium and Ethanol, boiling point 98 to 100 'at 16 mm pressure, which itself is produced by condensing piperidine with acetaldehyde bisulfite and subsequent reaction with potassium cyanide in a manner similar to that for piperidinoacetonitrile in reports from the German Chemical Society, igo 4, Vol. 37, p. 4082).
Ein weiteres 1-Ierkmal der Erfindung wird in einem abgeänderten Verfahren gesehen, bei dem der basische Substituent NR"-A-N R R' stufenweise eingeführt wird. Hierbei wird die Arylaminopyrimidinverbindung, welche eine austauschfähige Gruppe in der 2- oder 4-Stellung trägt, mit einer Aminoverbindung der Formel NHR"-A'-B in Reaktion gebracht, worin A' das ganze oder einen Teil des oben angegebenen Brückengliedes A lyedeutet und B eine reaktionsfähige Gruppe hezeichrnet, welche dann direkt, z. B. mittels Ammoniak, oder indirekt durch Einwirkung einer Verbindung, die eine Aminogruppe in der Gruppe NRR' aufweist oder die Einführung der GrupgeA"-NRR' gestattet, wobei A' und A" zusammen das Brückenglied A darstellen, umgewandelt wird. Beispielsweise kann die Gruppe B eine Oxygruppe oder ein Derivat derselben, z. B. ein reaktionsfähiger Ester derselben, sein oder leicht darin umgewandelt werden, beispielsweise ein Halogenid. Dieses wird dann in Reaktion gebracht mit einem Amin N H R R' oder einem aminosubstituierten Amin N H2 A"'-N R R' oder einem oxy-oder mercaptosubstituierten Amin HO-A"'-NRR' oder H S-A"'-N R R'( oder einem Alkalimetallderivat einer solchen Oxy- oder Mercaptoverbindung, wobei die Komponenten so gewählt werden, dlaB A'-N H-A"', A'-O-A"' oder A'-S-A"' das obererwähnte Brückenglied A darstellt. Eine weitere Abwandlung besteht darin, daß die austauschfähige Gruppe in der 2- oder 4-Stellung der Arylaminopyrimidinverbindung in Reaktion gebracht wird mit einem acylierten Diamin N H R"-AJN RAc, worauf dänn diese Acylgruppe hydrolysiert wird. Weiterhin kann gewünschtenfalls eine ursubstituierte Emdaminogruppe modifiziert werden, beispielsweise durch Alkylierung, Umwandlung in eine heterocycli.sche Gruppe, beispielsweise Piperidinogruppe, oder dadurch, daß sie mit einem halogensubstituierten Amin Halogen-A"'-N R R' in Reaktion gebracht wird, so daß hierdurch das Brückenglied A erweitert wird zu A-N H-A"'.Another feature of the invention is in a modified process seen, in which the basic substituent NR "-A-N R R 'is introduced stepwise. This is the arylaminopyrimidine compound, which is an exchangeable group in the 2- or 4-position, with an amino compound of the formula NHR "-A'-B brought into reaction, wherein A 'all or part of the bridge member indicated above A denotes and B denotes a reactive group which then directly, e.g. B. by means of ammonia, or indirectly by the action of a compound containing an amino group in the group NRR 'or the introduction of the group A "-NRR' is permitted, where A 'and A "together represent the bridge member A, is converted. For example the group B may be an oxy group or a derivative thereof, e.g. B. a responsive one Esters thereof, or easily converted into them, for example a halide. This is then brought into reaction with an amine N H R R 'or an amino-substituted one Amine N H2 A "'- N R R' or an oxy- or mercapto-substituted amine HO-A" '- NRR' or H S-A "'- N R R' (or an alkali metal derivative of such an oxy or mercapto compound, where the components are chosen so that A'-N H-A "', A'-O-A"' or A'-S-A "' represents the bridge member A mentioned above. Another variation is that the exchangeable group is in the 2- or 4-position of the arylaminopyrimidine compound is reacted with an acylated diamine N H R "-AJN RAc, whereupon Danish this acyl group is hydrolyzed. Furthermore, if desired, an unsubstituted Emdamino group can be modified, for example by alkylation, conversion into a heterocycli.sche group, for example piperidino group, or thereby, that they are brought into reaction with a halogen-substituted amine halogen-A "'- N R R' so that the bridge element A is thereby expanded to A-N H-A "'.
Diese 2- oder " 4-Arylaminopyrimidine, welche einen basischen Substituenten in der 4- oder 2-Stellung enthalten, und die gegebenenfalls in den 5- und 6-Stellungen andere, Substituenten enthalten können, stellen neue Verbindungen dar. Dieses sind stark basische farblose oder schwach gelbe viskose Öle oder farblose kristalline feste Stoffe. Wenn die Base Öle sind, können die kristalline Stoffe darstellenden Pikrate für die angegebenen Zwecke verwendet werden. Die Basen bilden mit mineralischen und anorganischen Säuren farblose Salze. Die Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel- und Phosphorsäuren oder mit niedermolekularen organischen Säuren, beispielsweise Essig-, Milch-, Wein- und niederen Alkansulfonsäuren, beispielsweise mit Methansulfonsäure, sind wasserlöslich. Die Salze mit Säuren von höherem Molekulargewicht, wie beispielsweise Methylen-bis-2, 3-oxynaphthoesäure und Methylen-bis-salicylsäure sind in Wasser schwach löslich.These 2- or "4-arylaminopyrimidines, which have a basic substituent contained in the 4- or 2-position, and optionally in the 5- and 6-positions others that may contain substituents constitute new compounds. These are strongly basic colorless or pale yellow viscous oils or colorless crystalline oils solid substances. If the bases are oils, the crystalline substances can be represented Picrates are used for the purposes indicated. The bases form with mineral and inorganic acids colorless salts. The salts with mineral acids, for example with hydrohalic acids, sulfuric and phosphoric acids or with low molecular weight organic acids, for example acetic, lactic, tartaric and lower alkanesulphonic acids, for example with methanesulfonic acid, are water-soluble. The salts with acids of higher molecular weight, such as methylene-bis-2, 3-oxynaphthoic acid and methylene-bis-salicylic acid are sparingly soluble in water.
In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung angegeben. Die Teile sind Gewichtsteile. Beispiel 1 25, Teile 4-Chlor-2-p-chloranilino-6-methylpyrimidin und 4,25 Teile ß-Diäthylaminoäthylamin werden unter Umrühren 6 Stunden lang auf 120 bis 13o° erwärmt. Die entstehende Schmelze wird in 5oo Teilen heißer verdünnter Salzsäure gelöst. Nach dlem Abkühlen wird die Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxydlösumg alkalisch gemacht und die als ein Öl frei gewordene Base wird mit Chlorofotm extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zweimal mit 25o Teilen 5oloiger wäßriger Essigsäure geschüttelt. Die wäßri.gen Extrakte werden vereinigt und idurch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die frei gewordene Base wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Das Rückstandsöl wird dann im Vakuum destilliert. Bei einer Temperatur von 224 bis 226° und einem Druck von 0,03 mm destilliert 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-p-chloranilino-6-methylpyrimidin über. Dieses bildet ein Dipikrat, welches aus ß-Äthoxyäthanol in dicken gelben Prismen mit einem Schmelzpunkt von 2i9 his 22o° auskristallisiert.Some embodiments of the invention are given in the following examples. The parts are parts by weight. Example 1 25 parts of 4-chloro-2-p-chloroanilino-6-methylpyrimidine and 4.25 parts of β-diethylaminoethylamine are heated to 120 ° to 130 ° for 6 hours with stirring. The resulting melt is dissolved in 500 parts of hot, dilute hydrochloric acid. After cooling, the solution is made alkaline by the addition of sodium hydroxide solution and the base released as an oil is extracted with chloroform. The chloroform extract is shaken twice with 250 parts of 5-mol aqueous acetic acid. The aqueous extracts are combined and made alkaline by adding sodium hydroxide solution. The liberated base is extracted with chloroform and the chloroform extract is dried over potassium carbonate and evaporated. The residual oil is then distilled in vacuo. At a temperature of 224 to 226 ° and a pressure of 0.03 mm, 4-ß-diethylaminoethylamino-2-p-chloroanilino-6-methylpyrimidine distills over. This forms a dipicrate which crystallizes out of ß-ethoxyethanol in thick yellow prisms with a melting point of 219 to 22o °.
Die Base, kann in ihr Dihydrochlorid übergeführt werden durch Auflösen in einem überschuß an 2 ri-Salzsäure und Verdampfen der entstehenden Lösung im Vakuum bei so bis 55°. Der Rückstand wird getrocknet und timkristalliisiert aus einer .Mischung von Äthylalkohol und Äthylacetat und schließlich aus Äthylalkohol, wodurch 4-ß-Diäthylaniino@itlivlamino - 2-p-chloranilino -6-methylpyrimid'itidiliydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 270 his 27t° (Zersetzung) erhalten wird.The base can be converted into its dihydrochloride by dissolving it in an excess of 2% hydrochloric acid and evaporating the resulting solution in vacuo at up to 55 °. The residue is dried and timkristalliisiert from a .Mixture of ethyl alcohol and ethyl acetate and finally from ethyl alcohol, whereby 4-ß-diethylaniino @ itlivlamino - 2-p-chloroanilino -6-methylpyrimid'itidiliydrochlorid with a melting point of 270 to 27 ° (decomposition) is obtained.
In ähnlicher Weise kann aus .4-C'h1or-2-p-chlorairilino-6-methylpyrimiidin und i-Diäthylamino-3-aminopropan das 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-li-chloranilino-6-methylpyrimi,d'in (Siedepunkt 225° bei o,4 mm Druck) erhalten werden. Das Pikrat besitzt nach dem Umkristallisieren aus f-Äthoxyäthanol einen Schmelzpunkt von 219o. Das entsprechende Dibydrochlorid schmilzt nach dein L'inkristallisieren aus Äthanol bei 252 bis 254°. Is ist in Wasser leicht löslich.Similarly, from .4-C'h1or-2-p-chlorairilino-6-methylpyrimiidin and i-diethylamino-3-aminopropane, 4-y-diethylaminopropylamino-2-li-chloroanilino-6-methylpyrimi, d'in (Boiling point 225 ° at 0.4 mm pressure) can be obtained. The picrat owns after the Recrystallization from f-ethoxyethanol has a melting point of 219o. The corresponding Dibydrochloride melts after being crystallized from ethanol at 252 to 254 °. Is is easily soluble in water.
In entsprechender Weise wird aus 4-Clilor-2-li-cliloranilino-6-m,ethylpyrimidin und i-Diäthylainino-4-aminopentan das 4-b-Diäthylaminoa -mekhylbutylamino- 2-p-chloranilino-6-methylpyrimidin als klares gelbes viskoses 01 mit einem Siedepunkt von 21o° bei o,9 mm bruck erhalten. Das Pikrat kristallisiert aus einer Mischung von /3-Äthoxyäthanol und Äthanol in gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 17o°. Das Dihydrochlorid schmilzt bei, 234 bis 237° nach dem Kristallisiereai aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat, aus der es sich in farblosen .Nadeln abscheidet.In a corresponding manner, 4-clilor-2-li-cliloranilino-6-m, ethylpyrimidine and i-diethylainino-4-aminopentane become 4-b-diethylaminoa-methylbutylamino-2-p-chloroanilino-6-methylpyrimidine as a clear yellow viscous 01 with a boiling point of 210 ° at 0.9 mm bruck. The picrate crystallizes from a mixture of / 3-ethoxyethanol and ethanol in yellow needles with a melting point of 168 to 170 °. The dihydrochloride melts at 234 to 237 ° after crystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate, from which it separates out in colorless needles.
In entsprechender Weise wird aus 4-Chlor-2-p-cllloranilino-6-methylpyrimidin und i-Diäthylamii1o-4-aminobutan das 4-b-Diäthylaminoiiutylainino-2-p-chloranilino-6-methylpyrimidin erhalten. Das Di,li@-drochlori,d schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hei 245 bis 2d7°. Es bildet farblose Nadeln.In a corresponding manner, 4-chloro-2-p-chloroanilino-6-methylpyrimidine is converted and i-diethylamino-4-aminobutane, 4-b-diethylamino-butylino-2-p-chloroanilino-6-methylpyrimidine obtain. The Di, li @ -drochlori, d melts after recrystallization from ethanol at 245 to 2d7 °. It forms colorless needles.
In ähnlicher Meise wird aus 4-Clilor-2-p-chloranilino-6-methylpyrimidin und i-Dimethylamino-3-aminopropan das 4-y-Dimethylaminopropylamino-2-chloranilino-6-met.hylpyrimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert und einen Schmelzpunkt von 131 bis 134° besitzt.In a similar way, 4-Clilor-2-p-chloroanilino-6-methylpyrimidine becomes and i-dimethylamino-3-aminopropane, 4-γ-dimethylaminopropylamino-2-chloroanilino-6-meth.hylpyrimidine obtained whose dihydrochloride recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate and has a melting point of 131 to 134 °.
In ähnlicher Weise kann durch Umsetzen von 4-Chlor-2-p-chloranilino-6-nietli5-lpyrimidin mit i-Piperidino-3-aminopropan das 4-y-Piperidinopropylamino-2-p-chloraniliiio-6-metliylpyrimidin erhalten werden, dessen I>ili_@,drochlorid bei 289 bis 292° schmilzt.Similarly, by reacting 4-chloro-2-p-chloroanilino-6-nietli5-lpyrimidine with i-piperidino-3-aminopropane the 4-y-piperidinopropylamino-2-p-chloroaniliiio-6-methylpyrimidine be obtained whose I> ili _ @, hydrochloride melts at 289 to 292 °.
Durch Umsetzen von 4-Clilor-2-chloranilino-6-methvlpyrimi-din und p-('3-Diätliylaininoäthoxy)-anilin wird 4-p-(fl-Diätliylaniinoäthoxy)-aniliiio-2-p-chloranilino-6-methylpyrimi,din erhalten, Nvelclies nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 150 bis i62° besitzt.By reacting 4-Clilor-2-chloroanilino-6-methvlpyrimi-din and p - ('3-dietliylaininoethoxy) -aniline is 4-p- (fl-dietliylaniinoethoxy) -aniliiio-2-p-chloroanilino-6-methylpyrimi, din obtained, Nvelclies has a melting point of 150 to i62 ° after recrystallization from ethanol.
Durch Umsetzen von 4-Clilor-2-p-cllloranilino-6-methylpyrimidi:n mit i-n-I3utylaniino-3-aminopropan wird das 4-y -n-13utylaniinopropylamino-2-p-cllloranilino-6-inethyll>yrimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid unter Zersetzung 1>e1 232 bis 235° schmilzt. -13empiel 12,7 Teile 4-Clilor-2-p-chloranilitio-6-methvlpyrimid in, 5,1 Teile 2-Dimeth5-laniinoätliylamin und 3,75 Teile Eisessig werden unter Umrühren 3 Stunden lang auf ioo° erwärmt. Die entstehende Reaktionsmischung wird in Zoo Teilen heißer verdünnter Salzsäure gelöst. Nach dem Filtrieren von einer geringen Menge ungelösten Stoffes wird die Lösungdurch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das ausgefällte 01 wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zweimal mit iooTeilen 5o!oiger Essigsäure geschüttelt, die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Base wird abgeschieden und in heißer 21i-Salzsäure gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Dihydrochlorid des 4 - @3 - Dimefhylaminoäthylamino - 2 - p - cliloranilino -6-methylpyrimidins aus. Dieses wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Beim Umkristallisieren aus Äthanol wird es in Form von farblosen 'Nadeln erhalten, die einen Schmelzpunkt Voll 213 bis 215' besitzen. Beispie13 15,5 Teile 2-p-Cliloranilino-4-phenoxy-6-metliylpyrimidin (Schmelzpunkt 126 bis 127°, hergestellt durch Erwärmen von 4-Clilor-2-1)-chloranilino-6-inethylpyrimidin mit Natriumphenolat in Phenol) und 7,25 Teile ß-Diätliylamiiioätliylamin werden zusammen in .45 Teilen Phenol 8 Stunden lang auf 12o bis 13o° unter Umrühren erwärmt. Nach einer geringen Kühlung wird die noch geschmolzene Reaktionsmischung in einen Oberschuß von verdünnter Natriumliydroxvdlösung ausgegossen und das sich abscheidende 01 wird finit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zweimal mit ioo Teilen 5e/oiger wäßriger Essigsäure geschüttelt und die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und mit Natriumhvdroxydlösung alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein 01 ab, «-elches in ioo Teilen 7o/oiger Salzsäure aufgelöst wird. Diese t.ösung wird unter verringertem Druck bei 5o bis 6o° zur Trockne gedampft und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 2-p-Chloraniiiaio-4-ß-diäthylaminoäthylamino-6-methylpyrimidin<lihydrochlorid erhalten wird, das einen S S chmelzpunkt von 269 bis 270° besitzt.By reacting 4-Clilor-2-p-Cllloranilino-6-methylpyrimidi: n with in-I3utylaniino-3-aminopropane, the 4-y-n-13utylaniinopropylamino-2-p-Cllloranilino-6-ynethyll> yrimidine is obtained Dihydrochloride melts with decomposition 1> e1 232 to 235 °. -13empiel 12.7 parts of 4-Clilor-2-p-chloranilitio-6-methylpyrimid in, 5.1 parts of 2-dimeth5-laniinoätliylamin and 3.75 parts of glacial acetic acid are heated to 100 ° for 3 hours with stirring. The resulting reaction mixture is dissolved in zoo parts of hot dilute hydrochloric acid. After filtration of a small amount of undissolved material the solution by addition of sodium hydroxide solution is made alkaline, and the precipitated 01 is extracted with chloroform. The chloroform extract is shaken twice with 100 parts of 50% acetic acid, the aqueous extracts are combined and made alkaline by adding sodium hydroxide solution. The base is separated off and dissolved in hot 21% hydrochloric acid. On cooling, the dihydrochloride of 4 - @ 3 - Dimefhylaminoäthylamino - 2 - p - cliloranilino -6-methylpyrimidine crystallizes out. This is filtered off and washed with acetone. When recrystallized from ethanol, it is obtained in the form of colorless 'needles, which have a melting point of full 213 to 215' . Example 13 15.5 parts of 2-p-Cliloranilino-4-phenoxy-6-methylpyrimidine (melting point 126 to 127 °, prepared by heating 4-Clilor-2-1) -chloroanilino-6-ynethylpyrimidine with sodium phenolate in phenol) and 7 25 parts of ß-dietliylamiiioätliylamin are heated together in .45 parts of phenol for 8 hours to 12o to 13o ° with stirring. After a slight cooling of the remaining molten reaction mixture is poured into an excess of dilute Natriumliydroxvdlösung upper and the precipitating 01 is extracted finit chloroform. The chloroform extract is shaken twice with 100 parts of 5% aqueous acetic acid and the aqueous extracts are combined and made alkaline with sodium hydroxide solution. It separates out a 01, "-elches is dissolved in ioo parts 7o / cent hydrochloric acid. This solution is evaporated to dryness under reduced pressure at 5o to 6o ° and the residue is recrystallized from ethanol, whereby 2-p-Chloraniiiaio-4-ß-diethylaminoäthylamino-6-methylpyrimidine <lihydrochloride is obtained, which has a melting point of SS 269 to 270 °.
Wenn in gleicher Weise gearbeitet wird mit io,4 Teilen des Dihydrochlori,ds oder 8,5 Teilen des .%-lonoliydrcxhlorids des ß-Diäthylaniinoäthylamins an Stelle der 7,25 Teile der freien Base in dem soeben beschriebenen Verfahren, ergeben sich bessere :luslteuten all 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylamitioätliyl:iniino-6-methytpyriniidindihydrochlorid.If you work in the same way with 10.4 parts of the dihydrochloride, i.e. or 8.5 parts of the.% - Ionoliydrcxhlorids des ß-diethylaniinoäthylamins in place of the 7.25 parts of the free base in the process just described result better ones: luslteuten all 2-p-chloroanilino-4-ß-diethylamitioätliyl: iniino-6-methytpyriniidindihydrochlorid.
Wenn in der soeben beschriebenen Weise gearbeitet wird, jedoch an Stelle 'der 7,25 Teile ß-Diätliylaminoäthylamin 8,1 Teile y-Diäthylaminopropylami i verwendet werden, wird 2-p-Chloranilino - 4 - y- diäthylaminopropylamino -6-methylpyrimidindiliydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 25.I° erhalten.If you work in the manner just described, however, on Place 'the 7.25 parts of ß-dietliylaminoethylamine 8.1 parts of γ-diethylaminopropylami i used is 2-p-chloroanilino-4-y-diethylaminopropylamino -6-methylpyrimidinediliydrochlorid obtained with a melting point of 252 to 25.I °.
Bei Anwendung von 11,3 Teilen des Dihydrochlorid s oder 9,3 Teilen des Nlonohydroohlorids an Stelle der 8,1 Teile des freien y-Diäthylaminopropylamins und im übrigen gleicher Arbeitsweise wird mit verbesserten Ausbeuten 2-p-Chloranilino-.4-#,-diäthylaniinopropylamino-6-methylpyrimidindiliydrochlorid erhalten. 13eispiel4 25,:1 Teile 4-Clilor-2-p-chloranilino-6-methylpyrimidin und 12.2 Teile Äthanolamin werden verrührt und zusammen io Stunden lang auf i2o bis 13o° erwärmt. Die sich ergebende Schmelze wird mit 3oo Teilen Wasser erwärmt, und der hierbei erhaltene feste Stoff wird abfiltriert. Er wird dann mit verdünnter Natriumhydroxydlösung gerührt, erneut filtriert und mit Wasser gut gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird 2 - p -Chlorabi 1 ino-4-ß-oxYäthYlamino-6-methylpyrimidin erhaltest, das einen Schmelzpunkt von 157 bis 158° besitzt. Es bildet ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 2ig°, das in Wasser schwach löslich ist.When using 11.3 parts of the dihydrochloride or 9.3 parts of the Nlonohydroohlorids in place of the 8.1 parts of the free γ-diethylaminopropylamine and the rest of the same procedure is 2-p-chloroanilino-.4 - #, - with improved yields diethylaniinopropylamino-6-methylpyrimidinediliydrochlorid obtained. Example 4 25: 1 part of 4-chloro-2-p-chloroanilino-6-methylpyrimidine and 12.2 parts of ethanolamine are stirred and heated together to between 120 and 130 ° for 10 hours. The resulting melt is heated with 300 parts of water and the solid material obtained is filtered off. It is then stirred with dilute sodium hydroxide solution, filtered again and washed well with water. Recrystallization from methanol gives 2 - p -Chlorabi 1 ino-4-ß-oxYäthYlamino-6-methylpyrimidine, which has a melting point of 157 to 158 °. It forms a hydrochloride with a melting point of 218 to 2ig °, which is slightly soluble in water.
14 Teile 2-p-Chloranilino-4-ß-oxYäthylamino-6-me tliy lpy r i m i d i n und 42 Teile Phosphoroxych lori d werden 15 1vlinuten lang am Rückflußkühler behandelt. Der Oberschuß an Phosp'horoxychlorid wird dann durch Destillation im Vakuum bei 5o bis 6o° entfernt. Der Rückstand wird auf zerkleinertes Eis ausgegossen, und die Mischung wird unter 1Züliren 2 Stunden lang stehengelassen. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert und in Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird konzentrierte Salzsäure zugegeben, wodurch 2-p-Chloranilino-4-j3-clilorätliyiamino-6-metliylpyrimidinhydrochlorid sich in Rachen Nadeln abscheidet, die einen Schmelzpunkt von 290 bis 2g1° besitzen. ii,i Teile 2-p-Chloranilino-4-ß-chloräthylamino-6-metihylpyrimidinhydrochlorid und 3o Teile Diäthylamin werden in eurem geschlossenen Kessel 8 Stunden lang auf 14o° erwärmt. Der Kessel wird dann geöffnet und ein etwaiger ÜberschuB an Diäthylamin wird durch zweistündiges Erwärmen des Inhalts auf ioo° bei Atmosphärendruck abdestilliert. Nach' dem Abkühlen wird die Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, und die sich abscheidende ölige Base wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zweimal mit i5o Teilen 5o/oiger Essigsäurelösung geschüttelt. Die wäßrigen Extrakte werden und durch Zugabe vors Natriumhydroxydlösungalkalisch gemacht. Diefreigemachte Base wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt. wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und das Rückstandsöl wird im Vakuum destilliert. Die bei 2i5 bis 225° unter einem Druck von o,oi bis o,i5 mm siedende Fraktion wird aufgefangen., und sie besteht aus 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-p-chloranilino-6-methylpyrimidin. Das Pikrat der Base .schmilzt. nach dem Umkristallisieren aus ß-Äthoxyäthanol bei 21g bis 22o°. Beispiel 11,5 Teile 4-Chlor-2-(4 -dimethylami-noanilino)-6-methylpyrimidin und 7,1 Teile y-Diäbhylaminopropylamin werden zusammen 8 Stunden lang auf 12o bis i 3o ° erwärmt. Nach denn Abkühlen wird die ReaktionGmischung in verdünnter Salzsäure gelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung :alkalisch gemacht. Die als 01 frei werdende Base wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zweimal mit 3oo Teilen 5o/oiger Essigsäure extrahiert, und die Säureextrakte werden vereinigt und mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Base wird mit Chloroform extrahiert, die Lösung wird getrocknet und das Chloroform wird im Vakuum abdestilliert. Der aus 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-(4 -dimethylami.noanil.ino)-6-methylpyrimidin bestehende Rückstand wird in Bromwasserstoffsäure, gelöst Lund Essigsäure zugegeben,,, wodurch das TrihydTobrQmid ausfällt. Dieser Stoff wird abfiltriert, mit Aoeton gewaschen, getrocknet und aus Äthanol auskristallisiert. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 156 bis 158'. Beispiel 6 32,3 Teile 4-Chlor-2-ß-la.phthylamino-6-methylpyrimidin und 17,4 Teile ß-Diäthylaminoäthylamin werden verrührt und io Sturkden lang zusammen. auf i 2o bis 130 ° erwärmt. Die entstehende Schmelze wird in 6oo Teilen verdünnter Salzsäure gelöst. Nach dem Alkalischmachen durch Zugabe von Natriumhydroxyd wird die in Form eines Öles frei gewordene Base mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit 25o Teilen 5o/eiger verdünnter Essigsäure geschüttelt, die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die frei gewordene Base wind abgeschieden und mit 300 Teilen 2 n-Salzsäure verrührt. Das sich abscheidende Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 6o bis 65' getrocknet. Es wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Auf diese Weise entsteht 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-ß-naphthylamino-6-niethylpyrimidindihydrochlorid in Form von farblosen Nadeln, welche einen Schmelzpunkt von 252 bis 254° (Zersetzung) besitzen.14 parts of 2-p-chloroanilino-4-ß-oxYäthylamino-6-me tliy lpy rimi din and 42 parts of Phosphoroxych lori d are refluxed for 15 minutes. The excess of phosphorus oxychloride is then removed by distillation in vacuo at 50 to 60 °. The residue is poured onto crushed ice and the mixture is allowed to stand under 1 gallon for 2 hours. The product which separates out is filtered off and dissolved in ethanol. Concentrated hydrochloric acid is added to the solution, as a result of which 2-p-chloroanilino-4-j3-clilorätliyiamino-6-methylpyrimidine hydrochloride is deposited in throat needles which have a melting point of 290 to 2g1 °. ii, i parts of 2-p-chloroanilino-4-ß-chloroethylamino-6-methylpyrimidine hydrochloride and 3o parts of diethylamine are heated to 14o ° for 8 hours in your closed kettle. The kettle is then opened and any excess of diethylamine is distilled off by heating the contents to 100 ° for two hours at atmospheric pressure. After cooling, the solution is made alkaline by adding sodium hydroxide solution, and the oily base which separates out is extracted with chloroform. The chloroform solution is shaken twice with 150 parts of 50% acetic acid solution. The aqueous extracts are made alkaline by adding sodium hydroxide solution. The freed base is extracted with chloroform and the chloroform extract. is dried over anhydrous potassium carbonate. The chloroform is distilled off and the residual oil is distilled in vacuo. The fraction which boils at 215 to 225 ° under a pressure of 0.1 to 0.15 mm is collected, and it consists of 4-ß-diethylaminoethylamino-2-p-chloroanilino-6-methylpyrimidine. The picrate of the base melts. after recrystallization from ß-ethoxyethanol at 21g to 22o °. EXAMPLE 11.5 parts of 4-chloro-2- (4-dimethylaminoanilino) -6-methylpyrimidine and 7.1 parts of γ-diabhylaminopropylamine are heated together to 12 ° to 13 ° for 8 hours. After cooling, the reaction mixture is dissolved in dilute hydrochloric acid, and the solution is made alkaline by adding sodium hydroxide solution. The base released as 01 is extracted with chloroform. The chloroform solution is extracted twice with 300 parts of 50% acetic acid, and the acid extracts are combined and made alkaline with sodium hydroxide solution. The base is extracted with chloroform, the solution is dried and the chloroform is distilled off in vacuo. The residue consisting of 4-y-diethylaminopropylamino-2- (4 -dimethylami.noanil.ino) -6-methylpyrimidine is added in hydrobromic acid, dissolved and acetic acid, whereby the trihydrate is precipitated. This substance is filtered off, washed with Aoeton, dried and crystallized from ethanol. The product has a melting point of 156 to 158 '. Example 6 32.3 parts of 4-chloro-2-β-la.phthylamino-6-methylpyrimidine and 17.4 parts of β-diethylaminoethylamine are stirred and mixed together for a long time. heated to i 2o to 130 °. The resulting melt is dissolved in 600 parts of dilute hydrochloric acid. After making it alkaline by adding sodium hydroxide, the base released in the form of an oil is extracted with ether. The ether extract is shaken twice with 250 parts of 50% dilute acetic acid, the aqueous extracts are combined and made alkaline by adding sodium hydroxide solution. The base that has become free is separated off and stirred with 300 parts of 2N hydrochloric acid. The hydrochloride which separates out is filtered off, washed with acetone and dried at 6o to 65 '. It is purified by recrystallization from ethanol. In this way, 4-ß-diethylaminoethylamino-2-ß-naphthylamino-6-niethylpyrimidine dihydrochloride is formed in the form of colorless needles which have a melting point of 252 to 254 ° (decomposition).
In entsprechender Weise wird aus 4-Chlor-2-ßnaphthylamino-6-methylpyrimidin und i-Diäthylamino-3-aminopropan :das 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-ß,naphthylamino-6-methylpyrimidin erhalten. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 259 bis 26o' unter Zersetzung nach idem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat, und es ist in Wasser leicht löslich.In a corresponding manner, 4-chloro-2-ßnaphthylamino-6-methylpyrimidine becomes and i-diethylamino-3-aminopropane: 4-γ-diethylaminopropylamino-2-ß, naphthylamino-6-methylpyrimidine obtain. The dihydrochloride melts at 259 to 26o 'with decomposition according to idem Recrystallize from a mixture of ethanol and ethyl acetate and it is in Easily soluble in water.
In ähnlicher Weise wind aus 4-Chlor-2-ß-naphthylamino-6-methylpyrimidin und i-Diäthylamino-4-aminopentan@das 4-ö-Diäthylamino-a-methylbuty 1-amino-2-ß-naphthylamino-6-metyhlpyrimidin erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Kristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat unter Zersetzung bei 268 bis 270'. In a similar manner, 4-chloro-2-ß-naphthylamino-6-methylpyrimidine and i-diethylamino-4-aminopentane® are converted into 4-δ-diethylamino-α-methylbuty 1-amino-2-ß-naphthylamino-6-methylpyrimidine obtain. The hydrochloride, after crystallizing from a mixture of ethanol and ethyl acetate, melts with decomposition at 268 to 270 °.
In ähnlicher Weise wird aus 4-Chlor-2-ß-rfaphthylamino-6-merhylpyrimi'din und i-Diäthylamino-4-aminobutan das 4-8-Diäthylaminobutylamino-2-ß-naphthylamino-6-methylpyrimidin erhalten. Das Dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und ÄthylaCetat bei 262 bis 263 ° unter Zersetzung.Similarly, 4-chloro-2-ß-rfaphthylamino-6-merhylpyrimi'din and i-diethylamino-4-aminobutane, 4-8-diethylaminobutylamino-2-ß-naphthylamino-6-methylpyrimidine obtain. The dihydrochloride melts after recrystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate at 262 to 263 ° with decomposition.
Aus 4-C'hlor-2-ß-naphthylamino-6-methylpyrimid'in und p-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-anilin wird das 4-p-(ß-Diäthylaminoäthoxy) -anilino-2-ß-naphthylamino-6-methylpyrimiid'in erhalten. Das aus Ätliariol umkristallisierte Dihydrochlorid schmilzt bei 269 bis 27i ° unter Zersetzung.From 4-chloro-2-ß-naphthylamino-6-methylpyrimid'in and p- (ß-diethylaminoethoxy) aniline the 4-p- (ß-diethylaminoethoxy) -anilino-2-ß-naphthylamino-6-methylpyrimiid'in obtain. The dihydrochloride recrystallized from Ätliariol melts at 269 bis 27 ° with decomposition.
Beispiel 7 11,7 Teile 4-Chlor -2-(6'-methoxy-2'-naphthylamino)-6-methylpyrimidin und 5,7 Teile ß-Diäthylaminoäthylamin werden verrührt und 6'/z Stunden lang auf 12o bis 130' erhitzt. Die entstehende Schmelze wird in verdünnter Salzsäure gelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die frei gewordene ölige Base wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 25o Teilen 5o/oiger wäBriger Essigsäure geschüttelt und der wäBrige Extrakt wird erneut durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das frei gewordene Öl wird abgeschieden und in 6o Teilen 2n-Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird im Vakuum bei 50 bis 6o° verdampft, und der feste Rückstand wird mit Aceton verrührt und filtriert. Der feste Stoff wird mit Aceton gewaschen und bei 6o bis 65 ° getrocknet. Er wird durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol gereinigt. Auf diese Weise entsteht 4-ß-Diäthylarninoäthylamino-2-(6'-methoxv-2' - naplithylamino) - 6 - methylpyrimidindihydrochlorid in Form von farblosen Nadeln. die unter Zersetzung hei 228 bis 230° schmelzen. In ähnlicher Weise wird aus 4-Clilor-2-(6'-brom-2'-naphthylamino)-6-methylpy#rimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin das 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-(6'-brom-2'-naphtylilamino)-6-methylpyrimid:in erhalten. Das Dihydrochlorid bildet farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 290' (Zersetzung).Example 7 11.7 parts of 4-chloro -2- (6'-methoxy-2'-naphthylamino) -6-methylpyrimidine and 5.7 parts of β-diethylaminoethylamine are stirred and heated to 12o to 130 'for 6 1/2 hours . The resulting melt is dissolved in dilute hydrochloric acid and the solution is made alkaline by adding sodium hydroxide solution. The released oily base is extracted with ether. The ether extract is shaken with 250 parts of 50% aqueous acetic acid and the aqueous extract is made alkaline again by adding sodium hydroxide solution. The released oil is separated off and dissolved in 60 parts of 2N hydrochloric acid. The solution is evaporated in vacuo at 50 to 60 °, and the solid residue is stirred with acetone and filtered. The solid material is washed with acetone and dried at 6o to 65 °. It is purified by recrystallization from aqueous ethanol. In this way 4-ß-diethylarninoethylamino-2- (6'-methoxv-2 '- naplithylamino) - 6 - methylpyrimidine dihydrochloride is formed in the form of colorless needles. which melt with decomposition at 228 to 230 °. 4-Clilor-2- (6'-bromo-2'-naphthylamino) -6-methylpyimidine and ß-diethylaminoethylamine are converted into 4-ß-diethylaminoethylamino-2- (6'-bromo-2'- naphtylilamino) -6-methylpyrimide: obtained in. The dihydrochloride forms colorless crystals with a melting point of 290 '(decomposition).
In ähnlicher Weise wird aus 4-Chlor-2-(6'-brom-2'-naphthyl)-6-methylpyrimidin und y-Diätliylaminopropylamin das 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-(6'-broin-2'-naphthylamino) -6-inethylpyrimidin erhalten, dessen Di:hydrochlorid unter Zersetzung bei 259 bis 26o' schmilzt.Similarly, 4-chloro-2- (6'-bromo-2'-naphthyl) -6-methylpyrimidine and γ-diethylaminopropylamine 4-γ-diethylaminopropylamino-2- (6'-broin-2'-naphthylamino) -6-ynethylpyrimidine obtained, its di: hydrochloride with decomposition at 259 to 26o 'melts.
Aus 4-Chlor-2-(6'-brom-2'-naplitliylamino)-6-inethylpyrimid'in und y-Diinethylaminopropylamin wird 4-y-Dimethylaminopropylamino-2-(6'-brom-2'-naphthylamino)-6-methylpyrimidin erhalten, dessen Di'hydrochlorid unter Zersetzung bei 234 bis 236" schmilzt.4-chloro-2- (6'-bromo-2'-naplitliylamino) -6-ynethylpyrimid'in and γ-diinethylaminopropylamine becomes 4-γ-dimethylaminopropylamino-2- (6'-bromo-2'-naphthylamino) -6 -methylpyrimidine obtained, whose di'hydrochloride melts with decomposition at 234 to 236 " .
Aus 4-Chlor-2-(6'-broni-2'-naphthylamino)-6-methylpyrimidin und ß-Diniethvlaminoäthylamin wird 4-ß-Dimethylaminoäthylaniino-2 - (6'-brom-2'-naplityhlamino)-6-methylpyrimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid unter Zersetzung bei 276 bis 278 schmilzt.From 4-chloro-2- (6'-broni-2'-naphthylamino) -6-methylpyrimidine and ß-Diniethvlaminoäthylamin becomes 4-ß-Dimethylaminoäthylaniino-2 - (6'-bromo-2'-naplityhlamino) -6-methylpyrimidine obtained, the dihydrochloride of which melts at 276 to 278 with decomposition.
Aus 4-Chlor-2-(6'-brom-2'-naphthylamino)-6-methylpyrimidin und y-Piperidinopropylamin wird das 4-y-Piperidinopropylamino-2-(6'-brom-2'-naphthylamino)-6-methylpy rimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid bei 256 bis 258` schmilzt. Beispiel 8 9,75 Teile 4-Clilor-2-(3'-chloranilino)-6-metliylpyrimidin und 6,25 Teile y-Diätliylaniinopropylamin werden unter Umrühren 8 Stunden lang auf 12o bis 130' erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann in Zoo Teilen verdünnter Salzsäure gelöst, abgekühlt und mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die sich abscheidenide ölige Base wird mit Chloroform extrahiert, und diese Chloroformlösung wird zweimal mit ioo Teilen 5o/oiger wäßriger Essigsäure extrahiert. Die Essigsäureextrakte werden vereinigt und durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die frei gewordene Base wird erneut mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung wird mit 2n-Salzsäure extrahiert, und zwar in zwei Stufen unter Anwendung von i5o und ioo Teilen. Die salzsauren Extrakte werden vereinigt und im Vakuum bei 6o bis 65' abgedampft. Es bleibt als kristalliner fester Stoff 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-(3'-chloran.ilino) -6-methylpyrimidindihydrochlorid zurück. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bildet dieser Stoff farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217 °.From 4-chloro-2- (6'-bromo-2'-naphthylamino) -6-methylpyrimidine and y-piperidinopropylamine, the 4-y-piperidinopropylamino-2- (6'-bromo-2'-naphthylamino) -6- methylpyimidine obtained, the dihydrochloride of which melts at 256 to 258`. Example 8 9.75 parts of 4-chloro-2- (3'-chloroanilino) -6-methylpyrimidine and 6.25 parts of γ-dietliylaniinopropylamine are heated to 120 to 130 ° for 8 hours with stirring. The reaction mixture is then dissolved in zoo parts of dilute hydrochloric acid, cooled and made alkaline with sodium hydroxide solution. The oily base which separates out is extracted with chloroform, and this chloroform solution is extracted twice with 100 parts of 50% aqueous acetic acid. The acetic acid extracts are combined and made alkaline by adding sodium hydroxide solution. The base which has become free is extracted again with chloroform and the chloroform solution is extracted with 2N hydrochloric acid, in two stages using 150 and 100 parts. The hydrochloric acid extracts are combined and evaporated in vacuo at 6o to 65 '. It remains as a crystalline solid 4-y-diethylaminopropylamino-2- (3'-chloran.ilino) -6-methylpyrimidine dihydrochloride. After recrystallization from ethanol, this substance forms colorless needles with a melting point of 215 to 217 °.
In ähnlicher Weise wird aus 4-Chlor-2-(2'-chloranilino)-6-methylpyrimidin und ;"-Diäthylaminopropylamin das 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-(2'-chloranilino)-6-methylpyrimidin erhalten, dessen Dihydroehlorid bei z38 bis 239' schmilzt.In a similar way, 4-γ-diethylaminopropylamino-2- (2'-chloroanilino) -6-methylpyrimidine is obtained from 4-chloro-2- (2'-chloroanilino) -6-methylpyrimidine and; "- diethylaminopropylamine, the dihydrochloride thereof at z38 to 239 ' melts.
In gleicher Weise wird durch Umsetzen von 4-Chlor-2-(2'-chloranilino)-6-metliylpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin das -j-ß-Diäthvlaminoäthylamino -2- (2'-chloranilino) -6-methy lpyrimidi.n erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 251 bis 253 ° besitzt.In the same way, 4-chloro-2- (2'-chloroanilino) -6-methylpyrimidine is reacted and ß-diethylaminoethylamine -j-ß-diethylaminoäthylamino -2- (2'-chloroanilino) -6-methy lpyrimidi.n obtained whose dihydrochloride has a melting point from 251 to 253 °.
Beispiel 9 19 Teile 4-Chlor-2-(2', 4'-dichloranilino)-6-methylpyrimidin und 1o,8 Teile y-Diäthylaminopropylamin werden innig gemischt und 8 Stunden lang auf 12o bis 130-- erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in verdünnter Salzsäure aufgelöst. Sie wird dann durch Zusatz von Natriu,mhydroxydlösung alkalisch gemacht, und frei gewordene Base wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zweimal mit 25o Teilen 5o/oiger wäBriger Essigsäure extrahiert, und die Säureextrakte werden vereinigt und durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die so frei gewordene Base, welche aus 4-y-Diät'hylaminopropylamino-2- (2', 4 -dichloranilino) -6-methylpyrimidin besteht, wird abgeschieden und durch Destillation unter hohem Vakuum gereinigt. Sie besitzt bei einem Druck von 0,02 mm einen Siedepunkt von 2o8 bis 21o° und bildet ein Pikrat, welches nach dem Umkristallisieren aus ß-Äthoxväthanol bei 21o bis 211 ° schmilzt.Example 9 19 parts of 4-chloro-2- (2 ', 4'-dichloroanilino) -6-methylpyrimidine and 1o, 8 parts of γ-diethylaminopropylamine are intimately mixed and for 8 hours heated to 12o to 130--. After cooling, the reaction mixture is diluted in Dissolved hydrochloric acid. It then becomes alkaline by adding sodium hydroxide solution and the released base is extracted with chloroform. The chloroform solution is extracted twice with 250 parts of 50% aqueous acetic acid, and the acid extracts are combined and made alkaline by adding sodium hydroxide solution. the so released base, which from 4-y-diet'hylaminopropylamino-2- (2 ', 4 -dichloroanilino) -6-methylpyrimidine is deposited and distilled under high Vacuum cleaned. It has a boiling point of 208 at a pressure of 0.02 mm to 21o ° and forms a picrate, which after recrystallization from ß-ethoxy ethanol melts at 21o to 211 °.
Um das Dihydrochlorid zu bilden, wird die Base in 2n-Salzsäure aufgelöst, und konzentrierte Salzsäure wird zugegeben, wodurch das Hydrochlorid langsam auskristallisiert. Es wird dadurch weiter gereinigt, daB es in Wasser gelöst und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure wieder ausgefällt wird. Nach dieser Behandlung schmilzt es bei 2o8 bis 21o°.To form the dihydrochloride, the base is dissolved in 2N hydrochloric acid, and concentrated hydrochloric acid is added, whereby the hydrochloride slowly crystallizes out. It is further purified by dissolving it in water and adding more concentrated Hydrochloric acid is precipitated again. After this treatment, it melts at 2o8 bis 21o °.
In ähnlicher Weise wird aus 4-Chlor-2-(3', . dichloranilino)-6-methylpyrimidin und y-Diäthylaminopropylamindas 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-(3', 4 -dichloranilino)-6-methylpyrim,idin erhalten. Das Dihydrorhlorid dieser Verbindungbesitzt einen Schmelzpunkt von 237 bis 239'. Beispiel 1o 25 Teile 4-C'hlor-2-(4'-methoxyanilino)-6-methylpyrimidin und 14 Teile ß-Diäthylaminoätliylamin werden gemischt und zusammen 6 Stunden lang auf 12o bis 13o° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in verdünnter Salzsäure gelöst. Sie wird dann durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, und die frei gewordene Base wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweimal mit Zoo Teilen 5 o/oiger Salzsäure extrahiert, die Säureextrakte werden vereinigt und durch Zugabe von NätriumhydToxydlösung alkalisch gemacht. Die Base wird abgeschieden und in 8o Teilen 2n-Salzsäure aufgelöst, worauf die Lösung im Vakuum bei 5o bis 6o' zur Trockne gedampft wird. Das zurückbleibende Dihydrochlorid von 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-(4'-methoxyanilino)-6-methylpyrimidin wird durch Kristallisieren aus Äthylalkohol gereinigt und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 231 bis 232'. Similarly, from 4-chloro-2- (3 ',. Dichloroanilino) -6-methylpyrimidine and γ-diethylaminopropylamine, 4-γ-diethylaminopropylamino-2- (3', 4 -dichloranilino) -6-methylpyrimidine is obtained. The dihydrochloride of this compound has a melting point of 237 to 239 '. Example 10 25 parts of 4-chloro-2- (4'-methoxyanilino) -6-methylpyrimidine and 14 parts of ß-diethylaminoethylamine are mixed and heated together for 6 hours to 12o to 130 °. After cooling, the reaction mixture is dissolved in dilute hydrochloric acid. It is then made alkaline by adding sodium hydroxide solution, and the base which has been released is extracted with ether. The ether solution is extracted twice with zoo parts of 5% hydrochloric acid, the acid extracts are combined and made alkaline by adding sodium hydroxide solution. The base is separated off and dissolved in 80 parts of 2N hydrochloric acid, whereupon the solution is evaporated to dryness in vacuo at 5o to 6o '. The remaining dihydrochloride of 4-ß-diethylaminoethylamino-2- (4'-methoxyanilino) -6-methylpyrimidine is purified by crystallization from ethyl alcohol and then has a melting point of 231 to 232 '.
In ähnlicher Weise wird aus 4-Chlor-2-(2'-methoxyanilino)-6-methylpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin das 4-ß-Diäthylaminoät'hylamino-2-(2'-methoxyanilino)-6-methylpyrimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 272 bis 273 ° besitzt.Similarly, 4-chloro-2- (2'-methoxyanilino) -6-methylpyrimidine and ß-diethylaminoethylamine 4-ß-diethylaminoät'hylamino-2- (2'-methoxyanilino) -6-methylpyrimidine obtained whose dihydrochloride has a melting point of 272 to 273 °.
Aus 4-Chlor-2-(4 -methylanilino)-6-methylpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin wird das 4-ß-Diäthylamipoäthylamino-2-(4 -methylanilino-6-methylpyrimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid einen SchmeIzpunkt von 216 bis 218' besitzt.From 4-chloro-2- (4 -methylanilino) -6-methylpyrimidine and ß-diethylaminoethylamine the 4-ß-diethylamipoäthylamino-2- (4 -methylanilino-6-methylpyrimidine is obtained, whose dihydrochloride has a melting point of 216 to 218 '.
Aus 4-Chlor-2-(4 -methylmercaptoanilino)-6-methylpy rimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin wird das 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-(4 -methylmercaptoanilino)-6-methylpyrimi,din erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 232 bis 234' besitzt.From 4-chloro-2- (4-methylmercaptoanilino) -6-methylpyimidine and ß-diethylaminoethylamine the 4-ß-diethylaminoäthylamino-2- (4 -methylmercaptoanilino) -6-methylpyrimi, din obtained whose dihydrochloride has a melting point of 232 to 234 '.
Aus 4-Chlor-2-anilino-6-methylpyrimildin und dem gleichen Diamin wird das 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-anilino-6-methylpyrimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 264' (unter Zersetzung) besitzt.From 4-chloro-2-anilino-6-methylpyrimildine and the same diamine becomes the 4-ß-diethylaminoäthylamino-2-anilino-6-methylpyrimidine obtained, its dihydrochloride has a melting point of 264 '(with decomposition).
Aus 4-Chlor-2-(2'-methylanilino)-6-methylpyrimidin und dem gleichen Diamin wird das 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2- (2'-methylanilino-6-methylpy rimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 237 bis 238' besitzt.From 4-chloro-2- (2'-methylanilino) -6-methylpyrimidine and the same diamine, 4-ß-diethylaminoethylamino-2- (2'-methylanilino-6-methylpyimidine, whose dihydrochloride has a melting point of 237 to 238 ' owns.
Aus 4-Chlor-2-(3'-methylanilino) -6-methylpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin wird das 4-ß-Diätyhlaminoäthylamino-2- (3'-methylanilino) -6-methylpyrimidin erhalten, dessen pihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 272 bis 274° besitzt.From 4-chloro-2- (3'-methylanilino) -6-methylpyrimidine and ß-diethylaminoethylamine the 4-ß-diethylaminoethylamino-2- (3'-methylanilino) -6-methylpyrimidine is obtained, whose pihydrochloride has a melting point of 272 to 274 °.
Aus 4-Chlor-2-(4 -äthoxy anilino-6-nlethy lpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin wird 'das 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-(,4!- äthoxyanilino) -6-methylpyrimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 211 bis 213' besitzt.From 4-chloro-2- (4-ethoxy anilino-6-nlethy lpyrimidine and ß-diethylaminoethylamine the 4-ß-diethylaminoäthylamino-2 - (, 4! - ethoxyanilino) -6-methylpyrimidine is obtained, whose dihydrochloride has a melting point of 211 to 213 '.
Aus 4-Chlor-2-a-naphthylamino-6-methylpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin wird 4-ß-Diäthylaminoäthylamino-2-a-naphthylamino- 6 - methylpyrimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 275 bis 276' (unter Zersetzung) besitzt.From 4-chloro-2-a-naphthylamino-6-methylpyrimidine and ß-diethylaminoethylamine, 4-ß-diethylaminoethylamino-2-a-naphthylamino-6-methylpyrimidine is obtained, the dihydrochloride of which has a melting point of 275 to 276 ' (with decomposition) .
Aus 4-Chlor-2-(4'-chlor-1'-nap'hthylamino)-6-methylpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin
wird 4 - ß - Diäthylaminoäthylamino - 2 - (4 -chlor -1'-naphthylamino)-6-methylpyrimidin
erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunk von 294 bis 295'
besitzt.
Beispiel 1l 15 Teile 4-Chlor-2-(2'-methyl-4 -chloranilino)-6-methylpyrimidin werden
mit 13 Teilen y-Dibutylaminopropylam-in 8 Stunden lang auf 12o bis 130' erwärmt.
Die Reaktionsmischung wird in verdünnter Salzsäure gelöst und durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Die frei gewordene. Base wird mit Chloroform extraliiert, die
Lösung wird getrocknet und das Chloroform im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende
Base wird im Vakuum destilliert. Es entsteht 4-y-Dibutylaminopropylamino - 2 -:
(2'- methyl - 4'- chloranilino)-6-methylpyrimidin. Dieses besitzt einen Siedepunkt
von 236° bei o,o6 mm Druck und bildet ein Pikrat, welches nach dem Umkristallisieren
Zwecks Herstellung des Dihydrochlorid-s wird die rohe Base in heißer 2n-Salzsäure gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert 2-p-Chloranilino-4-ß-d-imethylaminoäthylamino-5-äthyl-6-methylpyrimidindihydrochlorid aus. Dieses kann durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt werden und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 262', wobei es sich zersetzt.To prepare the dihydrochloride, the crude base is dissolved in hot 2N hydrochloric acid. On cooling, 2-p-chloroanilino-4-ß-d-imethylaminoethylamino-5-ethyl-6-methylpyrimidine dihydrochloride crystallizes out. This can be purified by recrystallization from ethanol and then has a melting point of 262 ', during which it decomposes.
Durch Reaktion der gleichen Chlorverbindung mit ß-Diäthylaminoäthylamin %vird 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylaminoäthylami:no-s-äthyl-6-methylpyrimidin erhalten, welches nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6o°) einen Schmelzpunkt von 92 bis 94' besitzt. Das Dihydrochlorid, welches aus einer, Mischung von Äthanol und Aceton umkristallisiert ist, besitzt einen Schmelzpunkt von 258 bis 26o°.By reacting the same chlorine compound with ß-diethylaminoethylamine % vird 2-p-chloroanilino-4-ß-diethylaminoäthylami: no-s-ethyl-6-methylpyrimidine obtained, which after recrystallization from petroleum ether (boiling point 40 to 6o °) a Has a melting point of 92 to 94 '. The dihydrochloride, which consists of a mixture is recrystallized from ethanol and acetone, has a melting point of 258 up to 26o °.
\'Venn a,-Dimetliylaminopropylamin als Diamin verwendet wird, wird in ähnlicher Weise 2-p-Chloranilino-4-,"-dimetlivlaminopropylamino -5 - äthyl-6-methylpyrimiditi erhalten. Dieses besitzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Siedepunkt 100 bis 12o°) einen Schmelzpunkt von 126 bis 128'. Das Dihydrochlorid besitzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Aceton einen Siedepunkt von 244 bis 246°.If a, -dimethylaminopropylamine is used as the diamine, 2-p-chloroanilino-4 -, "- dimetlivlaminopropylamino -5 - ethyl-6-methylpyrimidite is obtained in a similar manner. This has after recrystallization from petroleum ether (boiling point 100 to 120 °) a melting point of 126 to 128 °. After recrystallization from a mixture of ethanol and acetone, the dihydrochloride has a boiling point of 244 to 246 °.
Durch Umsetzen von 2-p-Chlorarnilino-4-chlar-5-ätiiyl-6-methylpyrimidin
und y-Diäthylaminopropylamin wird2-p-Cliloranilin0-4-y-diäthylaminohropylainino-5-äthvl-6-methylpyrimidin
erhalten, welches nach dem Umkristallnsieren aus Petroläther sich in Form farbloser
Tropfen ausscheidet, die einen Schmelzpunkt von 1o8 bis 1o9 ° besitzen. Das D-ihydrochlorid
kristallisiert aus Äthanol und schmilzt dann unter Zersetzung bei 272 bis 274°.
Beispiel 14
Um das Dihydrochlorid zu bilden, wird die rohe Base in heißer 2n-Salzsäure gelöst. Beim Abkühlen wird 2-p-Chloranilino-4-y-diäthylami@nopropylamino-5-brom-6-methylpyrimidindihydrochlorid erhalten. Nach dem Umkristallisi-eren aus Äthanol besitzt dieses einen Schmelzpunkt von 136 bis i38°.To form the dihydrochloride, the crude base is dissolved in hot 2N hydrochloric acid solved. On cooling, 2-p-chloroanilino-4-y-diethylamino-propylamino-5-bromo-6-methylpyrimidine dihydrochloride becomes obtain. After recrystallizing from ethanol, this has a melting point from 136 to i38 °.
In ähnlicher Weise wird aus 2-p-Chlöranilino-4-chlor-5-phenylpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin das 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylaminoäthylamino-5-phenylpyrimidin erhalten, das einen Schmelzpunkt von 152 bis 153° besitzt. Das Dihydrochlorid dieses Stoffes schmilzt unter Zersetzung bei 264 bis 266°.Similarly, 2-p-chloranilino-4-chloro-5-phenylpyrimidine becomes and ß-diethylaminoethylamine 2-p-chloroanilino-4-ß-diethylaminoethylamino-5-phenylpyrimidine obtained which has a melting point of 152 to 153 °. The dihydrochloride this The substance melts with decomposition at 264 to 266 °.
Aus 2-p-Chlora,nilino-4-chlor-5-phenylpyrimidin und y-Diäthylaminopropylamin wird 2-p-Chloran-i 1 ino-4-y-diäthylaminopropylamino -5- phenylpyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 156' erhalten. Das Dihy drochlorid schmilzt bei 264 bis 266 °, nachdem es bei 262 ° erweicht. From 2-p-chlorine, nilino-4-chloro-5-phenylpyrimidine and γ-diethylaminopropylamine, 2-p-chloran-i1-4-γ-diethylaminopropylamino -5-phenylpyrimidine with a melting point of 155 to 156 'is obtained. The dihydrochloride melts at 264 to 266 ° after it softens at 262 °.
Aus 2-p-Methoxyanilino-4-chlor-5-phenilpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin wird 2-p-Methoxyani 1 i*o-4-ß-di äthylami.noäthylam ino - 5 - phenyl -pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 159' erhalten. Das Dihydrochlori@d schmilzt unter Zersetzung bei 2o9 bis 211'.From 2-p-methoxyanilino-4-chloro-5-phenilpyrimidine and ß-diethylaminoethylamine becomes 2-p-Methoxyani 1 i * o-4-ß-di äthylami.noäthylam ino - 5 - phenylpyrimidine obtained with a melting point of 158 to 159 '. The Dihydrochlori @ d melts under Decomposes at 2o9 to 211 '.
Aus 2-p-Chloranilino-4-chlorpyrimidin und dem gleichen Diamin wird 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylaminoäthylaminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 72' erhalten. Das Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 237 bis :238'.From 2-p-chloroanilino-4-chloropyrimidine and the same diamine, 2-p-chloroanilino-4-ß-diethylaminoethylaminopyrimidine with a melting point of 71 to 72 'is obtained. The dihydrochloride has a melting point of 237 to: 238 '.
Aus 2-p-Chloranilino-4-chlor-5-methylpyrimidin und dem gleichen Diamin wird 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylaminoäthylamino-5-methylpyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 1o6 bis 1o8° erhalten. Das Dihydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 269 °.From 2-p-chloroanilino-4-chloro-5-methylpyrimidine and the same diamine is 2-p-chloroanilino-4-ß-diethylaminoäthylamino-5-methylpyrimidine with a melting point obtained from 1o6 to 1o8 °. The dihydrochloride melts with decomposition at 269 °.
Aus 2-p-Chloranilino-4-chlor-5, 6-dimethylpyrimidin und ß-Diäthylaminoäthylamin wird 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylamdnoäthylamino-5, 6-dimethylpyrimidin mit einem Schmelzpunkt von Zoo bis 1o2 ° erhalten. Das Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 27o bis 271 °.From 2-p-chloroanilino-4-chloro-5, 6-dimethylpyrimidine and ß-diethylaminoethylamine, 2-p-chloroanilino-4-ß-diethylamdnoäthylamino-5, 6-dimethylpyrimidine with a melting point of zoo to 10 ° is obtained. The dihydrochloride has a melting point of 27o to 271 °.
Aus 2-p-Chloranilino-4-chlor-5-phenoxypyrimidin (Schmelzpunkt 112 bis 113 °) und ß-Diäthylaminoäthylamin wird das 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylaminoäthylamino-5-phenoxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 85' erhalten. Beispiel 15 13,2 Teile 2-p-Chlorariilino-4-äthoxy-6-methylpyrimidin (Schmelzpunkt87bis 88°) und9,84Teile 3-Diäthylamino- 1 -aminopropanmondhydrochlorid werden gemischt und 6 Stunden lang unter Umrühren auf 185 bis 195' erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in warmer verdünnter Salzsäure gelöst, und die entstehende Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die frei gewordene Base wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wird mit 5 o/eiger Essigsäure extrahiert. Der essigsaure Extrakt wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, und die frei gewordene Base wird mit Chloroform extraliiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand in 2n-Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird im Vakuum bei 5o bis 6o1 zur Trockne gedampft, und der Rückstand wird nach dem Trocknen zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht 4-y-Diäthylaminopropylamino-2-p-chloranilino- 6-methylpyrimidindiliydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 252°. Beispiel 16 8,6 Teile 2-p-Chloranilino-4-chlor-5-benzyl-6-methylpyrimidin (Schmelzpunkt 124 bis i25°) und 3,25 Teile ,B-Diäthylaminoäthylamin werden verrührt und zusammen 8 Stunden lang auf 125 bis 135 ° erwärmt. Während die Schmelze noch warm ist, wird sie in 4oo Teilen verdünnter Salzsäure gelöst, und die heiße Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die sich ausscheidende Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 5oo Teilen 5o/oiger wäßriger Essigsäure gelöst. Die saure Lösung wird mit Holzkohle geklärt und dann durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die ausfallende Base wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet, und das Chloroform wird abdestilliert. Das zurückbleibende rolle 2-p-Chloranilino-4-ß-diäthylaminoäthylamino-5-benzyl-6-methylpyrimidin wird aus Petroläther (Siedepunkt 6o bis 8o1) umkristallisiert und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 114 bis 115'.From 2-p-chloroanilino-4-chloro-5-phenoxypyrimidine (melting point 112 to 113 °) and ß-diethylaminoethylamine, 2-p-chloroanilino-4-ß-diethylaminoethylamino-5-phenoxypyrimidine with a melting point of 84 to 85 ' obtain. Example 15 13.2 parts of 2-p-chloroariilino-4-ethoxy-6-methylpyrimidine (melting point 87 to 88 °) and 9.84 parts of 3-diethylamino-1-aminopropane moon hydrochloride are mixed and heated to 185 to 195 ° for 6 hours with stirring. After cooling, the reaction mixture is dissolved in warm dilute hydrochloric acid and the resulting solution is made alkaline with sodium hydroxide. The released base is extracted with ether and the ether solution is extracted with 5% acetic acid. The acetic acid extract is made alkaline by adding sodium hydroxide, and the base which is released is extracted with chloroform. The chloroform solution is dried, the chloroform is distilled off and the residue is dissolved in 2N hydrochloric acid. The solution is evaporated to dryness in vacuo at 5o to 6o1, and the residue is recrystallized twice from ethanol after drying. In this way, 4-y-diethylaminopropylamino-2-p-chloroanilino-6-methylpyrimidinedilydrochloride is formed with a melting point of 250 to 252 °. Example 16 8.6 parts of 2-p-chloroanilino-4-chloro-5-benzyl-6-methylpyrimidine (melting point 124 to 125 °) and 3.25 parts of B-diethylaminoethylamine are stirred and together for 8 hours to 125 to 135 ° heated. While the melt is still warm, it is dissolved in 400 parts of dilute hydrochloric acid, and the hot solution is made alkaline by the addition of sodium hydroxide solution. The base which separates out is filtered off, washed with water and dissolved in 500 parts of 50% aqueous acetic acid. The acidic solution is clarified with charcoal and then made alkaline by adding sodium hydroxide solution. The precipitating base is extracted with chloroform. The chloroform solution is dried and the chloroform is distilled off. The remaining roll of 2-p-chloroanilino-4-ß-diethylaminoethylamino-5-benzyl-6-methylpyrimidine is recrystallized from petroleum ether (boiling point 6o to 8o1) and then has a melting point of 114 to 115 '.
Zwecks Herstellung des Diliydrochlorids wird die rohe Base in heißer 2n-Salzsäure aufgelöst. Beim Abkühlen scheidet sich das Dihydrochlorid in Kristallen aus. Diese können durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt werden, und sie schmelzen dann unter Zersetzung bei 255 bis 266'. To prepare the dihydrochloride, the crude base is dissolved in hot 2N hydrochloric acid. The dihydrochloride separates out in crystals on cooling. These can be purified by recrystallization from ethanol and then melt with decomposition at 255 to 266 '.
In ähnlicher Weise kann aus dem gleichen Chlorpyrimidin und y-Diäthylaülinopropylamin das 2-p-C'hloranilino-4-y-diäthylaminopropylamino-5-benzyl-6-methylpyrimidin hergestellt werden, das einen Schmelzpunkt von 104 bis 1o51 besitzt. Das Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 274 bis 276°.Similarly, chloropyrimidine and γ-diethylaülinopropylamine can be made from the same the 2-p-chloroanilino-4-y-diethylaminopropylamino-5-benzyl-6-methylpyrimidine prepared which has a melting point of 104 to 1o51. The dihydrochloride possesses a melting point of 274 to 276 °.
Aus dem gleichen Chlorpyrimidin und y-Dimethylaminopropylamin wird 2-p-Chloranilino-4-y - dimethylaminopropylamino - 5 - benzyl - 6 - methylpyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 114' erhalten.From the same chloropyrimidine and γ-dimethylaminopropylamine becomes 2-p-Chloroanilino-4-y - dimethylaminopropylamino - 5 - benzyl - 6 - methylpyrimidine obtained with a melting point of 112 to 114 '.
Aus 2-p-Chloranilino-4-chlor-5-benzyl-6-methylpyrimidin und 5-Diäthylamino-2-aminopentan wird das 2-p-Chloranilir1o-4-8-diäthylamino-a-methylbutylamino-5-benzyl-6-methylpyrimidin erhalten, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 242 bis 244° besitzt.From 2-p-chloroanilino-4-chloro-5-benzyl-6-methylpyrimidine and 5-diethylamino-2-aminopentane the 2-p-chloroanilir1o-4-8-diethylamino-a-methylbutylamino-5-benzyl-6-methylpyrimidine obtained whose dihydrochloride has a melting point of 242 to 244 °.
Beispiel ,17 9,8 Teile 2-p-Chloranilino-4-chlor-5, 6, ;, 8-tetrahydrochinazolin
(Schmelzpunkt 137 bis 1381) und .I,83 Teile ß-Diäthylaminoäthylamin werden ver-
Die Base kann durch Lösen in heißer 2n-Salzsäure und Abkühlen der Lösung in das Dihydrochlorid' übergeführt werden. Das Dihydrochlorid scheidet sich dabei aus und wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise entsteht das 2-y-Diäthylaminopropylam i no-4-p-ch loraii iil ino-6-methylpy rimidindihydrochlorid, welches aus einer Mischung von Methylalkohol und Äthylacetat umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 268 bis 270° besitzt. Beispiel i9 11,4 Teile 2-p-Chloranilino-4-chlor-5, 6-dimethylpyrimidin und 5,5 Teile y-Dimethylaminopropylamin werden verrührt und zusammen 8 Stunden lang auf 125 bis 135' erwärmt. Die Schmelze wird abgekühlt und in verdünnter Salzsäure gelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die sich abscheidetde rohe Base wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformlösung wird zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird mit 4oo Teilen 5o/oiger wäßriger Essigsäure extrahiert, und die Base wird erneut durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung frei gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chlorofbrmlösüng wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Chloroform wird abdestilliert. Es bleibt 2-p-Chloranilino-4-y-dimethylaminopropy lamino-5, 6-dimethylpyrimidin zurück. Nach dem Umkristalli-Bieren aus Petroläther (Siedepunkt 6o bis 8o°) besitzt dieser Stoff einen Schmelzpunkt von 116 bis I18°. Das aus Äthanol umkristallisierte Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 238 bis 240 °.The base can by dissolving in hot 2N hydrochloric acid and cooling the Solution to be converted into the dihydrochloride '. The dihydrochloride separates in the process and is filtered off, washed with acetone and dried. In this way the 2-y-diethylaminopropylamine i no-4-p-ch loraii iil ino-6-methylpyimidine dihydrochloride is formed, which recrystallized from a mixture of methyl alcohol and ethyl acetate Has a melting point of 268 to 270 °. Example 19 11.4 parts of 2-p-chloroanilino-4-chloro-5, 6-dimethylpyrimidine and 5.5 parts of γ-dimethylaminopropylamine are stirred and heated together for 8 hours to 125 to 135 '. The melt is cooled and dissolved in dilute hydrochloric acid, and the solution is made by adding sodium hydroxide solution made alkaline. The crude base which separates out is extracted with chloroform, and the chloroform solution is evaporated to dryness. The residue is 400 parts 5o / oiger aqueous acetic acid extracted, and the base is again by adding Sodium hydroxide solution freed and extracted with chloroform. The Chlorofbrmlösüng is dried over anhydrous sodium sulfate and the chloroform is distilled off. There remains 2-p-chloroanilino-4-y-dimethylaminopropylamino-5, 6-dimethylpyrimidine return. After recrystallization from petroleum ether (boiling point 6o to 8o °) possesses this substance has a melting point of 116 to I18 °. The recrystallized from ethanol Dihydrochloride has a melting point of 238 to 240 °.
In ähnlicher Weise entsteht aus 2-p-Chloranilino-4-chlor-5-äthyl-6-methylpyrimidin und 2-Amino-5-diäthylaminopentan das 2-p-Chloranilino-4-8-diäthylamino - a- methylbuty lamino-5-äthyl-6-methyl -pyrimidin in Form eines Öles. Das in der üblichen Weise hergestellte Dihydrochlorid besitzt nach dem Reinigen durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 231 bis 233 °. Beispiel 20 12,7 Teile 2-p-Chloranilino-4-chlor-6-methylpyrimidin und 8,1 Teile ß-Diäthylaminoäthylmethylamin werden zusammen 8 Stunden lang auf 120 bis 13o° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in heißer verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird filtriert, abgekühlt, durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, und die Base wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit 5 o/oiger wäßriger Essigsäure extrahiert, der Säureextrakt wird mit Natri.umhydroxydlösung alkalisch gemacht, und die Base wird erneut mit Chloroform extrahiert: Die Lösung wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. DasRückstandsöl ist dieBase, bestehend aus 2-p-Chloranilino-4-(ß-diäthylarninoäthylmethyl, am@iiio)-6-inetfiylpyrimidin. Dieses bildet ein Pikrat, welches aus fl-Äthoxyäthanol umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 204 bis 206° besitzt.In a similar way, 2-p-chloroanilino-4-chloro-5-ethyl-6-methylpyrimidine is formed and 2-amino-5-diethylaminopentane, 2-p-chloroanilino-4-8-diethylamino-a-methylbuty lamino-5-ethyl-6-methyl-pyrimidine in the form of an oil. That in the usual way produced dihydrochloride possesses after purification by recrystallization a mixture of ethanol and ethyl acetate has a melting point of 231 to 233 °. Example 20 12.7 parts of 2-p-chloroanilino-4-chloro-6-methylpyrimidine and 8.1 parts ß-Diethylaminoäthylmethylamin are heated together for 8 hours at 120 to 130 °. The reaction mixture is dissolved in hot dilute hydrochloric acid. The solution will be filtered, cooled, made alkaline by adding sodium hydroxide solution, and the base is extracted with chloroform. The chloroform solution is with 5 o / oiger Aqueous acetic acid extracted, the acid extract is extracted with sodium hydroxide solution made alkaline and the base extracted again with chloroform: the solution is dried and the solvent is distilled off. The residual oil is the base consisting of 2-p-chloroanilino-4- (ß-diethylarninoäthylmethyl, am @ iiio) -6-inetfiylpyrimidin. This forms a picrate, which recrystallizes from fl-ethoxyethanol and has a melting point from 204 to 206 °.
Die Base wird durch Lösen in 2n-Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das im Vakuum zur Trockne gedampft wird. Nach dem Trocknen wird das 2-p-Chloranilino-4-(ß-diäthylaminoäthylmethylamino) - 6 - methylpyrimidindihyd@rochlorid; aus einer Mischung von Alkohol und Äthylacetat umkristallisiert und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 257 bis 258°. Beispiel 21 13,94 Teile 4-Chlor-2-(6'-brom-2'-naphthylämino)-6-methylpyrimi,din und . 8,95 Teile 3-Di-nbutylaminopropylamin werden unter Umrühren zusammen 6 Stunden lang auf 120 bis 130° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird Wasser und-genügend Natriumhydroxyd zugegeben, um die Mischung alkalisch zu machen und diese wird dann mit Chloroform gerührt, bis alles gelöst ist, und zwar entweder in Wasser oder in dem Chloroform. Die Chloroformschichtwird dann abgeschieden, und das Chloroform wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit 20ö Teilen 5"%oiger Essigsäure extrahiert, und der Extrakt wird zweimal mit Äther geschüttelt, wobei die Ätherextrakte verworfen werden. Nach Zugabe von 5o Teilen konzentrierter Salzsäure zu der Essigsäurelösung fällt 4-y-Di-n-butylaminopropylam ino- 2 =.(6'-brom-2'-naphthylamino) - 6-methylpyrimidind'ihydrochlorid in kristalliner Form aus. Dieser Stoff wird abfiltriert; ztinächst mit 2n-Salzsäure und darin. mit Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60 bis 65° wird er weiter gereinigt, indem er aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert wird; wodurch er in farblosen Nadeln erhalten wird, die einen Schmelzpunkt von 230 bis 232° (unter Aufbrausen) besitzen. Beispiel 22 12,7 Teile 4-Chlor-2-p-chloranil:ino-6-methylpyrimidin und 11,6 Teile y-Di-n-butylaminopropylamin werden verrührt und zusammen 8 Stunden lang auf 125 bis 135° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in warmer verdünnter Salzsäure gelöst, und die Lösung wird, während sie noch warm ist, durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die hierbei ausfallende Base wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Chloroform wird dann abdestilliert und das Rückstandsöl wird im Vakuum destilliert. Die bei 0,04 mm Druck und 224 bis 228° siedende. Fraktion wird aufgefangen, und. sie besteht aus 4-y-Di-n-butylaminopropylätnino-2-p-chloranilino-6=metliylpyrimidin.The base is converted into the hydrochloride by dissolving in 2N hydrochloric acid, which is evaporated to dryness in vacuo. After drying, the 2-p-chloroanilino-4- (ß-diethylaminoäthylmethylamino) - 6 - methylpyrimidindihyd @ rochlorid; recrystallized from a mixture of alcohol and ethyl acetate and then has a melting point of 257 to 258 °. Example 21 13.94 parts of 4-chloro-2- (6'-bromo-2'-naphthylamino) -6-methylpyrimi, din and. 8.95 parts of 3-di-n-butylaminopropylamine are heated together for 6 hours to 120 ° to 130 ° with stirring. After cooling, water and enough sodium hydroxide are added to make the mixture alkaline and the mixture is then stirred with chloroform until everything is dissolved, either in the water or in the chloroform. The chloroform layer is then deposited and the chloroform is distilled off. The residue is extracted with 20 parts of 5% acetic acid, and the extract is shaken twice with ether, the ether extracts being discarded. After adding 50 parts of concentrated hydrochloric acid to the acetic acid solution, 4-y-di-n-butylaminopropylam falls ino- 2 =. (6'-bromo-2'-naphthylamino) - 6-methylpyrimidined'ihydrochloride in crystalline form. This substance is filtered off; first washed with 2N hydrochloric acid and then with acetone. After drying at 60 to 65 ° it is further purified by recrystallizing it from a mixture of ethanol and ethyl acetate, whereby it is obtained in colorless needles which have a melting point of 230 ° to 232 ° (with effervescence) Example 22 12.7 parts of 4-chloro-2 -p-chloranil: ino-6-methylpyrimidine and 11.6 parts of y-di-n-butylaminopropylamine are stirred and heated together for 8 hours to 125 ° to 135 °. The reaction mixture is dissolved in warm, dilute hydrochloric acid, and the solution is while they are still warm i st, made alkaline by adding sodium hydroxide. The base which precipitates out is extracted with chloroform, and the chloroform solution is dried over potassium carbonate. The chloroform is then distilled off and the residual oil is distilled in vacuo. The one boiling at 0.04 mm pressure and 224 to 228 °. Fraction is caught, and. it consists of 4-y-di-n-butylaminopropylethino-2-p-chloroanilino-6 = methylpyrimidine.
Zwecks Umwandlung in das Hydrochlorid wird die Base in warmer verdünnter Salzsäure gelöst, und der Lösung wird ein Übersehuß an konzentrierter Salzsäure hinzugefügt. Hierbei fällt das Hydrochlorid aus,. das allfiltriert, getrocknet und aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert wird. Es. wird so in Form des Dihydrats erhalten, welches keinen scharfen Schmelzpunkt besitzt. Es erweicht :bei etwa 12o° und schmilzt schließlich bei 154 bis 164o.In order to convert it into the hydrochloride, the base is diluted in warm water Dissolved hydrochloric acid, and the solution becomes an excess of concentrated hydrochloric acid added. The hydrochloride precipitates here. that all filtered, dried and is recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate. It. will be so in the form of the dihydrate obtained which does not have a sharp melting point owns. It softens: at around 12o ° and eventually melts at 154 to 164o.
Beispie123 12,7 Teile 2-p-Chloran#ilino-4-chlor-6-methylpyrimidin und 8 Teile, 8-Piperidinoäthylamin werden zusammen 8 Stunden lang auf 12o bis 13o° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt; in heißer verdünnter Salzsäure gelöst und' durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die hierbei frei werdende Base wird mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wird ihrerseits mit 5 o/eiger Essigsäure extrahiert. Der Ätherextrakt wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Base wird dann mit Chloroform extrahiert, die Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Hierbei bleibt 2-p-Cbloranilino-4-ß-piperidinoäthylamino-6-methylpyrimid-in in Form eines Öles zurück. Dieses bildet ein Pikrat, welches aus ß-Athoxyäthanol umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 23o bis 231° besitzt. Das Dihydrochlorid wird dadurch erhalten, daß die Base in heißer 2n-Salzsäure gelöst wird. Das Hydrochlorid kristallisiert beim Abkühlen aus. Es wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet und kristallisiert aus Alkohol aus. Es besitzt dann einen Schmelzpunkt von 288 bis 2900.Example 23 12.7 parts of 2-p-chloroane # ilino-4-chloro-6-methylpyrimidine and 8 parts, 8-piperidinoethylamine are together for 8 hours at 12o to 13o ° warmed up. The reaction mixture is cooled; dissolved in hot dilute hydrochloric acid and 'made alkaline by adding sodium hydroxide solution. The here free becoming base is extracted with ether, and the ether solution in turn is extracted with 5 o / o acetic acid extracted. The ether extract is made by adding sodium hydroxide solution made alkaline. The base is then extracted with chloroform, the solution becomes dried and the solvent is distilled off. This leaves 2-p-chloroanilino-4-ß-piperidinoethylamino-6-methylpyrimid-yne in the form of an oil. This forms a picrate, which consists of ß-ethoxyethanol recrystallized has a melting point of 23o to 231 °. The dihydrochloride is obtained by dissolving the base in hot 2N hydrochloric acid. The hydrochloride crystallizes out on cooling. It is filtered off, washed with acetone and dried and crystallized from alcohol. It then has a melting point from 288 to 2900.
In ähnlicher Weise wird aus der gleichen.Chlorverbindung und dem entsprechenden Diamin das 2-p- Chloranilino-4-ß-pyrrolidinoäthylamino-6-methylpyrimidindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 28o bis 282° und 2-p-Chloranilino-4-ßliiperiditio - a - methylamino-6-methylpyrimidindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 256° erhalten. Beispiel 24 12,7 Teile 2-p-Chloranilino-4-chlor-6-methylpyrimidin und 1o,9 Teile y-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-propylamin werden zusammen 8 Stunden lang auf 12o bis 13o° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann in heißer verdünnter Salzsäure gelöst, abgekühlt und durch Zugabe von NatriumhydroxydlösutLg alkalisch gemacht. Die hierbei frei werdende Base wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung wird ihrerseits mit 5o/oi-ger wäßriger Essigsäure extrahiert, und der Säureextrakt wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd` lösung alkalisch gemacht. Die Base wird erneut mit Chloroform extrahiert, die Lösung wird getrocknet und das Chloroform wird abdkstilliert. Das zurückbleibende Öl besteht aus 2-p-Chloranilino-4-y-(ß-diäthylaminoäthoxy)-propylamino-6-methylpyriniidin. Dieser Stoff bildet ein Pikrat, welches aus einer Mischung von ß-Äthoxyäthanol und Äthanol umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 142 bis 144° besitzt.Similarly, the same chlorine compound and the corresponding Diamine, the 2-p-chloroanilino-4-ß-pyrrolidinoethylamino-6-methylpyrimidine dihydrochloride with a melting point of 28o to 282 ° and 2-p-chloroanilino-4-ßliiperiditio - a - methylamino-6-methylpyrimidine dihydrochloride with a melting point of 254 to 256 ° obtained. Example 24 12.7 parts of 2-p-chloroanilino-4-chloro-6-methylpyrimidine and 1o, 9 parts of y- (ß-diethylaminoethoxy) propylamine are together for 8 hours heated to 12o to 13o °. The reaction mixture is then hot in dilute hydrochloric acid dissolved, cooled and made alkaline by adding sodium hydroxide solution. The base released in this process is extracted with chloroform, the chloroform solution is in turn extracted with 50% aqueous acetic acid, and the acid extract is made alkaline by adding sodium hydroxide solution. The base becomes again extracted with chloroform, the solution is dried and the chloroform is distilled off. The remaining oil consists of 2-p-chloroanilino-4-y- (ß-diethylaminoethoxy) -propylamino-6-methylpyriniidin. This substance forms a picrate, which consists of a mixture of ß-ethoxyethanol and Recrystallized ethanol has a melting point of 142 to 144 °.
Das Dihydrochlorid wird dadurch hergestellt, (laß die Base in 2 n-Salzsäure
gelöst und die Lösung im Vakuum zur Trockne gedampft wird. Nach dem Trocknen kristallisiert
es aus einer Mischung von
Das bei dieser Arbeitsweise als Ausgangsmaterial zur Anwendung gelangende 2-Chlor-4-p-chloranilino-5-nitro-6-metliylpyrimidin (Schmelpzunkt 162 bis 164°) wird selbst durch Umsetzen von p-Chloranilino mit 2, 4-Dichlor-5-nitro-6-methylpyrimidin hergestellt.The starting material used in this procedure 2-chloro-4-p-chloroanilino-5-nitro-6-methylpyrimidine (melting point 162 to 164 °) is made by reacting p-chloroanilino with 2,4-dichloro-5-nitro-6-methylpyrimidine manufactured.
Durch Umsetzen der gleichen Chlorverb-ind'ung mit anderen entsprechenden
Diaminen werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 29 6,35 Teile 2-p-Chloranilino-4-chlor-6-methylpyrimidin und 3,2 Teile fi-Acetylaminoäthylamin werden zusammen 8 Stunden lang auf 120 bis 13o° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in Äthanol gelöst, durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht und mit Wasser verdünnt. Es scheidet sich ein Öl aus, welches mit Chloroform extrahiert wird. Die Lösung wird getrocknet, und (las Lösungsmittel wird abdestilliert. Es bleibt 2 - p - Chloranilino-4-@-acetylaminoäthylainino-6-methylpyrimidin als Öl zurück, welches beim Verrühren mit Petroläther (Siedepunkt ioo bis 12o') auskristallisiert. Dieses wird durch Umkristalli.sieren aus verdünntem Äthanol gereinigt und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 151 bis 153v.Example 29 6.35 parts of 2-p-chloroanilino-4-chloro-6-methylpyrimidine and 3.2 parts of fi-acetylaminoethylamine are heated together for 8 hours to 120 ° to 130 °. The reaction mixture is cooled, dissolved in ethanol, made alkaline by adding ammonia and diluted with water. An oil separates out, which is extracted with chloroform. The solution is dried and the solvent is distilled off. 2 - p - chloroanilino-4 - @ - acetylaminoethylaino-6-methylpyrimidine remains as an oil, which crystallizes out when stirred with petroleum ether (boiling point 100 to 12o ') Recrystallization purified from dilute ethanol and then has a melting point of 151 to 153v.
Die Acetylgruppe wird durch zweistündiges Erwärmen mit Salzsäure in
wäßri@ger Äthanollösung bei ioo° abgespalten. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt
und durch Zugabe von Natriumliy(froxVd alkalisch gemacht, wodurch sich die Base
in Form eines Öles abscheidet, das beim Stehenlassen fest wird. Es wird abfiltriert
und getrocknet. .yuf diese Weise wird 2-p-Chloranilino-4-f3-aminoäthylainino-6-methylpyrimidin
erhalten, welches nach dem Umkristallieren aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von
134 bis i3;° besitzt. Beispiel 30 12,7 Teile 2-p-Chloranilino-4-clilor-6-metliylpyrimidin
und 28Teile 65o/oige wäßrigeLösung von Äthylendiaminhydrat werden zusammen 3 Stunden
lang auf joo° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, durch Zugabe
von Salzsäureangesäuert und erwärmt, bis sich alles gelöst hat. Die Lösung wird
darin durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, wodurch 2 -l) - Chloranilino-4-ß-aminoäthylamino-6-inethylpyrimidin
in Form eines Öles ausfällt, welches beim Stehenlassen fest wird. Dieses wird abfiltriert,
getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es besitzt dann einen Schmelzpunkt
von 134 bis 135g. Beispiel 31 3, jTeile2-p-Chloranilino-4-chlor-5, 6-trimethylenpyrimidin
und 1,85 Teile y-Dimethylaminopropylamin werden zusammen 8 Stunden lang auf 120
bis 13o° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in heißer verdünnter Salzsäure gelöst,
die Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, und die frei
werdende Base wird mit Chloroform extrahiert.' Das Chloroform wird alldestilliert,
und der Rückstand wird mit 5o/oiger l:@sigsäure extrahiert. Der Extrakt wird durch
Zugalte von Natrium-hydroxyd alkalisch gemacht, und die wieder ausfallende Base
wird erneut mit Chloroform extrahiert. Die Lösung wird getrocknet, und das Chloroform
wird abdestilliert. Es bleibt 2-1) - Chloranilino-4-y-dimithylaminopropylamino-5.6-trimethylenpyrimi,din
zurück, welches aus
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8158641B2 (en) | 2006-06-15 | 2012-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines |
| US8354407B2 (en) | 2006-06-15 | 2013-01-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines |
-
1949
- 1949-03-10 DE DEP2146K patent/DE833651C/en not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8158641B2 (en) | 2006-06-15 | 2012-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines |
| US8354407B2 (en) | 2006-06-15 | 2013-01-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines |
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