DD150609A5 - PROCESS FOR PREPARING PYRIMIDINE COMPOUNDS - Google Patents
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Abstract
D.Erfindg.betrifft antihypertensive Verbindg.d. Formel I, worin Py einen gegebenenfalls substituierten, ueber ein Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbundenen 4- oder 5-Pyrimidinylrest darstellt,R&ind1! und R&ind2! unabhaengig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl bedeuten, und Alk fuer Niederalkylen steht, das d. beiden Stickstoffatome durch 2 - 4 Kohlenstoffatome trennt,ihre tautomeren Verbindungen und Saeureadditionssalze. Sie koennen z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Py-N(R&ind2!)H mit einem Salz einer Verbindung der Formel II hergestellt werden.D. Erfindg. Relates to antihypertensive compounds. Formula I, wherein Py represents an optionally substituted, via a carbon atom connected to the nitrogen atom 4- or 5-pyrimidinyl, R & ind1! and R & ind2! independently of one another are hydrogen, lower alkyl or lower alkenyl, and Alk is lower alkylene, the d. separating two nitrogen atoms by 2-4 carbon atoms, their tautomeric compounds and acid addition salts. You can e.g. by reacting a compound of the formula Py-N (R & ind2!) H with a salt of a compound of the formula II.
Description
Berlin, den 30. 9. 1980 AP C 07 D/ 221 082 57 463 18Berlin, September 30, 1980 AP C 07 D / 221 082 57 463 18
-γ- 22 108 2-γ- 22 108 2
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidin-VerbindungenProcess for the preparation of new pyrimidine compounds
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2-(Pyrimidinylamino)-l,3-diaza~2-cycloalken-Verbindungen, die wertvolle pharmakologische, z. B. hypotensive oder antihyper-ttensive Eigenschaften aufweisen.The invention relates to processes for the preparation of 2- (pyrimidinylamino) -l, 3-diaza ~ 2-cycloalkene compounds, the valuable pharmacological, z. B. hypotensive or antihyper -tensive properties.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden ange-'wandt als pharmakologisch wirksame Substanzen sowie zur Herstellung pharmazeutischer Präparate.The compounds prepared according to the invention are used as pharmacologically active substances and for the preparation of pharmaceutical preparations.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Characteristic of the known technical solu conditions
In der DE-OS 2 040 374 werden Imidazoline beschrieben, die unter anderem auch durch eine (2-Pyrimidyl)-amino-Gruppe in 2-Stellung substituiert sein können.In DE-OS 2,040,374 imidazolines are described which may be substituted among others by a (2-pyrimidyl) amino group in the 2-position.
Die in der DE-OS 2 040 374 beschriebenen Imidazoline weisen sympathomimetische und sympatholytische Eigenschaften auf, ohne jedoch blutdrucksenkende Eigenschaften zu zeigen.The imidazolines described in DE-OS 2 040 374 have sympathomimetic and sympatholytic properties, but without exhibiting antihypertensive properties.
Die in der DE-OS 2 040 374 beschriebenen Verbindungen werden angewandt als Sympathomimetica und Sympatholytica, die allgemein bei Anwendung therapeutischer Dosen keine Blutdrucksenkung hervorrufen.The compounds described in DE-OS 2 040 374 are used as sympathomimetics and sympatholytics, which generally do not cause a reduction in blood pressure when therapeutic doses are used.
AP C 07 D/ 221 082 57 463 18AP C 07 D / 221 082 57 463 18
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Ziel der Erfindung Aim of the invention
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Pyrimidin-Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere hypotensiven und antihypertensiven Wirkungen.The aim of the invention is the provision of novel pyrimidine compounds with valuable pharmacological, especially hypotensive and antihypertensive effects.
Darlegung des Wesens der ErfindungPresentation of Wes ens e rfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyrimidin-Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften, insbesondere solche, die zum Unterschied zu den bekannten Imidazo· linen, welche durch eine (2-Pyrimidyl)-amino-Gruppe in 2-Stellung substituiert sein können, einen 4- bzw« 5-Pyrimidylaminorest in adäquater Stellung tragen und ein Verfahren zu deren Herstellung aufzufinden.It is an object of the present invention to provide novel pyrimidine compounds having the desired properties, in particular those which, unlike the known imidazolines which may be substituted by a (2-pyrimidyl) amino group in the 2-position, have one Wear 4- or «5-Pyrimidylaminorest in adequate position and to find a method for their preparation.
Erfindungsgemäß werden neue 2-(Pyrimidinylamino)-l,3-diaza-2°cycloalken~Verbindungen, insbesondere der FormelAccording to the invention, new 2- (pyrimidinylamino) -l, 3-diaza-2 ° cycloalkene ~ compounds, in particular the formula
Py-N-CPy-N-C
2I 2 I
Rl R l
hergestellt,manufactured,
worin Py einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbundenen 4- oder 5-Pyrimidinylre9t darstellt, R- und R2 unabhängigwherein Py represents an optionally substituted 4- or 5-pyrimidinyl group linked via a carbon atom to the nitrogen atom, R and R 2 are independently
AP C 07 D/ 221 57 463 18AP C 07 D / 221 57 463 18
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voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl bedeuten, und Alk für Niederalkylen steht, das die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, sowie ihre tautomeren Verbindungen und Salze.each other is hydrogen, lower alkyl or lower alkenyl, and Alk is lower alkylene, which separates the two nitrogen atoms by 2 to 4 carbon atoms, and their tautomeric compounds and salts.
Der Pyrimidinylrest Py stellt einen 4- oder 5-, vorzugsweise einen 4-Pyrimidinylrest dar, der z. B. Niederalkyl, Cycloalkyl, Hydroxy,The pyrimidinyl Py represents a 4- or 5-, preferably a 4-pyrimidinyl, z. Lower alkyl, cycloalkyl, hydroxy,
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Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenoxy, und/oder gegebenenfalls substituiertes Amino als Substituenten enthalten kann.Lower alkoxy, lower alkylthio, halogen, trifluoromethyl, lower alkylsulfonyl, optionally substituted phenyl or phenoxy, and / or optionally substituted amino may contain as substituents.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung mit "nieder" bezeichnete Reste und Verbindungen enthalten vorzugsweise bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome.Residues and compounds referred to herein as "lower" preferably contain up to 7, primarily up to 4, carbon atoms.
Niederalkyl steht, z.B. insbesondere für Methyl, sowie für Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.Lower alkyl, e.g. in particular for methyl, and also for ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl or tert-butyl, and also n-pentyl, neopentyl, n-hexyl or n-heptyl.
Niederalkenyl steht z.B. insbesondere für Allyl, eine 1-, 2- oder 3-Methylallylgruppe.Lower alkenyl is e.g. especially for allyl, a 1-, 2- or 3-methylallyl group.
Niederalkoxy ist z.B. in erster Linie Methoxy, kann aber auch Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy, ferner n-Pentyloxy sein.Lower alkoxy is e.g. primarily methoxy, but can also be ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy or n-butyloxy, also n-pentyloxy.
Niederalkylthio ist insbesondere__Methylthio, ferner auch Aethylthio, Isopropylthio, n-Propylthio oder auch ein gerades oder verzweigtes Butylthio.Lower alkylthio is in particular methylthio, and also ethylthio, isopropylthio, n-propylthio or else a straight or branched butylthio.
Nideralkylsulfonyl ist z.B. Methylsulfonyl, Aethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl oder Isopropylsulfonyl.Nidereal alkylsulfonyl is e.g. Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl or isopropylsulfonyl.
Ein Cycloalkylrest ist in erster Linie eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen und ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.A cycloalkyl radical is primarily a cycloalkyl group having 3-6 ring carbon atoms and is, for example, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group.
Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis zu 35 und steht in erster Linie für Chlor, ferner..für Fluor oder Brom.Halogen is in particular halogen with atomic number up to 35 and stands primarily for chlorine, furthermore for fluorine or bromine.
Ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Phenoxyrest kann durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene SubstituentenAn optionally substituted phenyl or phenoxy radical may be substituted by one, two or three identical or different substituents
substituiert sein. Solche Substituenten sind z.B. Niederalkyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Hydroxy oder Mercapto, wie veräthertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy, Niederalkenyloxy oder Niederalkylendioxy, ferner Niederalkylthio, oder Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino einschliesslich substituiertes Amino, z.B. Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie verestertes Carboxy, z.B.Niederalkoxycarbonyl.be substituted. Such substituents are e.g. Lower alkyl, optionally functionally modified hydroxy or mercapto, such as etherified hydroxy, e.g. Lower alkoxy, lower alkenyloxy or lower alkylenedioxy, further lower alkylthio, or halo, trifluoromethyl, nitro, amino including substituted amino, e.g. Lower alkylamino or di-lower alkylamino, optionally functionally modified carboxy, such as esterified carboxy, e.g., lower alkoxycarbonyl.
Niederalkenyloxy ist z.B. in erster Linie Vinyloxy oder Allyloxy.Lower alkenyloxy is e.g. primarily vinyloxy or allyloxy.
Gegebenenfalls substituiertes Amino kann durch Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert sein und ist z.B. Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Aethylamino, Dimethylamine oder Diäthylamino, Phenylamino, 4-Methoxy-phenylamino oder 4-Chlor-phenylamino. Es kann auch durch, gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls Niederalkyl enthaltendes Stickstoff als Ringglied aufweisendes Niederalkylen substituiert sein und z.B. Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z.B. Morpholino, Thianiederalkylenamino, z.B. Thiomorpholino oder Azaniederalkylenamino, z.B. Piperazino oder 4-Niederalkyl-piperazino, wie 4-Methyl-piperazino, darstellen. Substituiertes Amino kann auch Acylamino, wie Niederalkanoylamino, z.B. Acetylamino oder Propionylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino oder Aethoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Ureidoj z.B. Ureido, 3-Methylureido oder 3,3-Dimethylureido, sein.Optionally substituted amino may be substituted by lower alkyl or optionally substituted phenyl and is e.g. Lower alkylamino or di-lower alkylamino such as methylamino, ethylamino, dimethylamine or diethylamino, phenylamino, 4-methoxyphenylamino or 4-chloro-phenylamino. It may also be substituted by lower alkylene optionally having oxygen, sulfur or optionally lower alkyl containing nitrogen as a ring member, and e.g. Lower alkylene amino, e.g. Pyrrolidino or piperidino, oxo-lower alkylene-amino, e.g. Morpholino, thian-lower alkylene amino, e.g. Thiomorpholino or azan-lower alkylene amino, e.g. Piperazino or 4-lower alkyl-piperazino, such as 4-methyl-piperazino represent. Substituted amino may also be acylamino such as lower alkanoylamino, e.g. Acetylamino or propionylamino, lower alkoxycarbonylamino, e.g. Methoxycarbonylamino or ethoxycarbonylamino, or optionally lower alkyl substituted ureidoj, e.g. Ureido, 3-methylureido or 3,3-dimethylureido.
Eine Niederalkylengruppe Alk ist vorzugsweise unverzweigtes Niederalkylen und steht in erster Linie für Aethylen, sowie für 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, kann aber auch verzweigtes Niederalkylen, wie 1,-2-Propylen, 2-Methyl-l,2-propylen oder 2,3-Butylen darstellen.A lower alkylene group Alk is preferably unbranched lower alkylene and is primarily ethylene, as well as 1,3-propylene or 1,4-butylene, but may also be branched lower alkylene, such as 1, 2-propylene, 2-methyl-l, 2 represent -propylene or 2,3-butylene.
Salze von Verbindungen der obigen Formel I sind Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie entsprechenden Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Embonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Aethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methyl-benzol-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure.Salts of compounds of formula I above are acid addition salts, especially pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts with inorganic acids, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acids, or with organic acids such as corresponding carboxylic acids, e.g. Acetic, propionic, glycolic, succinic, maleic, hydroxymaleic, methylmaleic, fumaric, malic, tartaric, citric, benzoic, cinnamic, mandelic, salicylic, 4-aminosalicylic, 2-phenoxybenzoic, 2-acetoxybenzoic, embonic, nicotinic or isonicotinic acids; or sulfonic acids, eg Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, ethane-1,2-disulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-methyl-benzenesulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid.
Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze, inkl. auch solcher Säureadditionssalze, die als Zwischenprodukte, z.B. bei der Reinigung der neuen Verbindungen oder zu ihrer Identifikation verwendet werden können, sind vorausgehend und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.Due to the close relationship between the novel compounds in free form and in the form of their salts, including also such acid addition salts as intermediates, e.g. can be used in the purification of the new compounds or for their identification, are understood in advance and hereinafter among the free compounds meaningful and expedient, if appropriate, the corresponding salts.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle Eigenschaften, in erster Linie pharmakologische Wirkungen auf. So zeigen sie hypotensive und antihypertensive Wirkungen, die sich an anästhesierten Katzen in Dosen ab etwa~D,l mg/kg bei intravenöser Verabreichung (wobei auch die pressorischen Wirkungen von Adrenalin und Noradrenalin antagonisiert werden) und an renal hypertonischen Ratten in Dosen ab etwa 10 mg/kg/Tag bei oraler Verabreichung nachweisen lassen. Ferner wirken die erfindungsgemässen Verbindungen auf die Herztätigkeit, was anhand der am isolierten Meerschweinchenvorhof bei Konzentrationen von 100 ug/ml festgestellten positiv inotropen und in Konzentrationen ab 10 ug/ml festgestellten negativ chronotropen Wirkungen nachgewiesen werden kann. Dabei "weisen die Verbindungen der Formel I einen günstigen therapeutischen Index, d.h. ein günstigesThe compounds of the present invention have valuable properties, primarily pharmacological effects. Thus, they show hypotensive and antihypertensive effects in anesthetized cats at doses of about ~ D, l mg / kg on intravenous administration (the antagonistic effects of adrenaline and norepinephrine being antagonized) and on doses of renal hypertension in doses from about 10 mg / kg / day if administered orally. Furthermore, the compounds according to the invention act on cardiac activity, which can be demonstrated by the positive inotropic effects found at concentrations of 100 μg / ml isolated at the isolated guinea pig atrium and negative chronotropic effects found in concentrations above 10 μg / ml. Hereby, the compounds of formula I have a favorable therapeutic index, i.e. a favorable one
2 2 ί Ο 8 22 2 ί Ο 8 2
Verhältnis zwischen effektiver und toxischer Dosis, auf. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden deshalb als pharmakologisch wirksame Verbindungen, in erster Linie als Antihypertensiva zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, z.B. im Zusammenhang mit essentieller Hypertonie, und als Kardiotonika verwendet.Ratio between effective and toxic dose, on. The compounds of the present invention are therefore useful as pharmacologically active compounds, primarily as antihypertensives for the treatment of elevated blood pressure, e.g. associated with essential hypertension, and used as cardiotonics.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Py für gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppe Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkylsulfonyl, Amino, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Halogen substituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenylamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholine, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Ureido, 3-Niederalkylureido und 3,3-Diniederalkylureido substituiertes, über ein Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbundenes 4- oder 5-Pyrimidinyl, insbesondere 4-Pyrimidinyl steht, R und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl bedeuten, und Alk für Niederalkylen steht, das die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, wobei mit "nieder" bezeichnete'Reste bis zu 4 Kohlenstoffatomen enthalten, ihre tautomeren Verbindungen und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.The invention relates primarily to compounds of the formula I in which Py is optionally substituted by one, two or three identical or different substituents of the group lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkylthio, halogen, trifluoromethyl, lower alkylsulfonyl, amino, optionally lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy , Amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or halogen substituted phenyl, phenoxy or phenylamino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholine, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, ureido, 3-lower alkylureido and 3,3-di-lower alkylureido substituted, via a carbon atom with the nitrogen atom R 4 and R 4 are independently hydrogen, lower alkyl or lower alkenyl, and Alk is lower alkylene which separates the two nitrogen atoms by from 2 to 4 carbon atoms, with lower being denoted 'Rest e contain up to 4 carbon atoms, their tautomeric compounds and salts, in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts thereof.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Py für gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppe Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Morpholino und/oder Halogen substituiertes, über ein Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbundenes 4- oder 5-Pyrimidinyl, insbesondere 4-Pyrimidinyl steht, R.. Wasserstoff oder Niederalkyl und R. Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen, und Alk für Niederalkylen steht, das die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, wobei mit "nieder" bezeichnete Reste bis zu 4 Kohlenstoffatomenenthalten, und Halogen einThe invention relates in the first place to compounds of the formula I in which Py represents optionally substituted by one, two or three identical or different substituents of the group lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or morpholino and / or halogen, via a carbon atom 4 or 5-pyrimidinyl linked to the nitrogen atom, in particular 4-pyrimidinyl, R 4 is hydrogen or lower alkyl and R 2 is hydrogen or lower alkyl, and Alk is lower alkylene which separates the two nitrogen atoms by 2 to 3 carbon atoms, where lower "designated radicals of up to 4 carbon atoms, and halogen
-C- 221082 -C 221082
Atomgewicht bis zu 35 aufweist, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.Atomic weight up to 35, and salts, especially pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts thereof.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der FormelThe invention particularly relates to compounds of the formula
3 H3 H
worin Alk' für Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, das die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, insbesondere für Aethylen steht, und jeder der Reste R-, R und R. Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, oder Halogen, wie z.B. Chlor oder Brom, oder Diniederalkylamino, wie z-.B. Dimethylamino oder Diäthylamino, Morpholino oder Phenyl, bedeutet, wobei vorzugsweise mindestens einer der Reste R_, R, und R,., vorzugsweise jedoch zwei davon, von Wasserstoff verschieden ist, bedeuten, und Sal2e, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.wherein Alk 'is lower alkylene of up to 4 carbon atoms which separates the two nitrogen atoms by from 2 to 3 carbon atoms, especially ethylene, and each of R-, R and R is hydrogen, lower alkyl of up to 4 carbon atoms, e.g. Methyl, or lower alkoxy of up to 4 carbon atoms, e.g. Methoxy, or halogen, e.g. Chlorine or bromine, or di-lower alkylamino, such as z-B. Dimethylamino or diethylamino, morpholino or phenyl, wherein preferably at least one of R_, R and R, but preferably two thereof, is different from hydrogen, and Sal2e, in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts thereof.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der FormelThe invention particularly relates to compounds of the formula
/ ).N< I 2 n · (III), ·»· H tf—CH- /) .N <I 2 n · (III), · »· H tf-CH-
R' H 3R ' H 3
worin R1 und R' unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Chlor, Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamino stehen, wobei vorzugsweise beidewherein R 1 and R 'are independently hydrogen, lower alkyl having up to 4 carbon atoms, for example methyl, or lower alkoxy having up to 4 carbon atoms, eg methoxy, halogen, eg chlorine, di-lower alkylamino, eg dimethylamino, preferably both
der Reste R' und R! von Wasserstoff verschieden sind und in erster 3 4the radicals R 'and R! are different from hydrogen and in the first 3 4
Linie Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Chlor oder Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamino bedeuten, und η für 2 und in erster Linie für 1 steht, und Salze, insbesondere phar mazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.Line lower alkyl, e.g. Methyl, lower alkoxy, e.g. Methoxy, halogen, e.g. Chlorine or di-lower alkylamino, e.g. Dimethylamino, and η is 2, and more preferably 1, and salts, especially pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts thereof.
2 2 1 O 8 22 2 1 O 8 2
Die Erfindung betrifft in erster Linie die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.The invention relates in the first place to the compounds of the formula I described in the examples and salts, in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts thereof.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. indem man eine Verbindung .der Formel Py-X (IV) oder ein Salz davon mit einer Verbindung der FormelThe compounds of the present invention can be prepared by methods known per se, e.g. by obtaining a compound of the formula Py-X (IV) or a salt thereof with a compound of the formula
Cf \Cf \
Y - Cf \lk (V)Y - Cf \ lk (V)
Ri R i
oder einem Salz davon umsetzt, worin einer der Reste X und Y eine Aminogruppe der Formel -N(R„)-H (VI) darstellt, und der andere eine unter den Reaktionsbedingungen zusammen mit Wasserstoff abspaltbare Gruppe bedeutet, und, wenn erwünscht, eine.erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/ oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.or a salt thereof, wherein one of X and Y represents an amino group of the formula -N (R ") - H (VI) and the other represents a group which can be split under the reaction conditions together with hydrogen and, if desired, a converted compound of formula I into another compound of formula I, and / or, if desired, a salt obtained in the free compound or converted into another salt, and / or, if desired, a resulting free compound in a salt transferred, and / or, if desired, a resulting mixture of isomers separates into the individual isomers.
Eine zusammen mit Wasserstoff abspaltbare Gruppe X bzw. Y ist z.B. in erster Linie eine freie oder vorzugsweise verätherte Mercaptogruppe, ferner eine reaktionsfähige, funktionell abgewandelte Hydroxygruppe oder die Nitroaminogruppe. Eine verätherte Mercaptogruppe ist in erster Linie eine durch einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, insbesondere aliphatischen Charakters, verätherte Mercaptogruppe. Sie stellt in erster Linie Niederalkylthio, z.B. Methylthio, Aethylthio oder Butylthio oder Phenylniederalkylthio, z.B. Benzylthio, dar. Eine reaktionsfähige, funktionell abgewandelte Hydroxygruppe ist eine entsprechende verätherte oder veresterteA group X or Y which can be split off together with hydrogen is e.g. primarily a free or preferably etherified mercapto group, furthermore a reactive, functionally modified hydroxy group or the nitroamino group. An etherified mercapto group is primarily an etherified by an optionally substituted hydrocarbon radical, in particular aliphatic character, mercapto group. It primarily provides lower alkylthio, e.g. Methylthio, ethylthio or butylthio or phenyl-lower alkylthio, e.g. Benzylthio, a reactive, functionally modified hydroxy group is a corresponding etherified or esterified
40 - 8 - 40 - 8 -
Hydroxygruppe. Eine solche ist u.a. Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder Niederalkylsulfonyloxy, z.B. Methansulfonyloxy.Hydroxy group. Such is u.a. Lower alkoxy, e.g. Methoxy, or halogen, e.g. Chlorine or bromine, or lower alkylsulfonyloxy, e.g. Methanesulfonyloxy.
Vorzugsweise bedeutet in einer Verbindung der Formel IV die Gruppe X die Aminogruppe der Formel VI, während in einer Verbindung der Formel V der Rest Y in erster Linie für eine verätherte Mercaptogruppe, insbesondere Niederalkylthio, z.B. Methylthio, steht.Preferably, in a compound of formula IV, the group X represents the amino group of formula VI, while in a compound of formula V, the group Y is primarily an etherified mercapto group, in particular lower alkylthio, e.g. Methylthio, stands.
Salze von Ausgangsstoffen der Formeln IV bzw. V sind Säureadditionssalze, z.B. Salze mit den obgenannten Säuren, insbesondere mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure, Jodwasserstoff säure oder Schwefelsäure. Dabei wird insbesondere das von einer Aminoverbindung der Formel IV bzw. V verschiedene Ausgangsmaterial und in erster Linie ein Ausgangsmaterial der Formel V, worin Y für eine gegebenenfalls verätherte Mercaptogruppe oder für eine reaktionsfähige, funktionell abgewandelte Hydroxygruppe steht, in der Form eines Säureadditionssalzes verwendet.Salts of starting materials of formulas IV and V, respectively, are acid addition salts, e.g. Salts with the abovementioned acids, especially with mineral acids such as hydrohalic acids, e.g. Hydrochloric acid, hydriodic acid or sulfuric acid. In particular, the starting material other than an amino compound of the formula IV or V, and in particular a starting material of the formula V in which Y is an optionally etherified mercapto group or a reactive, functionally modified hydroxy group, is used in the form of an acid addition salt.
Die obige Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches, falls erwünscht, in Gegenwart eines Ueberschusses der als Ausgangsmaterial eingesetzten Aminkomponente, unter Kühlen oder vorzugsweise unter Erwärmen, z.B. bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 1800C, vorzugsweise bei -1600C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck, und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.The above reaction is carried out in a manner known per se, for example in the absence or presence of a solvent or a solvent mixture, if desired, in the presence of an excess of the amine component used as starting material, with cooling or preferably with heating, for example at a temperature of about 50 ° C to about 180 0 C, preferably at -160 0 C, if necessary, in a closed vessel, optionally under pressure, and / or under an inert gas, eg nitrogen atmosphere.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.The starting materials are known or can be prepared in a conventional manner.
Die neuen Verbindungen können ebenfalls hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel - —The new compounds can also be prepared by reacting a compound of the formula - -
-»- 22 ΐ 082- »- 22 ΐ 082
Py - N «-" C^ Χ . (VII)Py - N «-" C ^ Χ . (VII)
worin Y1 die Iminogruppe, eine abspaltbare Gruppe, die Oxo- oder Thioxogruppe bedeutet, und Y eine abspaltbare Gruppe oder Y1 und Y„ zusammengenommen ein dreifach gebundenes Stickstoffatom bedeuten, wenn R„ die Bedeutung von Wasserstoff hat, oder die entsprechende tautomere Form, oder ein Salz davon, mit einer Alkylendiamin-Verbindung der Formel H2N-AIk-NHR1 (VIII) umse Verfahrensschritte durchführt.where Y 1 is the imino group, a cleavable group, the oxo or thioxo group, and Y is a leaving group or Y 1 and Y "taken together represent a triple-bonded nitrogen atom, when R" has the meaning of hydrogen, or the corresponding tautomeric form, or a salt thereof, with an alkylenediamine compound of the formula H 2 N-Alk-NHR 1 (VIII) umse method steps performs.
Formel H„N-Alk-NHR (VIII) umsetzt, und, wenn erwünscht, zusätzlicheFormula H "N-alk-NHR (VIII), and, if desired, additional
Eine abspaltbare Gruppe ist bereits vorher unter Formel IV oder V in Zusammenhang mit den Substituenten X oder Y definiert worden. Eine Verbindung der Formel VII wird üblicherweise in der Form eines Säureadditionssalzes, insbesondere eines Salzes mit einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, eingesetzt. Die Kondensation zum Ring kann in einer oder zwei Stufen erfolgen.A cleavable group has previously been defined under formula IV or V in connection with the substituents X or Y. A compound of formula VII will usually be in the form of an acid addition salt, especially a salt with a mineral acid such as a hydrohalic acid, e.g. Chloric, hydrobromic or hydroiodic acid, used. The condensation to the ring can be done in one or two stages.
Die obige Reaktion kann in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines vorzugsweise polaren Lösungsmittels, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, 2.B. bei etwa 500C bis etwa 2000C, wobei bei Abwesenheit eines Lösungsmittels das Gemisch der beiden Reaktionsteilnehmer (die Verbindung der Formel VII vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes, und eine Verbindung der Formel VIII vorzugsweise im Ueberschuss) auf Temperaturen von etwa 1000C bis etwa 2000C erhitzt wird. Die Reaktion kann in einem geschlossen Gefäss, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, und/oder unter einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, vorgenommen werden.The above reaction may be carried out in the absence or presence of a solvent, such as a preferably polar solvent. It works at room temperature or preferably at elevated temperatures, 2.B. at about 50 0 C to about 200 0 C, wherein in the absence of a solvent, the mixture of the two reactants (the compound of formula VII preferably in the form of an acid addition salt, and a compound of formula VIII, preferably in excess) to temperatures of about 100 0 C. is heated to about 200 0 C. The reaction may be carried out in a closed vessel, optionally under elevated pressure, and / or under an inert gas, such as nitrogen atmosphere.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise, beispielsweise diejenigen der Formel VII, ζ,.Β. durch Behandeln einer Aminverbindung der Formel Py-NH-R„ (IVa) mit einer geeigneten Isocyanat- oder Isothiocyanat-Verbindung, wie einem Acyl-lsocyanat oder -isothiocyanat, z.B. einem Niederalkoxycarbonyl-, wie Aethoxycarbonylisocyanat oder -isothiocyanat, oder einem Aroyl-, wie Benzoylisocyanat oder -isothiocyanat (wobei diese gegebenenfalls in situ, z.B. durch Behandeln eines Alkalimetall- oder Ammoniumcyanats oder -thiocyanats mit einem entsprechenden Säurehalogenid, z.B. -chlorid, oder einem geeigneten Säureester, hergestellt werden), Entfernen der Acylgruppe aus einer erhaltenen N-Acyl-harnstoff- oder N-Acyl-thioharnstoff-Verbindung durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Mittals, z.B. Natriumhydroxid, und Umwandeln des entsprechenden Harnstoff- bzw. Thioharnstoff-Zwischenprodukts in die gewünschte 0- bzw. S-substituierte Isoharnstoff- bzw. Isothioharnstoff-Verbindung der Formel VII durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie mit einem Niederalkylhalogenid, z.B. Methylchlorid, -bromid oder -iodid, oder einem Diniederalkylsulfät, z.B. Dimethylsulfat, hergestellt werden.The starting materials are known or can in a conventional manner, for example those of the formula VII, ζ, .Β. by treating an amine compound of the formula Py-NH-R "(IVa) with a suitable isocyanate or isothiocyanate compound, such as an acyl isocyanate or isothiocyanate, for example a lower alkoxycarbonyl, such as ethoxycarbonyl isocyanate or isothiocyanate, or an aroyl, such as benzoyl isocyanate or isothiocyanate (which are optionally prepared in situ , eg, by treating an alkali metal or ammonium cyanate or thiocyanate with a corresponding acid halide, eg, chloride, or a suitable acid ester), removing the acyl group from an obtained N-acyl urea or N-acyl thiourea compound by hydrolysis, preferably in the presence of an alkali metal such as sodium hydroxide, and converting the corresponding urea or thiourea intermediate into the desired O- or S-substituted isourea respectively isothiourea Compound of formula VII by treatment with a reactive ester of an alcohol, such as with an N lower alkyl halide, for example methyl chloride, bromide or iodide, or a di-lower alkyl sulphate, for example dimethyl sulphate.
In einer besonderen Verfahrensvariante des vorherigen Verfahrens kann man die neuen Verbindungen der Formel I ebenfalls erhalten, wenn man eine Verbindung der FormelIn a particular process variant of the previous process, the novel compounds of the formula I can likewise be obtained if a compound of the formula
HNHN
\ Alk , \ Alk ,
R2 NR 2 N
Z3 Z 3
worin Z und Z zusammen für Sauerstoff oder Schwefel stehen, und Z den Rest R und Z, Wasserstoff bedeuten, oder Z für eine abspaltbare Gruppe steht, Z und Z zusammen eine Bindung bilden, und Z, den Rest R bedeutet, ringschliesst, und, wenn erwünscht, zusätzliche Verfahrensschritte durchführt.wherein Z and Z together represent oxygen or sulfur, and Z is the radical R and Z, is hydrogen, or Z is a leaving group, Z and Z together form a bond, and Z, the radical R is ring-closes, and, if desired, performs additional process steps.
-~- 22 1032- ~ - 22 1032
Der- Ringschluss des obigen Ausgangsmaterials der Formel IX kann mittels Pyrolyse durchgeführt werden, wobei man bei Temperaturen von etwa 10O0C bis etwa 2000C, wenn notwendig oder erwünscht, in Anwesenheit einas geeigneten hochsiedenden Lösungsmittels, in einem geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet.The ring closure of the above starting material of formula IX can be carried out by pyrolysis, at temperatures of about 10O 0 C to about 200 0 C, if necessary or desired, in the presence of a suitable high-boiling solvent, in a closed vessel, optionally under elevated Pressure, and / or under an inert gas, eg nitrogen atmosphere, works.
Das Ausgangsmaterial kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel Py-N=C=Z (X) oder der Formel Py-N(R )-C(=Z)-Hal (XI), worin Hai. für Halogen, insbesondere Chlor und Z für-Sauerstoff oder Schwefel steht, mit einer Alkylendiamin-Verbindung der Formel H N-AIk-NH-R (VIII).The starting material can be prepared in a manner known per se, e.g. by treating a compound of the formula Py-N = C = Z (X) or the formula Py-N (R) -C (= Z) -Hal (XI), wherein Hal. represents halogen, in particular chlorine and Z represents-oxygen or sulfur, with an alkylenediamine compound of the formula H N-Alk-NH-R (VIII).
Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten werden, indem man ein·:* Phosphinsäurehalogenid der FormelThe novel compounds of the formula I can likewise be obtained by reacting a phosphorous acid halide of the formula
R. - N^ \ - ρ — N^ /N-R-i (XII) , C I CR. - N ^ \ - ρ - N ^ / NRi (XII), CIC
Il Hal MIl Hal M
0 _ _ 00 _ _ 0
worin Hai Halogen bedeutet, mit einer Amin-Verbindung der Formel Py-NH-R2 (IVa) umsetzt, und, wenn erwünscht, zusätzliche Verfahrensschritte durchführt.wherein Hal is halogen, with an amine compound of the formula Py-NH-R 2 (IVa) is reacted, and if desired, performs additional process steps.
In einem Ausgangsmaterial der Formel XII ist Hai in erster Linie Chlor, und die Reaktion mit der Aminverbindung der Formel IVa wird in Abwesenheit, üblicherweise jedoch in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines hochsiedenden Lösungsmittels, z.B. Xylol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 1000C bis etwa 2000C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. "" : In a starting material of formula XII, shark is primarily chlorine, and the reaction with the amine compound of formula IVa is in the absence, but usually in the presence of a solvent, such as a high boiling solvent, eg xylene, preferably at elevated temperature, eg at about 100 0 C to about 200 0 C, if necessary, in a closed vessel, optionally under elevated pressure, or in an inert gas, such as nitrogen atmosphere performed. "" :
- μ - 221082- μ - 221082
Die Ausgangsstoffe sind bekannt und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, So erhält man z.B. Verbindungen der Formel XII, indem man eine Verbindung der FormelThe starting materials are known and can be prepared in a manner known per se. Compounds of the formula XII, by reacting a compound of the formula
Hlx Hl x
(XIII)(XIII)
χ ιχ ι
mit Phosphoroxychlorid, z.B. in Gegenwart von Chloroform als Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa 200C bis etwa 400C umsetzt.with phosphorus oxychloride, for example in the presence of chloroform as solvent, at a temperature of about 20 0 C to about 40 0 C reacted.
Wenn erwünscht, können Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden. So kann man z.B. in Verbindungen der Formel I, worin R.. und/oder R„ Wasserstoff bedeuten, diesen in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols, wie mit einem Niederalkylhalogenid, z.B. Methyl- oder Aethylchlorid, -bromid oder -iodid, oder einem Di-niederalkyl-sulfat, z.3. Dimethylsulfat, durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, ersetzen. Dabei arbeitet man in Ab- oder vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, falls notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 00C bis etwa 1000C, in einem geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.If desired, compounds of the formula I can be converted into other compounds of the formula I. Thus, for example, in compounds of the formula I in which R.sup.1 and / or R.sup.4 'signify hydrogen, this can be prepared in a manner known per se, for example by treating the corresponding compound with a reactive ester of a lower alkanol, such as a lower alkyl halide, eg. or ethyl chloride, bromide or iodide, or a di-lower alkyl sulfate, z.3. Dimethyl sulfate, replaced by lower alkyl, for example methyl or ethyl. In this case, working in absence or preferably in the presence of a solvent, if necessary, with cooling or heating, for example in a temperature range of about 0 0 C to about 100 0 C, in a closed vessel, optionally under elevated pressure, and / or in an inert gas, eg nitrogen atmosphere.
Ferner können Verbindungen der Formel I, in denen der Rest "Py" durch Halogen, beispielsweise durch Chlor oder Brom, substituiert ist, dehalogeniert werden. Die Dehalogenierung kann mit reduzierend wirkenden Substanzen, insbesondere mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder nascierendem Wasserstoff erfolgen. Der Austausch des Halogens erfolgt beispielsweise durch Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in beispielsweise::alkoholxscher Lösung, in Gegenwart von Platin in Eisessig oder vorzugsweise in Gegenwart von Palladium auf Kohle in wässriger Lösung bei Verwendung eines Salze der zu enthalogenisierenden Verbindung oder in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel.Furthermore, compounds of the formula I in which the radical "Py" is substituted by halogen, for example by chlorine or bromine, can be dehalogenated. The dehalogenation can be carried out with reducing substances, in particular with catalytically excited hydrogen or nascent hydrogen. The replacement of the halogen is carried out, for example, by hydrogen in the presence of Raney nickel in, for example: alcoholic solution, in the presence of platinum in glacial acetic acid or preferably in the presence of palladium on carbon in aqueous solution using a salt of the compound to be dehalogenated or in a the reaction inert solvent.
Als Lösungsmittel können beispielsweise Aether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, niedere Alkanole, wie z.B. Methanol oder Aethanol oder auch Lösungsmittelgemische, wie z.B. MethanoL/Formamid verwendet werden. Die Reaktion wird beispielsweise bei Raumtemperatur, kann jedoch auch bei leicht erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur bis zu 600C und leichtem Ueberdruck ausgeführt werden. Die Enthalogenierung kann jedoch auch mit nascierendem Wasserstoff, beispielsweise mit Zink, insbesondere mit Zinkstaub oder auch metallischem Kupfer ausgeführt werden. Ferner können auch Natriumamalgam und Natriummethylat oder auch -äthylat in alkoholischer Lösung verwendet werden.As the solvent, for example, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, lower alkanols such as methanol or ethanol or solvent mixtures such as MethanoL / formamide can be used. The reaction is for example at room temperature, but can also be carried out at slightly elevated temperature, for example at a temperature up to 60 0 C and a slight excess pressure. However, the dehalogenation can also be carried out with nascent hydrogen, for example with zinc, in particular with zinc dust or else metallic copper. Furthermore, sodium amalgam and sodium methoxide or ethylate in alcoholic solution can also be used.
Verbindungen der Formel I, in denen der Rest "Py" zweifach durch Halogen, beispielsweise durch Chlor oder Brom in 2- und 6-Stellung substituiert sind, lassen sich durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls substituierten Amin in Verbindungen der Formel I überführen, in denen ein Halogenatom in 2-Stellung durch ein gegebenenfalls substituiertes Amino ersetzt worden ist.Compounds of the formula I in which the radical "Py" is substituted twice by halogen, for example by chlorine or bromine in the 2- and 6-position, can be converted by reaction with an optionally substituted amine into compounds of the formula I in which Halogen atom in the 2-position has been replaced by an optionally substituted amino.
Die Umsetzungen mit einem gegebenenfalls substituierten Amin werden beispielsweise in alkoholischer Lösung bei erhähter Temperatur, vorzugsweise Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls bei Ueberdruck ausgeführt.The reactions with an optionally substituted amine are carried out, for example, in alcoholic solution at elevated temperature, preferably at reflux temperature of the reaction mixture and optionally at elevated pressure.
Verbindungen der Formel I, in denen der Rest "Py" zweifach durch Halogen in 2- und 6-Stellung substituiert sind, lassen sich aus entsprechenden 2-Halogen-6-hydroxy oder -6-niederalkoxyverbindungen durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid herstellen.Compounds of the formula I in which the radical "Py" is substituted twice by halogen in the 2- and 6-position can be prepared from corresponding 2-halo-6-hydroxy or -6-lower alkoxy compounds by reaction with a halogenating agent, for example a chlorinating agent as produce phosphorus oxychloride.
Sind im Rest " Py" als Substituenten Niederalkoxygruppen, wie z.B. Methoxy- oder Aethoxygruppen oder auch Phenoxygruppen vorhanden, so lassen sich diese leicht durch sauere oder basische Hydrolyse in Verbindung der Formel I umwandeln, in denen der Rest "Py" durch Hydroxy substituiert ist. Die neuen Ausgangsstoffe und VerfahrenIn the radical "Py" as substituents lower alkoxy groups, such as. Methoxy or ethoxy or phenoxy groups present, they can be easily converted by acid or basic hydrolysis in compound of formula I, in which the radical "Py" is substituted by hydroxy. The new starting materials and processes
22ί08222ί082
zur Herstellung sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung,for the production are also the subject of the invention,
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. Säureadditionssalze lassen sich z.B. durch Umsetzen einer freien Verbindung der Formel I mit einer Säure, insbesondere einer organischen oder anorganischen Säure, die sich zur Bildung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen eignet, erhalten. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; oder Ascorbinsäure; Methionin, Trypthophan, Lysin oder Arginin. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I können z.B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, oder basischen Ionenaustauschern in die freien Basen oder z.B. durch Behandeln mit geeigneten Ionenaustauschern oder Silbersalzen in andere Salze übergeführt werden.Depending on the process conditions and starting materials, the compounds of the formula I are obtained in free form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the customary manner. Acid addition salts can be e.g. by reacting a free compound of the formula I with an acid, in particular an organic or inorganic acid which is suitable for the formation of pharmaceutically acceptable salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, acetic, , Tartaric, citric, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, embonic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethylsulfonic, ethylenesulfonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulphanilic acid; or ascorbic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine. Acid addition salts of compounds of formula I can e.g. by treating with alkaline agents such as alkali metal hydroxides or basic ion exchangers into the free bases or e.g. be converted into other salts by treatment with suitable ion exchangers or silver salts.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer, auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen bildet oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines Derivates, z.B. eines Salzes, einsetzt.The invention also relates to those embodiments of the method according to which one proceeds from a, available at any stage of the process as an intermediate compound and performs the missing process steps, or terminates the process at any stage, or in which one forms a starting material under the reaction conditions or a reaction component optionally in the form of a derivative, eg of a salt.
Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden.Obtained isomer mixtures can be prepared by methods known per se, e.g. by fractional distillation, crystallization and / or chromatography, are separated into the individual isomers.
Λ- 221082 Λ- 221082
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren diejenigen Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.For carrying out the processes according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end-products which have been particularly mentioned in the beginning, and in particular to the end-products specifically described or highlighted.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem die- Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säure-.additionssalze zur Verwendung als Medikamente, insbesondere als Antihypertensiva, z.B. zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen, insbesondere antihypertensiv wirksamen Präparaten.The present invention further relates to the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts for use as medicaments, in particular as antihypertensives, e.g. for the treatment of elevated blood pressure, and their use for the preparation of pharmaceutical, especially antihypertensive active preparations.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von solchen Verbindungen enthalten. Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung, die den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten.The present invention also relates to pharmaceutical preparations containing compounds of the formula I or pharmaceutically acceptable acid addition salts of such compounds. The pharmaceutical preparations according to the invention are those for enteral, such as oral or rectal, as well as parenteral administration containing the pharmacological active ingredient alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier material.
Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffes. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate in Dosiseinheits formen sind z.B. Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen. Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.The new pharmaceutical compositions contain from about 10% to about 95%, preferably from about 20% to about 90% of the active ingredient. Pharmaceutical preparations according to the invention in dosage unit forms are e.g. Dragees, tablets, capsules, suppositories or ampoules. The pharmaceutical preparations of the present invention are prepared in a manner known per se, e.g. produced by conventional mixing, granulation, coating, solution or lyophilization process.
So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen und gegebenenfalls Hilfsstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.Thus, one can obtain pharmaceutical preparations for oral use by combining the active ingredient with solid carriers and optionally adjuvants, optionally granulating a mixture obtained, and the mixture or granules, if desired or necessary, after addition of suitable excipients, into tablets or dragee Cores processed.
μ - 2 2 10 8 2μ - 2 2 10 8 2
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/ oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister, hergestellt z.B. unter Verwendung von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, sowie gegebenenfalls Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, rlB. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffe, beigefügt werden.Suitable carriers are, in particular, fillers, such as sugars, e.g. Lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. Tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, also binders such as starch pastes, e.g. using corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and optionally disintegrating agents, such as the abovementioned starches, furthermore carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or Salt thereof, such as sodium alginate. Auxiliaries are primarily flow regulators and lubricants, rlB. Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Dragee cores are provided with suitable, possibly gastric juice-resistant coatings, which u.a. concentrated sugar solutions which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the manufacture of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate. The tablets or dragee coatings may contain dyes or pigments, e.g. for the identification or labeling of various active substances.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten,· wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren 2ugefügt sein können.Other orally applicable pharmaceutical preparations are gelatine capsules, as well as soft, closed capsules of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The capsules may contain the active ingredient in the form of granules, e.g. in admixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, it also being possible for stabilizers 2 to be added.
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- m - 2 2 ί 0 B 2 - m - 2 2 ί 0 B 2
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z. B, flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.As rectally applicable pharmaceutical preparations come z. As suppositories into consideration, which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. As suppository base are z. As natural or synthetic triglycerides, paraffinic hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. Furthermore, gelatin rectal capsules containing a combination of the active ingredient with a matrix may also be used; as basic materials come z. B, liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons in question.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, ζ« Β. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette öle, ζ. B, Sesamöl, cider synthetische Fettsäureester, ζ. B, Aethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natrium-carboxyrnethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. _ _,„For parenteral administration are primarily aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form, ζ «Β. a water-soluble salt, further suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, whereby suitable lipophilic solvents or vehicles, such as fatty oils, ζ. B, sesame oil, cider synthetic fatty acid esters, ζ. B, ethyloleate or triglycerides, or aqueous injection suspensions containing viscosity increasing agents, e.g. As sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also contain stabilizers. _ _, "
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I oder yon pharmazeutisch verwendbaren nicht-toxischen Salzen von solchen Verbindungen als pharmakologisch wirksame Stoffe, insbesondere als Antihypertensiva, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht und Alter und vom individuellen Zustand sowie von der Applikatbnsweise ab.The invention also includes the use of the compounds of formula I or of pharmaceutically acceptable non-toxic salts of such compounds as pharmacologically active substances, in particular as antihypertensives, preferably in the form of pharmaceutical preparations. The dosage of the active ingredient depends on the species of warm-blooded animals, the body weight and age and on the individual condition as well as on the application mode.
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Durchschnittlich wird einem Warmblüter von etwa 70 kg Körpergewicht eine Tagesdosis von etwa 25 bis etwa 400 mg, vorzugsweise von etwa 50 bis etwa 200 mg Wirkstoff verabreicht.On average, a warm-blooded animal of about 70 kg body weight is administered a daily dose of from about 25 to about 400 mg, preferably from about 50 to about 200 mg of active ingredient.
Ausführungsbeispiel Au sführungsbeispiel
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsius· graden angegeben.The following examples illustrate the invention described above; however, they are not intended to limit their scope in any way. Temperatures are given in centigrade degrees.
μ- 2 2 ί O a 2μ- 2 2 ί O a 2
Beispiel 1: Eine Suspension von 37.4 g des Hydrojodids von N-(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff in 200 ml Methanol wird mit 7.6 g Aethylendiamin versetzt und auf dem Wasserbad erhitzt. Nach 5 Minuten erhält man eine klare Lösung, die während einer Stunde unter Rückfluss gekocht wird. Das Lösungsmittel wird mit Hilfe eines Rotationsverdaifipfers unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand während 2 Stunden bei 150° erhitzt. Nach Beendigung der Methylmercaptan-Abspaltung wird das Gemisch abgekühlt, in Diäthyläther aufgeschlämmt und dann filtriert. Der Filterrückstand wird in 50 ml heissem tert.-Butanol suspendiert und einige Zeit stehen gelassen. Man filtriert, wäscht mit Isopropanol nach und erhält so das Hydrojodid des 2-[(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolins, F. 269-271°. .EXAMPLE 1 A suspension of 37.4 g of the hydroiodide of N- (2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) -S-methylisothiourea in 200 ml of methanol is treated with 7.6 g of ethylenediamine and heated on a water bath. After 5 minutes, a clear solution is obtained, which is boiled under reflux for one hour. The solvent is removed by means of a rotary evaporator under reduced pressure and the residue is heated at 150 ° for 2 hours. After completion of the methylmercaptan elimination, the mixture is cooled, slurried in diethyl ether and then filtered. The filter residue is suspended in 50 ml of hot tert-butanol and allowed to stand for some time. It is filtered, washed with isopropanol to give the hydroiodide of 2- [ (2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline, mp 269-271 °. ,
Das so erhältliche Salz wird in 200ml Wasser gelöst, die Lösung mit 2-n wässriger Natriumhydroxidiösung alkalisch gestellt und das kristalline Material abfiltriert. Man löst die freie Base in Chloroform, die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält als Rückstand das 2-[ (2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin in Form von weissen Kristallen, F. 229-230°. Eine weitere Menge des Produkts kann durch Extrahieren der wässrigen Mutterlauge mit Chloroform erhalten werden.The salt thus obtained is dissolved in 200 ml of water, the solution is made alkaline with 2N aqueous sodium hydroxide solution and the crystalline material is filtered off. The free base is dissolved in chloroform, the solution is dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue obtained is the 2- [ (2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline in the form of white crystals, mp 229-230 °. An additional amount of the product can be obtained by extracting the aqueous mother liquor with chloroform.
Das Hydrochlorid von 2-[ (2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-ainino]-2-imidazolin kann erhalten werden, indem man eine Lösung der freien Verbindung in Isopropanol mit der berechneten Menge einer 1.9-η Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol behandelt. Das'kristalline Produkt schmilzt bei 298-300°.The hydrochloride of 2- [(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) -ainino] -2-imidazoline can be obtained by reacting a solution of the free compound in isopropanol with the calculated amount of a 1.9-η solution of hydrogen chloride in ethanol treated. The crystalline product melts at 298-300 °.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Suspension von 12.3 g 4-Amino-2,6-dimethyl-pyrimidin in 50 ml Chloroform wird tropfenweise mit 13.1 g Aethoxycarbonyl-isothiocyanat behandelt, und das Gemisch während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der N-(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-N'-äthoxycarbonyl-thioharnstoff aus und wird aus 90%-igem wässrigem Aethanol umlcristallisiert; er schmilzt bei 163-165°.The starting material can be prepared as follows: A suspension of 12.3 g of 4-amino-2,6-dimethyl-pyrimidine in 50 ml of chloroform is treated dropwise with 13.1 g of ethoxycarbonyl isothiocyanate, and the mixture is refluxed for one hour. Upon cooling, the N- (2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) -N'-ethoxycarbonyl-thiourea crystallizes out and is recrystallized from 90% aqueous ethanol; it melts at 163-165 °.
12.7 g des so erhältlichen N-(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-N'-äthoxycarbonyl-thioharnstoffs wird mit 70 ml einer 1-n wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt, und das Gemisch während einer Stunde gekocht. Beim Abkühlen fällt der N-(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-thioharnstoff in Form von weissen Kristallen aus, F. 236-238°.To 12.7 g of the thus obtainable N- (2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) -N'-ethoxycarbonylthiourea is added 70 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution and the mixture is boiled for one hour. On cooling, the N- (2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) -thiourea precipitates in the form of white crystals, mp 236-238 °.
Ein Gemisch von 20.4 g N-(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-thioharnstoff und 130 ml Methanol wird mit 16.7 g Methyljodid behandelt und während einer Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei das Ausgangsmate- rial in Lösung geht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, und man erhält als Rückstand das Hydrojodid des N-(2,6-Dimethy l-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoffs in Form von weissen Kristallen, F. 200-205°; das Produkt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.A mixture of 20.4 g of N- (2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) thiourea and 130 ml of methanol is treated with 16.7 g of methyl iodide and boiled under reflux for one hour, the starting material goes into solution. The solvent is evaporated off under reduced pressure to give, as residue, the hydroiodide of N- (2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea in the form of white crystals, mp 200-205 °; the product is processed without purification.
Beispiel 2: Eine Suspension von 35.7 g'des Hydrojodids von N-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff in 750 ml Methanol wird tropfenweise mit 12.0 g Aethylendiamin in 100 ml Methanol ver-, setzt und während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Beendigung der Methylmercaptan- und Ammoniakentwicklung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt und während 16 Stunden gekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser, dann mit Essigsaureäthylester gewaschen; man erhält so das 2-[(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin, F. 197-200°. Example 2 : A suspension of 35.7 g'the hydroiodide of N- (2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea in 750 ml of methanol is added dropwise with 12.0 g of ethylenediamine in 100 ml of methanol, and boiled under reflux for 6 hours. After completion of the methylmercaptan and ammonia evolution, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure to a volume of about 100 ml and cooled for 16 hours. The crystalline precipitate is filtered off and washed with water, then with ethyl acetate; this gives the 2 - [(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline, mp 197-200 °.
Eine Suspension von 20 g 2-{(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin und 200 ml Aethanol wird mit 39.6 ml einer 2,26-n Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol versetzt. Die so erhältliche Lösung wird nach dem Filtrieren unter vermindertem Druck eingeengt und portionenweise mit Essigsaureäthylester versetzt, wobei Kristallisation einsetzt. Das kristalline Material wird abfiltriert und ergibt das Hydrochlorid des 2-[(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolins, F. 193-195°.A suspension of 20 g of 2 - {(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline and 200 ml of ethanol is added to 39.6 ml of a 2.26N solution of hydrogen chloride in ethanol. The solution thus obtained is concentrated by filtration under reduced pressure and treated portionwise with ethyl acetate, crystallization begins. The crystalline material is filtered off to give the hydrochloride of 2 - [(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline, mp 193-195 °.
-*β- 2 2 1082- * β- 2 2 1082
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 29-0 g 4-Amino-2,6-dimethoxy-pyrimidin und 24.5 g Aethoxycarfaonyl-isothiocyanat in 100 ml Chloroform wird während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt, ,und unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand in 200 ml heissem 95%-igem wässrigem Aethanol suspendiert. Man kühlt ab, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit einem Gemisch von Aethanol und Essigsäureäthylester nach. Der N-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-N'-äthoxycarbonylthioharnstoff wird in Form von gelben Kristallen erhalten, F. 177-180°.The starting material can be obtained as follows: A mixture of 29-0 g of 4-amino-2,6-dimethoxy-pyrimidine and 24.5 g of Aethoxycarfaonyl isothiocyanat in 100 ml of chloroform is boiled for 2 hours under reflux, then cooled, and under Evaporated reduced pressure and the residue suspended in 200 ml of hot 95% aqueous ethanol. It is cooled, filtered from the precipitate and washed with a mixture of ethanol and ethyl acetate. The N- (2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl) -N'-ethoxycarbonylthiourea is obtained as yellow crystals, mp 177-180 °.
Ein Gemisch von 14.3 g N-(2,6-Dimethoxy~4-pyrimidinyl)-N'-äthoxycarbonyl-thioharnstoff und 90 ml einer 1-n wässrigen Natriumhydroxidlösung wird während 90 Minuten unter Rückfluss gekocht, wobei das Ausgangsmaterial zunächst in Lösung geht und das kristalline Produkt dann ausfällt. Dieses wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 100 ml eines heissen 1:1-Gemisches von Isopropanol und Petrolather suspendiert. Der N-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-thioharastoff wird in Form von gelben Kristallen erhalten, F. 237-238°.A mixture of 14.3 g of N- (2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl) -N'-ethoxycarbonylthiourea and 90 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution is refluxed for 90 minutes, the starting material first dissolving and the crystalline product then precipitates. This is filtered off, washed with water and suspended in 100 ml of a hot 1: 1 mixture of isopropanol and petrolater. The N- (2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl) -thio-hindered material is obtained in the form of yellow crystals, mp 237-238 °.
Eine Suspension von 24.4 g N-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-thioharnstoff in 2500 ml Aceton wird tropfenweise mit 64.8 g Methyljodid behandelt und unter Rühren während einer Stunde unter Rückfluss gekocht. Man erhält nach kurzer Zeit eine klare Lösung, die sich kurz danach wieder trübt und ein kristallines Material abscheidet. Dieses wird abfiltriert und ergibt das Hydrojodid des N-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharastoffs_, F. 185-187°, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.A suspension of 24.4 g of N- (2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl) -thiourea in 2500 ml of acetone is treated dropwise with 64.8 g of methyl iodide and refluxed with stirring for one hour. After a short time, a clear solution is obtained, which soon becomes cloudy again and precipitates a crystalline material. This is filtered off to give the hydroiodide of N- (2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothioharomatic, m.p. 185-187 °, which is used without further purification.
Beispiel 3: 12,3 g 4-Amino-2,6-dimethyl-pyrimidin und 18,3 g des Hydrojodids von 2-Methylthio-2-imidazolin werden pulverisiert und gut durchgemischt, dann auf eine Badtemperatur von 190° erhitzt, bei welcher Temperatur die Methylmercaptanabspaltung einsetzt. Die Badtemperatur wird auf 170° gesenkt; man belässt während 1 Stunde bei dieser Temperatur, kühlt dann auf 50° und löst^.die wärme Schmelze in einem l:l-Gemisch von Aceton und Methanol. Man filtriert und dampft das Example 3 : 12.3 g of 4-amino-2,6-dimethyl-pyrimidine and 18.3 g of the hydroiodide of 2-methylthio-2-imidazoline are pulverized and thoroughly mixed, then heated to a bath temperature of 190 °, in which Temperature uses methylmercaptanabspaltung. The bath temperature is lowered to 170 °; It is left for 1 hour at this temperature, then cooled to 50 ° and dissolves ^ .The heat melt in a 1: 1 mixture of acetone and methanol. It is filtered and evaporated
»- 221082»- 221082
Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Isopropanol· und Aceton aufgenommen und filtriert; der Rückstand stellt das Hydrojodid des 2-[(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolins dar und wird zwischen 2-n wässriger Natriumhydroxidlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält als halbkristallinen Rückstand das 2-[(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin, das in Wasser aufgenommen und in kristalliner Form abfiltriert wird, F. 225-229°. Das Produkt zeigt keine Mischschmelzpunkt-Depression mit einer Probe des nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen Materials und ist laut Dünnschichtchromatogramm (System: Methanol) mit diesem identisch.Filtrate under reduced pressure to dryness. The residue is taken up in a mixture of isopropanol and acetone and filtered; the residue is the hydroiodide of 2 - [(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline and is partitioned between 2N aqueous sodium hydroxide solution and methylene chloride. The organic phase is separated, dried over magnesium sulfate and evaporated. The semicrystalline residue obtained is the 2 - [(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline, which is taken up in water and filtered off in crystalline form, mp 225-229 °. The product shows no mixed-melting depression with a sample of the material obtainable by the method of Example 1 and is identical to it by thin-layer chromatogram (system: methanol).
Eine weitere Menge der freien Verbindung kann aus der Isopropanol/Aceton-Mutterlauge erhalten werden, indem man diese unter vermindertem Druck eindampft, den Rückstand in Wasser löst, die wässrige Lösung mit 2-n. wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch stellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, und die Lösung mit einer kleinen Menge 2-n. wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt und gekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert; er schmilzt bei 227-229°. " —An additional amount of the free compound can be obtained from the isopropanol / acetone mother liquor by evaporation under reduced pressure, the residue is dissolved in water, the aqueous solution with 2-n. alkaline aqueous sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The organic extract is evaporated, the residue dissolved in water, and the solution with a small amount of 2-n. aqueous sodium hydroxide solution and cooled. The crystalline precipitate is filtered off; it melts at 227-229 °. "-
Beispiel 4: Eine Lösung von 11 g des Hydrojodids von N-(4,6-Dimethoxy-2-methyl-5-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff und 2,1 g Aethylendiamin in 100 ml absolutem Aethanol wird während 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck ein, verrührt den Rückstand gut mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonat lösung und filtriert den Niederschlag ab. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man das 2-{(4,6-Dimethoxy-2-methyl-5-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin, F. 229°. Example 4 : A solution of 11 g of the hydroiodide of N- (4,6-dimethoxy-2-methyl-5-pyrimidinyl) -S-methylisothiourea and 2.1 g of ethylenediamine in 100 ml of absolute ethanol is allowed to stand for 10 hours Reflux cooked. The mixture is then evaporated under reduced pressure, the residue is stirred well with a saturated aqueous sodium carbonate solution and filtered from the precipitate. After recrystallization from dimethylformamide gives the 2 - {(4,6-dimethoxy-2-methyl-5-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline, mp 229 °.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:The starting material is prepared as follows:
Eine Lösung von 4,2 g Ammonium-thiocyanat in 25 ml Aceton wird mit 6 ml Benzoylchlorid versetzt; das Gemisch wird kurz aufgekocht undA solution of 4.2 g of ammonium thiocyanate in 25 ml of acetone is treated with 6 ml of benzoyl chloride; the mixture is boiled briefly and
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dann tropfenweise mit einer Lösung von 8,5 g 5-Amino-4,6-dimethoxy-2-methyl-pyrimidin in 45 ml Aceton behandelt. Anschliessend kocht man noch während 15 Minuten unter Rückfluss und giesst dann die Reaktionslösung in 500 ml Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen, dann in einer heissen Lösung von 8 g ^Natriumhydroxid in 80 ml Wasser aufgenommen. Man kocht während 5 Minuten unter Rückfluss, kühlt und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf 9, worauf der N-(4,6-Dimethoxy-2-methyl-5-pyrimidinyl)-thioharnstoff auskristallisiert, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Wasser und Dioxan bei 214-215° schmilzt.then treated dropwise with a solution of 8.5 g of 5-amino-4,6-dimethoxy-2-methyl-pyrimidine in 45 ml of acetone. The mixture is then boiled under reflux for 15 minutes and then the reaction solution is poured into 500 ml of water. The precipitated product is filtered off and washed well with water, then taken up in a hot solution of 8 g of sodium hydroxide in 80 ml of water. Reflux for 5 minutes, cool and adjust the pH by adding 2-n. Hydrochloric acid to 9, whereupon the N- (4,6-dimethoxy-2-methyl-5-pyrimidinyl) thiourea crystallized, which melts after recrystallization from a mixture of water and dioxane at 214-215 °.
Ein Gemisch von 8,9 g N-(4,6-Dimethoxy-2-methyl-5-pyrimidinyl)-thioharastoff und 8,5 g Methyljodid in 800 ml Methanol wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck stark eingeengt. Das Hydrojodid .des N-(4,6-Dimethoxy-2-methyJ.-5-pyrimidinyl)-S-methyl~isothioharnstoffs kristallisiert dabei aus, F. 168-170°, und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.A mixture of 8.9 g of N- (4,6-dimethoxy-2-methyl-5-pyrimidinyl) -thioharastoff and 8.5 g of methyl iodide in 800 ml of methanol is boiled for 3 hours under reflux and strongly concentrated under reduced pressure. The hydroiodide of the N- (4,6-dimethoxy-2-methyl-5-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea crystallizes out, mp 168-170 °, and is further processed without purification.
Beispiel 5; Ein Gemisch von 40,0 g des Hydrojodids von N-(2,6-Di-methyl-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff und'18,3 g Propylendiamin werden, in 200 ml Methanol während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, filtriert und verdampft die klare Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so das 2-[(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-amino]-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin, F. 161-163°, das wie folgt in das Hydrochlorid übergeführt wird: Example 5 ; A mixture of 40.0 g of the hydroiodide of N- (2,6-di-methyl-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea and 18.3 g of propylenediamine is refluxed in 200 ml of methanol for 6 hours , It is cooled, filtered and the clear solution evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of water and extracted three times with 150 ml of chloroform. The organic extract is dried over magnesium sulfate and evaporated. This gives the 2 - [(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) -amino] -l, 4,5,6-tetrahydropyrimidine, mp 161-163 °, which is converted into the hydrochloride as follows:
Eine in der Wärme bereitete Lösung von 12 g 2-[(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-amino]-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin in 80 ml Isopropanol wird mit 42,7 ml einer 2,7-n Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel des Volumens eingeengt und portionenweise mit Essigsäureäthylester verdünnt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und er-A heat-prepared solution of 12 g of 2 - [(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) -amino] -l, 4,5,6-tetrahydropyrimidine in 80 ml of isopropanol is treated with 42.7 ml of a 2.7 -n solution of hydrogen chloride in ethanol. The solution is concentrated under reduced pressure to about one third of the volume and diluted in portions with ethyl acetate. The crystalline precipitate is filtered off and
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gibt das Dihydrochlorid des 2-[(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinvl)-aminol-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidins, F. 255-258°.gives the dihydrochloride of 2 - [(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) -amino-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine, mp 255-258 °.
Beispiel 6: Zu einer Lösung von 7,2 g Aethylendiamin in 30 ml Methanol tropft man eine Lösung von 20,6 g N-(6-Chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid in 300 ml Methanol. Die Innentemperatur beträgt 65" und wird während 6 Stunden aufrechterhalten. Nach beendeter Entwicklung von Methylmercaptan und Ammoniak wird am Rotationsverdampfer abgedampft und der Rückstand in 150 ml Wasser suspendiert, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Rohbase schmilzt bei 207-209°. Example 6 : To a solution of 7.2 g of ethylenediamine in 30 ml of methanol is added dropwise a solution of 20.6 g of N- (6-chloro-2-methyl-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide in 300 ml of methanol. The internal temperature is 65 "and is maintained for 6 hours After methylmercaptan and ammonia have developed, the mixture is evaporated on a rotary evaporator and the residue is suspended in 150 ml of water, filtered off with suction and washed with water The crude base melts at 207-209 °.
. Das Hydrochlorid wird erhalten, indem man 16,6 g der Rohbase in 200 ml heissem Aethanol suspendiert und mit 34,1 ml 2,3-n äthanolischer Salzsäure versetzt, die erhaltene klare Lösung mit Aktivkohle filtriert, auf ca. 80 ml am Rotationsverdampfer eindampft und mit Essigester und wenig Aether das Hydrochlorid des 2-[(6-Chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazoliES zur Kristallisation bringt, F. 299-301° (Zers.)., The hydrochloride is obtained by suspending 16.6 g of the crude base in 200 ml of hot ethanol and mixed with 34.1 ml of 2,3-n ethanolic hydrochloric acid, the resulting clear solution is filtered with activated carbon, evaporated to about 80 ml on a rotary evaporator and using ethyl acetate and a little ether to crystallize the hydrochloride of 2 - [(6-chloro-2-methyl-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazolene, mp 299-301 ° (dec.).
Der als Ausgangsstoff dienende Isothioharnstoff wird wie folgt erhalten:The starting isothiourea is obtained as follows:
a) 65,2 g 4,6-Dichlor-2-methyl-pyrimidin werden in 750 ml Aethanol mit 100 g flüssigem Ammoniak in einem Autoklaven 12 Stunden bei 80° gerührt, das ausgeschiedene Ammoniumchlorid wird abfiltriert, am Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand in 1 Liter Wasser heiss suspendiert und abgesaugt. Aus der wässrigen Mutterlauge werden durch Verdampfen auf ca. 100 ml weitere Mengen des 4-Amino-6-chlor-2-methyl—pyrimidine gewonnen. Die vereinigten Rohprodukte werden aus Essigester umgelöst, F._ 185-187°.a) 65.2 g of 4,6-dichloro-2-methyl-pyrimidine are stirred in 750 ml of ethanol with 100 g of liquid ammonia in an autoclave for 12 hours at 80 °, the precipitated ammonium chloride is filtered off, evaporated on a rotary evaporator, the residue in 1 liter of water is suspended hot and filtered with suction. From the aqueous mother liquor further amounts of 4-amino-6-chloro-2-methyl-pyrimidines are obtained by evaporation to about 100 ml. The combined crude products are redissolved from ethyl acetate, mp 185-187 °.
b) 28,7 g des gereinigten Produktes werden in 200 ml Chloroform und 50 ml.Dimethylformamid gelöst, zur Lösung werden 26,2 g Aethoxycarbonyl-isothiocyanat zugegeben und das Gemisch 2 Stunden auf 80° erwärmt. Man kühlt, verdampft und kristallisiert den Rückstand, den N -(6-Chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)-N -äthoxycarbony!-thioharnstoffb) 28.7 g of the purified product are dissolved in 200 ml of chloroform and 50 ml of dimethylformamide, 26.2 g of ethoxycarbonyl isothiocyanate are added to the solution and the mixture is heated at 80 ° for 2 hours. The residue is cooled, evaporated and crystallized, N- (6-chloro-2-methyl-4-pyrimidinyl) -N-ethoxycarbonylthiourea
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aus Aethanol um, F. 142-143°.from ethanol to, F. 142-143 °.
c) Durch Verseifung mit 1-n. Natronlauge (1 Stunde, 130°) wird der N-(6-Chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)-thioharnstoff vom F. 230° (Verfärbung und Sintern) erhalten.c) by saponification with 1-n. Sodium hydroxide solution (1 hour, 130 °), the N- (6-chloro-2-methyl-4-pyrimidinyl) -thiourea of mp 230 ° (discoloration and sintering) is obtained.
d) 13,5 g dieses Thioharnstoffs werden in 1500 ml Aceton suspendiert, mit 37,8 g Methyljodid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach 15 Minuten tritt Lösung ein. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer eingedampft, die zurückbleibenden Kristalle in Aether suspendiert und isoliert, F. 179° (Zers.). Es handelt sich um das als Ausgangsmaterial genannte Isothioharnstoff-hydrojodid.d) 13.5 g of this thiourea are suspended in 1500 ml of acetone, mixed with 37.8 g of methyl iodide and boiled under reflux for 2 hours. After 15 minutes solution occurs. The solvent is evaporated on a rotary evaporator, the remaining crystals are suspended in ether and isolated, mp 179 ° (dec.). It is the isothiourea hydroiodide called as starting material.
Beispiel 7: 10,6 g der nach Beispiel 6 erhaltenen 2-[(6-Chlor-2-methy-l-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin-Base werden in 200 ml Wasser und 50 ml 1-n. Salzsäure gelöst, mit 1 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle versetzt und unter leichtem (0,2 bar) Ueberdruck mit Wasserstoff bei 48° geschüttelt. Nach Aufnahme der berechneten Menge (1120 ml) wird unterbrochen, filtriert, am Rotationsverdampfer eingedampft und der kristalline Rückstand in Aethanol-Methanol 1:1 heiss umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle des 2-[(2-Methyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin-dihydrochlorids schmelzen bei J252-2550.EXAMPLE 7 10.6 g of the 2 - [(6-chloro-2-methyl-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline base obtained according to Example 6 are dissolved in 200 ml of water and 50 ml of 1-n , Dissolved hydrochloric acid, mixed with 1 g of 10% palladium-on-carbon and shaken under light (0.2 bar) overpressure with hydrogen at 48 °. After uptake of the calculated amount (1120 ml) is interrupted, filtered, evaporated on a rotary evaporator and the crystalline residue in ethanol-methanol 1: 1 recrystallized hot. The obtained crystals of 2 - [(2-methyl-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline dihydrochloride melting at J252-255 0th
Beispiel 8: 24,0 g N-(6-Chlor-2-methoxy-4-pyrimidinyl)-S-methylisothioharnstoff-hydrojodid werden in 300 ml Methanol gelöst und zu 8,0 g Aethylendiamin in 75 ml Methanol._zugetropft. Man erhitzt 6 Stunden unter Rühren bei Rückflusstemperatur, wobei Kristallisation eintritt, engt am Rotationsverdampfer ein und suspendiert den Rückstand in 200 ml Wasser. Anschliessend wird isoliert und mit Wasser gewaschen. Man erhält so das 2-[(6-Chlor-2-methoxy-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 216-219°. Example 8 : 24.0 g of N- (6-chloro-2-methoxy-4-pyrimidinyl) -S-methylisothiourea hydroiodide are dissolved in 300 ml of methanol and added dropwise to 8.0 g of ethylenediamine in 75 ml of methanol. The mixture is heated for 6 hours with stirring at reflux temperature, crystallization occurs, concentrated on a rotary evaporator and the residue is suspended in 200 ml of water. It is then isolated and washed with water. This gives the 2 - [(6-chloro-2-methoxy-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline of melting point 216-219 °.
Hydrochlorid: 11,5 g Base werden in 50 ml Methanol suspendiert, und 1 Aequivalent 2,4-n äthanolischer Salzsäure zugegeben. Man verdünnt mit 50 ml Aethanol, filtriert mit Celite und verdampft die klare Mutter-Hydrochloride: 11.5 g of base are suspended in 50 ml of methanol and 1 equivalent of 2,4-n-ethanolic hydrochloric acid added. It is diluted with 50 ml of ethanol, filtered with Celite and the clear mother liquor is evaporated off.
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lauge am Rotationsverdampfer auf die Hälfte. Nach Zugabe von 100 ml Aceton fällt das Hydrochlorid des 2-[(6-Chlor-2-methoxy-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolins vom F. 220° kristallin aus.lye on a rotary evaporator to half. After addition of 100 ml of acetone, the hydrochloride of 2 - [(6-chloro-2-methoxy-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline of F. 220 ° crystallizes.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Isothioharnstoff wird analog zum Beispiel 6 gewonnen:The isothiourea used as starting material is obtained analogously to Example 6:
a) Aus 63,8 g 4-Amino-6-chlor-2~methoxy-pyrimidin (hergestellt aus 2,6-Dichlor-4-amino~pyrimidin und Natriummethanolat in Methanol bei 80° Aussentemperatur) und 52,4 g Aethoxycarbonyl-isothiocyanat ina) From 63.8 g of 4-amino-6-chloro-2-methoxy-pyrimidine (prepared from 2,6-dichloro-4-amino-pyrimidine and sodium methoxide in methanol at 80 ° C outside temperature) and 52.4 g of ethoxycarbonyl isothiocyanate in
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siedendem Aceton wird der N -(6-Chlor-2-methoxy-4-pyrimidinyl)-N äthoxycarbonyl-thioharastoff vom F. 160-164° erhalten, boiling acetone, the N - (6-chloro-2-methoxy-4-pyrimidinyl) -N äthoxycarbonyl-thioharastoff, mp. 160-164 °,
b) Die Verseifung dieses Esters mit 150 ml 1-n Natronlauge in der Siedehitze ergibt einen kristallinen Niederschlag. Lösung und Niederschlag werden mit 10 ml Eisessig schwach sauer gestellt, wobei unter Schäumen die Decarboxylierung eintritt. Man isoliert den N-(6-Chior-2~methoxy-4-pyrimidinyl)-thioharnstoff, F. über 330° und wäscht ihn mit Wasser.b) The saponification of this ester with 150 ml of 1N sodium hydroxide solution in the boiling heat gives a crystalline precipitate. The solution and precipitate are made weakly acidic with 10 ml of glacial acetic acid, the decarboxylation taking place under foaming. Isolate the N- (6-chloro-2-methoxy-4-pyrimidinyl) -thiourea, F. over 330 ° and wash it with water.
c) Der so erhaltene Harnstoff wird wie in Beispiel 6 mit Methyljodid in das als Ausgangsmaterial genannte Isothioharnstoff-hydrojodid vom F. 167° (Zers..) übergeführt.c) The urea thus obtained is converted as in Example 6 with methyl iodide in the starting material called isothiourea hydroiodide F. 167 ° (Zers ..).
Beispiel 9: 11,5 g des nach Beispiel 8 erhaltenen 2-[(6-Chlor-2-methoxy-4-pyrimidinyl)-amino]~2-imidazolins werden in 200 ml Methanol und 100 ml Dimethylformamid (purissimum) suspendiert und 2 g 10%-igej: Palladium-auf-Kohle-Katalysator zugegeben und bei 0,2 bar Ueberdruck und einer Temperatur von 49° mit Wasserstoff behandelt. Die Wasserstoff aufnahme verläuft langsamer als in Beispiel 7. Nach ihrer Beendigung wird der Katalysator filtriert, die Mutterlauge am Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand mit 100 ml 1-n Natronlauge versetzt und mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroform-Rückstand besteht aus einer langsam kristallisierenden Base, die direkt in ihr Hydrochlorid übergeführt wird, indem sie in 50 ml Aceton mit 1 Aequivalent äthanolischer Salzsäure versetzt, dann" "durch Zugabe von Aceton und EXAMPLE 9 11.5 g of the 2 - [(6-chloro-2-methoxy-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline obtained according to Example 8 are suspended in 200 ml of methanol and 100 ml of dimethylformamide (purissimum) and 2 g 10% alumina: palladium on carbon catalyst added and treated with hydrogen at 0.2 bar overpressure and a temperature of 49 °. The hydrogen absorption is slower than in Example 7. After completion of the catalyst is filtered, the mother liquor is evaporated on a rotary evaporator, the residue with 100 ml of 1 N sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform residue consists of a slowly crystallizing base, which is converted directly into its hydrochloride by adding 1 equivalent of ethanolic hydrochloric acid in 50 ml of acetone, then by addition of acetone and
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Essigester kristallin abgeschieden wird. Das erhaltene 2-[(2-Methoxy-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin-hydrochlorid schmilzt bei 170-172° (Zers.).Essigester is deposited crystalline. The resulting 2 - [(2-methoxy-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline hydrochloride melts at 170-172 ° (dec.).
Beispiel 10: 22,75 g des nach Beispiel 8 erhaltenen 2-[(6-Chlor-2-methoxy-4-pyrimidinyl)-amino]~imidazolins werden in 100 ml 1-n wässriger Salzsäure und,300 ml Wasser gelöst, mit 2 g 10%-iger Palladiumauf-Kohle versetzt und bei 0,2 bar Ueberdruck und 60° Innentemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 2320 ml (ber. 2240 ml) wird unterbrochen, vom Katalysator abgenutscht und am Rotationsverdampfer völlig eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit 100 ml Alkohol abgedampft, die Kristalle in 150 ml Isopropanol heiss suspendiert und erneut:isoliert. Infolge Spaltung der Methoxygruppe ist das 2-[(2-Hydroxy-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin-hydrochlorid entstanden und weist einen F. von 256-258° (Zers.) auf. EXAMPLE 10 22.75 g of the 2 - [(6-chloro-2-methoxy-4-pyrimidinyl) amino] imidazoline obtained according to Example 8 are dissolved in 100 ml of 1 N aqueous hydrochloric acid and 300 ml of water 2 g of 10% palladium on carbon added and hydrogenated at 0.2 bar excess pressure and 60 ° internal temperature. After receiving 2320 ml (about 2240 ml) is interrupted, filtered off with suction from the catalyst and completely evaporated on a rotary evaporator. The residue is evaporated twice with 100 ml of alcohol, the crystals are suspended in 150 ml of isopropanol and then isolated again. As a result of cleavage of the methoxy group, the 2 - [(2-hydroxy-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline hydrochloride is formed and has a mp of 256-258 ° (dec.) On.
Beispiel 11: 28,0 g N-(6-Chlor-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl).-S- methyl-isothioharnstoff-hydrojodid werden in 400 ml Methanol gelöst und zu einer Lösung von 9,0 g Aethylendiamin in 75 ml Methanol zugetropft. Man rührt 6 Stunden bei Rückflusstemperatur, wobei die Ammoniak- und Methylmercaptan-Entvicklung zum Stillstand kommt und Kristalle abgeschieden werden. Man engt die Suspension im Rotationsverdampfer auf ca. 75 ml ein, saugt ab, verrührt den kristallinen Anteil mit 150 ml Wasser, isoliert ihn und wäscht mit Wasser und Isopropanol. Das erhaltene 2-[(6-Chlor-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin schmilzt bei 268-271°. Nach Umkristallisation aus Dimethylsulfoxid-Methanol schmilzt das Produkt_bei 278-279°. Example 11 : 28.0 g of N- (6-chloro-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) .- S-methyl-isothiourea hydroiodide are dissolved in 400 ml of methanol and added to a solution of 9.0 g of ethylenediamine in 75 ml Methanol added dropwise. The mixture is stirred for 6 hours at reflux temperature, the ammonia and methylmercaptan development stops and crystals are deposited. The suspension is concentrated in a rotary evaporator to about 75 ml, filtered off with suction, the crystalline portion is stirred with 150 ml of water, isolated and washed with water and isopropanol. The obtained 2 - [(6-chloro-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline melts at 268-271 °. After recrystallization from dimethyl sulfoxide-methanol, the product melts at 278-279 °.
Die erhaltene Base wird mit der berechneten Mengen 2-n.wässriger Salzsäure versetzt, wobei das Hydrochlorid teilweise kristallisiert. Durch Zugabe der 4-fachen Menge Wasser wird bei 75° eine kläre Lösung erhalten, welche nach Filtration am Rotationsverdampfer verdampft, der Rückstand in Isopropanol suspendiert, abgesaugt.und mit Aethylacetat gewaschen wird. Das Kydrochlorid schmilzt bei 279-280°.The resulting base is added with the calculated amounts of 2-n.wässriger hydrochloric acid, wherein the hydrochloride partially crystallized. By adding 4 times the amount of water, a clear solution is obtained at 75 °, which evaporates after filtration on a rotary evaporator, the residue is suspended in isopropanol, filtered off with suction and washed with ethyl acetate. The Kydrochlorid melts at 279-280 °.
Zu einer Suspension von 7,8 g Base in 300 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 3,42 g Methansulfonsäure zugegeben, wobei eine klare Lösung entsteht. Man dampft zur Trockene ein und kristallisiert den3.42 g of methanesulfonic acid are added at room temperature to a suspension of 7.8 g of base in 300 ml of water, resulting in a clear solution. It is evaporated to dryness and crystallized
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Rückstand aus Methanol-Aether um. Das so erhaltene Methansulfonat schmilzt bei 256-259°.Residue from methanol-ether to. The methanesulfonate thus obtained melts at 256-259 °.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Isothioharnstoff wird analog zu Beispiel 6 gewonnen:The isothiourea used as starting material is obtained analogously to Example 6:
a) Aus 4-Amino-2,6-dichlor-pyrimidin wird mit Dimethylamin in Methanol in exothermer Reaktion das A-Amino-ö-chlor-^-dimethylamino-pyrimidin vom F. 151-152° hergestellt. 34,5 g dieser Verbindung werden mit 26,2 g Aethoxycarbonyl-isothiocyanat in 150 ml Aceton unter Rückfluss umgesetzt zum N -(6-Chlor-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl)-a) From 4-amino-2,6-dichloro-pyrimidine is prepared with dimethylamine in methanol in an exothermic reaction, the A-amino-ö-chloro - ^ - dimethylamino-pyrimidine, mp 151-152 °. 34.5 g of this compound are reacted with 26.2 g of ethoxycarbonyl isothiocyanate in 150 ml of acetone under reflux to N - (6-chloro-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) -
3 N -äthoxycarbonyl-thioharnstoff vom F. 206-208°.3 N -ethoxycarbonyl-thiourea, mp 206-208 °.
b) Die Verseifung dieser Verbindung mit 170 ml 1 η Natronlauge bei Rückflusstemperatur liefert einen dicken Kristallbrei, der abgesaugt und mit Wasser gründlich gewaschen wird. Der erhaltene N-(6-Chlor-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl)-thiohamstof f schmilzt bei 235° (Zers.).b) The saponification of this compound with 170 ml of 1N sodium hydroxide solution at reflux temperature provides a thick crystal slurry, which is filtered off with suction and washed thoroughly with water. The N- (6-chloro-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) -thiourea obtained fuses at 235 ° (dec.).
c) 29,0 g dieses Thioharnstoffs werden in 2,9 Liter Aceton suspendiert und mit 71 g Hethyljodid versetzt. Beim Erhitzen unter Rückfluss geht die Suspension in Lösung und kristallisiert kurz danach wieder aus. Man kühlt ab und isoliert die kristalline Fällung des N-(6-Chlor-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl)-S—methy1-isothioharnstoff-hydrojodids vom F. 220° (Zers.).c) 29.0 g of this thiourea are suspended in 2.9 liters of acetone and treated with 71 g of ethyl iodide. When heated under reflux, the suspension goes into solution and crystallizes shortly thereafter. The mixture is cooled and the crystalline precipitate of N- (6-chloro-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide of melting point 220 ° (dec.) Is isolated.
Beispiel 12: 11»1 g 2-[(6-Chlor-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin-Base (hergestellt nach Beispiel 11) werden mit 19,5 ml 1-n. Salzsäure und 80 ml Wasser gelöst, mit 2 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle bei 0,2 bar Ueberdruck am Wasserstoff hydriert. Die Temperatur beträgt 52-55°. Nach 15 Stunden ist die berechnete Menge Wasserstoff (438 ml) auf genommen. ..Man filtriert vom Katalysator, engt die wässrige Mutterlauge am Rotationsverdampfer ein,.löst den Rückstand in 75 ml Isopropanol und lässt kristallisieren. Das erhaltene 2-[(2-Dimethy1amino-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin-dihydrochlorid schmilzt bei 275-278° (Zers.).— Example 12 : 11 »1 g of 2 - [(6-chloro-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline base (prepared according to Example 11) are mixed with 19.5 ml of 1-n. Hydrochloric acid and 80 ml of water, hydrogenated with 2 g of 10% palladium-on-carbon at 0.2 bar overpressure hydrogen. The temperature is 52-55 °. After 15 hours, the calculated amount of hydrogen (438 ml) is taken. .. Man filtered from the catalyst, the aqueous mother liquor concentrated on a rotary evaporator, the solution. Dissolves the residue in 75 ml of isopropanol and allowed to crystallize. The resulting 2 - [(2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline dihydrochloride melts at 275-278 ° (dec.) .-
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Beispiel 13: In gleicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, wird aus 11,5 g Aethylendiamin in 100 ml Methanol, zu dem 38,Og N-(6-Chlor-2-diäthylamino-4-pyrimidinyl)-S-methy1-isothioharnstoff hydrojodid in 200 ml Methanol zugetropft werden, nach 6 Stunden Rühren unter Rückfluss die; 2-[(6-Chlor-2-diäthylamino-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin-Base vom F. 231-232° erhalten. Durch Suspendieren von 21,5 g der Base in 50 ml Methanol und Zugabe von 2 Aequivalenten (67 ml) 2,39-n äthanolischer Salzsäure, gefolgt von 300 ml Essigester, wird das Dihydrochlorid erhalten, welches beim Trocknen im Hochvakuum in das Monohydrochlorid vom F. 203-205 übergeht. Example 13 : In the same manner as described in Example 11, from 11.5 g of ethylenediamine in 100 ml of methanol, to the 38, Og N- (6-chloro-2-diethylamino-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea Hydroiodide are added dropwise in 200 ml of methanol, after stirring for 6 hours under reflux ; 2 - [(6-Chloro-2-diethylamino-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline base, mp 231-232 °. By suspending 21.5 g of the base in 50 ml of methanol and adding 2 equivalents (67 ml) of 2,39-n ethanolic hydrochloric acid, followed by 300 ml of ethyl acetate, the dihydrochloride is obtained, which is dried under high vacuum into the monohydrochloride of F. 203-205 passes.
Das Ausgangsmaterial für die oben beschriebene Synthese lässt sich in Analogie zu Beispiel 11 erhalten:The starting material for the synthesis described above can be obtained in analogy to Example 11:
a) aus 4-Amino-2,6-di,chlor-pyrimidin mit Diäthylaminüberschuss in Methanol bei 80° Aussentemperatur das 4-Amino-6-chlor-2-diäthylaminopyrimidin vom F. 110°, welches als Rohprodukt weiterverwendet wird;a) from 4-amino-2,6-di, chloro-pyrimidine with Diäthylaminüberschuss in methanol at 80 ° outside temperature, the 4-amino-6-chloro-2-diethylaminopyrimidine, mp 110 °, which is reused as crude product;
b) durch Umsetzung von 43,6 g dieses Pyrimidine mit 28,5 g Aethoxy-b) by reaction of 43.6 g of this pyrimidines with 28.5 g of ethoxy
carbonyl-isothiocyanat in siedendem Aceton der N -(6-Cb.lor-2-diath.yl-carbonyl isothiocyanate in boiling acetone of N- (6-Cb.lor-2-diath.yl
3 aminoT4-pyrimidinyl)-N -äthoxycarbonyl-thioharnstoff vom F. 141-145°;3-amino-4-pyrimidinyl) -N-ethoxycarbonyl-thiourea, mp 141-145 °;
c) durch Verseifung von 48,0 g des erhaltenen Esters mit 250 ml 1-n Natronlauge unter Rückfluss der N-(6-Chlor-2-diäthylamino-4-pyrimidinyl)-thioharnstoff vom F. 175-180°; undc) by saponification of 48.0 g of the resulting ester with 250 ml of 1N sodium hydroxide solution at reflux, the N- (6-chloro-2-diethylamino-4-pyrimidinyl) thiourea, mp. 175-180 °; and
d) aus diesem rohen Thioharnstoff (35,8 g) mit 40 g Methyljodid in . 750 ml Aceton unter Rückfluss das als Äüsgangsprodukt verwendete N-(6-Chlor-2-diäthylamino-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoffhydrojodid vom F. 178-180° (Zers.).d) from this crude thiourea (35.8 g) with 40 g of methyl iodide in. 750 ml of acetone under reflux, the N- (6-chloro-2-diethylamino-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide, mp 178-180 ° (Zers.) Used as the starting product.
Beispiel 14; In gleicher Weise wie in den Beispielen 11 und 13 beschrieben, werden aus N-(6-Chlor-2-di-n-butylamino-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid und Aethylendiamin in Methanol das 2-[(6-Chlor-2-di-n-butylamino~4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin und sein Hydrochlorid erhalten. Die freie Base schmilzt bei 167-168°, das Hydrochlorid bei 148-150°.· Example 14 ; In the same manner as described in Examples 11 and 13, from N- (6-chloro-2-di-n-butylamino-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide and ethylenediamine in methanol, the 2 - [( 6-chloro-2-di-n-butylamino-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline and its hydrochloride. The free base melts at 167-168 °, the hydrochloride at 148-150 °. ·
Das Ausgangsmaterial für dieses Dibutylaminoderivat wird in gleicher Reaktionsfolge wie in den Beispielen 11 und 13 aus 4-Amino-2-di-n-butylamino-6-chlorpyrimidin erhalten. .The starting material for this Dibutylaminoderivat is obtained in the same reaction sequence as in Examples 11 and 13 from 4-amino-2-di-n-butylamino-6-chloropyrimidine. ,
Beispiel 15: 10,3 g Aethylendiamin werden in 40 ml Methanol vorgelegt und unter Rühren bei 70° 30,3 g N-(6-Dimethylamino-2-methyl-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid in 350 ml Methanol zugetropft und das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel mit den suspendierten Kristallen wird im Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht und der Rückstand in 300 ml Wasser suspendiert. Eine Probe zeigt, dass die Kristalle noch geringe Mengen Hydrojodid enthalten. Sie werden daher in 200 ml 2-n Salzsäure gelöst und mit 5-n Natronlauge gefällt. Die kristalline Base wird isoliert, zweimal mit warmem Wasser gewaschen, dann mit Isopropanol und Aether behandelt. Man erhält so das analysenreine 2-[(6-Dimethylamino-2-methyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin, F. 286-288°. Example 15 : 10.3 g of ethylenediamine are introduced into 40 ml of methanol and with stirring at 70 ° 30.3 g of N- (6-dimethylamino-2-methyl-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide in 350 ml Methanol was added dropwise and the reaction mixture kept at this temperature for 6 hours. The solvent containing the suspended crystals is brought to dryness in a rotary evaporator and the residue is suspended in 300 ml of water. A sample shows that the crystals still contain small amounts of hydroiodide. They are therefore dissolved in 200 ml of 2N hydrochloric acid and precipitated with 5N sodium hydroxide solution. The crystalline base is isolated, washed twice with warm water, then treated with isopropanol and ether. This gives the analytically pure 2 - [(6-dimethylamino-2-methyl-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline, mp 286-288 °.
Sein Hydrochlorid wird erhalten, indem die Base in Isopropanol suspendiert, mit 1 Aequivalent äthanolischer 2,3-n Salzsäure versetzt und mit Essigester als Monohydrochlorid gefällt wird, F. 281-283°.Its hydrochloride is obtained by suspending the base in isopropanol, adding 1 equivalent of ethanolic 2.3N hydrochloric acid and precipitating with ethyl acetate as monohydrochloride, m.p. 281-283 °.
Das Ausgangsmaterial für die oben beschriebene Synthese lässt sich analog zu den Beispielen 11 und 13 erhalten:The starting material for the synthesis described above can be obtained analogously to Examples 11 and 13:
a) aus dem in Beispiel 6 gebrauchten 4-Amino-6-chlor-2-methyl-ρyrimidin vom Schmelzpunkt 185-187° und der "4fachen theoretischen Menge Dimethylamin in Methanol bei 120° im Druckgefäss das 4-Amino-6-dimethylamino-2-methylpyrimidin vom F. 176-179°;a) from the 4-amino-6-chloro-2-methyl-pyrimidine of melting point 185-187 ° used in Example 6 and the "4 times the theoretical amount of dimethylamine in methanol at 120 ° in the pressure vessel, the 4-amino-6-dimethylamino 2-methylpyrimidine mp 176-179 °;
b) durch Umsetzung von 29,0 g dieses Pyrimidine mit 25,0 g Aethoxy-b) by reacting 29.0 g of this pyrimidines with 25.0 g of ethoxy
carbonyl-isothiocyanat in siedendem Chloroform der N -(6-Dimethyl-carbonyl isothiocyanate in boiling chloroform of the N- (6-dimethyl-
amino-2-methyl-4-pyrimidinyl)-N -äthoxycarbonyl-thioharnstoff vomamino-2-methyl-4-pyrimidinyl) -N-ethoxycarbonyl-thiourea from
F. 140-143° (nach Umkristallisieren aus Alkohol);F. 140-143 ° (after recrystallization from alcohol);
c) durch Verseifen von 31,0 g des erhaltenen Esters mit 200 ml 1-n Natronlauge bei Siedetemperatur der N-(6-Dimethylamino-2-methyl-4-pyrimidinyl)-thioharnstoff vom F. 245-247°; undc) by saponifying 31.0 g of the resulting ester with 200 ml of 1N sodium hydroxide solution at the boiling point of N- (6-dimethylamino-2-methyl-4-pyrimidinyl) thiourea, mp 245-247 °; and
-»- 2 2 ί 082- »- 2 2 ί 082
d) aus 19,3 g dieses erhaltenen Thioharnstoffs mit 51,9 g Methyljodid in 2000 ml Aceton und 200 ml Methanol unter Rückfluss das N-(6-Dimethylamino-2-methyl-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid vom F. 225-227°.d) from 19.3 g of this thiourea obtained with 51.9 g of methyl iodide in 2000 ml of acetone and 200 ml of methanol under reflux, the N- (6-dimethylamino-2-methyl-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide from the F. 225-227 °.
Beispiel 16; Zu einer siedenden Lösung von 9,5 g Aethylendiamin in Example 16 ; To a boiling solution of 9.5 g of ethylenediamine in
50 ml Methanol werden 26,0 g N-(2,6-Dihydroxy-5-pyrimidinyl)-S-methylisothioharnstoff-hydrojodid in 500 ml warmem Methanol zugetropft und 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach kurzer Zeit beginnt ein weisser Niederschlag auszufallen. Man kühlt, saugt ab und behandelt den Niederschlag, der neben der Imidazolin-Base schwerlösliches Hydrojodid enthält, nebst nicht umgesetzten Isothioharnstoff-hydrojodid, mehrmals 12 Stunden lang mit 50° warmem Wasser, dem 10% Methanol zugesetzt worden sind. Der Schmelzpunkt steigt dabei von 268° (Zers.) auf 290° (Zers.) und bleibt schliesslich bei 328-330° kon- . stant. Der letztere Schmelzpunkt entspricht dem reinen 2-[(2,6-Dihydroxy-5-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin, das zum grössten Teil in seiner tautomeren Form, dem 2-[(2,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydro-5-pyrimi~ dinyl)-amino]-2-imidazolin vorliegt.50 ml of methanol, 26.0 g of N- (2,6-dihydroxy-5-pyrimidinyl) -S-methylisothiourea hydroiodide are added dropwise in 500 ml of warm methanol and boiled under reflux for 15 hours. After a short time, a white precipitate begins to precipitate. The mixture is cooled, filtered off with suction and treated the precipitate containing in addition to the imidazoline base sparingly soluble hydroiodide, together with unreacted isothiourea hydroiodide, several times 12 hours with 50 ° warm water to which 10% methanol have been added. The melting point increases from 268 ° (decomp.) To 290 ° (decomp.) And finally remains at 328-330 ° kon-. constant. The latter melting point corresponds to the pure 2 - [(2,6-dihydroxy-5-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline, which is for the most part in its tautomeric form, the 2 - [(2,6-dioxo-1, 2,3,6-tetrahydro-5-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline.
Das Hydrochlorid wird durch Lösen von 7,5 g der Base in 38,5 ml 1-n Salzsäure in der Wärme erhalten. Die Lösung wird filtriert, am Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Aethanol abgedampft, zum Rückstand 50 ml Essigester und 50 ml Isopropanol zugegeben und gerührt bis Kristallisation eintritt. F. 275° (Zers.) Kristallwasserhaltige Hydrochloride (F.-130° Zers.) werden im Hochvakuum getrocknet bis der Schmelzpunkt von 275° erreicht ist.The hydrochloride is obtained by dissolving 7.5 g of the base in 38.5 ml of 1N hydrochloric acid in the heat. The solution is filtered, evaporated on a rotary evaporator, the residue is evaporated with 100 ml of ethanol, added to the residue 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of isopropanol and stirred until crystallization occurs. F. 275 ° (dec.) Hydrochlorides containing water of crystallization (F.-130 ° dec.) Are dried under high vacuum until the melting point of 275 ° is reached.
Das Ausgangsmaterial für die oben beschriebene Synthese wird in Analogie zu den Beispielen 11, 13 und 15 auf folgende Weise erhalten:The starting material for the synthesis described above is obtained in analogy to Examples 11, 13 and 15 in the following manner:
a) 12,5 g 5-Aminouracil werden in 150 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und 13,1 g Aethoxycarbonyl-isothiocyanat zugegeben. Man rührt 3 Stunden bei 60°, erhält eine klare Lösung, giesst diese in Wasser, saugt ab und erhält den N -(2,6-Dihydroxy-5-pyrimidinyl)-N -äthoxycarbonylthioharnstoff, der zur Reinigung in siedendem Aceton suspendiert wird. F.>300°;a) 12.5 g of 5-aminouracil are suspended in 150 ml of dimethyl sulfoxide and added 13.1 g of ethoxycarbonyl isothiocyanate. The mixture is stirred for 3 hours at 60 °, receives a clear solution, poured into water, filtered off with suction and receives the N - (2,6-dihydroxy-5-pyrimidinyl) -N-ethoxycarbonylthiourea, which is suspended in boiling acetone for purification. F.> 300 °;
*- 22 ί082* - 22 ί082
b) durch einstündige Verseifung dieser Verbindung (12,9 g) mit 150 ml 1-n Natronlauge bei Rückflusstemperatur, Kühlen, Versetzen mit total 50 ml Eisessig wird der kristalline N-(2,6-Dihydroxy-5-pyrimidinyl)-thioharnstoff vom F.>300° erhalten, der zur Reinigung in heissem Isopropanol suspendiert wird;b) by hydrolysis of this compound (12.9 g) with 150 ml of 1N sodium hydroxide solution at reflux temperature, cooling, total displacement of 50 ml of glacial acetic acid is the crystalline N- (2,6-dihydroxy-5-pyrimidinyl) thiourea from > 300 °, which is suspended in hot isopropanol for purification;
c) durch Umsetzen von 27,9 g dieser Verbindung mit 21,3 g Methyljodid in 1800 ml Methanol und 1000 ml Dimethylformamid bei 80° wird das N-(2,6-Dihydroxy-5-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid vom F. 245° (Zers.) erhalten.c) by reacting 27.9 g of this compound with 21.3 g of methyl iodide in 1800 ml of methanol and 1000 ml of dimethylformamide at 80 °, the N- (2,6-dihydroxy-5-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide of mp 245 ° (dec.).
Beispiel 17: Zu einer Lösung von 8,5 g Aethylendiamin in 80 ml Methanol wird die Lösung von 26,0 g N-(2,6-Diäthyl-5-methyl-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid in 250 ml Methanol zugetropft. Man kocht 12 Stunden unter Rühren, verdampft am Rotationsverdampfer zur Trockne, löst in Methylenchlorid, wäscht zweimal mit Wasser, verdampft das Lösungsmittel erneut, suspendiert den kristallinen Rückstand in Aethanol und erhält weisse Kristalle der Base vom F. 128-131°, die in das Hydrochlorid des 2-[(2,6-Diäthyl-5-methyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolins übergeführt werden, indem man 13,8 g der Base in Aethanol löst, 32,0 ml 1,82-n äthanolische Salzsäure zugibt und das Hydrochlorid mit etwas Aether zur Kristallisation bringt. F. 190-192°. Example 17 : To a solution of 8.5 g of ethylenediamine in 80 ml of methanol, the solution of 26.0 g of N- (2,6-diethyl-5-methyl-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide in Added dropwise 250 ml of methanol. The mixture is boiled for 12 hours with stirring, evaporated to dryness on a rotary evaporator, dissolved in methylene chloride, washed twice with water, the solvent is evaporated again, the crystalline residue is suspended in ethanol and white crystals of the base of mp 128-131 °, in the Hydrochloride of 2 - [(2,6-diethyl-5-methyl-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline, by dissolving 13.8 g of the base in ethanol, 32.0 ml of 1.82- Add n ethanolic hydrochloric acid and the hydrochloride with a little ether to crystallize. F. 190-192 °.
Das Ausgangsmaterial für die oben beschriebene Synthese lässt sich analog zu den Beispielen 11,-13, -15 und 16 wie folgt erhalten:The starting material for the synthesis described above can be obtained analogously to Examples 11, -13, -15 and 16 as follows:
a) Aus 33,Og 4-Amino-2,6-diäthyl-5-methyl-pyrimidin ("Kyanäthin") in 200 ml Aceton und 50 ml Dimethylformamid und 26,2.g Aethoxycarbonyl-isothiocyanat wird nach 3 Stunden Rückfluss der N -(2,6-Diäthyl-a) From 33, Og 4-amino-2,6-diethyl-5-methyl-pyrimidine ("Kyanäthin") in 200 ml of acetone and 50 ml of dimethylformamide and 26.2.g Aethoxycarbonyl isothiocyanate is after 3 hours reflux of the N. - (2,6-diethyl
3 __3 __
5-methyl-4-pyrimidinyl)-N -äthoxycarbonyl-thioharnstoff vom F. 86-89° erhalten.5-methyl-4-pyrimidinyl) -N-ethoxycarbonyl-thiourea, mp. 86-89 °.
b) Aus 49,5 g dieser Verbindung durch Verseifen mit 100 ml 2-n Natronlauge unter Rückfluss, Neutralisieren mit Eisessig auf pH 5 wird der N-(2,6-Diäthyl-5-methyl-4-pyrimidinyl)-thioharnstoff vom F. 151-154° erhalten.b) from 49.5 g of this compound by saponification with 100 ml of 2N sodium hydroxide solution under reflux, neutralizing with glacial acetic acid to pH 5, the N- (2,6-diethyl-5-methyl-4-pyrimidinyl) -thiourea from F 151-154 ° received.
« - 2 2 j O 8 2«- 2 2 j O 8 2
c) Aus 17,1 g dieser Verbindung und 43,2 g Methyljodid in 400 ml heissem Aceton erhält man das N-(2,6-Diäthyl-5-methyl-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojo'did, F. 180-182°.c) From 17.1 g of this compound and 43.2 g of methyl iodide in 400 ml of hot acetone gives the N- (2,6-diethyl-5-methyl-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydrojo'did , F. 180-182 °.
Beispiel 18: 27,Og N-(2-Phenyl-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojödid £n 300*ml Methanol werden zu 9,0 g Aethylendiamin .in 100 ml Methanol zugetropft. Man erwärmt 6 Stunden unter Rühren auf 80°, verdampft am Rotationsverdampfer zur Trockne, suspendiert die kristalline Verbindung in Wasser, dann in Isopropanol-Aethergemisch und isoliert so das 2-[(2-Phenyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin vom F. 230-232°. Example 18 : 27, Og N- (2-phenyl-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide 300 ml of methanol are added dropwise to 9.0 g of ethylenediamine in 100 ml of methanol. The mixture is heated for 6 hours with stirring to 80 °, evaporated on a rotary evaporator to dryness, the crystalline compound is suspended in water, then in isopropanol-ether mixture and thus isolated the 2 - [(2-phenyl-4-pyrimidinyl) amino] -2- imidazoline of mp 230-232 °.
Aus 15 g der Imidazolin-Base wird das Dihydrochlorid durch Suspendieren in Methanol (50 ml), Zugabe von 2 Aequivalenten 2,3-n äthanolischer Salzsäure (54,4 ml),r, Filtrieren der entstandenen Lösung und Zugabe von Essigester als Kristalle vom F. 255-257° erhalten.From 15 g of the imidazoline base, the dihydrochloride is obtained by suspending in methanol (50 ml), adding 2 equivalents of 2,3-n ethanolic hydrochloric acid (54.4 ml), r , filtering the resulting solution and adding ethyl acetate as crystals of F. 255-257 °.
Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird über folgende Stufen erhalten:The starting material used above is obtained via the following steps:
a) aus 51,3 g 4-Amino-2-phenyl-pyrimidin und 40 g Aethoxycarbonyl-a) from 51.3 g of 4-amino-2-phenyl-pyrimidine and 40 g of ethoxycarbonyl
isothiocyanat in 400 ml siedendem Aceton der N -(2-Phenyl-4-pyrimidi-isothiocyanate in 400 ml of boiling acetone of N- (2-phenyl-4-pyrimidi)
3 nyl)-N -äthoxycarbonyl-thioharnstoff vom F. 185-188°;3-nyl) -N-ethoxycarbonyl-thiourea, mp 185-188 °;
b) aus 66,4 g des Esters durch Verseifen mit 300 ml 1-n Natronlauge in der Siedehitze den N^-(2-Phenyl-4~pyrimidinyl)-thioharnstoff vom F. 237° (Zers.);b) from 66.4 g of the ester by saponification with 300 ml of 1N sodium hydroxide solution in the boiling heat the N ^ - (2-phenyl-4-pyrimidinyl) thiourea from F. 237 ° (dec.);
c) aus 38,3 g dieses Thioharnstoffes und 100 g Methyljodid in 3, 8 Liter siedendem Aceton das N-(2-Phenyl-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid vom F. 220° (Zers.)c) from 38.3 g of this thiourea and 100 g of methyl iodide in 3.8 liters of boiling acetone, the N- (2-phenyl-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide, mp 220 ° (dec.)
Beispiel 19: 22,8 g N-(2-Phenyl-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid (Ausgangsmaterial von Beispiel 18) und 9,4 g Propylendiamin (1,3-Diaminopropan) werden in 300 ml Methanol 6 Stunden unter Rühren und Rückfluss erwärmt. Man dampft im Rotationsverdampfer zur Trockne, verteilt den öligen Rückstand zwischen 300 ml Wasser und Example 19 : 22.8 g of N- (2-phenyl-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide (starting material of Example 18) and 9.4 g of propylenediamine (1,3-diaminopropane) are dissolved in 300 ml of methanol Heated with stirring and reflux for 6 hours. It is evaporated to dryness in a rotary evaporator, the oily residue is partitioned between 300 ml of water and
-»- 221082 - »- 221082
300 ml Chloroform, trocknet und verdampft die organische Phase und bringt sie mit 50 ml Essigester und 25 ml Aether zur Kristallisation. Das erhaltene 2-[(2-Phenyl-4-pyrimidinyl)-amino]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin schmilzt bei 166-169°.300 ml of chloroform, the organic phase is dried and evaporated and crystallized with 50 ml of ethyl acetate and 25 ml of ether. The resulting 2 - [(2-phenyl-4-pyrimidinyl) amino] -1,4,5,6-tetrahydropyrimidine melts at 166-169 °.
Aus dieser Base wird in Aceton mit 1 Aequivelant äthanolischer Salzsäure das Monohydrochlorid vom F. 255° (Sintern ab 246°) erhalten.The monohydrochloride of mp 255 ° C. (sintering from 246 ° C.) is obtained from this base in acetone with 1 equivalents of ethanolic hydrochloric acid.
Beispiel 20: Eine Lösung von 44,1 g des Hydrojodids von N-(2-Methyl-5-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff und 17,6 g Aethylendiamin in 400 ml absolutem Aethanol wird während 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Filtration und Eindampfen zur Trockne verteilt man den öligen Rückstand zwischen 400 ml Chloroform und ca. 325 ml einer halbgesättigten Sodalösung, trennt die Schichten und extrahiert nachträglich die wässrige Schicht mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Chloroform-Extrakte ergeben nach Trocknen und Einengen beim Versetzen mit Petroläther einen kristallinen Niederschlag des 2-{(2-Methyl-5-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolins vom F. 187-189°. Example 20 : A solution of 44.1 g of the hydroiodide of N- (2-methyl-5-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea and 17.6 g of ethylenediamine in 400 ml of absolute ethanol is refluxed for 12 hours. After filtration and evaporation to dryness, the oily residue is partitioned between 400 ml of chloroform and about 325 ml of a semi-saturated sodium carbonate solution, the layers are separated and the aqueous layer is subsequently extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts, after drying and concentration on petroleum ether addition, give a crystalline precipitate of 2 - {(2-methyl-5-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline of mp 187-189 °.
Eine durch Erwärmen hergestellte Lösung von 21,3 g der obigen Base in 200 ml Isopropanol und 12,2 g Methansulfonsäure wird langsam mit Aether und wenig Essigester versetzt, worauf allmählich Kristallisation eintritt. Das so erhaltene Methansulfonat des 2-[(2-Me thy 1-5-pyrimidinyl)-amino}-2-imidazolins schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aceton bei 149-151°.A solution of 21.3 g of the above base in 200 ml of isopropanol and 12.2 g of methanesulfonic acid by heating is added slowly with ether and a little ethyl acetate, whereupon crystallization occurs gradually. The resulting methanesulfonate of 2 - [(2-methyl-1-pyrimidinyl) amino} -2-imidazoline melts after recrystallization from a mixture of methanol and acetone at 149-151 °.
Das als Ausgangsstoff verwendete Hydrojodid des N-(2-Methyl-5-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoffs kann wie folgt hergestellt werden:The hydroiodide of N- (2-methyl-5-pyrimidinyl) -S-methylisothiourea used as starting material can be prepared as follows:
Eine Lösung von 26,5 g 2-Methyl-5-amino-pyrimidin in 750 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit ca. 42 g Aethoxycarbonyl-isothiocyanat versetzt und das Gemisch danach während 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 1/2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne kristallisiert man den festen Rückstand aus siedendem absolutem Aethanol um. Man erhält so den N-(2-Methyl-5-pyrimidinyl)-N'-äthoxycarbonyl-thioharnstoff vom F. 183-185°.A solution of 26.5 g of 2-methyl-5-amino-pyrimidine in 750 ml of chloroform is added dropwise at room temperature with about 42 g of ethoxycarbonyl isothiocyanate and the mixture then for 1 hour at room temperature and 2 1/2 hours under reflux touched. After evaporation to dryness, the solid residue is recrystallized from boiling absolute ethanol. This gives the N- (2-methyl-5-pyrimidinyl) -N'-ethoxycarbonyl-thiourea of mp 183-185 °.
η- 22 1 η- 22 1
53 g des so erhältlichen N-(2-Methyl-5-pyrimidinyl)-N'-äthoxycarbonylthioharnstoffs werden mit 390 ml einer 1-n wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Man kocht die entstandene Lösung während 3 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 6-n Salzsäure auf ca. 8 ein, worauf der N-(2-Methyl-5-pyrimidinyl)-thioharnstoff auskristallisiert, welcher nach dem Umkristallisieren aus siedendem absolutem Aethanol bei 191-193° unter Zersetzung schmilzt.53 g of the thus obtainable N- (2-methyl-5-pyrimidinyl) -N'-ethoxycarbonylthiourea are mixed with 390 ml of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution. The resulting solution is refluxed for 3 hours, cooled and the pH is adjusted to about 8 by the addition of 6N hydrochloric acid, whereupon the N- (2-methyl-5-pyrimidinyl) thiourea crystallizes out after recrystallization from boiling absolute ethanol at 191-193 ° with decomposition melts.
Eine Suspension von 28,75 g des obigen N-(2-Methyl-5-pyrimidinyl)-thioharnstoffs und 113 g Methyljodid in 1400 ml Aceton wird zum Rückfluss erhitzt, wobei das Ausgangsmaterial in Lösung geht. Ca. 20 Minuten später fallen Kristalle aus. Man kocht noch 1 3/4 Stunde weiter, kühlt auf Raumtemperatur, nutscht das Hydrojodid des N-(2-Methyl-5-pyrimidinyl)-S-methy!-isothioharnstoffs ab und wäscht mit wenig Aceton und Aether nach. F. ca. 152° unter Zersetzung.A suspension of 28.75 g of the above N- (2-methyl-5-pyrimidinyl) thiourea and 113 g of methyl iodide in 1400 ml of acetone is heated to reflux, the starting material going into solution. Approximately 20 minutes later, crystals fall out. The mixture is further boiled for 1 3/4 hour, cooled to room temperature, filtered off with suction from the hydroiodide of N- (2-methyl-5-pyrimidinyl) -S-methy! -Isothiourea and washed with a little acetone and ether. F. about 152 ° with decomposition.
Aus der Mutterlauge kann beim Einengen im Vakuum eine weitere Menge des kristallinen Hydrojodids erhalten werden.From the mother liquor can be obtained by concentration in vacuo, a further amount of the crystalline hydroiodide.
Beispiel 21: In analoger Weise erhält man: Example 21 : In an analogous manner, one obtains:
a) aus dem N -(5-Pyrimidinyl)-N -äthoxycarbonyl-thioharnstoff, F. 191-193° das 2-[(5-Pyrimidiny1)-amino]-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 232-234°; das Hydrochlorid schmilzt bei 241-243° (Zers.);a) from the N- (5-pyrimidinyl) -N-ethoxycarbonyl-thiourea, m.p. 191-193 °, the 2 - [(5-pyrimidiny1) -amino] -2-imidazoline of melting point 232-234 °; the hydrochloride melts at 241-243 ° (decomp.);
1 31 3
b) aus dem N -(2-n-Butyl-5-pyrimidinyl)-N -äthoxycarbonyl-thioharnstoff, F. 134-135° das 2-[(2-n-Butyl-5-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 145-147°; das Methansulfat schmilzt bei 100-102°;.b) from the N - (2-n-butyl-5-pyrimidinyl) -N-ethoxycarbonyl-thiourea, m.p. 134-135 °, the 2 - [(2-n-butyl-5-pyrimidinyl) -amino] -2 imidazoline of melting point 145-147 °; the methane sulfate melts at 100-102 ° ;.
c) aus dem N -(2-Phenyl-r— 5-pyrimidinyl)-N -äthoxycarbonyl-thioharnstoff, F. 195-198° das 2-[(2-Phenyl-5-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 250-252°; das Hydrochlorid schmilzt bei 230-233°;c) from the N- (2-phenyl-r-5-pyrimidinyl) -N-ethoxycarbonyl-thiourea, mp 195-198 °, the 2 - [(2-phenyl-5-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline of the melting point 250-252 °; the hydrochloride melts at 230-233 °;
d) aus dem N-[(6-Chlor-2-(4-morpholino)-4-pyrimidinyl]-N -äthoxycarbonyl-thioharnstoff, F. 185-189° das 2-[(6-Chlor-2-(4-morpholino)-4-pyritnidinyl)-amino]-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 250-252°; das Hydrochlorid schmilzt bei 274-275°.d) from the N - [(6-chloro-2- (4-morpholino) -4-pyrimidinyl] -N-ethoxycarbonylthiourea, m.p. 185-189 °, the 2 - [(6-chloro-2- (4 -morpholino) -4-pyrrolidinyl) amino] -2-imidazoline of melting point 250-252 °; the hydrochloride melts at 274-275 °.
22 108222 1082
Beispiel 22: Zu einer Suspension von 18 g N-(2-Dimethylamino-6-methyl-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid in 180 ml Aethanol gibt man 6,12 g Aethylendiamin, wobei eine klare Lösung entsteht. Anschliessend wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Das schon während der Reaktion ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht und mit Isopropanol und Aether gewaschen. Das so erhaltene 2-[(2-Dimethyl-° amino-6-methyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin schmilzt bei 280-283°. Example 22 : To a suspension of 18 g of N- (2-dimethylamino-6-methyl-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide in 180 ml of ethanol is added 6.12 g of ethylenediamine, forming a clear solution. The mixture is then refluxed for 6 hours. The precipitated during the reaction reaction product is filtered off with suction and washed with isopropanol and ether. The thus obtained 2 - [(2-dimethyl-amino-6-methyl-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline melts at 280-283 °.
Zu einer Suspension von 10,35 g dieser Base in 300 ml abs. Aethanol gibt man 4,6 g Methansulfonsäure und erwärmt auf dem Wasserbad, wobei eine klare Lösung entsteht. Man dampft zur Hälfte ein und gibt sukzessive 175 ml Aether zu, wobei sich das Methansulfonat vom F: 226-228° ausscheidet.To a suspension of 10.35 g of this base in 300 ml of abs. Ethanol is 4.6 g of methanesulfonic acid and heated on the water bath, whereby a clear solution is formed. The mixture is evaporated in half and successively added to 175 ml of ether, wherein the methanesulfonate of F: 226-228 ° precipitates.
Der als Ausgangsstoff verwendete Isothioharnstoff wird . analog zu Beispiel 6 gewonnen:The isothiourea used as starting material is. obtained analogously to Example 6:
4-Amino-2-dimethylamino-6-methyl-pyrimidin werden mit 11,15 g4-Amino-2-dimethylamino-6-methyl-pyrimidine is charged with 11.15 g
Aethoxy-carbonyl-isothiocyanat in 200 ml abs. Tetrahydrofuran unterAethoxy-carbonyl isothiocyanate in 200 ml abs. Tetrahydrofuran under
Rückfluss zum N -(2-Dimethylamino-6-methyl-4-pyrimidinyl)-N -äthox} carbony!-thioharnstoff vom F: 199-201° umgesetzt.Reflux to N - (2-dimethylamino-6-methyl-4-pyrimidinyl) -N-ethoxycarbonyl-thiourea of F: 199-201 ° reacted.
Diese Verbindung wird mit 180 ml Natronlauge und 100 ml Aethanol während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Man engt im Vakuum ein und stellt mit 2-n. Salzsäure auf pH =7,5 und nutscht den Kristallbrei ab. Nach Umkristallisieren aus siedendem Alkohol schmilzt der so erhaltene N-(2-Dimethylamino-6-methyl-4-pyrimidinyl)-thioharnstoff bei 241-243°. * ~~~This compound is boiled with 180 ml of sodium hydroxide solution and 100 ml of ethanol for 2 hours at reflux. Concentrate in vacuo and set with 2-n. Hydrochloric acid to pH = 7.5 and filtered off the crystal slurry. After recrystallization from boiling alcohol, the resulting N- (2-dimethylamino-6-methyl-4-pyrimidinyl) thiourea melts at 241-243 °. * ~~~
10', 9 g dieses Thioharnstoffs werden in 1,2 1 Aceton suspendiert und mit 29,5 g Methyljodid versetzt. Beim Erhitzen unter Rückfluss geht die Suspension in Lösung und kristallisiert kurz danach wieder aus. Man kocht noch eine Stunde am Rückfluss und nütscht die kristalline10 ', 9 g of this thiourea are suspended in 1.2 1 of acetone and mixed with 29.5 g of methyl iodide. When heated under reflux, the suspension goes into solution and crystallizes shortly thereafter. It is refluxed for an hour and the crystalline is wet
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Fällung des N-(2-DimethylaminO-6-methyl-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodids vom F: 211-214° ab.Precipitation of N- (2-dimethylaminO-6-methyl-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide F 211-214 ° from.
Beispiel 23; Zu einer Lösung von. 2,1 g Aethylendiamin in 40 ml Methanol gibt man in einer Portion 6,4g N-(2-Diäthylamino-5-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid und kocht anschliessend während 6 Stunden am Rückfluss. Die gelbe Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 75 ml 2-n Natronlauge und schüttelt mit Petroläther zur Entfernung des 5-Amino-2-dimethylamino-pyrimidina aus. Die wässerig-ölige Schicht wird mehr- 4 mais mit Essigester extrahiert. Aus den eingedampften Essigesterauszügen erhält man nach Umkristallisieren aus Essigester das 2-[(2-Diäthylamino-5-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin vom F: 169-171°. Example 23 ; To a solution of. 2.1 g of ethylenediamine in 40 ml of methanol are added in one portion 6.4 g of N- (2-diethylamino-5-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide and then boiled for 6 hours at reflux. The yellow reaction solution is evaporated under reduced pressure. The residue is mixed with 75 ml of 2N sodium hydroxide solution and extracted with petroleum ether to remove the 5-amino-2-dimethylamino-pyrimidina. The aqueous-oily layer is extracted with multi-4 mais Essigester. From the evaporated ethyl acetate extracts are obtained after recrystallization from ethyl acetate, the 2 - [(2-diethylamino-5-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline F: 169-171 °.
1,1 g der so erhaltenen Base werden in 35 ml Isopropanol gelöst und mit 0,94 g Methansulfonsäure versetzt. Auf Zusatz von Aether kristallisiert das Di-methansulfonajt vom F: 144-147° aus.1.1 g of the base thus obtained are dissolved in 35 ml of isopropanol and treated with 0.94 g of methanesulfonic acid. Upon addition of ether, the di-methanesulfonate crystallizes from F: 144-147 °.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Isothioharnstoff wird wie folgt hergestellt:The isothiourea used as starting material is prepared as follows:
Zu einer Lösung von 12,4 g Natrium in 360 ml Aethanol gibt man 29,2 g Ν,Ν-Diäthyl-guanidin-hemisulfat und 28,5 g Malonsäure-diäthylester und kocht während 3 Stunden am Rückfluss. Anschliessend wird das Reak'tionsgemisch eingedampft. Den Rückstand löst man in 400 ml Wasser und stellt mit konz. Salzsäure auf pH-3,5, worauf das 2-Diäthylamino-4,6-dihydroxy-pyrimidin vom F: 235-240°(Zersetzung) ausfällt.To a solution of 12.4 g of sodium in 360 ml of ethanol are added 29.2 g of Ν, Ν-diethyl-guanidine hemisulfate and 28.5 g of malonic acid diethyl ester and boiled for 3 hours at reflux. Subsequently, the Reak'tionsgemisch is evaporated. The residue is dissolved in 400 ml of water and concentrated with conc. Hydrochloric acid to pH 3.5, whereupon the 2-diethylamino-4,6-dihydroxy-pyrimidine from F: 235-240 ° (decomposition) precipitates.
Zu 25 ml rauchender Salpetersäure (d = 1,52) tropft man unter Rühren bei einer Innentemperatur von 15-18° innerhalb 25 Minuten 65 ml Eisessig. Anschliessend gibt man portionenweise unter gutem Rühren innerhalb 15 Minuten 21 g 2-Diäthylamino-4,6-dihydroxy-pyrimidin zu. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Man giesst das Reaktionsgemisch auf Eis und nutscht das ausgefallene 2-Diäthylamino-4,6-dihydroxy-5-nitro-pyrimidin To 25 ml of fuming nitric acid (d = 1.52) is added dropwise with stirring at an internal temperature of 15-18 ° within 25 minutes 65 ml of glacial acetic acid. 21 g of 2-diethylamino-4,6-dihydroxypyrimidine are then added portionwise with good stirring within 15 minutes. After completion of the addition, stirring is continued for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is poured onto ice and filtered with suction, the precipitated 2-diethylamino-4,6-dihydroxy-5-nitro-pyrimidine
-£- 221082- £ - 221082
vom F: 280-282° (Zersetzung) ab.from F: 280-282 ° (decomposition).
25,1 g 2-Diäthylamino-4,6-dihydroxy-5-nitro-pyrimidin werden in 150 ml Phosphoroxychlorid und 38 ml Diäthylanilin während 90 Minuten am Rückfluss gekocht. Die schwarze Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck stark eingeengt. Den öligen Rückstand giesst man auf Eis und extrahiert mit Aether. Den aus den Aetherphasen erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Cyclohexan um. Man erhält so das 2-Diäthylamino-4,6-dichlor-5-nitro-pyrimidin vom F: 91-93°.25.1 g of 2-diethylamino-4,6-dihydroxy-5-nitro-pyrimidine are refluxed in 150 ml of phosphorus oxychloride and 38 ml of diethylaniline for 90 minutes. The black reaction solution is greatly concentrated under reduced pressure. The oily residue is poured onto ice and extracted with ether. The residue obtained from the ether phases is recrystallized from cyclohexane. This gives the 2-diethylamino-4,6-dichloro-5-nitro-pyrimidine of F: 91-93 °.
24,5 g 2-Diäthylamino-4,6-dichlor-5-nitro-pyrimidin werden in 250 ml Aethanol mit 12 g Raneynickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von 3 Moläquivalenten Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 8-n alkoholischer Salzsäure sauer gestellt. Anschliessend engt man unter vermindertem Druck stark ein bis zu beginnenden Kristallisation. Man nutscht die Kristalle ab und erhält so das 2-Diäthylamino-4}6-dichlor-5-amino-ρyrimidin-dihydrochlorid.24.5 g of 2-diethylamino-4,6-dichloro-5-nitro-pyrimidine are hydrogenated in 250 ml of ethanol with 12 g of Raney nickel as catalyst. After uptake of 3 molar equivalents of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate acidified with 8-n alcoholic hydrochloric acid. Then it is concentrated under reduced pressure until incipient crystallization. It is suction filtered and the crystals so obtained 2-diethylamino-4} 6-dichloro-5-amino-ρyrimidin dihydrochloride.
20,5 g 2-Diäthylamino-4,6~dichlor-5-amino-pyrimidin-dihydrochlorid werden in .600 ml Aethanol mit 2 g Palladium-auf-Kohle (5 %ig) als Katalysator und 23 gwasserfreiem Natriumacetat bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 2 Moläquivalenten Wasserstoff filtriert man vom Katalysator und den ausgefallenen anorganischen Salzen ab und stellt das Filtrat mit überschüssiger 8-normaler alkoholischer Salzsäure stark sauer und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der ölige Rückstand, der das 2-Diäthylamino-5-amino-ρyrimidindihydrochlorid enthält, wird in 250 ml Chloroform mit 55 g Aethoxycarbonyl-isothiocyanat und 25 ml Triäthylamin während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an Silicagel, indem man mit Toluol mit steigendem Essigesterzusatz eluiert. Man erhält so den N -(2-Diäthylamino-5-pyrimidinyl)-N -carbäthoxy-thioharnstoff vom F: 130-132°..20.5 g of 2-diethylamino-4,6-dichloro-5-amino-pyrimidine dihydrochloride are hydrogenated in .600 ml of ethanol with 2 g of palladium on carbon (5%) as catalyst and 23 g of anhydrous sodium acetate at room temperature. After uptake of 2 molar equivalents of hydrogen is filtered from the catalyst and the precipitated inorganic salts and the filtrate is strongly acidic with excess 8-normal alcoholic hydrochloric acid and evaporated to dryness under reduced pressure. The oily residue containing the 2-diethylamino-5-amino-ρyrimidinedihydrochloride is boiled in 250 ml of chloroform with 55 g of ethoxycarbonyl isothiocyanate and 25 ml of triethylamine for 3 hours at reflux. The reaction solution is evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with toluene with increasing ethyl acetate addition. The N- (2-diethylamino-5-pyrimidinyl) -N-carbethoxythiourea of F: 130-132 ° is thus obtained.
7,35 g N -(2-Diäthylamino-5-pyrimidinyl)-N -carbäthoxy-thioharn-7.35 g of N - (2-diethylamino-5-pyrimidinyl) -N-carbethoxythiourea
-Si- 221082 -Si 221082
stoff werden mit 70 ml 1-n Natronlauge während 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf pH-8 gestellt. Man nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert aus Essigester-Petroläther um.Man erhält so den N-(2-Diäthylamino-5-pyrimidinyD-thioharnstoff vom F: 162-1660C.fabric are boiled with 70 ml of 1 N sodium hydroxide solution for 1 hour at reflux. After cooling, the reaction mixture is adjusted to pH 8. It is suction filtered, the crystals precipitated off and recrystallized from petroleum ether-Essigester um.Man so receives the N- (2-diethylamino-5-pyrimidinyD-thiourea from F: 162-166 0 C.
4,05 g des obigen Thioharnstoffs werden in 25 ml Aceton mit 8,1 ml Methyljodid während 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand aus Essigester unter Zusatz von Aether kristallisiert. Man erhält so das N-(2-Diäthylamino-5-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid vom F: 175-177°.4.05 g of the above thiourea are stirred in 25 ml of acetone with 8.1 ml of methyl iodide for 2 hours under reflux. The reaction solution is evaporated and the residue is crystallized from ethyl acetate with the addition of ether. This gives the N- (2-diethylamino-5-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide of F: 175-177 °.
Beispiel 24: Ein Gemisch von 6,6 g 2-[(6-Chlor-2rdimethylamino-5-methyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin-hydrochlorid, 200 ml Essigsäure und 30,25 ml 1,5-normaler Salzsäure in Eisessig, wird unter Zusatz von 1,3 g eines 10 %igen Palladium-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff, bei 350C und 4 bar Druck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Aethylalkohol, unter Zusatz von Aktivkohle erhält man als farbloses Kristallisat, das 2-[2-Dimethylamino-5-methyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin-hydrochlorid, welches bei 263° (Zersetzung) schmilzt. Example 24 : A mixture of 6.6 g of 2 - [(6-chloro-2-dimethylamino-5-methyl-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline hydrochloride, 200 ml of acetic acid and 30.25 ml of 1,5- normal hydrochloric acid in glacial acetic acid, is hydrogenated with the addition of 1.3 g of a 10% palladium-carbon catalyst until the intake of 1 molar equivalent of hydrogen, at 35 0 C and 4 bar pressure. Thereafter, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. After recrystallization of the residue from ethyl alcohol, with the addition of activated carbon, the colorless crystals obtained are the 2- [2-dimethylamino-5-methyl-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline hydrochloride, which at 263 ° (decomposition) melts.
Der Ausgangsstoff wird gemäss dem Beispiel 29 hergestellt.The starting material is prepared according to Example 29.
Beispiel 25: 5,26 g N-(6-Chlor-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl)-dithiocarbaminsäure-methylester werden mit 1,3 g Aethylendiamin in 50 ml Acetonitril 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der als Rückstand erhaltene l-(6-Chlor-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl)-3-(2-aminoäthyl)-thioharnstoff durch Verdampfen mit Toluol von noch anhaftender Feuchtigkeit befreit. Example 25 : 5.26 g of N- (6-chloro-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) -dithiocarbamic acid methyl ester are refluxed with 1.3 g of ethylenediamine in 50 ml of acetonitrile for 8 hours. Then the solvent is evaporated in vacuo and the l- obtained obtained as residue (6-chloro-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) -3- (2-aminoethyl) thiourea by evaporation with toluene of still adhering moisture.
221082221082
Das zurückbleibende dunkle OeI wird in 50 ml Diphenyläther 2 Stunden auf 200° erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel im Kugelrohr am Vakuum abdestilliert, der halb-kristalline Rückstand mit Wasser verrührt, filtriert und das Produkt mit Wasser und Isopropanol gewaschen. Das erhaltene 2-[(6-Chlor-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl)"amino]-2-imidazolin schmilzt bei 278-279°.The remaining dark OeI is heated to 200 ° in 50 ml of diphenyl ether for 2 hours. Then the solvent is distilled off in a bulb tube under vacuum, the half-crystalline residue is stirred with water, filtered and the product washed with water and isopropanol. The resulting 2 - [(6-chloro-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) "amino] -2-imidazoline melts at 278-279 °.
Der als Ausgangsstoff verwendete N-(6-Chlor-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl)-dithiocarbaminsäure-methylester kann auf folgende Weise hergestellt werden:The N- (6-chloro-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) -dithiocarbamic acid methyl ester used as starting material can be prepared in the following manner:
8.g 4-Amino-5-chlor-2-dimethylamino-pyrimidin werden in 100 ml Dimethylformamid vorgelegt. Dazu werden portionenweise während 5 Minuten 2,4 g Natriumhydrid bei 0° zugegeben und 15 Minuten gerührt. Hierauf werden 1,5 ml Schwefelkohlenstoff bei 0-5° zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Es wird erneut bei 0-5° 1,2 g Natriumhydrid zugegeben, 15 Minuten gerührt und dann bei derselben Temperatur 0,75 ml Schwefelkohlenstoff zugegeben und 30 Minuten weiter gerührt. Nach erneuter Zugabe von 1,2 g Natriumhydrid und 0,75 ml Schwefelkohlenstoff in der oben beschriebenen Weise werden nach 30 Minuten bei 0-5° 2,8 ml Methyljodid zugegeben und die Reaktionslösung in 2 Stunden sich auf 20° erwärmen lassen. Dann wird mit Wasser zersetzt, unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat mit 2-normaler Salzsäure auf pH 5-6 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird mit Methylenchlorid ausgezogen, getrocknet und eingedampft, worauf der N-(6-Chlor-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl)-dithiocarbaminsäure-methylester bei Zugabe von Aether auskristallisiert und abfiltriert wird. F: 150-151°.8.g 4-Amino-5-chloro-2-dimethylamino-pyrimidine are introduced into 100 ml of dimethylformamide. To this, 2.4 g of sodium hydride are added in portions over 5 minutes at 0 ° and stirred for 15 minutes. Then 1.5 ml of carbon disulfide are added dropwise at 0-5 ° and stirred for 30 minutes. It is added again at 0-5 ° 1.2 g of sodium hydride, stirred for 15 minutes and then added at the same temperature 0.75 ml of carbon disulfide and further stirred for 30 minutes. After renewed addition of 1.2 g of sodium hydride and 0.75 ml of carbon disulfide in the manner described above, 2.8 ml of methyl iodide are added after 30 minutes at 0-5 ° and the reaction solution can be heated to 20 ° in 2 hours. Then it is decomposed with water, insoluble material filtered off and the filtrate with 2 N hydrochloric acid to pH 5-6. The precipitated product is stripped with methylene chloride, dried and evaporated, whereupon the N- (6-chloro-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) -dithiocarbaminsäure methyl ester is crystallized on addition of ether and filtered off. F: 150-151 °.
Beispiel 26: 38 g 6-Chlor-2-dimethylamino-4-(dimethylthio-methylenimino)-pyrimidin und 9,2 ml Aethylendiamin in 400 ml Methanol werden 14 Stunden bei 60° gerührt. Das ausgefallene 2-[(6-Chlor-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin wird durch Filtration isoliert und schmilzt bei 278-279°. Example 26 : 38 g of 6-chloro-2-dimethylamino-4- (dimethylthio-methylenimino) -pyrimidine and 9.2 ml of ethylenediamine in 400 ml of methanol are stirred at 60 ° for 14 hours. The precipitated 2 - [(6-chloro-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline is isolated by filtration and melts at 278-279 °.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:The starting material is prepared as follows:
.\ί. 2 2 j 082 . \ ί. 2 2 j 082
Eine Lösung von 70 g ^Amino-o-chlor-Z-dimethylamino-pyrimidin in 750 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre und Eis-Kochsalz-Kühlung portionenweise mit 19,8 g Natriumhydrid (50 % in OeI) versetzt, so dass die Temperatur 10° nicht übersteigt. Es wird noch eine Stunde im Eisbad gekühlt, bis die heftige Wasserstoffentwicklung aufhört. Danach werden 12,3 ml Schwefelkohlenstoff unter Kühlen bei 0-10° zugetropft und diese Temperatur für eine Stunde beibehalten. Nun wird nochmals 9,9 g Natriumhydrid in Portionen bei 0-10° zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten im Eisbad gerührt, wonach 6,1 ml Schwefelkohlenstoff bei 0-10° zugetropft werden. Es wird noch eine Stunde unter Eiskühlung nachgerührt, dann wird, wie oben beschrieben, nochmals mit 9,9 g Natriumhydrid und 6,1 ml Schwefelkohlenstoff behandelt. Nach Zugabe des Schwefelkohlenstoffs wird noch eine Stunde im Eisbad gerührt. Nun werden unter Eis-Kochsalz-Kühlung 63,4 ml Methyljodid innerhalb etwa 30 Minuten so zugetropft, dass die Temperatur 15° nicht übersteigt. Anschliessend wird das Kühlbad entfernt und noch 2 Stunden gerührt. Danach werden unter Eiskühlung langsam 200 ml Wasser zugetropft und das Reaktionsgemisch auf 2000 ml Wasser ausgegossen. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und danach dreimal mi je 1000 ml Cyclohexan ausgekocht. Die vereinigten Cyclohexanextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis auf ein Volumen von etwa 150 ml eingeengt. Beim Kühlen im Eisbad kristallisiert farbloses 6-Chlor-2-dimethylamino-4-(dimethylthio-methylenimino)-pyrimidin, welches bei 85-87° schmilzt. — A solution of 70 g of amino-o-chloro-Z-dimethylamino-pyrimidine in 750 ml of dimethylformamide under nitrogen atmosphere and ice-salt cooling in portions with 19.8 g of sodium hydride (50% in OeI), so that the temperature of 10 ° does not exceed. It is cooled for an hour in an ice bath until the vigorous evolution of hydrogen ceases. Thereafter, 12.3 ml of carbon disulfide are added dropwise with cooling at 0-10 ° and this temperature maintained for one hour. Now again 9.9 g of sodium hydride is added in portions at 0-10 °. The reaction mixture is stirred for 30 minutes in an ice bath, after which 6.1 ml of carbon disulfide are added dropwise at 0-10 °. The mixture is stirred for another hour under ice cooling, then, as described above, again treated with 9.9 g of sodium hydride and 6.1 ml of carbon disulfide. After adding the carbon disulfide is stirred for an hour in an ice bath. Now 63.4 ml of methyl iodide are added dropwise within about 30 minutes under ice-salt cooling so that the temperature does not exceed 15 °. Subsequently, the cooling bath is removed and stirred for a further 2 hours. Thereafter, while cooling with ice, 200 ml of water are slowly added dropwise and the reaction mixture is poured onto 2000 ml of water. The precipitated crude product is filtered off, washed thoroughly with water and then boiled three times mi per 1000 ml of cyclohexane. The combined cyclohexane extracts are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a volume of about 150 ml. Upon cooling in an ice bath, colorless 6-chloro-2-dimethylamino-4- (dimethylthio-methylenimino) -pyrimidine, which melts at 85-87 °, crystallizes. -
In gleicher Weise wird das 2-[(2,6-bichlor-4-pyrimidinyl)-amino}-2-imidazolin (F: 215-217°) aus 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin erhalten. Das .dabei als Zwischenprodukt auftretende 2,6-Dichlor-4-(dimethylthio-methylenimino)-pyrimidin schmilzt bei F. 99-100°.In the same way, the 2 - [(2,6-bichloro-4-pyrimidinyl) amino} -2-imidazoline (F: 215-217 °) is obtained from 4-amino-2,6-dichloropyrimidine. The .dabei occurring as an intermediate 2,6-dichloro-4- (dimethylthio-methylenimino) -pyrimidine melts at F. 99-100 °.
Beispiel 27: 4,7 g 2-[(2,6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin und 7,8 ml alkoholische Dimethylamin-Lösung (33 %) werden in 30 ml Aethanol .90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das ausgefallene Example 27 : 4.7 g of 2 - [(2,6-dichloro-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline and 7.8 ml of dimethylamine alcohol solution (33%) are placed in 30 ml of ethanol for 90 minutes Reflux cooked. The failed one
221082221082
2-[(6-Chlor-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin wird noch heiss abgenutscht und mit Wasser und Aethanol gewaschen. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 11 identisch.2 - [(6-chloro-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline is filtered while hot and washed with water and ethanol. The product is identical to that of Example 11.
Der Ausgangsstoff wird gemäss dem Beispiel 26 hergestellt.The starting material is prepared according to Example 26.
Beispiel 28: Ein Gemisch von 1 g o-Chlor^-dimethylamino^-cyanaminopyrimidin und 0,5 ml Aethylendiamin wird mit einem Tropfen Schwefelkohlenstoff versetzt und 1 Stunde auf 100° erhitzt. Anschliessend engt man das Re akt ions gemisch amRotavapor ein und suspendiert den Rückstand in 50 ml heissem Aethanol. Das unlösliche 2-[(6-Chlor-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin wird heiss abgenutscht und schmilzt bei 264-268°. Nach Umkristallisation aus Dimethylsulfoxid-Methanol steigt der Schmelzpunkt auf 278-279°. Example 28 : A mixture of 1 g of o-chloro-dimethyl-amino-cyano-amino-pyrimidine and 0.5 ml of ethylenediamine is admixed with one drop of carbon disulfide and heated to 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is then concentrated on a Rotavapor and the residue is suspended in 50 ml of hot ethanol. The insoluble 2 - [(6-chloro-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline is filtered off with suction while hot and melts at 264-268 °. After recrystallization from dimethyl sulfoxide-methanol, the melting point rises to 278-279 °.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:The starting material is prepared as follows:
Eine Lösung von 6,3 g 4-Amino-6-chlor-2-dimethylamino-pyrimidin in 60 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoffatomosphäre und Eis-Kochsalz-Kühlung portionenweise mit 1,75 g Natriumhydrid (50 % in OeI) versetzt, so dass die Temperatur 10° nicht übersteigt. Es wird noch 30 Minuten im Eisbad gekühlt, bis die heftige Wasserstoffentwicklung aufhört. Danach tropft man langsam eine Lösung von 3 g Bromcyan in 30 ml Dimethylformamid unter. Eiskühlung zu, wobei die Temperatur 20° nicht übersteigen sollte. Nach erfolgter Zugabe rührt man noch 30 Minuten bei 0-10° und neutralisiert~cfann mit 2-normaler Salzsäure. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml Eiswasser gegossen und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhält man'das kristalline 6-Chlor-2-dimethylamino-4-cyanamino-pyrimidin vom F. 229-232°.A solution of 6.3 g of 4-amino-6-chloro-2-dimethylamino-pyrimidine in 60 ml of dimethylformamide under nitrogen atmosphere and ice-salt cooling in portions with 1.75 g of sodium hydride (50% in OeI), so that the temperature does not exceed 10 °. It is cooled for 30 minutes in an ice bath until the vigorous evolution of hydrogen ceases. Thereafter, a solution of 3 g of cyanogen bromide in 30 ml of dimethylformamide is slowly added dropwise. Ice cooling to, the temperature should not exceed 20 °. After the addition is stirred for a further 30 minutes at 0-10 ° and neutralized ~ cfann with 2 normal hydrochloric acid. The reaction mixture is poured onto 100 ml of ice-water and extracted several times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are dried with sodium sulfate and concentrated. Recrystallization of the residue from ethanol gives the crystalline 6-chloro-2-dimethylamino-4-cyanaminopyrimidine of mp 229-232 °.
Beispiel 29: 2,9 g (0,01 Mol) 6-Chlor-2-dimethylamino-4-(dimethylthiomethylenimino)-5-methyl-pyrimidin und 0,6 g (0,01 Mol) Aethylendiamin Example 29 : 2.9 g (0.01 mol) of 6-chloro-2-dimethylamino-4- (dimethylthiomethyleneimino) -5-methyl-pyrimidine and 0.6 g (0.01 mol) of ethylenediamine
werden in 50 ml absolutem Methylalkohol gelöst und 16 Stunden bei 60° gerührt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefallene 2-[(6-Chlor-2-dimethylamino-5-methyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin durch Filtration isoliert. Das Kristallisat suspendiert man in Methylalkohol, säuert an mit 5-normaler methanolischer Salzsäure und dampft die klare Lösung unter vermindertem Druck ein. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Methylalkohol-Diäthylather, unter Zusatz von Aktivkohle, erhält man als farbloses Kristallisat das 2-[(6-Chlor-2-dimethylamino-5-methy1-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin-hydrochlorid, welches unter Zersetzung bei 300° schmilzt.are dissolved in 50 ml of absolute methyl alcohol and stirred at 60 ° for 16 hours. It is then cooled to room temperature and the precipitated 2 - [(6-chloro-2-dimethylamino-5-methyl-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline is isolated by filtration. The crystals are suspended in methyl alcohol, acidified with 5 normal methanolic hydrochloric acid and the clear solution is evaporated under reduced pressure. After recrystallization of the residue from methyl alcohol diethyl ether, with addition of activated carbon, the colorless crystals are 2 - [(6-chloro-2-dimethylamino-5-methyl-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline hydrochloride, which melts with decomposition at 300 °.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:The starting material is prepared as follows:
Zu einer frischen Natriummethylatlösung, hergestellt aus 12,4 g (0,54 Mol) Natrium und 60 ml absolutem Methylalkohol, gibt man bei Reaktionstemperatur, 36,8 g (0,27 Mol) Ν,Ν-Dimethylguanidin-hydrogensulfat, und kocht 20 Minuten unter Rückfluss. Danach wird bei Rückfluss temperatur innert 30 Minuten eine Lösung von 34,4 g (0,27 Mol) 2-Cyano-propionsäure-jfthylester in 110 ml absolutem Methylalkohol zugetropft, und die weisse Suspension noch eine weitere. Stunde gekocht. Nach Abkühlen des Gemisches, filtriert~man ab, und stellt das Filtrat mit 4,5-normaler methanolischer Salzsäure auf pH-5-6 ein. Das ausgefallene Kristallisat wird abfiltriert und mit kaltem Methylalkohol und Diäthyläther gewaschen. Nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 7O0C erhält man als farbloses Kristallisat "das 4-Amino-2-dimethylamino-6-hydroxy-5-methyl-pyrimidin-hydrochlorid-monohydrat, vom F, 285-290°.To a fresh sodium methylate solution, prepared from 12.4 g (0.54 mol) of sodium and 60 ml of absolute methyl alcohol, is added at the reaction temperature, 36.8 g (0.27 mol) of Ν, Ν-dimethylguanidine-hydrogen sulfate, and boiled 20 Minutes under reflux. Thereafter, at reflux temperature within 30 minutes, a solution of 34.4 g (0.27 mol) of 2-cyano-propionic acid-ethyl ester in 110 ml of absolute methyl alcohol is added dropwise, and the white suspension still another. Cooked hour. After the mixture has cooled, the mixture is filtered off and the filtrate is adjusted to pH 5-6 with 4.5 N methanolic hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off and washed with cold methyl alcohol and diethyl ether. After drying under high vacuum at 7O 0 C is obtained as colorless crystals ", the 4-amino-2-dimethylamino-6-hydroxy-5-methyl-pyrimidin-hydrochloride monohydrate, from F, 285-290 °.
Ein Gemisch von 5,0 g (0,0244 Mol) 4-Amino-2-dimethylamino-6-hydroxy-5-methyl-pyrimidin-hydrochlorid, 22,3 ml (0,244 Mol) Phosphoroxychlorid und 2,55 ml (0,0183 Mol) Triäthylamin wird unter Rühren 9 Stunden am Rückfluss gekocht. Danach wird das überschüssige Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, und das zurückbleibende viskose OeI auf Eiswasser ausgetragen. Reaktionstemperatur bis 50°. Nach Abklingen der Reaktion wird noch eine StundeA mixture of 5.0 g (0.0244 mol) of 4-amino-2-dimethylamino-6-hydroxy-5-methylpyrimidine hydrochloride, 22.3 ml (0.244 mol) of phosphorus oxychloride and 2.55 ml (0, 0183 mol) of triethylamine is boiled under stirring for 9 hours at reflux. Thereafter, the excess phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the remaining viscous OeI discharged to ice water. Reaction temperature up to 50 °. After the reaction has subsided, it will take another hour
ift»ift "
bei 6O0C gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Mit konz. Natronlauge wird auf pH 7 eingestellt, und eine weitere Stunde bei 55-600C gerührt. Dabei muss der pH Wert durch mehrmaliges Zugeben von konz. Natronlauge korrigiert werden. Dann wird abgeküh.lt und viermal mit je 40 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropylälkohol, unter Zusatz von Aktivkohle, erhält man als gelbliches Kristallisat, das 4-Amino-6-chlor-2-dimethylamino-5-methyl-pyrimidin, vom F . 170-172°.stirred at 6O 0 C and then cooled to room temperature. With conc. Sodium hydroxide solution is adjusted to pH 7, and stirred for a further hour at 55-60 0 C. The pH value must be increased by adding conc. Caustic soda corrected. It is then cooled and extracted four times with 40 ml of chloroform each time. The combined chloroform extracts are dried with sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. After recrystallization of the residue from Isopropylälkohol, with the addition of activated carbon, is obtained as a yellowish crystals, the 4-amino-6-chloro-2-dimethylamino-5-methyl-pyrimidine, from F. 170-172 °.
Eine Lösung von 2 g (0,0107 Mol) 4-Amino-6-chlor-2-dimethylamino-5-methyl7pyrimidin in 20 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre und Eis-Kochsalz-Kühlung mit 0,33 g (0,0069 Mol) Natriumhydrid (50 % in OeI) versetzt, und eine Stunde bei 0,5° gerührt. Danach werden 0,2 ml (0,0033 Mol) Schwefelkohlenstoff unter Kühlen bei 0,100C zugegeben und diese Temperatur für eine Stunde beibehalten. Nun wird nochmals 0,33 g Natriumhydrid bei 0-5° zugegeben und 30 Minuten bei 0° gerührt, worauf man weitere 0,2 ml Schwefelkohlenstoff beigibt und das Gemisch eine Stunde unter Eiskühlung nachrührt. Dann wird, wie oben beschrieben, nochmals mit 0,34 g Natriumhydrid und 0,25 ml Schwefelkohlenstoff behandelt. Nach der Zugabe des Schwefelkohlenstoffs wird noch eine Stunde im Eisbad gerührt. Nun werden unter Eis-Kochsalz-Kühlung 1,65 ml (0,0267MoI) Methyljodid während etwa 15 Minuten so zugetropft,~dass die Temperatur 10° nicht übersteigt. Anschliessend wird das Kühlbad entfernt und noch zwei Stunden ausgerührt.A solution of 2 g (0.0107 mol) of 4-amino-6-chloro-2-dimethylamino-5-methyl-7-pyrimidine in 20 ml of absolute dimethylformamide is added under nitrogen and ice-brine cooling with 0.33 g (0.0069 mol ) Sodium hydride (50% in OeI), and stirred for one hour at 0.5 °. Thereafter, 0.2 ml (0.0033 mol) of carbon disulfide are added with cooling at 0.10 0 C and this temperature maintained for one hour. Now another 0.33 g of sodium hydride is added at 0-5 ° and stirred for 30 minutes at 0 °, whereupon adding a further 0.2 ml of carbon disulfide and the mixture stirred for one hour under ice cooling. Then, as described above, again treated with 0.34 g of sodium hydride and 0.25 ml of carbon disulfide. After the addition of carbon disulfide is stirred for an hour in an ice bath. Now, under ice-salt cooling 1.65 ml (0.0267MoI) of methyl iodide are added dropwise over about 15 minutes, ~ that the temperature does not exceed 10 °. Subsequently, the cooling bath is removed and stirred for another two hours.
Danach giesst man das Reaktionsgemisch auf 50 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 30 ml Essigester. Die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Auskochen des Rückstandes mit Petroläther wird vom Mineralöl befreit. Zur Entfernung von noch anhaftender Feuchtigkeit und Spuren Dimethylformamid, wird mit Toluol behandelt,Thereafter, the reaction mixture is poured into 50 ml of ice water and extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are dried with sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. By boiling the residue with petroleum ether is freed from mineral oil. To remove any remaining moisture and traces of dimethylformamide, is treated with toluene,
- * - 2 2 1 O 8 2- * - 2 2 1 O 8 2
und man erhält als öligen Rückstand das 6-Chlor-2-dimethylamino-4-(dimethylthio-methylenimino)-5-methyl-pyrimidin, welches direkt als Rohprodukt als Ausgangsstoff verwendet wird.and the oily residue obtained is 6-chloro-2-dimethylamino-4- (dimethylthio-methylenimino) -5-methyl-pyrimidine, which is used directly as the crude starting material.
Gegebenenfalls kann aus Cyclohexan umkristallisiert werden, wobei man ein farbloses Kristallisat, welches bei 115-117° schmilzt, erhält.Optionally, it can be recrystallized from cyclohexane to give a colorless crystals which melts at 115-117 °.
Auf gleiche Weise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-[(2-Methylamino-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin. Sein Dihydrochlorid schmilzt bei 275-280°.In the same way, the following compounds are prepared: 2 - [(2-methylamino-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline. Its dihydrochloride melts at 275-280 °.
2-[(6-Chlor-2-propylamino-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin-hydrochlorid, F. 230-234°;2 - [(6-chloro-2-propylamino-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline hydrochloride, mp 230-234 °;
2-[(6-Chlor-2-(N-methyl-N-propyl-amino)-4-pyrimidinyl)-amino]-2-a imidazolinMiydröchlorid, F. 187-189°; * 2-[(2-Prbpylamino-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin, F. 230-233°.2 - [(6-chloro-2- (N-methyl-N-propyl-amino) -4-pyrimidinyl) -amino] -2- a- imidazoline-dihydrochloride, mp 187-189 °; * 2 - [(2-Prubylamino-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline, mp 230-233 °.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-chlor-2-propylanu.nopyrimidin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The 4-amino-6-chloro-2-propylanu.nopyrimidine used as starting material can be prepared in the following manner:
Ein Gemisch von 12,3 g 4-Amino-2,6-dichlor-pyrimidin und 16,4 ml n-Propylamin in 700 ml Methylalkohol, wird unter Rühren zum Rückfluss erwärmt, und die bald klare Lösung weitere 16 Stunden gekocht. Danach wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand stellt man mit 2-normaler Natriumcarbonatlösung alkalisch und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Petroläther filtriert man ab, und erhält auf diese Weise, das 4-Amino-6-chlor-2-propylamino-pyrimidin vom F. 85-90°. ~~A mixture of 12.3 g of 4-amino-2,6-dichloro-pyrimidine and 16.4 ml of n-propylamine in 700 ml of methyl alcohol is heated to reflux with stirring, and the soon clear solution is boiled for a further 16 hours. Thereafter, it is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is made alkaline with 2N sodium carbonate solution and extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are dried with sodium sulfate and evaporated. After crystallization of the residue from petroleum ether is filtered off, and obtained in this way, the 4-amino-6-chloro-2-propylamino-pyrimidine, mp 85-90 °. ~~
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-chlor-2-(N-methyl-N-propyl-amino)-pyrimidin kann auf die gleiche Weise wie das zuvor beschriebene 4-Amino-6-chlor-2-propylamino-pyrimidin hergestellt werden, indem man N-Methyl-N-propylamin anstatt n-Propylamin zur ReaktionThe 4-amino-6-chloro-2- (N-methyl-N-propylamino) -pyrimidine used as starting material can be prepared in the same manner as the previously described 4-amino-6-chloro-2-propylamino-pyrimidine be by reacting N-methyl-N-propylamine instead of n-propylamine
-«-221082- "- 221082
einsetzt. Das auf diese Art erhaltene 4-Amino-6-chlor-2-(N-iiiethyl-N-propyl-amino)-pyrimidin wird als Rohprodukt zur folgenden Stufe angesetzt.starts. The 4-amino-6-chloro-2- (N-diethyl-N-propylamino) -pyrimidine thus obtained is prepared as a crude product for the following step.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-2-propylamino-pyrimidin kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden:The 4-amino-2-propylamino-pyrimidine used as starting material can be prepared by the following process:
Ein Gemisch von 3,7 g A-Amino-ö-chlor-Z-propylamino-pyrimidin, 140 ml Eisessig und 30 ml 2N Salzsäure wird unter Zusatz von 0,7 g eines 10 %igen Palladium-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff bei Raumtemperatur und 4 bar Druck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand stellt man unter Zusatz von Eis, mit 2-normaler Natriumcarbonatlösung alkalisch und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4-Amino-2-propylamino-pyrimidin wird ohne weitere Reinigung zur folgenden Stufe eingesetzt.A mixture of 3.7 g of A-amino-O-chloro-Z-propylamino-pyrimidine, 140 ml of glacial acetic acid and 30 ml of 2N hydrochloric acid is added with the addition of 0.7 g of a 10% palladium-carbon catalyst until uptake of Hydrogenated 1 molar equivalent of hydrogen at room temperature and 4 bar pressure. Thereafter, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is made alkaline with the addition of ice, with 2N sodium carbonate solution and extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are dried with sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining 4-amino-2-propylamino-pyrimidine is used without further purification for the following step.
Beispiel 30: Analog zu den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt: Example 30 Analogously to the methods described in the preceding examples, the following compounds are also prepared:
2-[(2,6-Diäthoxy-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin, F. 193-195°; 2-[(2-Dimethylamino-6-methoxy-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin,2 - [(2,6-diethoxy-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline, m.p. 193-195 °; 2 - [(2-dimethylamino-6-methoxy-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline,
F. 90-92°;F. 90-92 °;
2-[(2-Isopropoxy-6-methoxy-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin,2 - [(2-isopropoxy-6-methoxy-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline,
F. 209-210°;F. 209-210 °;
2-((2-Butoxy-6-methoxy-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin, F. 184-185°; 2-[(6-Chlor-2-isopropoxy-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin, F 210-211°; 2-[(2,6-Bis-dimethylamino-4-pyrimidiny1)-amino]-2-imidazolin,2 - ((2-Butoxy-6-methoxy-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline, m.p. 184-185 °, 2 - [(6-chloro-2-isopropoxy-4-pyrimidinyl) -amino] 2-imidazoline, F 210-211 °, 2 - [(2,6-bis-dimethylamino-4-pyrimidiny1) amino] -2-imidazoline,
F. 310-312° und dasF. 310-312 ° and the
2-[(2-Isopropoxy-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin. F. 261-263° .2 - [(2-isopropoxy-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline. F. 261-263 °.
221082221082
Die Ausgangsstoffe werden wir folgt hergestellt: ·The starting materials are manufactured as follows: ·
11,5 g (0,5 Mol) Natrium werden in 400 ml absol. Alkohol gelöst, unter.Rühren zum Kochen erhitzt und portionenweise in ca. 20 Minuten 32,8 g (0,2 Mol) 4-Amino-2,6-dichlor-pyrimidin zugegeben. Man kocht danach noch 8 Stunden, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Wasser angerieben, filtriert und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält das 4-Amino-2,6-diäthoxypyrimidin, welches bei 106-108° schmilzt.11.5 g (0.5 mol) of sodium in 400 ml absol. Alcohol dissolved, heated under stirring to boiling and added portionwise in about 20 minutes 32.8 g (0.2 mol) of 4-amino-2,6-dichloro-pyrimidine. It is then boiled for a further 8 hours, filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is triturated with water, filtered and recrystallized from alcohol. This gives the 4-amino-2,6-diethoxypyrimidine, which melts at 106-108 °.
32,8 g (0,2 Mol) 4-Amino-2,6-dichlor-pyrimidin, 400 ml i-Propanol und eine Lösung von 4,6 g (0,2 Mol) Natrium in 100 ml i-Propanol werden 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft unter vermindertem Druck ein, reibt den Rückstand mit Wasser an und erhält durch Filtrieren ein Rohprodukt, welches bei 108-112° schmilzt. Nach Umkristallisieren aus i-Propanol erhält man das 4-Amino-6-chlor-2-isopropoxy-pyriaidin, welches bei 125-127° schmilzt.32.8 g (0.2 mol) of 4-amino-2,6-dichloro-pyrimidine, 400 ml of i-propanol and a solution of 4.6 g (0.2 mol) of sodium in 100 ml of i-propanol become 15 Cooked at reflux for hours. The mixture is evaporated under reduced pressure, the residue is triturated with water and filtered to give a crude product which melts at 108-112 °. After recrystallization from i-propanol gives 4-amino-6-chloro-2-isopropoxy-pyriaidin, which melts at 125-127 °.
18,8 g (0,1 Mol) der letztgenannten Verbindung werden 8 Stunden mit einer Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 100 ml Methanol gekocht. Man filtriert und dampf das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Wasser angerieben, filtriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Amino-2-isopropoxy-6-methoxy-pyrimidin, welches bei 89-90° _schmilzt.18.8 g (0.1 mol) of the latter compound are boiled for 8 hours with a solution of 2.3 g (0.1 mol) of sodium in 100 ml of methanol. The filtered and evaporated, the filtrate under reduced pressure. The residue is triturated with water, filtered and recrystallized from methanol. This gives 4-amino-2-isopropoxy-6-methoxy-pyrimidine, which melts at 89-90 °.
Anstelle der gereinigten Verbindung kann auch das oben beschriebene Rohprodukt, welches bei 108-112° schmilzt, verwendet werden.Instead of the purified compound, the crude product described above, which melts at 108-112 °, can also be used.
In analoger Weise wird auch das 4-Amino-2-n-butoxy-6-methoxypyrimidin, welches bei 94-96° schmilzt, hergestellt.In an analogous manner, the 4-amino-2-n-butoxy-6-methoxypyrimidine, which melts at 94-96 °, prepared.
Die erhaltenen 4-Aminoverbindungen können z.B. gemäss Beispiel 1 in die entsprechenden S-Methyl-isothioharnstoff-Verbindungen umgewandelt werden. Ihre Umsetzung mit Aethylendiamin ergibt die entsprechen-The resulting 4-amino compounds may be e.g. be converted according to Example 1 into the corresponding S-methyl-isothiourea compounds. Their reaction with ethylenediamine gives the corresponding
so - ** - so - ** -
den Imidazolin-Produkte.the imidazoline products.
Beispiel 31: Analog zu den in den vorhergehenden Beispielen, z.B. gemäss den Beispielen 11 und 13, werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt: — - Example 31 : Analogously to those in the preceding examples, for example according to Examples 11 and 13, the following compounds are also prepared:
. 2-[(2-Methyl-6-phenylamino-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin. F. 263-265°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 311-313°. , 2 - [(2-methyl-6-phenylamino-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline. F. 263-265 °. The hydrochloride melts at 311-313 °.
2-[ (6-(4-Methoxy-phenyl)-amino-2-methyl-4-pyrimidinyl)-aminoJ.-2-imidazolin. F. 266-269°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 281-283°.2- [(6- (4-Methoxy-phenyl) -amino-2-methyl-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline. F. 266-269 °. The hydrochloride melts at 281-283 °.
2-[(6-(4-Chlor-phenyl)-amino-2-methyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin. F. 282-284°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 320-322°.2 - [(6- (4-chloro-phenyl) -amino-2-methyl-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline. F. 282-284 °. The hydrochloride melts at 320-322 °.
2-[(2-Methyl-6-phenoxy-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin. Das Hydrochlorid schmilzt bei 302-305°.2 - [(2-methyl-6-phenoxy-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline. The hydrochloride melts at 302-305 °.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten neuen Verbindungen und ihre neuen Vorstufen werden z.B. analog zu denjenigen der Beispiele 11 oder 13 wie folgt hergestellt:The new compounds used as starting materials and their new precursors are e.g. prepared analogously to those of Examples 11 or 13 as follows:
Ad 1): Ausgehend von 4-Amino-6-chlor-2-methyl-pyrimidin und Anilin erhält man das 4-Amino-2-methyl-6-phenylamino-pyrimidin, F. 192-194°. Dieses ergibt nach Umsetzung mit Aethoxycarbonyl-isothiocyanat den entsprechenden Aethoxycarbonyl-thioharnstoff (F.199-200°), der mit 1-normaler Natriumhydroxydlösung zum entsprechenden Thioharnstoff verseift wird (F. 227-230°). Die Umsetzung dieses Thioharnstoffs mit Methyljodid ergibt den als Ausgangsstoff verwendeten N-(2-Methyl-6-phenylamino-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid, welches bei ungefähr 150° schmilzt.Ad 1): Starting from 4-amino-6-chloro-2-methyl-pyrimidine and aniline, the 4-amino-2-methyl-6-phenylamino-pyrimidine, mp 192-194 °. This gives after reaction with ethoxycarbonyl isothiocyanate the corresponding Aethoxycarbonyl-thiourea (F.199-200 °), which is saponified with 1 normal sodium hydroxide solution to the corresponding thiourea (mp 227-230 °). Reaction of this thiourea with methyl iodide gives the starting N- (2-methyl-6-phenylamino-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide which melts at about 150 ° C.
Ad 2): Ausgehend von 4-Amino-6-chlor-2-methyl-pyrimidin und p-Anisidin erhält man das 4-Amino-6-(4-methoxyphenyl)-amino-2-methyl-pyrimidin, F. 243-245°. Dieses ergibt nach Umsetzung mit Aethoxycarbonyl-isothio-Ad 2): starting from 4-amino-6-chloro-2-methyl-pyrimidine and p-anisidine, the 4-amino-6- (4-methoxyphenyl) -amino-2-methyl-pyrimidine, mp 243- 245 °. This gives after reaction with ethoxycarbonyl-isothio
22ί08222ί082
cyanat in Aceton und' Dimethylformamid den entsprechenden Aethoxy- ., carbonyl-thioharnstoff (F. 198-200°), der mit 1-normaler Natriumhydroxydlösung zum entsprechenden Thioharnstoff verseift wird. (F 221-224°). Die Umsetzung dieses Thioharnstoffes mit Methyljodid in Methanol-Dimethylformamid ergibt den ,als Ausgangsstoff, verwendeten N-[ 6-(4- , methoxy-phenyl)-amino-2-methyl— 4-pyrimidinyl]-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid, welches bei 165-167° schmilzt.cyanate in acetone and 'dimethylformamide the corresponding ethoxy-, carbonyl-thiourea (mp 198-200 °), which is saponified with 1 normal sodium hydroxide solution to the corresponding thiourea. (F 221-224 °). Reaction of this thiourea with methyl iodide in methanol-dimethylformamide gives the N- [6- (4-methoxyphenyl) amino-2-methyl-4-pyrimidinyl] -S-methyl-isothiourea hydroiodide used as the starting material. which melts at 165-167 °.
Ad 3): Ausgehend von 4-Amino-6-chlor-2-methyl-pyrimidin und p-Chloranilin erhält man das 4-Amino-6-(4-chlorphenyl)-amino-2-methyl-pyrimidin, F. 180-182°. Dieses ergibt nach Umsetzung mit Aethoxycarbonyl-. isothiocyanat in Aceton und Dimethylformamid den entsprechenden Aethoxycarbonyl-thioharnstoff (F. 200-202°), der mit 2-normaler Natriumhydroxydlösung zum entsprechenden Thioharnstoff verseift wird (F. 242-245° unter Zersetzung). Die Umsetzung dieses Thioharnstoffes mit Methyljodid in Aceton ergibt den als Ausgangsstoff verwendeten N- [ 6-(4-chlorphenyl)-amino-2-methy1-4-pyrimidiny1]-S-methy1-isothioharnstoff-hydrojodid, welches bei 212-215° schmilzt.Ad 3): Starting from 4-amino-6-chloro-2-methyl-pyrimidine and p-chloroaniline, the 4-amino-6- (4-chlorophenyl) -amino-2-methyl-pyrimidine, mp 180- 182 °. This gives after reaction with ethoxycarbonyl. Isothiocyanat in acetone and dimethylformamide the corresponding Aethoxycarbonyl-thiourea (mp 200-202 °), which is saponified with 2-normal sodium hydroxide solution to the corresponding thiourea (mp 242-245 ° with decomposition). Reaction of this thiourea with methyl iodide in acetone gives the starting N- [6- (4-chlorophenyl) -amino-2-methyl-4-pyrimidiny1] -S-methyl-isothiourea hydroiodide, which melts at 212-215 ° ,
Ad 4): Ausgehend von 4-Amino-6-chlor-2-methyl-pyrimidin und Phenolnatrium erhält man das 4-Amino-2-methyl-6-phenoxy-pyrimidin (F.165-167°). Dieses ergibt nach Umsetzung mit Aethoxycarbonyl-isothiocyanat in Aceton den entsprechenden Aethoxycarbonyl-thioharnstoff (F. 139-141°), der mit 1-normaler Natriumhydroxydlösung zum entsprechenden Thioharnstoff verseift wird (F. 221-224°). Die Umsetzung der letztgenannten Verbindung mit Methyljodid in Methanol-Dimethylformamid ergibt den als Ausgangsstoff verwendeten N-(2-Methyl-6-phenoxy-4-pyrimidinyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid.Ad 4): Starting from 4-amino-6-chloro-2-methyl-pyrimidine and phenol sodium, the 4-amino-2-methyl-6-phenoxy-pyrimidine (F.165-167 °). This gives after reaction with ethoxycarbonyl isothiocyanate in acetone the corresponding ethoxycarbonyl thiourea (mp 139-141 °), which is saponified with 1 normal sodium hydroxide solution to the corresponding thiourea (mp 221-224 °). Reaction of the latter compound with methyl iodide in methanol-dimethylformamide gives the starting N- (2-methyl-6-phenoxy-4-pyrimidinyl) -S-methyl-isothiourea hydroiodide.
Beispiel 32: Analog zu den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt: Example 32 : Analogously to the methods described in the preceding examples, the following compounds are also prepared:
2-[(4-Pyrimidinyl)-amino]-2~imidazolin.2 - [(4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazolin ~.
221082221082
2-[(2-Butylamino-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin.2 - [(2-butylamino-4-pyrimidinyl) -amino] -2-imidazoline.
Beispiel 33: Tabletten enthaltend 0,1 g des Hydrochloride von Example 33 : Tablets containing 0.1 g of the hydrochlorides of
2-[(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-amino]-2-imidazolin, können wie folgt hergestellt werden:2 - [(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline can be prepared as follows:
Zusammensetzung (für 1000 Tabletten): Composition (for 1000 tablets):
2-[ (2,6-Dimethy 1-4-pyrimidinyl)-amino]-2--imidazolin-2- [(2,6-Dimethy 1-4-pyrimidinyl) amino] -2-imidazoline
hydrochlorid 100,0 g .hydrochloride 100.0 g.
Lactose . 50,0 gLactose. 50.0 g
Weizenstärke 73,0 gWheat starch 73.0 g
Kolloidale Kieselsäure 13,0 gColloidal silica 13.0 g
Magnesiumstaarat 2,0 gMagnesium staarat 2.0 g
Talk . 12,0.gTalk. 12,0.g
Wasser q.s.Water q.s.
Das 2-[(2,6-Dimethy1-4-pyrimidiny1)-amino]-2-imidazolin-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entsteht. Diese wird durch ein Sieb von 3..mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst.The 2 - [(2,6-dimethy1-4-pyrimidiny1) amino] -2-imidazoline hydrochloride is mixed with a portion of the wheat starch, with the lactose and colloidal silica, and the mixture is forced through a sieve. Another part of the wheat starch is gelatinized with 5 times the amount of water on the water bath and the above powder mixture kneaded with this paste until a weak plastic mass. This is pressed through a sieve of 3..mm mesh size, dried and the dry granules are again driven through a sieve. Then the remaining wheat starch, the talc and the magnesium stearate are added and the resulting mixture is compressed into tablets of 0.25 g.
In analoger Weise werden auch Tabletten oder andere pharmazeutische Präparate, welche eine andere Verbindung der Erfindung, z.B. eine solche der vorhergehenden Beispiele enthalten, hergestellt.In an analogous manner, tablets or other pharmaceutical preparations containing another compound of the invention, e.g. containing one of the preceding examples, prepared.
Claims (6)
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51 -
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