DE831882C - Verfahren zur Herstellung von konzentrierten, injizierbaren und unzersetzt sterilisierbaren Loesungen von Eisen-(3)-Polyoxycarbonsaeure-Komplexverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von konzentrierten, injizierbaren und unzersetzt sterilisierbaren Lösungen von Eisen-(3)-Polyoxycarbonsäure-Komplexverbindungen Die Eisentherapie ist klinisch heute fest begründet. Die ansicht jedoch. daß nur Eisen-(2)-Salze diese Therapie einleiten können, konnte nicht aufrechterhalten werden (E. S t a r k e n s t e i n, Handbuch der experimentellen Pharmokologie, Bd. lii 2. Teil 1934). Eisen-(3)-Salze sind für die Therapie ebenso geeignet wie Eisen-(2)-Salze, wenn sie nur in geeigneter, injizierbarer Form vorliegen. Wegen der stark eiewißfällenden Wirkung der Eisen-(3)-lonen kann es sich bei injizierbaren Lösungen nur um Eisen-(3)-Komplexsalze handeln, die eiiierseits l)ei PH PH 7 7 keine für Eiweißfällungen ausreichende sekundäre Dissoziation erleiden, die anderseits aber doch genügend instabil siiid, daß sie im Organismus in die Eiweißkom-1(1 exe überführuar sind.
• I) a es uiimöglich ist, durch orale Eisengaben die Eisenkonzentration im Blutserum in jedem Fall genügend zu erhöhen, hat man versucht, injizierbare Eisenlösungen zu gewinnen. Es handelt sich dabei einmal um Eisen- (2) -Salzlösungen ohne Komplexbildung. Wegen der Gefahren solcher Injektionen mit ionogen gebundenem Eisen können nur weige Kul>ikzentimeter einer I bis 2 mg je Kubikzentimeter enthaltenden Lösung injiziert werden.
• Es sind auch schon Komplexverbindungen des dreiwertigen Eisens mit Oxycarbonsäuren sowie mit Rohrzucker zur Injektion benutzt worden.
• Nach N i s s e m und R o h s o n, Lancet 1949.
• 5. 686 his 689, ist der Eisen-(3)-Saccharatkomplex unter Umständen recht toxisch. Die Komplexverhindungen des dreiwertigen Eisens mit Oxycarbon- säuren sind nach E. S t a r k e n s t e i n, loc. cit.
• 5. 1117 bis 1121 noch so giftig, daß bei der in der Praxis geforderten hohen Dosierung von 100 bis 200 mg Eisen pro Injektion eine bedeutende Gefahr für den Patienten besteht. Die von S t a r k e n -s t e i n gemachten Angaben konnten im Falle des Eisen - (3) - Gluconatkomplexes bestätigt werden.
• Beim Kaninchen lagen die letalen Dosen bei der Eisengluconatkomplexverbindung unter 30 mg je Kilogramm, teilweise erheblich niedriger, z. B. bei 3 bis 6 mg je Kilogramm.
• Es wurde nun gefunden, daß man die Giftigkeit von Eisen-(3)-Komplexverbindungen mit Polyoxycarbonsäuren auf einen praktisch unmeßbaren Betrag vermindern kann, wenn man die Komplexverbindungen in Gegenwart von Wasser bei einem PH von 10 bis 11 auf wesentlich über 100° erhitzt. Die so behandelten Substanzen wurden von der sehr empfindlichen Katze bei intravenöser Injektion reaktionslos vertragen, wenn den Tieren 100 mg Eisen je Kilogramm auf einmal gegeben wurden.
• Im einzelnen erfolgt die Darstellung dieser ungiftigen Substanzen nach der vorliegenden Erfindung, indem man etwa 2 Mole der wasserlöslichen Salze der Polyoxycarbonsäuren, in möglichst wenig Wasser gelöst, mit Eisen- (3) -Oxydhydrat, das etwa 1 Grammatom Eisen enthält, versetzt, die Mischung mit Natronlauge oder einer anderen starken Base, wie z. B. Äthanolamin, auf PH bis 11 bringt und nun bei Atmosphärendruck zum Sieden erhitzt. Dabei erfolgt rasche Auflösung des Eisenoxydhydrats. Durch Verdampfen des Wassers steigt die Konzentration der Lösung und damit der Siedepunkt. Wenn die Masse eine Temperatur von 120 bis 130 angenommen hat, hält man diese 1 Stunde konstant.
• Die dann erhaltene Masse ergibt nicht viskose, konzentrierte wäßrige Lösungen, die 20 mg und mehr Eisen je Kubikzentimeter enthalten können.
• Die Lösungen sind bei 100° unzersetzt sterilisierbar.
• Als eisenkomplexbindende Polyoxycarbonsäuren komlllell z. B. in Frage die Onsäuren, die Uronsäuren oder die zweibasischen Polyoxycarbonsauren.
• Beispiel I 43 g (1/10 Mol) Calciumgluconat werden in warmem Wasser gelöst. Man fällt das Calcium mit der berechneten Menge Natriumcarbonat und dampft die Lösung des erhaltenen natriumgluconats auf etwa 150 ccm ein. In diese Lösung gibt man eine Paste von Eisen-3-oxydhydrat, die 5.6 g Eisen enthält und so viel Natronlauge, daß der PH-Wert ungefähr 1 1 ist. Nun erdampft man in einem Ölbad das Wasser bei Antmospharendruck, bis die Masse eine Temperatur von 120 bis 1300 aiigenommen hat.
• Man hält diese Temperatur 1 Stunde konstant, löst den Kolbeninhalt in etwas destillitertem Wasser und füllt so weit mit destilliertem Wasser auf, daß 1 ccm der Lösung 20 mg, oder wenn gewünscht. noch mehr Eisen enthält. Nach dem Abfüllen in Ampullen wird dreimal 1 Stunde bei 100° sterilisiert.
• B e i s p i e l 2 42,0 g (2/10 Mol) Schleimsäure und eine Paste von Eisen-3-oxfdhydrat, die ,ö g Eisen enthält, werden in 200 ccm Wasser suspendiert. Diese Mischung X-ird so lange mit Äthanolamin versetzt, bis der PH-Wert ungefähr 11 beträgt. Daunt dempft man die Mischung bei Atmosphärendruck so weit ein, bis die Innentemperatur des Rückstandes auf 120 bis 1300 angestiegen ist. Man hält 1 Stunde die Temperatur koiistant und löst nach dem Abkühlen die Masse iii Wasser zu einer l (isung der gewünschten Eisenkonzentration auf. Nach dem Abfiillen in Anipullen wird dreimal je 1 Stunde bei 100° sterilisiert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von konzentrierten, injizierbaren und unzersetzt sterilisierbaren Lösungen von Eisen-(3)-Polyoxycarbonsäure-Komplexverbindungen hoher \erträglichkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Polyoxycarbonsäure, zweckmäßig etwa 2 Mol, in wäßriger Lösung mit E isen-3- oxydhydrat, das 56 g Eisen enthält und mit Natronlauge oder einer anderen starken Base, wie z. B. Äthanolamin, bis zum PH 10 bis 11 versetzt, die Mischung einengt, den Rückstand wesentlich über IOO°, zweckmäßig auf I20 bis I300, erhitzt, und die Masse anschließend in Wasser zu einer Lösung der gewünschten Eisenkonzentration auflöst.