Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten Die vorliegende Erfindung
betrifft die Herstellung von Harnstoffderivaten der Formel Ph2CH-NHCONH-acyl, worin
Ph Phenyl und Acyl einen organischen Säurerest, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl,
Chloroacetyl oder Benzoyl, bedeuten. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften und sind als Analgetica, Hypnotica, Sedativa und Antiepileptica verwendbar.Process for the preparation of urea derivatives The present invention
relates to the production of urea derivatives of the formula Ph2CH-NHCONH-acyl, in which
Ph phenyl and acyl an organic acid residue, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl,
Chloroacetyl or benzoyl. These compounds have valuable pharmacological properties
Properties and can be used as analgesics, hypnotics, sedatives and antiepileptics.
Gemäß der Erfindung werden die neuen Harnstoffderivate dadurch gewonnen,
daß man Benzhydrylharnstoff mit einem Acylierungsmittel umsetzt. Als Acylierungsmittel
können insbesondere Carbonsäurehalogenide, vor allem -chloride, verwendet werden,
und es ist dann zweckmäßig, die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes,
z. B. Pyridin, durchzuführen. Die Acylierung kann auch vermittels eines Carbonsäureanhydrids
oder mittels der Carbonsäure in Gegenwart eines Anhydrids bewerkstelligt werden.
Beispiel i Eine Mischung von 2o g Benzhydrylharnstoff, ioo ccm 97,5°/oiger Ameisensäure
und 9 ccm Acetanhydrid wird am Rückflußkühler während einer Stunde gekocht. Das
Reaktionsgemisch wird dann eingedampft, und der Rückstand wird erneut mit den gleichen
Mengen Ameisensäure und Acetanhydrid unter Rückfluß gekocht. Der Rückstand, welcher
nach erneutem Eindampfen des Reaktionsgemisches hinterbleibt, wird in 75 ccm kochendem
Xylen gelöst. Beim Abkühlen scheiden sich aus der Lösung Kristalle von N1-Benzhydryl-N2-formylharnstoff
aus, welche bei etwa i8o° C schmelzen. Nach Umkristallisieren
aus
Äthanol erhält m#n N1-Benzhydryl-N2-formylharnstoff vom Schmelzpunkt igo bis igi°
C.According to the invention, the new urea derivatives are obtained by
that one reacts benzhydryl urea with an acylating agent. As an acylating agent
In particular, carboxylic acid halides, especially chlorides, can be used,
and it is then advisable to carry out the reaction in the presence of an acid-binding substance,
z. B. pyridine to perform. The acylation can also be carried out using a carboxylic acid anhydride
or by means of the carboxylic acid in the presence of an anhydride.
Example i A mixture of 20 g of benzhydryl urea, 100 cc of 97.5% formic acid
and 9 cc of acetic anhydride is refluxed for one hour. That
The reaction mixture is then evaporated and the residue is redone with the same
Quantities of formic acid and acetic anhydride boiled under reflux. The residue, which
after renewed evaporation of the reaction mixture remains, is boiling in 75 ccm
Xylene dissolved. On cooling, crystals of N1-benzhydryl-N2-formylurea separate from the solution
which melt at around 180 ° C. After recrystallization
the end
Ethanol contains m # n N1-benzhydryl-N2-formylurea from melting point igo to igi °
C.
Beispiel 2 Zu einer Lösung von 15o g Benzhydrylharnstoff in 45o ccm
Pyridin, welche in einem Eisbade gekühlt ist, werden 84 ccm Acetylchlorid allmählich
unter Rühren zugesetzt. Nach Entfernen des Eisbades steigt die Temperatur spontan
auf go° C. Die Reaktion wird vervollständigt durch Kochen am Rückflußkühler während
3o Minuten. Beim Abkühlen und nach Zugabe von zunächst 300 ccm Äthanol und
dann 2ooo ccm Wasser kristallisiert N1-Benzhydryl-Na-acetylharnstoff aus. Das rohe,
gelbliche Produkt wird mit trockenem, eiskaltem Äthanol gewaschen und noch feucht
in 60o ccm kochendem Äthanol gelöst; die Lösung wird durch Tierkohle filtriert,
worauf dem Filtrate 1500 ccm Wasser zugesetzt werden. Nach Waschen mit trockenem,
eiskaltem Äthanol und Trocknen zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 151 bis
153° C, der nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol auf 154 bis 155° C steigt.
Beispiel 3 Eine Mischung von 5 g Benzhydrylharnstoff, 15 ccm Pyridin und 2,55 g
Propionylchlorid wird während 45 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen
werden io ccm Äthanol und 2o ccm Wasser zugesetzt. Dabei bilden sich Kristalle von
N1-Benzhydryl-Nz-propionylharnstoff, welche von der Mutterlauge abfiltriert und
nach Umkristallisieren aus io ccm Äthanol einen Schmelzpunkt von 13o bis 131° C
zeigen. Beispiel 4 Einer gekühlten Lösung von 11,3g Benzhydrylharnstoff in 3o ccm
Pyridin werden allmählich unter Rühren 7,7 g Benzoylchlorid zugesetzt. Die Mischung
wird während 30 Minuten am Rückflußkühler gekocht, worauf 15 ccm Äthanol
und 15o ccm Wasser zugesetzt werden. Dabei scheidet sich N1-Benzhydryl-N2-benzoylharnstoff
aus, welcher abfiltriert, mit einer 5%igen Sodalösung, Wasser und Äthanol gewaschen
und dann aus 150 ccm Xylen umkristallisiert wird. Nach erneutem Waschen mit Äthanol
und Trocknen schmelzen die Kristalle bei 202 bis 2o3° C; nach weiterem Umkristallisieren,
zunächst aus Xylen und dann aus Äthanol, liegt der Schmelzpunkt bei 2o8 bis 21o°
C. Beispiel 5 Eine Mischung von 1,7 g Benzhydrylharnstoff und o,6 ccm Chloracetylchlorid
wird auf einem Ölbad während 15 Minuten auf ioo bis 12o° C erhitzt. Dabei bildet
sich eine klare Lösung, welche dann fest wird. Das feste Produkt wird gekühlt, mit
2o ccm Wasser gewaschen und dann in 3,5 ccm Methanol gelöst, worauf man durch Kühlen
mit trockenem Eis eine Kristallisation bewirkt. Das kristalline Produkt wird in
heißem Xylen gelöst; die Lösung wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert.
Beim Stehenlassen während 16 Stunden und nach teilweiser Verdampfung des Xylens
kristallisiert N1-Benzhydryl-NZ-chloroacetylharnstoff aus dem Filtrate aus; nach
Umkristallisieren aus Methanol findet man dessen Schmelzpunkt bei 120 bis 121° C.Example 2 To a solution of 150 g of benzhydryl urea in 45 ° cc of pyridine, which is cooled in an ice bath, 84 cc of acetyl chloride are gradually added with stirring. After removing the ice bath, the temperature rises spontaneously to 0 ° C. The reaction is completed by boiling on the reflux condenser for 30 minutes. On cooling and after adding initially 300 cc of ethanol and then 2,000 cc of water, N1-benzhydryl-Na-acetylurea crystallizes out. The raw, yellowish product is washed with dry, ice-cold ethanol and dissolved in 60o cc of boiling ethanol while it is still moist; the solution is filtered through animal charcoal, after which 1500 cc of water are added to the filtrate. After washing with dry, ice-cold ethanol and drying, the compound has a melting point of 151 to 153 ° C., which rises to 154 to 155 ° C. after recrystallizing twice from ethanol. Example 3 A mixture of 5 g of benzhydryl urea, 15 cc of pyridine and 2.55 g of propionyl chloride is refluxed for 45 minutes. After cooling, 10 cc of ethanol and 20 cc of water are added. Crystals of N1-benzhydryl-Nz-propionylurea are formed, which are filtered off from the mother liquor and, after recrystallization from 10 cc of ethanol, have a melting point of 130 to 131 ° C. Example 4 7.7 g of benzoyl chloride are gradually added to a cooled solution of 11.3 g of benzhydrylurea in 30 cc of pyridine, with stirring. The mixture is refluxed for 30 minutes, after which 15 cc of ethanol and 150 cc of water are added. N1-benzhydryl-N2-benzoylurea separates out, which is filtered off, washed with a 5% sodium carbonate solution, water and ethanol and then recrystallized from 150 cc of xylene. After washing again with ethanol and drying, the crystals melt at 202 to 2o3 ° C; after further recrystallization, first from xylene and then from ethanol, the melting point is from 208 to 210 ° C. Example 5 A mixture of 1.7 g of benzhydrylurea and 0.6 cc of chloroacetyl chloride is heated to 100 to 120 ° on an oil bath for 15 minutes C heated. A clear solution forms, which then solidifies. The solid product is cooled, washed with 20 cc of water and then dissolved in 3.5 cc of methanol, whereupon crystallization is effected by cooling with dry ice. The crystalline product is dissolved in hot xylene; the solution is filtered after cooling to room temperature. On standing for 16 hours and after partial evaporation of the xylene, N1-benzhydryl-NZ-chloroacetylurea crystallizes out of the filtrate; after recrystallization from methanol, its melting point is found at 120 to 121 ° C.