DE69929877T2 - BENZOCHINONDERIVATE ENTHALTENDE HEMMER VON NF-kB - Google Patents

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Yoichi Toyonaka-shi NUNOKAWA
Kenji Osaka-shi SUZUKI
Masayuki Ibaraki-shi SAITOH
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft NF-κB-Inhibitoren und insbesondere präventive oder therapeutische Mittel für Erkrankungen, die durch die Aktivierung von NF-κB ausgelöst werden, umfassend ein Benzochinon-Derivat oder seine Hydrochinon-Form oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff.
  • Stand der Technik
  • Stickstoffoxid (NO) wird aus L-Arginin als Substrat durch NO-Synthase (NOS) biosynthetisiert. Gegenwärtig wurden drei Isozyme von NOS gefunden: Das Gehirn-Isozym (bNOS), das Endothel-Isozym (eNOS) und das induzierbare Isozym (iNOS) (Moncada, S. und Higgs, A. (1993) N. Eng. J. Med. 329: 2002–2012). Die Transkription von iNOS kann durch eine Wirkung von Endotoxinen und Cytokinen auf Makrophagen, vaskuläre glätte Muskelzellen, Leberzellen, Chondrozyten, Gliazyten usw. aktiviert werden, was zur Expression führt (Fortsremann, U., Gath, I., Schwarz, P., Closs, E. I. und Kleinert, H. (1995) Biochem. Pharmacol. 50: 1321–1332).
  • Es wurde berichtet, dass iNOS durch entzündliche Zustände unabhängig von der Art induziert wird und es wurde gezeigt, dass die Suppression der enzymatischen Aktivität und der Expression für die Verbesserung von Krankheitszuständen nützlich ist (Cattell, V. und Jansen, A. (1995) Histochem. J. 27: 777–784; Nussler, A. K. und Billiar, T. R. (1993) J. Leukoc. Biol. 54: 171–178).
  • Es wurde berichtet, das Argininderivate oder Aminoguanidin eine pharmakologische Wirkung bei Modelltieren für Myokarditis, Zerebralinfarkt, Arthritis, Sepsis, multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematosus und Insulinabhängigem Diabetes mellitus ausüben (Moncada, S. und Higgs, E. A. (1995) Faseb. J. 9: 1319–1330). Obwohl L-N-Monomethylargenin, ein NOS-Inhibitor, bei hohen Dosierungen hochtoxisch ist, verbessert er nicht nur einen niedrigen Blutdruck bei der Sepsis, sondern hat auch eine ausgeprägte präventive Wirkung, und klinische Versuche werden gegenwärtig unternommen (Moncada, S. und Higgs, E. A. (1995) Faseb. J. 9: 1319–1330).
  • Weiterhin wurde gezeigt, dass eine Resistenz gegenüber einer Sepsis oder Entzündung, die von Carageen induziert wird, vorliegt, dargestellt in Experimenten unter Verwendung von iNOS-Knock-out-Mäusen, was zeigt, dass die Expression von iNOS diese pathologischen Zustände auslöst (Wei, X. Q., Charles, I. G., Smith, A., Ure, J., Feng, G. J., Huang, F. P., Xu, D., Müller, W., Moncada, S. und Liew, F. Y. (1995) Nature 375: 408–411).
  • Ein durch die Induktion der iNOS-Expression erzeugter Überschuss an NO wird vermutlich normale Zellen schädigen und verschiedene Krankheitszustände auslösen. Andererseits werden die konstitutiv auftretenden NOS (cNOS), die eNOS oder bNOS genannt werden, benötigt, um einen Anstieg des Blutdrucks zu unterdrücken und diesen zu erhalten. So sind Inhibitoren nötig, die die Aktivität von cNOS nicht inhibieren und für iNOS spezifisch sind. Da die Regionen der Proteine, die die enzymatische Aktivität von Isozymen regulieren, jedoch zueinander in ihrer Primärstruktur sehr ähnlich ist, wurden bis jetzt keine NOS-Inhibitoren angetroffen, die ausreichend spezifisch sind (Ogden, J. E. und Moore, P. K. (1995) Trends Biotechnol. 13: 70–78, Manning, R., Jr., Hu, L., Mizelle, H. L., Montani, J. P. und Norton, M. W. (1993) Hypertension 22: 40–48).
  • Als Enzyminhibitoren wurden im wesentlichen L-Arginin-(und Aminosäure-)Derivate entwickelt, jedoch haben viele von ihnen nur eine niedrige Isozymspezifität. Obwohl berichtet wurde, dass Aminoguanidin und Amidinderivate, wenn auch nur schwach effektiv, eine relative iNOS-spezifische inhibitorische Wirkung aufweisen (Southan, G. J. und Szabo, C. (1996) Biochem. Pharmacol. 51: 383–394), wurden bis jetzt jedoch noch keine pharmazeutischen Mittel mit adäquater Spezifität gefunden.
  • Andererseits wird angenommen, das TNF-α, ein Cytokin, das von verschiedenen Zellen erzeugt wird, einschließlich Makrophagen, ein wichtiger Mediator der Entzündung ist (Vassalli, P. (1992) Annu. Rev. Immunol. 10: 411–452). Es gibt wachsende Beweise, dass eine exzessive Produktion von TNF-α normale Zellen schädigt und verschiedene pathologische Zustände auslöst (Muto, Y., Nouri-Aria, K. T., Meager, A., Alexander, G. J., Eddleston, A. L. und Williams, R. (1988) Lancet 2: 72–74; Sharief, M. K. und Hentges, R. (1991) N. Engl. J. Med. 325: 467–472).
  • Ein Anstieg an TNF-α wurde in der Synovialflüssigkeit und dem Blut von Patienten beobachtet, die z.B. rheumatoide Arthritis hatten (Tetta, C., Camussi, G., Modena, V. Di Vittorio, C. und Baglioni, C. (1990) Ann. Rheum. Dis. 49: 665–667; Venn, G., Nietfeld, J. J., Duits, A. J., Brennan, F. M., Arner, E., Covington, M., Billingham, M. E. und Hardingham, T. E. (1993) Arthritis Rheum. 36: 819–826). Ein Antikörper gegen TNF-α hat sich auch als effektiv in klinischen Versuchen erwiesen (Elliott, M. J., Maini, R. N., Feldmann, M., Long-Fox, A. Charles, P., Bijl, H. and Woody, J. N. (1994) Lancet 344: 1125–1127; Elliott, M. J., Maini, R. N., Feldmann, M., Kalden, J. R., Antoni, C., Smolen, J. S., Leeb, B., Breedveld, F. C., Macfarlane, J. D., Bijl, H. et al. (1994) Lancet 344: 1105–1110; Rankin, E. C., Choy, E. H., Kassimos, D., Kingsley, G. H., Sopwitch, A. M., Isenberg, D. A. und Panayi, G. S. (1995) Br. J. Rheumatol. 34: 334–342).
  • Weiterhin wurde auf die Beteiligung von TNF-α bei der Sepsis oder entzündlichen Verdauungstrakterkrankungen hingewiesen und die verbessernden Wirkungen von anti-TNF-α-Antikörpern bei diesen Erkrankungen konnten beobachtet werden (Vincent, J. L., Bakker, J., Marecaux, G., Schandene, L., Kahn, R. J. und Dupont, E. (1992) Chest 101: 810–815; Hinshaw, L. B., Tekamp-Olson, P., Chang, A. C., Lee, P. A., Taylor, F., Jr., Murray, C. K., Peer, G. T., Emerson, T., Jr., Passey, R. B. und Kuo, G. C. (1990) Circ. Shock 30: 279–292).
  • Diese Feststellungen zeigen deutlich an, dass die exzessive Produktion von TNF-α verschiedene Entzündungen auslöst und verschlechtert und daher ist eine Entwicklung von Pharmazeutika nötig, die die Produktion von TNF-α inhibieren können (Nyman, U., Mussener, A., Larsson, E., Lorentzen, J. und Klareskog, L. (1997) Clin. Exp. Immunol. 108: 415–419).
  • Es wurde so erkannt, dass sich iNOS und TNF-α unter den Gründen für verschiedene Entzündungen befinden. Die Tatsache jedoch, dass für viele andere Mediatoren demonstriert wurde, dass sie eine Entzündung auslösen und dadurch der Grund für Erkrankungen sind und dass dies nicht einem bestimmten dieser Mediatoren zugeschrieben werden kann, erschwert die Entwicklung von Therapeutika. Unter diesen Umständen besteht ein großer Bedarf an niedermolekularen Verbindungen, die nicht nur die Expression bestimmter Proteine unterdrücken, sondern in breitem Ausmaß Produktion und Expression von Proteinen inhibieren, die als auslösende Faktoren an der Entzündung beteiligt sind.
  • NF-κB ist eine Protein, das die Genexpression reguliert und gehört zu den sog. Transkriptionsfaktoren. Wenn normale Zellen mit einem EntzündungsCytokin wie Interleukin-1 (IL-1) und TFN-α, einem Lipopolysaccharid oder mit ultravioletten Strahlen stimuliert werden, wird NF-κB aktiviert und sie transduzieren vom Zytoplasma in den Kern, wo sie an spezifische Nukleotidsequenzen auf der genomischen DNA binden und dadurch an der Expression verschiedener Gene involviert sind (Blackwell, T. S. und Christman, J. W. (1997) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 17: 3–9).
  • Gene, die iNOS und TNF-α kodieren, weisen Regionen auf, obwohl sie vollständig unterschiedlich voneinander sind, an die NF-κB an der Expressionskontrollregion des genomischen Gens davon bindet, und dadurch gibt es wachsende Beweise dafür, dass die Aktivierung von NF-κB für die Expression dieser Proteine im allgemeinen wichtig ist, (Jongeneel, C. V. (1994) Prog. Clin. Biol. Res. 388: 367–381; Xie, Q. W., Kashiwabara, Y und Nathan, C. (1994) J. Biol. Chem. 269: 4705–4708; Nunokawa, Y., Oikawa, S. und Tanaka, S. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 223; 347–352).
  • Viele Gene, die an den immunologischen entzündlichen Reaktionen unter der Expressionskontrolle von NF-κB involviert sind, wurden zusätzlich zu iNOS und TNF-α erkannt, einige für entzündliche Cytokine wie z.B. IL-1, IL-6 und IL-8, wie auch für Zelladhäsionsfaktoren wie ICAM-1, VCAM-1 und ELAM-1 oder ähnliche (Collins, T., Read, M. A., Neish, A. S., Whitley, M. Z., Thanos, D. und Maniatis, T. (1995) Faseb. J. 9: 899–909). Weiterhin ist bekannt, dass entzündliche Cytokine NF-κB-aktivierende Signale über verschiedene Wege transduzieren, wenn sie an Rezeptoren gebunden sind, und es wird angenommen, dass diese Tatsache der Grund dafür ist, dass die Entzündung sich weiter verschlechtert. So wird die Aktivierung von NF-κB bei der Entzündung als ätiologische und verschlechternde Ursache für Erkrankungen verstanden (Bäuerle, P. A. und Baichwal., V. R. (1997) Adv. Immunol. 65: 111–137).
  • In den letzten Jahren wurde auch berichtet, dass HIV, HTLV-1, CMV, Adenovirus und ähnliche NF-κB in Wirtszellen aktivieren (Dezube, B. J., Pardee, A. B., Beckett, L. A., Ahlers, C. M., Ecto, L., Allen-Ryan, J., Anisowicz, A., Sager, R. und Crumpacker, C. S. (1992) J. Acquir. Immune Def. Syndr. 5: 1099–1104; Nabel, G. und Baltimore, D. (1987) Nature 326: 711–713; Fazely, F. Dezube, B. J., Allen-Ryan, J., Pardee, A. B. und Ruprecht, R. M. (1991) Blood 77: 1653–1656; Munoz, E. und Israel, A. (1995) Immunobiology 193: 128–136). Die Aktivierung von NF-κB aktiviert wiederum seine Transkription, was zum Fortschreiten der viralen Propagation und Infektion führt.
  • Dementsprechend ist es möglich, die Induktion der Expression dieser entzündlichen Cytokine, Gene von Adhäsionsmolekülen und Viren durch Inhibition der Aktivierung von NF-κB vollständig zu supprimieren, und NF-κB-Inhibitoren sind vielversprechende Therapeutika für solche Erkrankungen, die entweder direkt oder indirekt durch die Aktivierung von NF-κB ausgelöst werden, insbesondere verschiedene entzündliche Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und virale Erkrankungen und immunosuppressive Mittel.
  • Therapeutika, die zur Zeit für chronische Erkrankungen verwendet werden, beinhalten Steroidhormone wie z.B. Glukocortikoide, nicht steroidale Aspirinformulierungen und ähnliche. Von Glukocortikoiden ist jedoch bekannt, dass sie mit dem Auftreten schwerer Nebenwirkungen wie z.B. einer Verschlechterung der infektiösen Erkrankungen, dem Ausbruch von peptischem Ulzer und zentralen Effekten assoziiert sind, und daher sind sie für eine Langzeitverabreichung nicht zugänglich. Weiterhin stellen die nicht steroidalen Mittel, obwohl sie die Produktion von Prostaglandinen usw. unterdrücken, keine heilende Behandlung bereit und es ist bekannt, dass sie Nebenwirkungen wie den Ausbruch von peptischem Ulzer und zentralen Wirkungen ausüben.
  • Es wurde auch in den letzten Jahren berichtet, das antientzündliche Arzneimittel bei hohen Dosierungen die Aktivierung von NF-κB inhibieren (Auphan, N., DiDonato, J. A., Rosette, C., Halmberg, A. und Karin, M. (1995) Science 270: 286–290; Shackelford, R. E., Alford, P. B., Xue, Y., Thai, S. F., Adams, D. O. und Pizzo, S. (1997) Mol Pharmacol. 52: 421–429; Bitko, V., Velazquez, A. Yang, L., Yang, Y. C. und Barik., S. (1997) Virology 232: 369–378). Aufgrund ihrer diversen pharmakologischen Wirkungen weisen diese Verbindungen jedoch Nebenwirkungen auf und daher ist die Entwicklung von sichereren Arzneimitteln, basierend auf einem neuen Mechanismus, nötig.
  • Als das Verfahren zur Inhibition der Wirkungen von NF-κB wurde die Verwendung von Antikörpern betrachtet, die spezifisch an TNF-α und TNF-Rezeptorproteine binden. Diese sind jedoch bei Makromolekülproteinen und für eine orale Verabreichung nicht geeignet.
  • Phenylmethylbenzochinonderivate üben eine Wirkung zur Verbesserung der cerebralen Funktionen bei Versuchstieren einer Anoxie bei niedrigen Dosierung aus, und es wurde gezeigt, dass sie für eine Verbesserung und Behandlung von intracerebralen organischen Störungen und mentalen Funktionsstörungen effektiv sind (Suzuki, K., Tatsuoka, T., Murakami, T. Ishihara, T., Aisaka, K., Inoue, T., Ogino, R., Kuroki, M. Miyazaki, T., Satoh, F., Miyano, S. und Sumoto, K. (1996) Chem. Pharm. Bull. 44: 139–144). Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind jedoch die Wirkungen der Phenylmethylbenzochinonderivate auf die Produktion von entzündlichen Mediatoren und auf die Aktivierung von NF-κB nicht bekannt.
  • Die Verwendung bestimmter Benzochinonverbindungen als NF-κB-Inhibitoren wird in der JP-A-7/291859 und der JP-A-7/291860 offenbart.
  • Unsere EP-A-0864648, die vor dem Prioritätsdatum des gegenwärtigen Patents eingereicht, jedoch danach veröffentlicht wurde, offenbart verschiedene Benzochinonylmethylphenylverbindungen der Formel
    Figure 00080001
    worin
    R1, R2 und R3, H, Me oder MeO sind;
    A eine Ethylen- oder Vinylengruppe ist, n ist 0 oder 1; und
    R4 ist H, HOMe oder Carboxyl (optional verestert oder amidiert).
  • Diese werden als nützlich zur Unterdrückung der menschlichen iNOS-Genexpression beschrieben, mit einer korrespondierenden pharmazeutischen Verwendung z.B. gegen Herz- und cerebrovaskuläre Störungen, eine Ischämie, einen septischen Schock, akute Schmerzen, Rheumatismus, Arthritis, Asthma; Immundefizienz, virale und nicht virale Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Demenz und Krebs.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, die präventive und therapeutische Mittel für Erkrankungen sind, die durch eine Aktivierung von NF-κB ausgelöst werden, z.B. Erkrankungen, die durch Überproduktion verschiedener entzündlicher Mediatoren und durch eine virale Propagation ausgelöst werden, durch Unterdrückung und/oder Inhibition der Aktivierung von NF-κB. Insbesondere stellt sie therapeutische und präventive Mittel für Erkrankungen bereit, von denen man annimmt, dass sie durch eine exzessive Produktion von NO oder TNF-α ausgelöst werden, einschließlich z.B. dem septischen Schock, der Osteoarthritis, der rheumatoiden Arthritis, der Cachexie, einem multiplen Organversagen, den entzündlichen Verdauungstrakterkrankungen, Malaria, dem erworbenen Immundefizienzsyndrom, der menschlichen T-Zell-Leukämie, der Meningitis, der Hepatitis, dem Typ-II-Diabetes, der multiplen Sklerose, der Behcet-Erkrankung, dem systemischen Lupus erythematosus, der Ischämie, der Alzheimerschen Erkrankung und ähnlichen.
  • Als Ergebnis intensiver Untersuchungen im Hinblick auf Substanzen, die die Aktivierung von NF-κB inhibieren, haben die gegenwärtigen Erfinder festgestellt, dass Benzochinonderivate, die durch die allgemeine Formel (1) repräsentiert werden, oder ihre Hydrochinonformen oder pharmazeutisch akzeptablen Salze die Aktivierung von NF-κB in intensiver Weise unterdrücken und/oder inhibieren und dass sie die Produktion von NO und TNF-α auf dem Genniveau inhibieren.
  • In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung bereit, wobei es sich um ein Benzochinonderivat der allgemeinen Formel (1) handelt:
    Figure 00090001
    worin
    R1, R2 und R3 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind;
    R4 ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkylgruppe oder eine Carboxylgruppe, die optional verestert oder amidiert ist;
    Z ist
    Figure 00100001
    und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 6,
    mit der Maßgabe, dass wenn Z
    Figure 00100002
    ist, n nicht 0 ist, und wenn Z
    Figure 00100003
    ist, ist n weder 0 noch 2;
    oder eine Hydrochinonform oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz eines solchen Derivats.
  • Anspruch 9 ist auf spezifische Verbindungen der Erfindung gerichtet. In einem weiteren Aspekt (Anspruch 13) stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine solche Verbindung als Wirkstoff enthält.
  • In einem weiteren Aspekt (Anspruch 11) stellt die Erfindung solche Verbindungen zur Verwendung als Wirkstoff für die Herstellung eines Medikaments bereit, für die Prävention oder Behandlung einer Erkrankung, die mit der Genexpression von ein oder mehr Substanzen assoziiert ist, ausgewählt aus IL-1, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, Granulozytenkoloniestimulierendem Faktor, Interferon-β, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, Plasminogenaktivator-inhibierendem Faktor I, Haupt-Histokompatibilitätssystem Klasse I, Haupt-Histokompatibilitätssystem Klasse II, β2-Mikroglobulin, Immunglobulin leichte Kette, Serumamyloid A, Angiotensinogen, Komplement B, Komplement C4, c-myc, HIV, HTLV-1, SV40, CMV und Adenovirus, oder für die Verhinderung oder Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, Autoimmunerkrankung oder viralen Erkrankung.
  • Ein weiterer Aspekt (Anspruch 12) ist die Verwendung solcher Verbindungen als Wirkstoff für die Herstellung eines Medikaments für die Prävention oder Behandlung von Erkrankungen wie oben angegeben.
  • Kurze Erklärung der Zeichnungen
  • 1 zeigt das Ergebnis des Gelshiftassays eines nukleären Extrakts, wenn A549-Zellen mit einem Cytokin stimuliert wurden. Spur 1: kein Extrakt, Spuren 2 und 3: keine Cytokinstimulierung, Spuren 4 und 5: 4 Stunden mit IL-1β stimuliert und Spuren 6 und 7: 4 Stunden mit CM stimuliert. In den Spuren 3, 5 und 7 wurde ein 20-faches Konzentrat einer DIG-freien Sonde zugefügt.
  • 2 zeigt, dass die in Beispiel 4 erhaltene Verbindung die Aktivierung von NF-κB nach Stimulierung mit CM wie gemessen durch ein Gel-Shift-Assay inhibiert.
  • L repräsentiert einen Komplex einer markierten Sonde, umfassend eine NF-κB-Bindungs-Sequenz und den nukleären Extrakt, und F zeigt ein Ergebnis eines Experiments, worin eine nicht markierte Sonde in einer 100-fach größeren Menge als derjenigen der markierten Sonde unter denselben Bedingungen wie den von L zugefügt wurde.
  • 3 zeigt die Wirkung der Verbindung, wie erhalten in Beispiel 4, wenn A549/ NF-κB-Luc mit IL-1 oder TNF-α stimuliert wird. Sie zeigt das Ergebnis des Experiments, worin die in Beispiel 4 erhaltene Verbindung zugefügt wurde, wobei eine Stunde später für 4 Stunden mit IL-1 oder TNF-α stimuliert wurde, gefolgt von einer Bestimmung der Aktivität des Reportergens.
  • 4 zeigt die Wirkung der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung auf die Produktion von NO und TNF-α nach Stimulierung mit LPS unter Verwendung der Maus-Makrophagenabgeleiteten RAW 264.7.
  • Sie zeigt das Ergebnis eines Experiments, worin die in Beispiel 4 erhaltene Verbindung dem Kulturmedium eine Stunde vor der LPS-Stimulierung zugefügt wurde und dann das NO-Niveau (A) im Kulturmedium 24 Stunden nach der Stimulierung und das TNF-α-Niveau (B) im Kulturmedium 4 Stunden nach der Stimulierung bestimmt wurde.
  • 5 zeigt Veränderungen in der Menge der mRNA von iNOS und TNF-α in den RAW264.7-Zellen.
    • A zeigt das Ergebnis, das durch die Bestimmung des Niveaus von iNOS-mRNA und TNF-α mRNA in den Zellen 6 Stunden nach LPS-Stimulierung erhalten wurde.
    • B zeigt das Ergebnis des Experiments, worin die in Beispiel 4 erhaltene Verbindung (20 μg/ml) eine Stunde vor der LPS-Stimulierung dem Kulturmedium zugefügt wurde und dann die Niveaus von iNOS-mRNA und TNF-α-mRNA in den Zellen 6 Stunden nach der Stimulierung gemessen wurden.
  • 6 zeigt Veränderungen über die Zeit des Auftretens eines Ödems nach Verabreichung eines prophlogistischen Mittels, wenn Verbindung 1 (30 mg/kg) intraperitoneal 2 Stunden vor Verabreichung des prophlogostischen Mittels verabreicht wurde.
  • 7 zeigt das Auftreten einer Ödemunterdrückung 2 Stunden nach Verabreichung eines prophlogistischen Mittels, wenn Verbindung 1 (30 mg/kg) und Verbindung 2 (50 mg/kg) intraperitoneal 2 Stunden vor Verabreichung des prophlogistischen Mittels verabreicht wurden.
  • Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung
  • Die hier verwendete Hydrochinonform bezieht sich auf eine Verbindung, die durch Umwandlung eines Oxos in Position 1 und/oder Position 4 des Benzochinonrings des Benzochinonderivats der vorliegenden Erfindung chemisch in eine Hydroxygruppe mit einem Katalysator usw. oder biochemisch mit einem Enzym usw. oder durch Umwandlung durch Reduktion in vivo gebildet wurde und eine äquivalente Aktivität zu derjenigen des Benzochinonderivats aufweist.
  • Als pharmazeutisch akzeptable Salz können z.B. ein Salz mit einer anorganischen Säure wie z.B. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Bromwasserstoffsäure, einer organischen Säure wie z.B. Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Adipinsäure, Palmitinsäure und Tanninsäure, einem anorganischen Metall, einschließlich einem Alkalimetall wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium und einem Erdalkalimetall wie z.B. Kalzium und Magnesium und einer basischen Aminosäure wie z.B. Lysin oder ein Salz mit einem organischen Amin wie z.B. Ammonium erwähnt werden.
  • In der Formel sind R1, R2 und R3 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Beispiele für die Alkylgruppe beinhalten lineare oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Noepentyl und tert-Pentyl, gesättigte alizyklische Kohlenwasserstoffgruppen wie z.B. Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl und Zyklohexyl, gesättigte alizyklische Kohlenwasserstoff-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen wie z.B. Zyklopropylmethyl, Zyklopropylethyl und Zyklobutylmethyl und die Alkoxygruppen beinhalten die Oxygruppen der obigen. Bevorzugte Beispiele für R1 und R2 beinhalten ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe und eine Methoxygruppe, und diejenigen von R3 beinhalten ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • R4 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkylgruppe oder eine Carboxylgruppe, die optional verestert oder amidiert ist, wobei bevorzugte Beispiele der Alkylgruppe die oben für R1, R2 und R3 erwähnten beinhalten, und bevorzugte Beispiele der Carboxylgruppe, die optional verestert oder amidiert ist, beinhalten: eine -COOR5-Gruppe, worin R5 ein Wasserstoffatom ist, eine optional substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine optional substituierte Phenylgruppe oder eine optional substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; eine -CONR6R7-Gruppe, worin R6 und R7 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine optional substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine optional substituierte bizyklische ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoffringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine optional substituierte heterozyklische Gruppe, eine optional substituierte Phenylgruppe, eine optional substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroaryl-C1-C3-Alkylgruppe sind, oder R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, eine heterozyklische Gruppe, die weiterhin ein Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder ein Schwefelatom enthalten kann; eine -CONR6R7-Gruppe, worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, eine 5- bis 10-gliedrige optional substituierte, stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe bilden, die zusätzlich zu dem Kohlenstoff- und Stickstoffatom 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und einem Schwefelatom, wobei das Kohlenstoffatom der zyklischen Gruppe optional in Ketonform vorliegen kann, oder das Schwefelatom der zyklischen Gruppe optional in Oxidform vorliegen kann.
  • Als spezifische Beispiele für die Alkylgruppe R5 mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen können eine lineare oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen erwähnt werden wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl, 1-Ethylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1,3-Dimethylbutylhexyl, 1-Methylhexyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, Hexyl, Heptyl und 1-Methylpeptyl; eine gesättigte alizyklische Kohlenwasserstoffgruppe wie z.B. Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl, Zykloheptyl und Zyklooctyl; und eine gesättigte alizyklische Kohlenwasserstoff-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe wie z.B. Zyklopropylmethyl, Zyklopropylethyl, Zyklobutylmethyl, Zyklopentylmethyl, Zyklohexylmethyl und Zyklopentylmethyl und ähnliche. Als spezifische Beispiele für eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen können Benzyl, Phenethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 1-Naphtyhlmethyl, 2-Nephtyhlmethyl und ähnliche erwähnt werden.
  • Die oben beschriebenen Alkyl-, Phenyl- und Aralkylgruppen können an der Kette oder dem Ring substituiert sein, mit ein oder zwei Substituenten oder Substituenten umfassend Kombinationen dieser Substituenten, wobei der Substituent z.B. gewählt ist aus den folgenden: einer Hydroxylgruppe; einer Aldehydgruppe; einer Carboxylgruppe; einer Carbamoylgruppe; einer Aminogruppe; einer Nitrilgruppe; einer Cyanogruppe; einem Halogenatom, wie z.B. einem Chlor- und Fluoratom; einer Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl oder ihren halogenierten oder Hydroxysubstituierten Gruppen und Alkoxyalkylgruppen; einer Arylgruppe mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wie z.B. einer Phenyl- und Naphthylgruppe oder ihrer halogenierten Gruppe; einer Aralkylgruppe mit vorzugsweise 7 bis 11 Kohlenstoffatomen wie z.B. Benzyl, Phenethyl und 3-Phenylpropylgruppe; einer Alkyloxygruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy und Butyloxygruppe; einer zyklische Acetalgruppe wie z.B. eine Methylendioxy- und Ethylendioxygruppe; einer Aralkyloxygruppe mit vorzugsweise 7 bis 11 Kohlenstoffatomen wie z.B. Benzyloxy, Phenethyloxy und 3-Phenylpropyloxygruppe und Phenoxygruppe; einer Alkylcarbonylgruppe mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und Propylcarbonylgruppe; einer Arylcarbonylgruppe mit vorzugsweise 7 bis 11 Kohlenstoffatomen wie z.B. eine Benzoylgruppe; einer Alkyloxycarbonylgruppe mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl und tert-Butyloxycarbonylgruppe; einer Aralkyloxycarbonylgruppe mit vorzugsweise 8 bis 12 Kohlenstoffatomen wie z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenethylcarbonyl und 3-Phenylpropyloxycarbonylgruppe und Phenoxycarbonylgruppe; einer Aminogruppe, substituiert mit einem Substituenten oder einer Kombination von 2 Substituenten, die dieselben oder unterschiedlich sind, wobei der Substituent gewählt ist aus einer Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. einer Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppe, einem Aralkyl mit vorzugsweise 7 bis 11 Kohlenstoffatomen wie z.B. Benzyl, Phenethyl und 3-Phenyhpropyl, einer Phenylgruppe, einer Alkylcarbonylgruppe mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. einer Methylcarbonyl-, Ethylcarbonyl-, Propylcarbonylgruppe und einer Arylcarbonylgruppe mit vorzugsweise 7 bis 11 Kohlenstoffatomen wie z.B. einer Benzoylgruppe und ähnlichen; einem 5- bis 10-gliedrigen monozyklischen oder bizyklischen ungesättigten, teilweise oder vollständig gesättigten heterozyklischen Ring, enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, z.B. Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyran, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzopyran, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Indazol, Benzoissoxazol, Benzoisothiazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Zinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin und einer teilweise oder vollständig gesättigten Ringgruppe davon; einer Carbomoylgruppe mit einer Aminogruppe, substituiert mit einem Substituenten oder einer Kombination von zwei Substituenten, die dieselben oder unterschiedlich sind, wobei der Substituent aus einer Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählt ist, wie z.B. einer Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppe, einem Aralkyl mit vorzugsweise 7 bis 11 Kohlenstoffatomen wie z.B. einer Benzyl-, Phenethyl- und 3-Phenylpropylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Alkylcarbonylgruppe mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. einer Methylcarbonyl-, Ethylcarbonyl- und Propylcarbonylgruppe, und einer Arylcarbonylgruppe mit vorzugsweise 7 bis 11 Kohlenstoffatomen wie z.B. einer Benzoylgruppe und ähnlichem, oder einer zyklischen Aminogruppe wie z.B. einem 5- bis 8-gliedrigen heterozyklischen Ring, optional enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin; und ähnliche.
  • Als optional substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die optional substituierte Phenylgruppe und die optional substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen von R6 und R7 können diejenigen für R5 beschriebenen erwähnt werden. Als spezifische Beispiele für den Kohlenwasserstoffring einer bizyklischen ungesättigten oder teilweise gesättigten Kohlenwasserstoffringgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen können Inden, Indan, Naphtalin, 1,2-Dihydronaphthalin, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin und ähnliche erwähnt werden. Als spezifische Beispiele für den heterozyklischen Ring einer heterozyklischen Gruppe können ein 5- bis 10-gliedriger monozyklischer oder bizyklischer ungesättigter oder teilweise oder vollständig gesättigter heterozyklischer Ring, enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, z.B. Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyran, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzopyran, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Indazol, Benzoisoxazol, Benzoisothiazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, Dekahydrochinolin und ähnliche wie auch der teilweise oder vollständig gesättigte Ring davon erwähnt werden. Beispiele für die Heteroaryl-C1-C3-Alkylgruppe beinhalten z.B. eine 2-Pyridylmethyl-, 3-Pyridylmethyl-, 4-Pyridylmethyl-, 2-Pyrimidylmethyl-, 2-Imidazolylmethyl-, 2-Pyridylethyl-, 3-Pyridylethyl-, 4-Pyridylethyl-, 1-(2-Pyridyl ethyl-, 1-(3-Pyridyl ethyl- und 1-(4-Pyridyl)ethylgruppe, und diese können auch an der Kette oder im Ring substituiert sein, mit denselben Substituenten wie denjenigen, die oben für R5 beschrieben wurden.
  • Als bevorzugte Beispiele für die durch R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, gebildete heterozyklische Gruppe, die weiterhin ein Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatom enthalten kann, oder die 5- bis 10-gliedrige stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe, die von R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, die zusätzlich zu einem Kohlenstoff- und Stickstoffatom 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und einem Schwefelatom können z.B. Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Homopiperidino, Piperazino, Homopiperazino und ähnliche erwähnt werden.
  • Das Kohlenstoffatom an der Kette oder dem Ring kann eine Ketonform sein, oder das Schwefelatom kann eine Oxidform sein, oder das Kohlenstoff- oder das Stickstoffatom an der Kette oder dem Ring können mit den für R5 beschriebenen Substituenten substituiert sein.
  • Z ist
    Figure 00190001
    und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 6. In einem bevorzugten Beispiel ist Z
    Figure 00190002
    und n ist nicht 0, oder Z ist
    Figure 00200001
    und n ist weder 0 noch 2.
  • Besonders bevorzugt sind R1 und R2 eine Methyl- oder Methoxygruppe; R3 ist eine Methylgruppe; R4 ist eine Carboxylgruppe, die optional verestert oder amidiert ist; Z ist
    Figure 00200002
    und n ist eine ganze Zahl, nämlich 1, 2 oder 3.
  • Bevorzugte spezifische Verbindungen beinhalten die folgenden Verbindungen:
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]thiomorpholin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]thiomorpholin-S-oxid,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]thiomorpholin-S-dioxid,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]piperidin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]dimethylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isopropylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]ethanolamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]benzylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]phenethylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]morpholin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]thiomorpholin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]piperidin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]dimethylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]isopropylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]ethanolamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]benzylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]phenethylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure,
    2,3-Dimethoxy-6-benzyl-5-methyl-1,4-benzochinon,
    3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propanol,
    3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure-ethylester,
    3-[3-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure,
    3-[3-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure,
    3-[3-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure-ethylester,
    N-[3-[3-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin,
    1-[3-[3-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-methylpiperazin,
    4-[3-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure,
    3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure,
    3-[4-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure,
    3-[4-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure-ethylester,
    3-[4-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure,
    4-[4-(3,5,6-Trimethyl-l,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure,
    N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]piperidin,
    N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]thiomorpholin,
    N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin,
    N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isopropylamin,
    3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure,
    N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]piperidin,
    N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]morpholin,
    N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]isopropylamin,
    N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]thiomorpholin,
    N-[3-[4-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isopropylamin,
    N-[3-[4-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]piperidin,
    N-[3-[4-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin,
    N-[3-[3-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isopropylamin,
    N-[3-[3-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]piperidin,
    3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure,
    N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]thiomorpholin,
    3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure,
    N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]piperidin,
    N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin,
    N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]thiomorpholin,
    N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isopropylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-(s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isonipecotamid,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-methylpiperidin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-2-methylpiperidin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-3-methylpiperidin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-methoxyanilin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-2-hydroxyanilin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-3,4-dimethoxyanilin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-D,L-alaninol,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-D,L-pipecolinsäureethylester,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-L-prolinamid,
    4-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]aminophenylacetonitril,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-pentylanilin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-(s)-(–)-1-phenylethylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-(R)-(+)-1-phenylethylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-1,3-dimethylbutylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]cycloheptylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-3,5-dimethylpiperidin,
    1-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-ethoxycarbonylpiperazin,
    1-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-phenylpiperazin,
    1-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidin,
    1-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin,
    1-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-l,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    4-Acetyl-4-phenyl-1-[3-[4-(5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propiony]piperidin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isoamylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]cyclohexylamin,
    N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-hydroxyanilin,
    4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure,
    N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]morpholin,
    N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]isopropylamin,
    N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]piperidin,
    N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]thiomorpholin,
    3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure,
    N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]isopropylamin,
    N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)piperidin,
    N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)morpholin,
    N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)]thiomorpholin,
    4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure,
    N-[4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]morpholin,
    N-[4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]thiomorpholin,
    N-[4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]piperidin,
    N-[4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]isopropylamin,
    4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure,
    N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]morpholin,
    N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]piperidin,
    N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]thiomorpholin,
    N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]isopropylamin,
    3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure,
    N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]piperidin,
    N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]thiomorpholin,
    N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]morpholin,
    N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]morpholin,
    4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure,.
    N-[4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]piperidin,
    N-[4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]thiomorpholin,
    N-[4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]morpholin und
    N-[4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]isopropylamin.
  • Das Benzochinonderivat der allgemeinen Formel (I), das als Wirkstoff der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann gemäß dem in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 62 (1987)–286949 oder Chem. Pharm. Bull., 44 (1): 139–144 (1996) beschriebenen oder einem darauf basierenden Verfahren hergestellt werden.
  • Auch können ein Benzochinonderivat in der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe sind; R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; R4 eine Carboxylgruppe ist, die optional verestert oder amidiert ist; Z
    Figure 00270001
    ist, und n durch eine ganze Zahl von 0 oder 2 repräsentiert wird, auch gemäß dem folgenden Syntheseverfahren hergestellt werden.
  • Verfahren 1:
  • Ein durch die allgemeine Formel (II) repräsentiertes Aldehyd
    Figure 00270002
    worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und R8 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, lässt man mit einem Grignard-Reagenz eines Halogenids, dargestellt durch die allgemeine Formel (III)
    Figure 00280001
    reagieren, worin X ein Brom- oder Chloratom und R9 die folgende Gruppe
    Figure 00280002
    repräsentiert, um eine durch die folgende allgemeine Formel (IV)
    Figure 00280003
    dargestellte Verbindung zu erhalten, worin R1, R2, R3, R8 und R9 wie oben definiert sind.
  • Man lässt Verbindung IV mit einem Essigsäureanhydrid in Gegenwart von z.B. einer Base wie z.B. Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin umsetzen, um eine acetylierte Verbindung herzustellen, die dann einer Deacetalreaktion in einer Acetonlösung in Gegenwart einer Säure wie z.B. p-Toluuolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure unterzogen wird, um ein Aldehyd herzustellen, dass durch die allgemeine Formel (V) dargestellt wird:
    Figure 00290001
    worin R1, R2, R3 und R8 wie oben definiert sind. Man lässt das Aldehyd mit einem Wittig-Reagenz von Triethylphosphonoacetat umsetzen, das weiterhin mit einem Reduktionsmittel wie z.B. Triethylsilan in Gegenwart eines sauren Katalysators wie z.B. Trimethylsilyl-Trifluormethansulfonat (hiernach bezeichnet als TMSOTf) reduziert wird, um eine Verbindung zu ergeben, die durch die allgemeine Formel (VI) dargestellt wird:
    Figure 00290002
    worin R1, R2, R3 und R8 wie oben definiert sind.
  • Verbindung (VI) wird hydrolysiert oder weiter in einem konventionellen Verfahren verestert oder amidiert, um eine Verbindung herzustellen, die durch die allgemeine Formel (VII) dargestellt wird:
    Figure 00300001
    worin R1, R2, R3 und R8 wie oben definiert sind und R10 eine Carboxylgruppe repräsentiert, die optional verestert oder amidiert ist.
  • Die Verbindung (VII) wird dann mit Cerammoniumnitrat (hiernach bezeichnet als CAN) oxidiert, um die Verbindung der vorliegenden Erfindung zu erhalten, die durch die allgemeine Formel (Ia) repräsentiert wird:
    Figure 00300002
    worin R1, R2, R3 und R10 wie oben definiert sind. Unter Verwendung der Verbindung der Formel (Ia), worin R10 eine Carboxylgruppe ist, kann ein Ester oder Amidderivat durch eine konventionelle Veresterungs- bzw. Amidierungsreaktion erhalten werden.
  • Verfahren 2
  • Die durch die allgemeine Formel (VI) dargestellte Verbindung, die in dem obigen Verfahren erhalten wurde, wird einer katalytischen Hydrierung unterzogen und dann hydrolysiert oder weiter in einem konventionellen Verfahren verestert oder amidiert, um eine Verbindung zu erhalten, die durch die allgemeine Formel (VIII) dargestellt wird.
    Figure 00310001
    worin R1, R2, R3, R8 und R10 wie oben definiert sind.
  • Darauf folgend kann die Verbindung (VIII) mit CAN oxidiert werden, um die Verbindung der vorliegenden Erfindung wie dargestellt durch die allgemeine Formel (Ib) zu ergeben:
    Figure 00310002
    worin R1, R2, R3 und R10 wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung der Formel (Ib), worin R10 eine Carboxylgruppe ist, kann durch ein konventionelles Verfahren einer Veresterung bzw. Amidierung in ein Ester- oder Amidderivat umgewandelt werden.
  • Ein Benzochinonderivat der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe; R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind; R4 eine Carboxylgruppe, die optional verestert oder amidiert ist; Z
    Figure 00320001
    ist und n die Zahl 0 ist, kann auch durch das folgende Syntheseverfahren hergestellt werden.
  • Verfahren 3:
  • Ein Aldehyd, das in dem obigen Verfahren erhalten wurde, repräsentiert durch die allgemeine Formel (V)
    Figure 00320002
    worin R1, R2, R3 und R8 wie oben definiert sind, wird unter Verwendung eines Oxidationsmittels wie z.B. Kaliumpermanganat, Silberoxid, aktiviertem Mangandioxid und Pyridiniumdichromat, vorzugsweise Silberoxid in einer wässrigen Lösung Natriumhydroxid zur Herstellung eines Carbonsäure wie dargestellt durch die allgemeine Formel (IX) oxidiert:
    Figure 00330001
    worin R1, R2, R3 und R8 wie oben definiert sind.
  • Die Carbonsäure wird unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie z.B. Triethylsilan in Gegenwart eines sauren Katalysators wie z.B. TMSOTf reduziert, um eine Verbindung zur erhalten, die durch die allgemeine Formel (X) dargestellt wird:
    Figure 00330002
    worin R1, R2, R3 und R8 wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (X) kann weiter verestert oder amidiert werden, um eine Verbindung herzustellen, die durch die allgemeine Formel (XI) dargestellt wird:
    Figure 00340001
    worin R1, R2, R3 und R8 wie oben definiert sind und R10 ist eine Carboxylgruppe, die optional verestert oder amidiert ist.
  • Darauffolgend kann die Verbindung XI mit CAN oxidiert werden, um die Verbindung der vorliegenden Erfindung zu ergeben, die durch die allgemeine Formel (Ic) dargestellt wird:
    Figure 00340002
    worin R1, R2, R3 und R10 wie oben definiert sind. Die Verbindung der Formel (Ic), worin R10 eine Carboxylgruppe ist, kann durch ein konventionelles Verfahren einer Veresterung bzw. Amidierung in eine Ester- oder ein Amidderivat umgewandelt werden.
  • Verfahren 4
  • Durch die allgemeine Formel (II)
    Figure 00350001
    worin R1, R2, R3 und R8 wie oben definiert sind, wird ein Aldehyd dargestellt und ein Jodbenzoesäureester, dargestellt durch die allgemeine Formel (XII):
    Figure 00350002
    worin R11 eine Alkylgruppe wie z.B. eine Methyl- und eine Ethylgruppe repräsentiert, können in Gegenwart von Zinkchlorid und einem Alkyllithiumreagenz wie z.B. Methyllithium, n-Butyllithium oder t-Butyllithium zur Herstellung eines Esters umgesetzt werden, der durch die allgemeine Formel (XIII) dargestellt wird:
    Figure 00350003
    worin R1, R2, R3, R8 und R11 wie oben definiert sind.
  • Der Ester wird in einem ähnlichen Verfahren wie dem oben beschriebenen reduziert und dann hydrolysiert oder weiter in einem konventionell verwendeten Verfahren verestert oder amidiert, um eine durch die allgemeine Formel (XI) dargestellte Verbindung herzustellen:
    Figure 00360001
    worin R1, R2, R3 und R8 wie oben definiert sind und R10 ist eine Carboxylgruppe, die optional verestert oder amidiert ist.
  • Darauf folgend kann die Verbindung XI mit CAN zum Erhalt der Verbindung der vorliegenden Erfindung oxidiert werden, die durch die allgemeine Formel (Ic) repräsentiert wird:
    Figure 00360002
    worin R1, R2, R3 und R10 wie oben definiert sind. Die Verbindung der Formel (Ic), worin R10 eine Carboxylgruppe ist, kann durch ein konventionelles Verfahren einer Veresterung bzw. Amidierung in ein Ester- oder Amidderivat umgewandelt werden.
  • Ein Benzochinonderivat der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe; R3 ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe; R4 eine Carboxylgruppe ist, die optional verestert oder amidiert ist, Z
    Figure 00370001
    ist und n eine ganze Zahl von 1 oder 3 ist, können auch durch das folgende Syntheseverfahren hergestellt werden.
  • Verfahren 5
  • Eine Carbonsäure, die in dem obigen Verfahren erhalten wurde, repräsentiert durch die allgemeine Formel (XIV):
    Figure 00370002
    worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind und m eine ganze Zahl von 0 oder 2 ist, wird mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid umgesetzt, um ein Säurechlorid herzustellen, das dann mit einem Überschuss an Diazomethan umgesetzt wird, um es in das korrespondierende Diazomethylketon umzuwandeln.
  • Das Diazomethylketon kann dann einer Wolffschen Umlagerung unterzogen werden, in Gegenwart von Silberoxid oder einem Silbersalzkatalysator wie z.B. Silberacetat, um ein Carbonsäurederivat zu ergeben, dass durch die allgemeine Formel (XV) dargestellt wird:
    Figure 00380001
    worin R1, R2, R3 und R8 wie oben definiert sind und m ist eine ganz Zahl von 0 oder 2, R10 ist eine Carboxylgruppe, die optional verestert oder amidiert ist, wobei dieses Derivat eine Kohlenstoff kette aufweist, die um einen Kohlenstoff verlängert ist. Durch diese Umanordnungsreaktion können Carbonsäuren, Ester und Amide unter Verwendung von Wasser, Alkoholen bzw. Aminen als Reaktionslösungsmittel synthetisiert werden.
  • Darauf folgend kann die Verbindung (XV) mit CAN oxidiert werden, um die Verbindung der vorliegenden Erfindung zu ergeben, dargestellt durch die Formel (Id):
    Figure 00380002
    worin R1, R2, R3 und R10 und m wie oben definiert sind. Die Verbindung der Formel (Id), worin R10 eine Carboxylgruppe ist, kann durch ein konventionelles Verfahren einer Veresterung oder Amidierung in ein Ester- oder Amidderivat umgewandelt werden.
  • Verfahren 6
  • Anstelle der durch die obige allgemeine Formel (XIV) dargestellten Verbindung kann eine durch die allgemeine Formel (XVI)
    Figure 00390001
    worin R1, R2, R3 und m wie oben definiert sind, dargestellte Carbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet werden und wie in Verfahren 5 behandelt werden, um ein Carbonsäurederivat zu erzeugen, das durch die allgemeine Formel (Id) dargestellt wird, mit einer erhöhten Anzahl an Kohlenstoffatomen.
  • Unter Verwendung des obigen Verfahrens 5 oder 6 ist es möglich, Benzochinonderivate herzustellen, die eine weiter verlängerte Methylenkette aufweisen, worin m eine ganze Zahl von 4, 5 oder 6 repräsentiert.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, die so erhalten wurde, kann in die verschiedenen oben erwähnten Salze umgewandelt werden, je nach Wunsch, und kann durch Umkristallisieren, Säulenchromatographie und ähnliches gereinigt werden.
  • Weiterhin weisen einige der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung ein asymmetrisches Zentrum auf, und diese optischen Isomere werden von der vorliegenden Erfindung umfasst und können als einzeln optisch aktive Isomere durch Trennung mit verschiedenen Mitteln aus einer Mischung von razemischen Verbindungen erhalten werden. Beispielhaft verwendete Verfahren beinhalten:
    • (1) Auftrennung mit einer optisch aktiven Säure;
    • (2) Umwandlung in Salze unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, gefolgt von einer Auftrennung über Umkristallisierung;
    • (3) Auftrennung durch enzymatische Reaktionen; und
    • (4) Auftrennung durch eine Kombination der obigen (1) bis (3).
  • Da die in der vorliegenden Erfindung beanspruchten Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, die Aktivierung von NF-κB inhibieren können, sind sie als präventive und therapeutische Mittel für Erkrankungen geeignet, die durch Aktivierung von NF-κB ausgelöst werden, z.B. Erkrankungen, die durch exzessive Erzeugung von Entzündungsmediatoren und durch virale Propagation ausgelöst werden. Insbesondere sind sie als Therapeutika und präventive Mittel für Erkrankungen geeignet, die durch exzessive Produktion von NO und/oder TNF-α ausgelöst werden, einschließlich z.B. septischem Schock, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Cachexie, multiplem Organversagen, entzündlichen Verdauungstrakterkrankungen, Malaria, erworbenem Immundefizienzsyndrom, menschlicher T-Zell-Leukämie, Meningitis, Hepatitis, Typ-II-Diabetes, multipler Sklerose, Behcet-Erkrankung, systemischem Lupus erythematosus, Ischämie, Alzheimersche Erkrankung und ähnlichem.
  • Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als oben erwähnte pharmazeutische Zusammensetzung verwendet werden, können sie oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Mikrokapseln und ähnlichem oder parenteral in Form von Injektionen und ähnlichem wie als Lösungen oder Suspension mit Wasser oder anderen pharmazeutisch akzeptablen Flüssigkeiten verwendet werden. Sie können z.B. durch Vermischen der erfinderischen Verbindung mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Geschmacksmitteln, Exzipienzien, Stabilisatoren und ähnlichen in allgemein anerkannter Form hergestellt werden. Additive, die in die Tabletten und so weiter zugemischt werden können, beinhalten z.B. Bindemittel wie Gelatine, Schwellmittel wie Maisstärke, Exzipienzien wie kristalline Zellulose, Gleitmittel wie Magnesiumstearat und ähnliche. Wenn sie in Kapseln formuliert werden, können die obigen Zusammensetzungen weiterhin flüssige Träger enthalten. Aseptische Zusammensetzungen zur Injektion können ebenfalls auf konventionelle Weise formuliert werden.
  • Als wässrige Lösung für die Injektion können isotonische Lösungen erwähnt werden, die Glukose usw. enthalten, und sie können in Kombination mit geeigneten löslich machenden Stoffen wie Polyethylenglykol verwendet werden. Puffer, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Antioxidanzien, Beruhigungsmittel und ähnliche können ebenfalls zugemischt werden. Die pharmazeutischen Präparationen, die so erhalten werden, können an Säuger einschließlich dem Menschen verabreicht werden. Obwohl die Dosierung abhängig von dem pathologischen Zustand usw. variiert, liegt die tägliche Dosis pro menschlichem Erwachsenen allgemein bei ungefähr 0,01–100 mg, vorzugsweise ungefähr 0,1–50 mg und besonders bevorzugt ungefähr 1,0–25 mg oral. Wenn sie parenteral verabreicht wird, liegt die tägliche Dosierung pro menschlichem Erwachsenen allgemein bei intravenöser Verabreichung bei Mengen von ungefähr 0,001–50 mg, vorzugsweise ungefähr 0,01–25 mg, noch bevorzugter bei ungefähr 0,1–10 mg.
  • Die Wirkung der NF-κB-Inhibition kann durch Nachweis der Expression von Genen überprüft werden, die durch die Aktivierung von NF-κB reguliert werden oder durch direkte oder indirekte Bestimmung der exprimierten Menge der Proteine, die durch diese Gene kodiert werden.
  • Die Wirkung der Unterdrückung der exzessiven Expression entzündlicher Proteine kann wie in den Ergebnissen des experimentellen Beispiels 3 dargestellt überprüft werden, indem Zellen oder individuelle Tiere mit einem Cytokin wie IL-1 und TNF-α und einem Lipopolysaccharid stimuliert werden und dann direkt oder indirekt der Menge der entzündlichen Proteine bestimmt wird, die im Kulturmedium oder der Körperflüssigkeit angestiegen sein kann.
  • Ebenfalls umfassen Verfahren zur in vivo-Bestätigung der allgemeinen antientzündlichen Wirkungen die Bestimmung der Wirkung einer Unterdrückung von Ödemen, erzeugt unter Verwendung von Carrageen als prophlogistischem Mittel. Es wurde bereits berichtet, dass die Inhibition der NO- und TNF-α-Produktion in diesem Modell effektiv ist (Filion, M. C. und Phillips, N. C. (1997) Br. J. Pharmacol. 122: 551–557; Tsao, P. W., Suzuki, T., Totsuka, R., Murata, T., Takagi, T., Ohmachi, Y., Fujimura, H. und Takata, I. (1997) Clin. Immunol. Immunopathol. 83: 173–178; Cuzzocrea, S. Zingarelli, B., Hake, P., Salzman, A. L. und Szabo, C. (1998) Free Radic. Biol. Med. 24: 450–459). Weiterhin kann die Effizienz eines Therapeutikums für spezifische Erkrankungen für eine Sepsis durch Verabreichung eines Lipopolysaccharids an Tiere wie Mäuse und dann Bestimmung der Überlebensrate der Tiere bewertet werden.
  • Die Effizienz als Therapeutikum für eine rheumatoide Arthritis kann auch in Tiermodellen einer Arthritis unter Verwendung von Adjuvanzien bewertet werden. Wenn Modelltiere eines Myocardinfarkts verwendet werden, wird gezeigt, dass eine DNA mit einer Decoy-Sequenz von NF-κB die Läsion des Infarkts unterdrückt (Sawa, Y., Morishita, R. Suzuki, K., Kagisaki, K., Kaneda, Y., Maeda, K., Kadoba, K. und Matsuda, H. (1997) Circulation 96: II-280–284; discussion II-285), und dadurch sind solche Modelltiere ebenfalls für eine Untersuchung der Effizienz von Therapeutika für eine Ischämie geeignet.
  • So kann die Effizienz der NF-κB-Inhibitoren mit einer Aktivität zur Inhibition der Produktion von NO und TNF-α als Therapeutika unter Verwendung bekannter Tiermodelle bestätigt werden, die von einem Fachmann auf dem Gebiet hergestellt werden können.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nun im Detail unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und experimentellen Beispiele erklärt. Es sollte jedoch festgehalten werden, dass die vorliegende Erfindung durch diese auf keine Weise begrenzt wird.
  • Beispiel 1: 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure
  • Schritt 1: 2-{4-[Hydroxy-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)methyl]phenyl}-1-3-dioxolan
  • Zu einer eiskalten Lösung 2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzaldehyde (5,03 g, 20,94 mmol) in THF (200 ml) wurde tröpfchenweise ein Grignard-Reagenz, hergestellt aus 2-(4-bromphenyl)1,3-dioxolane (12,0 g, 52,4 mmol) und Magnesium (1,40 g, 57,5 mmol) zugefügt und es wurde dann bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rest wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) zum Erhalt der Titelverbindung (7,80 g, 20,0 mmol, Ertrag 96%) gereinigt.
  • Schritt 2: 4-[Acetoxy-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl]methyl]benzaldehyde
  • Die Verbindung (7,80 g, 20,0 mmol), erhalten in Schritt 1, wurde in Methylenchlorid (300 ml) gelöst und dann wurde Essigsäureanhydrid (6,12 g, 60,0 mmol), Pyridin (4,74 g, 59,9 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,22 g, 10,0 mmol) dazugefügt, was dann bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt wurde.
  • Nachdem die Reaktionsmischung mit einer 15%en wässrigen Lösung Salzsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen worden war, wurde sie getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rest und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (200 mg) wurden in Aceton (300 ml) gelöst, was dann bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt wurde. Nachdem die Reaktionsmischung bei reduziertem Druck konzentriert worden war, wurden Wasser und Ether zur Extraktion zugefügt. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rest wurde durch eine Silikagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylazetat = 3:1) zum Erhalt der Titelverbindung (3,97 g, 10,2 mmol, Ertrag 51%) gereinigt.
  • Schritt 3: 3-{4-[Acetoxy-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)methyl]phenyl}acrylsäure-ethylester
  • Triethylphosphonacetat (1,70 g, 7,58 mmol)wurde in THF (150 ml) gelöst und Natriumhydrid (303 mg, 60%, 7,58 mmol) wurde bei Raumtemperatur zugefügt und dann wurde die Mischung 40 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde tröpfchenweise unter Kühlen auf Eis eine Lösung der Verbindung (2,26 g, 5,82 mmol), erhalten in Schritt 2, in THF (50 ml) zugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rest wurde durch eine Silikagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) zum Erhalt der Titelverbindung (2,37 g, 5,17 mmol, Ertrag 89%) gereinigt.
  • Schritt 4: 3-[4-(2,3,4,5,-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]acrylsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus Triethylsilan (720 mg, 6,21 mmol) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (TMSOTf) in Methylenchlorid (250 ml) wurde tröpfchenweise eine Lösung der Verbindung (2,37 g, 5,17 mmol), erhalten in Schritt 3, in Methylenchlorid (50 ml) zugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rest wurde durch eine Silikagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylazetat = 4:1) zum Erhalt der Titelverbindung (1,90 g, 4,74 mmol, Ertrag 92%) gereinigt.
  • Schritt 5: 3-[4-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]propionsäure-ethylester
  • Die in Schritt 4 erhaltene Verbindung (1,07 g, 2,67 mmol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und 5% Pd-Kohlenstoff (200 mg) wurde zugefügt, was dann unter einem Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und das Filtrat konzentriert, um die Titelverbindung (914 mg, 2,27 mmol, Ertrag 85%) zu ergeben.
  • Schritt 6: 3-[4-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]propionsäure
  • Die in Schritt 5 erhaltene Verbindung (914 mg, 2,27 mmol) wurde in einer Mischung einer wässrigen Lösung aus 2 N Natriumhydroxid (30 ml) und 1,4-Dioxan (15 ml) gelöst, und die Mischung wurde 3 Stunden bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um die Titelverbindung (731 mg, 1,95 mmol, Ertrag 86%) zu erhalten.
  • Schritt 7: 3-[4-(5,6,-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure
  • Die in Schritt 6 erhaltene Verbindung (1,00 g, 2,67 mmol) wurde in einer Mischung aus Acetonitril (30 ml) und Wasser (10 ml) gelöst, wozu CAN (Cerammoniumnitrat) (2,34 g, 4,27 mmol) zugefügt wurde und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rest wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (5% Methanol-Methylenchlorid) gereinigt und dann in Ethanol/Hexan zum Erhalt der Titelverbindung (662 mg, 1,92 mmol, Ertrag 72%) kristallisiert.
  • Beispiel 2: 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure
  • Schritt 1: 3-[4-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]acrylsäure
  • Die in Schritt 4 von Beispiel 1 erhaltene Verbindung (1,35 g, 3,36 mmol) wurde in einer Mischung einer wässrigen Lösung aus 2 N Natriumhydroxid (30 ml) und 1,4-Dioxan (15 ml) gelöst und die Mischung wurde 3 Stunden bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um die Titelverbindung (1,20 g, 3,23, mmol, Ertrag 96%) zu ergeben.
  • Schritt 2: 3-[4-(5,6,-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure
  • Die Verbindung (589 mg, 1,58 mmol), die in Schritt 1 erhalten wurde, wurde in einer Mischung aus Acetonitril (30 ml) und Wasser (10 ml) gelöst, wozu CAN (1,38 g, 2,52 mmol) zugeführt wurde und die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperaturtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rest wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (5% Methanol-Methylenchlorid) zum Erhalt der Titelverbindung (452 mg, 1,32 mmol, Ertrag 84%) gereinigt.
  • Beispiel 3: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin
  • Zu einer Lösung aus 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (100 mg, 0,29 mmol) erhalten in Beispiel 1 und Morpholin (30 mg, 0,35 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (84 mg, 0,44 mmol) zugefügt und die Mischung wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck konzentriert und durch eine Mitteldrucksäulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 1:2) gereinigt.
  • Das so erhaltene gelbe Pulver wurde aus Methylenchlorid-Diethylether kristallisiert, um die Titelverbindung (89 mg, 0,22 mmol, Ertrag 74%) als gelben Kristall zu ergeben.
  • Beispiel 4: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]thiomorpholin
  • Zu einer Lösung aus 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (27 mg, 0,078 mmol), erhalten in Beispiel 1, und Ethylchlorcarbonat (15 mg, 0,139 mmol) in THF (10 ml) wurde Triethylamin (14 mg, 0,139 mmol) bei –10°C zugefügt, gefolgt von 30-minütigem Rühren, und dann wurde Thiomorpholin (20 mg, 0,194 mmol) gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde dazuzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rest wurde durch eine Mitteldrucksäulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel (Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt. Das so erhaltene gelbe Pulver wurde aus Methylenchlorid-Diethylether umkristallisiert, um die Titelverbindung (26 mg, 0,061 mmol, Ertrag 77%) als gelben Kristall zu ergeben.
  • Beispiele 5 und 6: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]thiomorpholin S-Oxid (Beispiel 5) und N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]thiomorpholin S-Dioxid (Beispiel 6)
  • Zu einer Lösung der Verbindung (200 mg, 0,47 mmol), erhalten in Beispiel 4, in Methylenchlorid (50 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (121 mg, 0,70 mmol) zugefügt und die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann bei reduzierendem Druck konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Silikagelchromatographie (5% Methanol- Methylenchlorid) zum Erhalt der Verbindung (60 mg, Ertrag 28%) des Beispiels 5 und der Verbindung (50 mg, Ertrag 24%) des Beispiels 6 gereinigt.
  • Beispiele 7 bis 20:
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 wurden die Verbindungen der Beispiele 7 bis 20 synthetisiert.
  • Beispiel 7: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]piperidin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (200 mg, 0,58 mmol), erhalten in Beispiel 1, und Piperidin (64 mg, 0,75 mmol) wurden verwendet und es wurde ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen verwendet, um die Titelverbindung (118 mg, 0,79 mmol, Ertrag 50%) zu erhalten.
  • Beispiel 8: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]dimethylamin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (200 mg, 0,58 mmol), erhalten in Beispiel 1, und Dimethylaminhydrochlorid (62 mg, 0,75 mmol) und Triethylamin (76 mg, 0,75 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung (38 mg, 0,10 mmol, Ertrag 18%) zu erhalten.
  • Beispiel 9: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isopropylamin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (200 mg, 0,58 mmol), erhalten in Beispiel 1, und Isopropylamin (44 mg, 0,75 mmol und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung (46 mg, 0,12 mmol, Ertrag 21%) zu erhalten.
  • Beispiel 10: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]ethanolamin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (200 mg, 0,58 mmol), erhalten in Beispiel 1, und Ethanolamin (47 mg, 0,75 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung (65 mg, 0,18 mmol, Ertrag 29%) zu erhalten.
  • Beispiel 11: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]benzylamin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (200 mg, 0,58 mmol), erhalten in Beispiel 1, und Benzylamin (80 mg, 0,75 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung (33 mg, 0,08 mmol, Ertrag 13%) zu erhalten.
  • Beispiel 12: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]phenethylamin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (200 mg, 0,58 mmol), erhalten in Beispiel 1, und Phenethylamin (91 mg, 0,75 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung (61 mg, 0,14 mmol, Ertrag 24%) zu erhalten.
  • Beispiel 13: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]morpholin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure (200 mg, 0,58 mmol), erhalten in Beispiel 2, und Morpholin (65 mg, 0,75 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung (102 mg, 0,25 mmol, Ertrag 43%) zu erhalten.
  • Beispiel 14: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]thiomorpholin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure (200 mg, 0,58 mmol), erhalten in Beispiel 2, und Thiomorpholin (77 mg, 0,75 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung (140 mg, 0,33 mmol, Ertrag 56%) zu erhalten.
  • Beispiel 15: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]piperidin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure (200 mg, 0,58 mmol), erhalten in Beispiel 2, und Piperidin (65 mg, 0,76 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung (129 mg, 0,32 mmol, Ertrag 54%) zu erhalten.
  • Beispiel 16: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]dimethylamin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure (200 mg, 0,58 mmol), erhalten in Beispiel 2, und Dimethylaminhydrochlorid (61 mg, 0,75 mmol) und Triethylamin (76 mg, 0,75 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung (23 mg, 0,06 mmol, Ertrag 11%) zu erhalten.
  • Beispiel 17: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]isopropylamin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure (200 mg, 0,58 mmol), erhalten in Beispiel 2, und Isopropylamin (44 mg, 0,75 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung (48 mg, 0,13 mmol, Ertrag 22%) zu erhalten.
  • Beispiel 18: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]ethanolamin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure (200 mg, 0,58 mmol), erhalten in Beispiel 2, und Ethanolamin (46 mg, 0,75 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung (14 mg, 0,04 mmol, Ertrag 6%) zu erhalten.
  • Beispiel 19: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]benzylamin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure (200 mg, 0,58 mmol), erhalten in Beispiel 2, und Benzylamin (80 mg, 0,75 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung (104 mg, 0,24 mmol, Ertrag 42%) zu erhalten.
  • Beispiel 20: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]phenethylamin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure (200 mg, 0,58 mmol), erhalten in Beispiel 2, und Phenethylamin (91 mg, 0,75 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung (170 mg, 0,38 mmol, Ertrag 65%) zu erhalten.
  • Beispiel 21: 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure
  • Methode A
  • Schritt 1: 4-[Hydroxy-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)methyl]benzoesäure
  • Nach tröpfchenweisem Zugeben einer wässrigen Lösung (20 ml) von Silbernitrat (3,06 g, 18,00 mmol) zu einer wässrigen Lösung aus 1 N Natriumhydroxid (36 ml) wurde eine Lösung von 4-[Acetoxy-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)methyl]benzaldehyd (2,34 g, 6,00 mmol), erhalten in Schritt 2 von Beispiel 1 in THF (30 ml) tröpfchenweise zugefügt und die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und der Feststoff mit heißem Wasser gewaschen. Filtrat und Waschlösung wurden kombiniert und dies wurde dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, um die Titelverbindung zu ergeben (2,3 g, 6,37 mmol, Ertrag 100%).
    NMR (CDCl3): 2,27 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,75 (1H, mm), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,04 (1H, breit), 7,42 (2H, m), 8,06 (2H, m)
    FABMS (m/z): 362 (M)+
  • Schritt 2: 4-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus Triethylsilan (1,39 ml, 8,74 mmol) und TMSOTf (0,056 ml, 0,31 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) wurde tröpfchenweise eine Lösung der Verbindung (2,26 g, 6,24 mmol), wie erhalten in Schritt 1, in Methylenchlorid (12 ml) zugefügt und die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um die Titelverbindung (1,98 g, 5,75 mmol, Ertrag 96%) zu ergeben.
    NMR (CDCl3): 2,07 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,07 (2H, s), 7,20 (2H, m), 7,99 (2H, m)
    FRBMS (m, z): 346 (M + H)+
  • Schritt 3: 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4,-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure
  • Die in Schritt 2 erhaltene Verbindung (1,98 g, 5,75 mmol) wurde in einer Mischung aus Acetonitril (40 ml) und Wasser (15 ml) gelöst, wozu CAN (7,90 g, 14,5 mmol) zugefügt wurde, und die Mischung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Dem Rest wurde Ether zugefügt und das resultierende Präzipitat wurde gefiltert, um die Titelverbindung (1,82 g, 5,76 mmol, Ertrag 99%) zu ergeben.
  • Verfahren B
  • Schritt 1: p-Iodbenzoesäuremethylester
  • p-Iodbenzoesäure (500 mg, 2,02 mmol) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, wozu 2 M Trimethylsilyldiazomethan/Hexanlösung (13 ml) zugefügt wurde und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck konzentriert, um ein Rohprodukt (500 mg) der Titelverbindung zu ergeben. Dies wurde als Rohmaterial in der darauf folgenden Reaktion ohne Reinigung verwendet.
    NMR (CDCl3): 3,91 (3H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,5 Hz)
    FABMS (m/z): 263 (M + H)+
  • Schritt 2: 4-[Hydroxy-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)methyl]benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus Zinkchlorid (1,91 mmol) in trockenem Tetrahydroforan (9,6 ml) wurde unter Eiskühlung eine 1,4 M Methyllithium/Etherlösung (4,1 ml, 5,73 mmol) zugefügt und die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf –78°C abgekühlt, wozu eine Lösung der Verbindung (500 mg, 1,91 mmol), wie erhalten in Schritt 1, in trockenem Tetrahydroforan (2,0 ml) zugefügt wurde und die Mischung wurde weiter 4 Stunden bei –78°C gerührt. Darauf folgend wurde eine Lösung aus 2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzaldehyd (1,38 g, 5,73 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) zugefügt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine wässrige Lösung gesättigten Ammoniumchlorids (2,5 ml) bei 0°C zugefügt. Nach einem Konzentrieren bei reduziertem Druck wurde das Konzentrat mit Wasser verdünnt und drei Mal mit Chloroform extrahiert. Nachdem die organische Schicht getrocknet war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Nach einer Reinigung durch eine Silikagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan = 1:2) wurde die Titelverbindung (237 mg, 0,63 mmol, Ertrag 33%) erhalten.
    NMR (CDCl3): 2,26 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,03 (1H, m), 6,01 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,4 Hz)
    FABMS (m/z): 376 (M + H)+
  • Schritt 3: 4-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus Triethylsilan (88 mg, 0,76 mmol) und TMSOTf (0,004 mL) in Methylenchlorid (2 ml) wurde tröpfchenweise eine Lösung der Verbindung wie erhalten in Schritt 2 (237 mg, 0,63 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) zugefügt und die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rest wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan = 1:6) zum Erhalt der Titelverbindung (160 mg, 0,45 mmol, Ertrag 71%) gereinigt.
    NMR (CDCl3): 2,06 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,1 Hz)
    FABMS (m/z): 360 (M + H)+
  • Schritt 4: 4-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)benzoesäure
  • Die in Schritt 3 erhaltene Verbindung (160 mg, 0,45 mmol) wurde in eine Mischung einer wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat (91 mg, 0,66 mmol) in Wasser (1 ml) und Methanol (2 ml) gelöst und die Mischung wurde 3 Stunden bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann wurde mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel zum Erhalt der Titelverbindung (116 mg, 0,34 mmol, Ertrag 76%) abdestilliert.
  • Schritt 5: 4-(5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure
  • Die in Schritt 4 erhaltene Verbindung (116 mg, 0.34 mmol) wurde in einer Mischung aus Acetonitril (2,2 ml) und Wasser (0,81 ml) gelöst, wozu CAN (447 mg, 0,82 mmol) zugefügt wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rest wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid:Methanol = 8:1) zum Erhalt der Titelverbindung (92 mg, 0,29 mmol, Ertrag 85%) gereinigt.
  • Beispiel 22: N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]morpholin
  • Zu 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure (100 mg, 0,31 mmol), wie in Beispiel 21 erhalten, wurde Oxalylchlorid (0,3 ml) zugefügt und die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittel und Trocknen bei reduziertem Druck wurde ein Säurechlorid erhalten, das in Methylenchlorid (2 ml) gelöst wurde. Morpholin (0,28 ml, 3,3 mmol) wurde unter Eiskühlen zugefügt und dann wurde die Mischung 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Der nach Abdestillation des Lösungsmittels erhaltene Rest wurde durch eine Silikagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:5) zum Erhalt der Titelverbindung (56 mg, 0,15 mmol, Ertrag 44%) gereinigt.
  • Beispiel 23: N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]isopropylamine
  • 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure (100 mg, 0,31 mmol), erhalten in Beispiel 21, und Ispropylamin (0,28 ml, 3,3 mmol) und ein ähnliches Verfahren, wie das in Beispiel 22 beschriebene, wurden verwendet, um die Titelverbindung (58 mg, 0,16 mmol, Ertrag 49%) zu erhalten.
  • Beispiel 24: N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]piperidin
  • Zu einer Lösung aus 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure (50 mg, 0,16 mmol), erhalten in Beispiel 21, und Piperidin (0,021 ml, 0,21 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (46 mg, 0,24 mmol) zugefügt und dann wurde die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und durch eine Silikagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:2) zum Erhalt der Titelverbindung (30 mg, 0,08 mmol, Ertrag 50%) gereinigt.
  • Beispiel 25: N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]thiomorpholine
  • 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure (100 mg, 0,32 mmol), erhalten in Beispiel 21, und Thiomorpholine (0,035 ml, 0,35 mmol) und ein ähnliches Verfahren, wie das in Beispiel 24 beschriebene, wurden verwendet, um die Titelverbindung (65 mg, 0,16 mmol, Ertrag 51%) zu erhalten.
  • Beispiel 26: 4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure
  • Verfahren A
  • Schritt 1: 3-[4-(2,3,4,5,-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]propionsäure-diazomethylketon
  • 3-[4-(2,3,4,5,-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]propionsäure (750 mg, 2,00 mmol), erhalten in Schritt 6 von Beispiel 1, wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst, wozu Oxalylchlorid (2 ml) zugefügt wurde, und die Mischung wurde ein Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das nach Abdestillation des Lösungsmittels erhaltene Säurechlorid wurde bei reduziertem Druck getrocknet. Zu einer Diazomethanlösung [hergestellt unter Verwendung von p-Toluolsulfonyl-N-methyl-N-nitrosoamid (8,6 g), Kaliumhydroxid (2,4 g), Carbitol (14 ml), Wasser (5 ml) und Ether (100 ml)] wurde unter Eiskühlung Triethylamin (0,7 ml) zugefügt und dann wurde eine Etherlösung des obigen Säurechlorids (10 ml) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei derselben Temperatur 2 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rest durch Silikagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 2:1 bis 1:1) zum Erhalt der Titelverbindung (380 mg, 0,98 mmol, Ertrag 49%) gereinigt.
    NMR (CDCl3): 2,07 (3H, s), 2,60 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,16 (1H, breit), 7,04 (4H, m)
    FABMS (m/z): 398 (M)+
  • Schritt 2: 4-[4-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]-n-buttersäure
  • Natriumthiosulfatpentahydrat (230 mg, 0,93 mmol) und Silberoxid (130 mg, 0,56 mmol) wurden in Wasser (5 ml) gelöst und die Mischung wurde auf 50 bis 70°C erwärmt. Eine Lösung der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung (380 mg, 0,98 mmol) in Dioxan (3,5 ml) wurde tröpfchenweise zugefügt und die Mischung wurde 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit einer wässrigen Lösung von verdünnter Salpetersäure angesäuert und dann wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und daraufhin wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um die Titelverbindung zu ergeben (210 mg, 0,54 mmol, Ertrag 93%).
    NMR (CDCl3): 1,92 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,34 (2H, m), 2,61 (2H, m), 3,70 (6H, s), 3,78 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,03 (4H, m)
    FABMS (m/z): 388 (M)+
  • Schritt 3: 4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure
  • Die in Schritt 2 erhaltene Verbindung (260 mg, 0,67 mmol), Acetonitril (5 ml), Wasser (1,6 ml) und CAN (920 mg, 1,70 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 3 von Beispiel 21 beschriebenen wurden verwendet und dann wurde die Reaktionsmischung durch Silikagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid:Methanol = 9:1) zum Erhalt der Titelverbindung (154 mg, 0,43 mmol, Ertrag 74%) gereinigt.
  • Verfahren B
  • Schritt 1: 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure-diazomethylketon
  • Die 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (340 mg, 1,00 mmol), erhalten in Schritt 7 von Beispiel 1, sowie Oxalylchlorid (0,5 ml) und Triethylamin (0,14 ml) und ein Verfahren ähnlich wie das in Schritt 1 von Verfahren A des Beispiels 26 beschriebene wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (140 mg, 0,38 mmol, Ertrag 38%).
    NMR (CDCl3): 2,07 (3H, s), 2,59 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,17 (1H, breit), 7,08 (4H, s)
    FABMS (m/z): 369 (M + H)+
  • Schritt 2: 4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure
  • Die in Schritt 1 erhaltene Verbindung (70 mg, 0,20 mmol), Natriumthiosulfatpentahydrat (81 mg, 0,33 mmol) und Silberoxid (44 mg, 0,19 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 2 von Verfahren A des Beispiels 26 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (13 mg, 0,04 mmol, Ertrag 20%).
  • Beispiel 27: N-[4-[4-5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]morpholin
  • 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure-diazomethylketon (70 mg, 0,20 mmol), erhalten in Schritt 1 des Verfahrens B von Beispiel 26 wurde in trockenem Ethanol (5 ml) gelöst, wozu Silbernitrat (34 mg, 0,20 mmol) und Morpholin (0,090 ml, 1,0 mmol) zugefügt wurden und die Mischung wurde 20 Minuten im Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und der Feststoff mit Ethanol gewaschen. Filtrat und Waschlösung wurden kombiniert und das Lösungsmittel abdestilliert, und der resultierende Rest wurde durch eine Silikagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:3) zum Erhalt der Titelverbindung (42 mg, 0,098 mmol, Ertrag 49%) gereinigt.
  • Beispiel 28: N-[4-[4-5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)henyl]butanoyl]thiomorpholin
  • 4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure (50 mg, 0,14 mmol), erhalten in Beispiel 26, und Thiomorpholin (0,016 ml, 0,15 mmol) wurden verwendet und es wurde ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 24 beschriebene verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (15 mg, 0,034 mmol, Ertrag 24%).
  • Beispiel 29: N-[4-[4-5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]piperidin
  • 4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure (50 mg, 0,14 mmol), erhalten in Beispiel 26, und Piperidin (0,015 ml, 0,15 mmol) wurden verwendet und es wurde ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 24 beschriebene verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (19 mg, 0,045 mmol, Ertrag 32%).
  • Beispiel 30: N-[4-[4-5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]isopropylamin
  • 4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure (50 mg, 0,14 mmol), erhalten in Beispiel 26, und Isopropylamin (0,013 ml, 0,15 mmol) wurden verwendet und es wurde ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 24 beschriebene verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (30 mg, 0,075 mmol, Ertrag 54%).
  • Beispiel 31: 3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure
  • 2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzaldehyd (960 mg, 4,00 mmol) und 2-(3-Bromphenyl)-1,3-dioxolan (2,3 g, 10 mmol) wurden verwendet, und es wurde ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 1 beschriebene verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (300 mg, 0,87 mmol).
  • Beispiel 32: N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]piperidin
  • 3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (65 mg, 0,19 mmol) erhalten in Beispiel 31 und Piperidin (0,022 ml, 0,21 mmol) wurden verwendet, und es wurde ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 24 beschriebene verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (27 mg, 0,066 mmol, Ertrag 35%).
  • Beispiel 33: N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]thiomorpholin
  • 3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (65 mg, 0,19 mmol), erhalten in Beispiel 31, und Thiomorpholin (0,022 ml, 0,21 mmol) wurden verwendet und es wurde ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 24 beschriebene verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (26 mg, 0,061 mmol, Ertrag 32%).
  • Beispiel 34: N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin
  • 3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (65 mg, 0,19 mmol), erhalten in Beispiel 31, und Morpholin (0,019 ml, 0,21 mmol) wurden verwendet und es wurde ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 24 beschriebene verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (29 mg, 0,069 mmol, Ertrag 36%).
  • Beispiel 35: N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isopropylamin
  • 3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (65 mg, 0,19 mmol), erhalten in Beispiel 31, und Isopropylamin (0,019 ml, 0,21 mmol) wurden verwendet und es wurde ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 24 beschriebene verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (12 mg, 0,031 mmol, Ertrag 16%).
  • Beispiel 36: 3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure
  • 3-[3-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]acrylsäureethylester (300 mg, 0,75 mmol) wurde verwendet und es wurde ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 2 beschriebene verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (220 mg, 0, 64 mmol).
  • Beispiel 37: N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]piperidin
  • 3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure (55 mg, 0,16 mmol), erhalten in Beispiel 36, und Piperidin (0,018 ml, 0,18 mmol) wurden verwendet und es wurde ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 24 beschriebene verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (30 mg, 0,073 mmol, Ertrag 46%).
  • Beispiel 38: N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]morpholin
  • 3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure (55 mg, 0,16 mmol), erhalten in Beispiel 36, und Morpholin (0,016 ml, 0,18 mmol) wurden verwendet, und es wurde ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 24 beschriebene verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (36 mg, 0,088 mmol, Ertrag 55%).
  • Beispiel 39: N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]isopropylamin
  • 3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure (55 mg, 0,16 mmol), erhalten in Beispiel 36, und Isopropylamin (0,016 ml, 0,18 mmol) wurden verwendet und es wurde ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 24 beschriebene verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (21 mg, 0,055 mmol, Ertrag 34%).
  • Beispiel 40: N-(3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]thiomorpholin
  • 3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure (55 mg, 0,16 mmol), erhalten in Beispiel 36, und Thiomorpholin (0,018 ml, 0,18 mmol) wurden verwendet und es wurde ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 24 beschriebene verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (32 mg, 0,075 mmol, Ertrag 47%).
  • Beispiel 41: 3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure
  • Schritt 1: m-Iodbenzoesäuremethylester
  • m-Iodbenzoesäure (1 g, 4,03 mmol) wurde verwendet und ein Verfahren ähnlich wie das in Schritt 1 von Verfahren B von Beispiel 21 wurde verwendet, um die Titelverbindung als Rohprodukt (1,08 g) zu erhalten. Dies wurde als Rohmaterial für die darauf folgende Reaktion ohne Reinigung verwendet.
    NMR (CDCl3): 3,92 (3H, s), 7,18 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,38 (1H, s)
    FABMS (m/z): 263 (M + H)+
  • Schritt 2: 3-[Hydroxy-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)methyl]benzoesäuremethylester
  • Verfahren 1:
  • Die in Schritt 1 erhaltene Verbindung (1,08 g, 4,1 mmol) wurde in einem Verfahren ähnlich dem in Schritt 2 von Verfahren B von Beispiel 21 beschriebenen verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (490 mg, 1,30 mmol, Ertrag 32%).
    NMR (CDCl3): 2,26 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,02 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,39 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,91 (1H, J = 7,4 Hz), 8,04 (1H, s)
    FABMS (m/z): 376 (M + H)+
  • Verfahren 2:
  • Eine 1,54 M-Lösung von t-Butyllithium/Pentan und die in Schritt 1 erhaltene Verbindung (1,05 g, 4,00 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 2 von Verfahren B des Beispiels 21 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (684 mg, 1,28 mmol, Ertrag 32%).
  • Schritt 3: 3-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)benzoesäuremethylester
  • Die in Schritt 2 erhaltene Verbindung (245 mg, 0,65 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 3 von Verfahren B von Beispiel 21 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (170 mg, 0,47 mmol, Ertrag 72%).
    NMR (CDCl3): 2,08 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4 05 (2H, s), 7,26–7,32 (2H, m), 7,83 (2H, m)
    FABMS (m/z): 360 (M + H)+
  • Schritt 4: 3-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)benzoesäure
  • Die in Schritt 3 erhaltene Verbindung (170 mg, 0,47 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 4 von Verfahren B von Beispiel 21 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (150 mg, 0,43 mmol, Ertrag 91%).
    NMR (CDCl3): 2 09 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,06 (2H, s), 7,33 (2H, m), 7,90 (2H, m)
    FABMS (m/z): 346 (M + H)+
  • Schritt 5: 3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethly)benzoesäure
  • Die in Schritt 4 erhaltene Verbindung (150 mg, 0,43 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 5 von Verfahren B von Beispiel 21 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (117 mg, 0,37 mmol, Ertrag 86%).
  • Beispiel 42: N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]isopropylamin
  • 3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure (85 mg, 0,27 mmol), erhalten in Beispiel 41, Isopropylamin (0,035 ml, 0,41 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (78 mg, 0,41 mmol) in trockenem Methylenchlorid (3,4 ml) wurden eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck konzentriert und dann durch Silikagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid:Methanol = 20:1) zum Erhalt der Titelverbindung (37 mg, 0,10 mmol, Ertrag 37%) gereinigt.
  • Beispiel 43: N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)]piperidin
  • 3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure (85 mg, 0,27 mmol), erhalten in Beispiel 41, und Piperidin (0,36 ml, 0,41 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 42 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (40 mg, 0,10 mmol, Ertrag 37%).
  • Beispiel 44: N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)]morpholin
  • 3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure (85 mg, 0,27 mmol), erhalten in Beispiel 41, und Morpholin (0,036 ml, 0,41 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 42 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (57 mg, 0,15 mmol, Ertrag 54%).
  • Beispiel 45: N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)]thiomorpholin
  • 3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure (85 mg, 0,27 mmol), erhalten in Beispiel 41, und Thiomorpholin (0,041 ml, 0,41 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 42 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (61 mg, 0,15 mmol, Ertrag 54%).
  • Beispiel 46: N-[3-[4-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isopropylamin
  • 3-[4-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (25 mg, 0,08 mmol), Isopropylamin (0,010 ml, 0,12 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (28 mg, 0,12 mmol) in trockenem Methylenchlorid (1 ml) wurden eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck konzentriert und dann durch Silikagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid:Ethylacetat = 4:1) zum Erhalt der Titelverbindung (18 mg, 0,051 mmol, Ertrag 64%) gereinigt.
  • Beispiel 47: N-[3-[4-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]piperidin
  • 3-[4-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (25 mg, 0,08 mmol) und Piperidin (0,012 ml, 0,12 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (53 mg, 0,14 mmol Ertrag 59%).
  • Beispiel 48: N-[3-[4-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin
  • 3-[4-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (25 mg, 0,08 mmol) und Morpholin (0,010 ml, 0,12 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (21 mg, 0,055 mmol, Ertrag 69%).
  • Beispiel 49: N-[3-[3-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isoproylamin
  • 3-[3-(5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (30 mg, 0,096 mmol) und Isopropylamin (0,010 ml, 0,12 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (14 mg, 0,040 mmol, Ertrag 42%).
  • Beispiel 50: N-[3-[3-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin
  • 3-[3-(5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (30 mg, 0,096 mmol) und Piperidin (0,010 ml, 0,12 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (19 mg, 0,050 mmol, Ertrag 52%).
  • Beispiel 51: N-[3-[3-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin
  • 3-[3-(5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (30 mg, 0,096 mmol) und Morpholin (0,010 ml, 0,12 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (25 mg, 0,066 mmol, Ertrag 69%).
  • Beispiel 52: 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure
  • Schritt 1: 4-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)benzoesäure-diazomethylketon
  • 4-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)benzoesäure (700 mg, 2,02 mmol), erhalten in Schritt 2 von Verfahren A von Beispiel 21, und ein Verfahren ähnlich demjenigen von Schritt 1 von Verfahren A von Beispiel 26 wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (96 mg, 0,26 mmol, Ertrag).
    NMR (CDCl3): 2,07 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,05 (2H, s), 5,85 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,0 Hz)
    FRBMS (m/z): 370 (M)+
  • Schritt 2: 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure
  • Die Verbindung (96 mg, 0,26 mmol), erhalten in Schritt 1, und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 2 von Verfahren A des Beispiel 26 beschriebenen wurden verwendet, um 4-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenylessigsäure als Rohprodukt zu erhalten. Diese wurde ohne weitere Reinigung verwendet und ein Verfahren ähnlich zu dem in Schritt 3 von Verfahren A des Beispiels 26 beschriebenen wurde verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (63 mg, 0,19 mmol).
  • Beispiel 53: N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]morpholin
  • 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure (100 mg, 0,32 mmol), erhalten in Beispiel 21, und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 1 von Verfahren A des Beispiels 26 beschriebenen wurden verwendet, um 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure-diazomethylketon als Rohprodukt zu erhalten. Dies wurde ohne weitere Reinigung in trockenem Ethanol (5 ml) gelöst. Silbernitrat (56 mg, 0,33 mmol) und Morpholin (0,14 ml, 1,65 mmol) wurden hinzugefügt und die Mischung wurde eine Stunde im Rückfluss erwärmt. Der nach Abdestillation des Lösungsmittels erhaltene resultierende Rest wurde durch eine Silikagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:3 bis 1:4) zum Erhalt einer Rohfraktion, enthaltend die Titelverbindung, gereinigt. Die Fraktion wurde wieder durch Silikagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid:Methanol = 20:1) gereinigt (9 mg, 0,02 mmol, Ertrag 7%).
  • Beispiel 54: N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]piperidin
  • 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure (21 mg, 0,063 mmol), erhalten in Beispiel 52, und Piperidin (0,0094 ml, 0,095 mmol) und ein ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (7,8 mg, 0,020 mmol, Ertrag 32%).
  • Beispiel 55: N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]thiomorpholin
  • 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure (21 mg, 0,063 mmol), erhalten in Beispiel 52, und Thiomorpholin (0,0096 ml, 0,095 mmol) und ein ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (5,1 mg, 0,012 mmol, Ertrag 19%).
  • Beispiel 56: N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]isopropylamin
  • 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure (21 mg, 0,063 mmol), erhalten in Beispiel 52, und Isopropylamin (0,008 ml, 0,095 mmol) und ein ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (5,1 mg, 0,014 mmol, Ertrag 22%).
  • Beispiel 57: 3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure
  • Schritt 1: 3-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)benzoesäure-diazomethylketon
  • 3-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)benzoesäure (560 mg, 1,6 mmol), erhalten in Schritt 4 von Beispiel 41, und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 1 von Verfahren A des Beispiels 26 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (410 mg, 1,1 mmol, Ertrag 69%).
    NMR (CDCl3): 2,08 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,05 (2H, s), 5,84 (1H, s), 7,26 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,58 (1H, m)
    FABMS (m/z): 370 (M)+
  • Schritt 2: 3-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenylessigsäure
  • Die in Schritt 1 erhaltene Verbindung (410 mg, 1,11 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 2 von Verfahren A des Beispiels 26 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (370 mg, 1,03 mmol, Ertrag 93%).
    NMR (CDCl3): 2,08 (3H, s, 3,60 (2H, s), 3,68 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,99–7,09 (3H, m), 7,21 (1H, m)
    FABMS (m/z): 360 (M)+
  • Schritt 3: 3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure
  • Die in Schritt 2 erhaltene Verbindung (370 mg, 1,03 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 3 von Verfahren A des Beispiels 26 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (330 mg, 1,00 mmol, Ertrag 97%).
  • Beispiel 58: N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]piperidin
  • 3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure (90 mg, 0,27 mmol), erhalten in Beispiel 57, und Piperidin (0,040 ml, 0,41 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (35 mg, 0,088 mmol, Ertrag 33%).
  • Beispiel 59: N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]thiomorpholin
  • 3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure (90 mg, 0,27 mmol), erhalten in Beispiel 57, und Thiomorpholin (0,040 ml, 0,41 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (47 mg, 0,11 mmol, Ertrag 41%).
  • Beispiel 60: N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]morpholin
  • 3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure (90 mg, 0,27 mmol), erhalten in Beispiel 57, und Morpholin (0,035 ml, 0,41 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (41 mg, 0,10 mmol, Ertrag 37%).
  • Beispiel 61: N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]isopropylamin
  • 3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure (90 mg, 0,27 mmol), erhalten in Beispiel 57, und Isopropylamin (0,035 ml, 0,41 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (43 mg, 0,12 mmol, Ertrag 44%).
  • Beispiel 62: 4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-Buttersäure
  • Schritt 1: 3-[3-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]propionsäure-diazomethylketon
  • 3-[3-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]propionsäure (500 mg, 1,34 mmol), erhalten als Intermediat bei der Synthese der Verbindung von Beispiel 31, und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 1 von Verfahren A des Beispiels 26 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (330 mg, 0,83 mmol, Ertrag 62%).
    NMR (CDCl3): 2,07 (3H, s), 2,58 (2H, breit), 2,89 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,98 (2H, s), 5,17 (1H, breit), 6,91–6,99 (3H, m), 7,16 (1H, m)
    FABMS (m/z): 398 (M)+
  • Schritt 2: 4-[3-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]-n-buttersäure
  • Die in Schritt 1 erhaltene Verbindung (330 mg, 0,83 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 2 von Verfahren A des Beispiels 26 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (320 mg, 0,83 mmol, Ertrag 100%.
    NMR (CDCl3): 1,93 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,35 (2H, m), 2,62 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,91–6,98 (3H, m), 7,16 (1H, m)
    FABMS (m/z): 388 (M)+
  • Schritt 3: 4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure
  • Die in Schritt 2 erhaltene Verbindung (330 mg, 0,85 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 3 von Verfahren A des Beispiels 26 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (290 mg, 0,81 mmol, Ertrag 98%).
  • Beispiel 63: N-[4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]piperidin
  • 4-[3-(5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure (73 mg, 0,20 mmol), erhalten in Beispiel 62, und Piperidin (0,030 ml, 0,30 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (16 mg, 0,038 mmol, Ertrag 19%).
  • Beispiel 64: N-[4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]thiomorpholin
  • 4-[3-(5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure (73 mg, 0,20 mmol), erhalten in Beispiel 62, und Thiomorpholin (0,030 ml, 0,30 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (26 mg, 0,059 mmol, Ertrag 29%).
  • Beispiel 65: N-[4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]morpholin
  • 4-[3-(5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure (73 mg, 0,20 mmol), erhalten in Beispiel 62, und Morpholin (0,026 ml, 0,30 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (28 mg, 0,066 mmol, Ertrag 33%).
  • Beispiel 66: N-[4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]isopropylamin
  • 4-[3-(5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure (73 mg, 0,20 mmol), erhalten in Beispiel 62, und Isopropylamin (0,019 ml, 0,20 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (17 mg, 0,043 mmol, Ertrag 21%).
  • Beispiel 67: 3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure
  • Schritt 1: 2-[2-[hydroxy-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)methyl]phenyl]-1,3-dioxolan
  • 2-(2-Bromphenyl)-1,3-dioxolan (2,03 g, 8,90 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 1 von Beispiel 1 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (1,64 g, 4,20 mmol, Ertrag 47%).
    NMR (CDCl3): 2,14 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,08–4,19 (2H, m), 4,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,37 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 8,8 Hz),6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,24–7,30 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,6 Hz)
    FABMS (m/z): 390 (M + H)+
  • Schritt 2: 2-[2-[Acetoxy-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)methyl]benzaldehyd
  • Die in Schritt 1 erhaltene Verbindung (640 mg, 1,64 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 2 des Beispiels 1 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (590 mg, 1,51 mmol, Ertrag 92%).
    NMR (CDCl3): 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,33 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,45 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,88 (1H, m), 7,94 (1H, s), 10,20 (1H, s)
    FABMS (m/z): 388 (M + H)+
  • Schritt 3: 3-[2-[Acetoxy-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)methyl]phenyl]acrylsäure-ethylester
  • Die in Schritt 2 erhaltene Verbindung (590 mg, 1,51 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 3 des Beispiels 1 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (490 mg, 1,07 mol, Ertrag 71%).
    NMR (CDCl3): 1,32 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,22 (2H, m), 6,19 (1H, d, J = 15,7), 7,24–7,33 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 15,7 Hz)
    FABMS (m/z): 458 (M + H)+
  • Schritt 4: 3-[2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzyl]phenyl]acrylsäure-ethylester
  • Die in Schritt 3 erhaltene Verbindung (490 mg, 1,07 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 4 des Beispiels 1 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (230 mg, 0,58 mmol, Ertrag 54%).
    NMR (CDCl3): 1,36 (3H, m), 2,00 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,29 (2H, m), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,71 (1H, breit), 7,19 (2H, m), 7,59 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 15,8 Hz)
    FABMS (m/z): 400 (M + H)+
  • Schritt 5: 3-[2-(2,3,4,5-Tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]acrylsäure
  • Die in Schritt 4 erhaltene Verbindung (137 mg, 0,34 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 1 des Beispiels 2 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (71 mg, 0,19 mmol, Ertrag 56%).
    NMR (CDCl3): 2,02 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,12 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,75 (1H, m), 7,21–7,25 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,32 (1H, d, J = 15,8 Hz)
    FABMS (m/z): 372 (M + H)+
  • Schritt 6: 3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure
  • Die in Schritt 5 erhaltene Verbindung (71 mg, 0,34 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 2 des Beispiels 2 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (23 mg, 0,067 mmol, Ertrag 35%).
  • Beispiel 68: N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]thiomorpholin
  • 3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure (20 mg, 0,058 mmol), erhalten in Beispiel 67, und Thiomorpholin (0,009 ml, 0,087 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 46 beschriebenen wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (10 mg, 0,023 mmol, Ertrag 40%).
  • Beispiel 69: 3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure
  • Schritt 1: 3-[2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]propionsäure-ethylester
  • 3-[2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]acrylsäureethylester (85 mg, 0,21 mmol), erhalten in Schritt 4 von Beispiel 67, und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 5 von Beispiel 1 wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (80 mg, 0,20 mmol, Ertrag 95%).
    NMR (CDCl3): 1,27 (3H, m), 2,03 (3H, s), 2,68 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,61 (3H, m), 3,81 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,17 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, m), 7,11 (1H, m), 7,18 (1H, m)
    FABMS (m/z): 402 (M + H)+
  • Schritt 2: 3-[2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzyl)phenyl]propionsäure
  • Die in Schritt 1 erhaltene Verbindung (80 mg, 0,20 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 6 von Beispiel 1 wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (63 mg, 0,17 mmol, Ertrag 85%).
    NMR (CDCl3): 2,03 (3H, s), 2,75 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,2 Hz)
    FABMS (m/z): 374 (M + H)+
  • Schritt 3: 3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure
  • Die in Schritt 2 erhaltene Verbindung (63 mg, 0,17 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem in Schritt 7 von Beispiel 1 wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (50 mg, 0,15 mmol, Ertrag 88%).
  • Beispiel 70: N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]piperidin
  • 3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (20 mg, 0,058 mmol), erhalten in Beispiel 69, und Piperidin (0,009 ml, 0,087 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem von Beispiel 46 wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (8,4 mg, 0,020 mmol, Ertrag 34%).
  • Beispiel 71: N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin
  • 3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (25 mg, 0,070 mmol), erhalten in Beispiel 69, und Morpholin (0,009 ml, 0,11 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem von Beispiel 46 wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (10 mg, 0,024 mmol, Ertrag 34%).
  • Beispiel 72: N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]thiomorpholin
  • 3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (25 mg, 0,070 mmol), erhalten in Beispiel 69, und Thiomorpholin (0,011 ml, 0,11 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem von Beispiel 46 wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (10 mg, 0,024 mmol, Ertrag 34%).
  • Beispiel 73: N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isopropylamin
  • 3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (15 mg, 0,044 mmol), erhalten in Beispiel 69, und Isopropylamin (0,005 ml, 0,066 mmol) und ein Verfahren ähnlich dem von Beispiel 46 wurden verwendet, um die Titelverbindung zu erhalten (4,7 mg, 0,012 mmol, Ertrag 27%).
  • Beispiele 74 bis 189:
  • Die Verbindungen der Beispiele 74 bis 189 wurden unter Verwendung einer Synthesevorrichtung (MORITEX Corpo.) in dem folgenden Verfahren hergestellt:
    Zu einer in Beispiel 1 erhaltenen Lösung aus 3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure (100 mg, 0,30 mmol) in trockenem Methylenchlorid (0,3 ml) wurde sequenziell Triethylamin (0,2 ml, 1,40 mmol), eine Lösung eines Amins (0,40 mmol) in Methylenchlorid (0,6 ml) und Propanphosphonsäureanhydrid (eine 25%ige Lösung in Ethylacetet, 0,6 ml) zugefügt und die Mischung wurde 1 bis 2 Stunden bei 25°C gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugefügt, es wurde mit Ethylacetat extrahiert und nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rest wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid-Methanol) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Experiment 1: Gel-Shift-Verfahren
  • Gemäß dem Gel-Shift-Verfahren kann ein Protein, das an die NF-κB-Bindungssequenz [115. Base bis 106. Base stromaufwärts vom Transkriptionsinitiationspunkt (Nr. -115 bis Nr. -106), 17. (G) bis 26. (C) von SEQ ID NO. 1] auf der 5'-flankierenden Sequenz [131. Base bis 97. Base stromaufwärts zum Transkriptionsinitiationspunkt (Nr. -131 bis Nr. -97), SEQ ID NO. 1] des hiNOS-Gens bindet, durch Cytokinstimulierung beobachtet werden.
  • Das Gel-Shift-Verfahren wurde wie folgt durchgeführt: die vorliegende Sequenz (SEQ ID NO. 1) wurde durch Digoxigenin (DIG) markiert, das mit einer nukleären Fraktion,. extrahiert aus A549-Zellen, erhältlich von RTCC (CCL185), inkubiert worden war und dann wurde bei 4°C unter Verwendung eines 7,5%igen Polyacrylamidgels elektrophoretisch behandelt. Die nukleären Fraktionen der Zelle wurden aus den nicht stimulierten Zellen extrahiert, die Zellen wurden 4 Stunden im IL-1β (1 ng pro ml) oder CM (menschliches IL-1β (1 ng/ml) + menschliches IFN-γ(1000 U/ml) + menschliches TNF-α(500 ng/ml)) durch das von Schreiber et al. (Auphan, N., DiDonato, J. A., Rosette, C., Helmberg, A. und Karin, M. (1995) Science 270: 286–290) beschriebene Verfahren stimuliert. Die DNA in dem Elektrophoresegel wurde auf eine Nylonmembran durch die Elektrotransferierung übertragen und die DIG-markierte DNA wurde durch ein Chemilumineszenz-DIG-Erkennungsantikörper nachgewiesen.
  • 1 zeigt das Ergebnis des obigen Experiments, was ergab, dass es ein Protein (A) gibt, das an die gegenwärtige Sequenz in der A549 nukleären Fraktion in nicht spezifischer Weise im Fall einer Nicht-Stimulierung bindet. Es wurde jedoch festgestellt, dass eine Stimulierung mit IL-1β oder CM zu einer Bindung eines anderen stärker bindenden Proteins (B) führt. Diese Feststellungen haben gezeigt, dass eine Cytokin-Stimulierung der Zellen NF-κB aktiviert.
  • Es wurde demonstriert, dass die vorherige Zugabe der Verbindung (20 μg/ml) der vorliegenden Erfindung wie erhalten in Beispiel 4 unter diesen experimentellen Bedingungen die Aktivierung von NF-κB von A549-Zellen, ausgelöst durch CM-Stimulierung, inhibiert (2).
  • Experiment 2: Wirkung auf eine menschliche Lungenkarzinomzelllinie A549 (A549/NF-κB), die darin stabil ein Luciferase-Plasmid (pNFκB-Luc, Stratagene, U.S.A.), reguliert durch die NF-κB-Bindungssequenz, stabil eingeführt aufweist
  • Unter Verwendung von Lipofectamin (Lifetech Oriental K. K., Tokyo) wurden A549-Zellen gemäß dem konventionellen Verfahren mit pNFκB-Luc und pSV2neo (Clontech, U.S.A.) transfiziert und dann wurde A549/NF-xBLuc, nämlich die Zelle, die stabil pNFκB-Luc eingeführt aufwies, durch Zugabe von G418-Sulfat (1 mg/ml, Lifetech Oriental K. K.) zum Kulturmedium selektiert.
  • Es wurde bestätigt und gezeigt, dass, wenn A549/NF-κBLuc mit IL-1β (1 ng/ml) oder TNF-α (500 ng/ml) 4 Stunden stimuliert wurde, die in Beispiel 4 erhaltene Verbindung die Luciferase-Aktivität unterdrückt, die durch die Aktivierung von NF-κB reguliert wird (3). Die Luciferase-Aktivität wurde unter Verwendung des Luciferase-Assay-Systems (Promega, U.S.A.) gemessen. Die IC50-Werte sind ebenfalls in Tabelle 1 zusammen mit den Verbindungen von Beispielen 7 und 9 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Experiment 3: Wirkung der Lipopolysaccharid(LPS)- Stimulierung auf die NO- und TNF-α-Produktion
  • Wenn verschiedene Zellen mit LPS stimuliert wurden, wird NF-κB aktiviert, was zu einer Expression und Induktion von Proteinen führt, die durch NDS und TNF-α repräsentiert werden, und dadurch beginnen die Zellen damit, NO und TNF-α zu produzieren.
  • Das Griess-Verfahren unter Verwendung einer Diazoreaktion war als Verfahren für einen indirekten Nachweis bekannt, dass eine Zelle tatsächlich NO produziert. Bei dem Griess-Verfahren wird das Griess-Reagenz, worin Naphthylethylendiamin und Sulfanilsäure vermischt wurden, mit NO2-Ionen in einem Kulturmedium umgesetzt und die Farbentwicklung wird durch Absorption bei 540 nm gemessen. Die in dem Zellkulturmedium nach 24 Stunden angehäufte NO-Menge wurde bei diesem Verfahren gemessen, mit dem Ergebnis, dass die Produktion von NO, freigesetzt aus LPS(10 μg/ml)-stimulierten RAW264.7-Zellen (ATCC, TIB-71), abgeleitet von Makrophagen, durch die in Beispiel 4 erhaltene Verbindung unterdrückt wird (4A).
  • Das Messergebnis unter Verwendung des Biotrack-Maus-TNF-α-ELISA-Kits (Amersham Life Science, England) ergab, dass die in Beispiel 4 erhaltene Verbindung ebenfalls die Produktion des TNF-α, freigesetzt von den RAW264.7-Zellen, inhibieren kann, die mit LPS (10 μg/ml) 4 Stunden stimuliert wurden (4B).
  • Die inhibitorische Aktivität der in den Beispielen dargestellten Verbindungen wird als IC50-Wert ausgedrückt.
  • Tabelle 2
    Figure 01200001
  • Wenn weiterhin mRNA, extrahiert aus den RAW264.7-Zellen, durch eine Reserve-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) bestimmt wurde, wurde bestätigt, dass der Mechanismus dieser Suppressionen auf dem Niveau der Genexpression von iNOS und TNF-α basierte (5).
  • Experiment 4: Supprimierende Wirkung auf ein Carrageen-Pfotenpolster-Ödem
  • Experimentelles Verfahren
  • Männliche Wistar-Ratten (Alter 5 Wochen) mit einem Gewicht von 90 bis 120 g wurden in diesem Experiment verwendet. Die Ratten wurden eine Woche akklimatisiert und dann in die folgenden Gruppen mit 8 Tieren unterteilt:
    Testverbindung Gruppe 1: Verbindung 1 (Beispiel 4) 30 mg/kg
    Testverbindung Gruppe 2: Verbindung 2 (Beispiel 7) 50 mg/kg
    Kontrollgruppe: 5% Dimethylsulfoxid
  • Die Testverbindung wurde einmal intraperitoneal verabreicht und 2 Stunden später wurden 0,1 ml eines prophlogistischen Mittels einmal intradermal auf die Pfotenpolster des rechten Hinterbeins der Tiere gegeben, um ein Pfotenpolsterödem zu induzieren. Die verabreichte Menge der Testverbindung wurde auf 10 ml/kg eingestellt und wurde basierend auf dem Körpergewicht am Tag des Experiments berechnet. Die Kontrollgruppe erhielt dieselbe Menge 5%iges Dimethylsulfoxid. Als prophlogistisches Mittel wurde Carrageen (CARRAGEENRN Lamda, Sigma Chemical Company) in der Salzlösung der japanischen Pharmacopeia suspendiert und als 1%ige Carrageen-Suspension verwendet. Das Fußvolumen wurde durch Bestimmung des Volumens des rechten Hinterbeins unter Verwendung einer Volumenmessvorrichtung (TK-101, hergestellt von Yunikomu) vor der Verabreichung der Testverbindung, und 1, 2, 3 und 4 Stunden nach Verabreichung des prophlogistischen Mittels gemessen. Das Ödemverhältnis und das Ödemunterdrückungsverhältnis wurden durch das folgende Verfahren berechnet. Die suppressive Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung auf das Ödem wurde bestätigt (6 und 7): Ödemverhältnis (%) = (Fußvolumen nach der Verabreichung des prophlogistischen Mittels – Fußvolumen vor der Verabreichung der Testverbindung)/Fußvolumen vor der Verabreichung der Testverbindung × 100 Ödemunterdrückungsverhältnis (%) = (mittleres Ödemverhältnis der Kontrollgruppe – mittleres Ödemverhältnis der Testverbindungsgruppe)/mittleres Ödemverhältnis der Kontrollgruppe × 100
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Aktivierung von NF-κB inhibieren können, sind sie als präventive und/oder therapeutische Mittel für Erkrankungen geeignet, die durch die Aktivierung von NF-κB ausgelöst werden, z.B. Erkrankungen, die durch eine exzessive Produktion von entzündlichen Mediatoren und durch eine virale Propagation ausgelöst werden. Genauer gesagt sind die NF-κB-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung als therapeutische und/oder präventive Mittel für Erkrankungen nützlich, die z.B. durch exzessive Produktion von NO oder TNF-α ausgelöst werden, einschließlich dem septischem Schock, der Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Cachexie, multiplem Organversagen, entzündlichen Verdauungstrakterkrankungen, Malaria, erworbenem Immundefizienzsyndrom, menschlicher T-Zell-Leukämie, Meningitis, Hepatitis, Typ-II-Diabetes, multipler Sklerose, Behcet Erkrankung, systemischem Lupus erythematosus, Ischämie, Alzheimerscher Erkrankung und ähnlichem.
  • Sequenzprotokoll
    Figure 01230001

Claims (13)

  1. Verbindung, wobei es sich um ein Benzochinonderivat der folgenden allgemeinen Formel (1) handelt:
    Figure 01240001
    worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind; R4 ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkylgruppe oder eine Carboxylgruppe, die optional verestert oder amidiert ist; Z ist
    Figure 01240002
    und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 6, mit der Maßgabe, daß wenn Z
    Figure 01250001
    ist, n nicht 0 ist, und wenn Z
    Figure 01250002
    ist, ist n weder 0 noch 2; oder eine Hydrochinonform oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz eines solchen Derivats.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 und R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder Methoxygruppe sind.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin Z
    Figure 01250003
    ist und n ist 1 oder 3.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R4 die Gruppe -COOR5 ist, worin R5 ein Wasserstoffatom, eine optional substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine optional substituierte Phenylgruppe oder eine optional substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ist.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R4 eine -CONR6R7 Gruppe ist, worin R6 und R7 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine optional substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine optional substituierte bicyclische ungesättigte oder teilweise gesättigte Kohlenwasserstoffringruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine optional substituierte heterocyclische Gruppe, eine optional substituierte Phenylgruppe, eine optional substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroaryl-C1-C3-alkylgruppe sind, oder R6 und R7 repräsentieren zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die weiterhin ein Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatom enthalten kann.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R4 eine -CONR6R7 Gruppe ist, worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, eine 5- bis 10-gliedrige optional substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe repräsentieren, die zusätzlich zu dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, wobei das Kohlenstoffatom an der cyclischen Gruppe optional in Ketonform sein kann oder das Schwefelatom an der cyclischen Gruppe optional eine Oxidform sein kann.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, 5, 6 oder 7, worin R1 und R2 eine Methyl- oder eine Methoxygruppe sind; R3 ist eine Methylgruppe; R4 ist eine Carboxylgruppe, die optional verestert oder amidiert ist; Z ist
    Figure 01270001
    und n ist 1 oder 3.
  9. Neue Verbindung ausgewählt aus: N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]thiomorpholin-S-oxid, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]thiomorpholin-S-dioxid, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]piperidin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]dimethylamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isopropylamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]ethanolamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]benzylamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]phenethylamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]morpholin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]thiomorpholin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]piperidin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]dimethylamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]isopropylamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]ethanolamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]benzylamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]phenethylamin, N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]piperidin, N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]thiomorpholin, N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin, N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isopropylamin, 3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure, N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]piperidin, N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]morpholin, N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]isopropylamin, N-[3-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]thiomorpholin, N-[3-[4-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isopropylamin, N-[3-[4-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]piperidin, N-[3-[4-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin, N-[3-[3-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isopropylamin, N-[3-[3-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]piperidin, 3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acrylsäure, N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]acryloyl]thiomorpholin, 3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure, N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]piperidin, N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]morpholin, N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]thiomorpholin, N-[3-[2-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isopropylamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-(s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isonipecotamid, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-methylpiperidin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-2-methylpiperidin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-3-methylpiperidin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-methoxyanilin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-2-hydroxyanilin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-3,4-dimethoxyanilin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-D,L-alaninol, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-D,L-pipecolinsäureethylester, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-L-prolinamid, 4-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]aminophenylacetonitril, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-pentylanilin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-(s)-(–)-1-phenylethylamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-(R)-(+)-1-phenylethylamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-1,3-dimethylbutylamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]cycloheptylamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-3,5-dimethylpiperidin, 1-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-ethoxycarbonylpiperazin, 1-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-phenylpiperazin, 1-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidin, 1-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, 1-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 4-Acetyl-4-phenyl-1-[3-[4-(5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propiony]piperidin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]isoamylamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]cyclohexylamin, N-[3-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]propionyl]-4-hydroxyanilin, 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure, N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]morpholin, N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]isopropylamin, N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]piperidin, N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]thiomorpholin, 3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoesäure, N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]isopropylamin, N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)piperidin, N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)morpholin, N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)benzoyl]thiomorpholin, 4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure, N-[4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]morpholin, N-[4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]thiomorpholin, N-[4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]piperidin, N-[4-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]isopropylamin, 4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure, N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]morpholin, N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]piperidin, N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]thiomorpholin, N-[4-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]isopropylamin, 3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylessigsäure, N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]piperidin, N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]thiomorpholin, N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]morpholin, N-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenylacetyl]morpholin, 4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]-n-buttersäure,. N-[4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]piperidin, N-[4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]thiomorpholin, N-[4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]morpholin und N-[4-[3-(5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzochinon-2-ylmethyl)phenyl]butanoyl]isopropylamin.
  10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als NF-κB-Inhibitor oder als Inhibitor der TNF-α-Prodktion.
  11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als aktiven Bestandteil für die Herstellung eines Medikaments für die Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung, die mit der Genexpression von ein oder mehr Substanzen assoziiert ist, ausgewählt aus IL-1, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, Granulozytenkoloniestimulierendem Faktor, Interferon-β, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, Plasminogenaktivator-inhibierendem Faktor I, Haupt-Histokompatibilitätssystem Klasse I, Haupt-Histokompatibilitätssystem Klasse II, β2-Mikroglobulin, Immunglobulin leichte Kette, Serumamyloid A, Angiotensinogen, Komplement B, Komplement C4, c-myc, HIV, HTLV-1, SV40, CMV und Adenovirus, oder für die Verhinderung oder Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, Autoimmunerkrankung oder viralen Erkrankung.
  12. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 als aktiven Bestandteil für die Herstellung eines Medikaments für die Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung, die mit der Genexpression von ein oder mehr Substanzen assoziiert ist, ausgewählt aus IL-1, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, Granulozytenkoloniestimulierendem Faktor, Interferon-β, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, Plasminogenaktivator-inhibierendem Faktor I, Haupt-Histokompatibilitätssystem Klasse I, Haupt-Histokompatibilitätssystem Klasse II, β2-Mikroglobulin, Immunglobulin leichte Kette, Serumamyloid A, Angiotensinogen, Komplement B, Komplement C4, c-myc, HIV, HTLV-1, SV40, CMV und Adenovirus, oder für die Verhinderung oder Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, Autoimmunerkrankung oder viralen Erkrankung.
  13. Präventive oder therapeutische pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 als aktiven Bestandteil.
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