CH645268A5

CH645268A5 - Bakteriostatikum und verfahren zu dessen herstellung.

Info

Publication number: CH645268A5
Application number: CH327981A
Authority: CH
Inventors: Peter Ladanyi
Original assignee: Vipont Lab Inc
Priority date: 1980-05-20
Filing date: 1981-05-20
Publication date: 1984-09-28
Also published as: GB2078109B; CA1177407A; JPS5756428A; IT1136620B; AU548560B2; DE3119746A1; NL8102369A; DE3119746C2; GB2078109A; IT8121849A0; AU7015681A; FR2482860A1; FR2482860B1; JPH0686380B2; SE8103152L

Description

Die Erfindung betrifft ein Bakteriostatikum sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Die Erfindung bezieht sich auf die Zusammensetzung und Herstellung eines Bakteriostatikums, welches in zahnärztlichen Aufbereitungen, chirurgischen und anderen Seifen, verschiedenen anderen äusserlich anwendbaren Präparaten, einspritzbaren Arzneimitteln sowie anderen Medikamentanwendungen verwendet werden kann. Die Erfindung betrifft insbesondere die Zusammensetzung eines Bakteriostatikums, welches Mineralsäuresalze von Benzophenanthri-din-Alkaloiden gemischt mit einem Metallsalz, vorzugsweise einem Metallsalz einer Mineralsäure enthält, obwohl unter anderem auch Salze von Mono- oder Dikarboxylsauren Säuren verwendet werden können.

Eine der wichtigsten Ausgangsmaterialien von Sanguinarin ist ein das ganze Jahr hindurch bestehendes, in Nordamerika einheimisches Kraut, genannt Sanguinaria canadensis Linne (Familie: Papaveraceae), welches allgemein als kanadisches Blutkraut, Blutwurz, Puccoon usw. bekannt ist. Diese Pflanze enthält Benzophenanthridin-Alkaloide einschliesslich Sanguinarin, Chelerythrin und verschiedenen anderen. Die bedeutenderen vorhandenen Alkaloide sind Sanguinarin und Chelerythrin. Die achte Ausgabe des Merck Indexes enthält die Alkaloide wie Sanguinarin, Chelerythrin, Protopin und Homochelidonin. Die reinen Chemikalien Sanguinarin, Chelerythrin und andere Benzophenanthridin-Alkaloide können ausser von der Pflanze Sanguinaria auch von anderen Pflanzen isoliert werden. Sie sind, obgleich sehr selten, auch von einigen Chemikalienlieferanten erhältlich. Halbgereinigte Formen der Alkaloide sind kommerziell erhältlich und werden gewöhnlich als Sanguinarinnitrat und Sanguinarinesulfat bezeichnet. Diese «Salze» sind die Salze von den gemischten Alkaloiden der Pflanze Sanguinaria: hauptsächlich Sanguinarin, Chelerythrin und Protopin, während bezüglich der Verwendung von irgend einem der reinen Benzophenanthridin-Alkaloide in der Literatur nur wenige Hinweise gefunden werden können, wurden solche Verbindungen enthaltende Pflanzen schon seit einiger Zeit für einen weiten Bereich von Leiden zu medizinischen Zwek-ken verwendet.

Die hauptsächlichste Verwendung von Sanguinarin war bis heute ein stimulierendes Expektorans für Hustensirupe enthaltend «Sanguinarinnitrat».

Die Verwendung von Sanguinarin mit Thiophosphorsäu-re in verschiedenen tierischen und menschlichen Neoplasmen ist aus den französischen Patenten Nr. 7 022 029 und 2 152 972 bekannt.

Es zeigte sich, dass das Alkaloid Sanguinarin in Lösung gewisse pilzfeindliche und antiprotozoale Eigenschaften aufweist. Das Sanguinarin wird als eine Emulsion äusserlich auf Pilzinfektionen aufgetragen. Es wurde gefunden, dass die antibakterielle Wirksamkeit von Sanguinarine mit den angebundenen Radikalen variiert, und es zeigte sich, dass verschiedene Salze von Sanguinarin eine gewisse Wirksamkeit aufweisen. Es wurde gefunden, dass Hydrochlorid- und Sulfatsalze eine gewisse Wirksamkeit gegen bestimmte Bakterien bei unterschiedlichen Konzentrationen aufweisen. Über Sanguinarinnitrat wird berichtet, dass es eine schwache bak-teriostatische Wirkung auf verschiedene Arten von Bakterien aufweist.

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Das erfindungsgemässe Bakteriostatikum ist dadurch gekennzeichnet, dass es ein Mineralsäuresalz von einem Benzophenanthridinalkaloid und ein Metallsalz einer Säure in einem aus der aus Wasser, Glyzerin, Propylenglykol, Petrolatum, Dimethylsulfoxid und C,-C6 Alkohole bestehenden Gruppe bestehenden Lösungsmittel enthält.

Bei der vorliegenden Erfindung besonders nützliche Metallsalze sind Metallsalze von Halogensäuren. Unter diesen Salzen befinden sich Zinkchlorid, Stannofluorid und Natriumfluorid, obwohl irgend ein Metallsalz verwendet werden kann. Dies schliesst auch Alkali, alkalische Erden und Schwermetallfluoride, Chloride, Bromide, und Jodide ein.

Obwohl ungiftige Metallsalze von Halogensäuren zur Verwendung bei der Herstellung des erfindungsgemässen Bakteriostatikums bevorzugt werden, wurde gefunden, dass ungiftige Salze von anderen Säuren, wie z.B. Mineralsäuren sowie mono- und dikarboxylsaure Säuren ebenfalls wirksam sind. Beispiele von Säuren, deren ungiftige Metallsalze verwendet werden können, schliessen z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure und Essigsäure ein.

Glyzerin ist der bevorzugte Träger bei der vorliegenden Erfindung, obwohl auch andere Träger die verwendet werden können organische Lösungsmittel wie Propylenglykol, Dimethylsulfoxid (DMSO), niedere Alkohole und dergleichen einschliessen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Bakteriostatikums, welches Mineralsäuresalze eines Ben-zophenanthridin-Alkaloids und ein Metallsalz enthält, und zur äusserlichen Anwendung, zum Einspritzen und für andere Formen der Arzneimittelaufbereitung verwendbar ist.

Das erfindungsgemässe Bakteriostatikum kann zur Behandlung von periodontalen Erkrankungen, Verhinderung von Zahnkaries und ähnlichen oralen Höhlenschädigungen verwendet werden, und zur Behandlung von Fadenpilzerkrankungen, Akne, Lippenherpes und verschiedenen parasitären Infektionen bei Menschen sowie zur Behandlung von Rinderruhr bei Tieren nützlich sein.

Das erfindungsgemässe Bakteriostatikum kann in zahnärztlichen Aufbereitungen, Mundwassern, Spülmitteln, chirurgischen Seifen, Shampoos, Cremen, Lotionen, Pudern, injizierbaren Mitteln usw. und anderen Formen von Medikamentaufbereitung und Desinfektionsmitteln verwendet werden. Die Mineralsäuresalze der Benzophenanthridinal-kaloide können in unterschiedlichen Konzentrationen an Metallsalz als ein Bakteriostatikum zur Verwendung bei der Behandlung von Infektionen und Erkrankungen bei Mensch und Tier verwendet werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemässen Bakteriostatikums, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) ein Benzophenanthridin-Alkaloid in einer Mischung von Chloroform und Methanol löst;

b) diese Lösung zur Umwandlung des Alkaloids in ein Alkaloidsalz mit einer Mineralsäure sauer macht;

c) diese saure Lösung bis zur Trockenheit eindampft;

d) das Residuum aus einem Gemisch von 50% Äthanol und 50% Chloroform rekristallisiert;

e) diese Kristalle zum Erhalt einer mindestens 0,3 Gew.-% Kristalle enthaltenden Lösung in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der aus Wasser, Glyzerin, Propylenglykol, Petrolatum, Dimethylsulfoxid und Cj-C6 Alkohole bestehenden Gruppe, auflöst; und f) die derart erhaltene Lösung mit mindestens 35 Gew.-% eines Metallsalzes einer Säure mischt.

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Herstellung des Bakteriostatikuums Der reine chemische Stoff, entweder Sanguinarin, Chelerythrin oder ein anderes Benzophenanthridin-Alkaloid, wird in einer Chloroform/Methanol-Mischung gelöst und mit einer Mineralsäure wie z.B. Salzsäure sauer gemacht. Das saure Gemisch wird bis zur Trockenheit verdampft und das Residuum aus Äthylalkohol/Chloroform, 50/50, rekristallisiert. Zur Verwendung wird das Mineralsäuresalz des Benzophe-nanthridin-Alkaloids entweder in dejonisiertem Wasser,

oder Cj-Cg Alkoholen, Glyzerin, Propylenglykol, Petrolatum, oder anderen organischen Lösungsmitteln bei 70 °C gelöst, und ein Metallsalz oder eine salzbildende Säure der obigen Lösung hinzugefügt. Die Aufbereitungen enthalten gewöhnlich 0,1 bis 20 Gew.-% an Benzophenanthridin-Alka-loid-Salz, und mindestens 1 bis 60 Gew.-% eines Metallsal-zes, wobei der Rest Lösungsmittel ist. Das Material kann abhängig von der Art der Verwendung mit den obgenannten Lösungsmitteln auf die gewünschte Konzentration verdünnt werden.

Das Benzophenanthridin-Alkaloid-Salz wird in 0,01 bis 10 Gew.-% Benzophenanthridin enthaltenden Aufbereitungen verwendet. Das Metallsalz ist in Mengen im Bereich von etwa 2 bis 60% vorhanden. Die niedrigeren Konzentrationen sind wie nachstehend erläutert, bei der Behandlung der meisten Krankheiten normalerweise wirksam.

Beispiel einer Grundzubereitung:

Sanguinarinchlorid 0,3%

Glyzerin USP 64,7%

Zinkchlorid AR 35,0%

Die Grundzubereitung kann variiert werden, indem man anstatt Sanguinarinchlorid 0,3% eines anderen Mineralsäuresalzes von einem Benzophenanthridin-Alkaloid, wie z. B. Chelerythrinchlorid, verwendet.

Ein zweites Beispiel einer Zubereitung ist:

Sanguinarinchlorid 1,0%

Glyzerin USP 96,0%

Zinkchlorid AR 3,0%

Ein drittes Beispiel einer solchen Zubereitung ist: Sanguinarinchlorid 1,0%

Glyzerin USP 64,0%

Zinkchlorid AR 35,0%

Ein viertes Beispiel einer solchen Zubereitung für Dentalverwendung ist:

Sanguinarinchlorid 1,0%

Glyzerin USP 95,6%

Zinkchlorid AR 3,0%

Stannofluorid 0,4%

Zusätzliche Zusammensetzungen einer Grundzubereitung sind wie folgt:

Sanguinarinchlorid 1,0%

Stannofluorid 0,4%

Glyzerin USP 98,6% und

Sanguinarinchlorid 1,0%

Natriumfluorid 3,0%

Glyzerin USP 96,0%

Verschiedene Erkrankungsarten wurden mit den erfindungsgemässen Bakteriostatikum wie nachstehend beschrieben bei Menschen und Tieren behandelt.

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Beispiel 1

Hunds-Fadenpilzerkrankung an Hund Eine 5-10 Lösung der ersten Grundzubereitung wurde verwendet, direkt auf den befallenen Bereich aufgetragen, ein bis drei Applikationen wie angegeben, 48 Stunden auseinander.

Beispiel 2 Katzen-Fadenpilzerkrankung Eine 4-8% Lösung der ersten Grundzubereitung wurde direkt auf den befallenen Bereich aufgetragen, in 48 Stun-den-Abständen bis zu drei Applikationen.

Beispiel 3 Rinder-Fadenpilzerkrankung Der ätiologische Wirkstoff dieses Befalls ist normalerweise der als Trychophyton album bekannte Schimmelpilz. Die Dauer der Erkrankung ist 4 bis 12 Monate.

Eine 30% Verdünnung der ersten Grundzubereitung wird verwendet, in 48-Stunden-Abständen direkt auf die befallenen Bereiche aufgetragen. Drei Applikationen erwiesen sich zur erfolgreichen Behandlung als genügend.

Beispiel 4 Diarrhoe bei neugeborenen Rindern Zwölf Tiere bei welchen eine Neo-natal Diarrhoe diagnostiziert und bestätigt wurde, wurden oral mit 0,75 Gramm der ersten Grundzubereitung behandelt, einmal pro Tier, und zeigten mit einer Ausnahme eine klinische Heilung.

Dies bildet ein ausgezeichnetes Ergebnis, wenn man beachtet, dass die gegenwärtig verwendete antibiotische Therapie einen viel niedrigeren Prozentsatz an Erfolg aufweist.

Sanguinarinchlorid und Chelerythrinchlorid weisen starke Bakteriostatikum-Eigenschaften auf. Zinkchlorid weist Bakteriostatikum-Eigenschaften nur in hohen Konzentrationen auf. Aus Tabelle I ist ersichtlich, dass Sanguinarinchlorid gemischt mit Zinkchlorid im Verhältnis 1:1, als eine Regel, keine synergistische Wirkung oder auch nur eine additive Wirkung gegen die meisten in vitro geprüften Mikroorganismen zeigte.

Ferner wurde gefunden, dass in den meisten Fällen die Bakteriostatikum-Wirkung des Sanguinarinchlorid- und Zinkchloridgemisches meistens von der in der Mischung vorhandenen Menge an Sanguinarinchlorid abhing, und relativ unabhängig von der Zinkchlorid-Menge war.

Tabelle I

Mittlere inaktivierende Dosis in Mikrogramm per Milliliter (ng/ml) des Mittels

Mikroorganismen ZnCl2 Sanguinarin- ZnCl2 & Sangui-

chlorid narin Chlorid

1:1

Bacillus subtilis

25.000

22

1.000

Escherichia coli

6.250

270

500

Klebsiella pneu

moniae

3.125

540

1.000

Proteus vulgaris

12.500

590

1.000

Staphylococcus

aureus

6.250

70

500

Streptococcus

faecalis

25.000

393

500

Streptococcus

mutans

1.563

161

63

Mittlere inaktivierende Dosis in Mikrogramm per Milliliter (p.g/ml) des Mittels

Mikroorganismen ZnCl2 Sanguinarin- ZnCl2 & Sangui-

chlorid narinChlorid

1:1

Candida albicans — 150 — Saccharomyces cerevisiae 6.250 20 63 Pseudomonas aeruginosa 3.500 7 000 400

Ein separater Test wurde durchgeführt um die hemmend wirkende Konzentration von Sanguinarinchlorid allein zu bestimmen. Diese Konzentrationen, für Mikroorganismen in vitro, sind wie folgt:

100 Mikrogramm per Milliliter für Escherichia coli

100 Mikrogramm per Milliliter für Candida albicans 50 Mikrogramm per Milliliter für Streptococcus mutans 10 Mikrogramm per Milliliter für Staphylococcus aureus.

Es wurde ferner gefunden, dass eine Konzentration von Sanguinarinchlorid von 25 Mikrogramm per Milliliter eine 100% Reruktion von Zahnplaque durch inaktivieren der frisch von menschlichem Zahnplaque gesammelten, Plaque bildenden Mikroorganismen bewirkte. Sanguinarinchlorid verhielt sich vorteilhaft in vitro gegenüber Chlorhexidin (unter dem Markennamen HIBITANE bekannt), einer als Standard verwendeten Substanz bei der Ermittlung der Hemmung von menschlichen Zahnplaque bildenden Mikroorganismen.

Jedoch unter in vivo Testbedingungen wurde gefunden, dass Sanguinarinchlorid unwirksam gegen Plaque bildende Mikroorganismen ist.

Wenn Sanguinarinchlorid auf die betroffene Stelle von beiden, Hunden und Menschen, aufgetragen wurde, bewirkte eine wiederholte Behandlung mit Sanguinarinchlorid allein keine Verringerung von Zahnplaque oder mildern die Symptome von Gingivitis oder periodontalen Erkrankungen. Kontinuierliche Behandlung mit Sanguinarinchlorid verhinderte die Akkumulation von Zahnplaque auf den Zähnen oder das Auftreten von periodontalen Erkrankungen nicht. Es wurde jedoch gefunden, dass eine Kombination von Sanguinarinchlorid und Zinkchlorid in Glyzerin in vivo wirksam ist in der Reduktion von Zahnplaque und dem Vorkommen von periodontalen Erkrankungen, und zeigte eine bestimmte Aussicht in der Behandlung und Verhinderung von periodontalen Erkrankungen am Menschen.

Ergebnisse von Versuchen an Meerschweinchen mit herbeigeführter Fadenpilzerkrankung, an Hunden mit periodontalen Erkrankungen, und Menschen mit periodontalen Erkrankungen haben gezeigt, dass Glyzerinaufbereitungen von Sanguinarinchlorid plus Zinkchlorid viel besser für die Behandlung von Infektionen in vivo sind als entweder Zinkchlorid oder Sanguinarinchlorid allein.

Wenn Zinkchlorid in den vorliegenden Aufbereitungen durch ein Fluoridsalz ersetzt wurde, blieb die Wirksamkeit der Aufbereitung gegen die Entstehung von Zahnkaries und periodontalen Erkrankungen (Streptococcus mutans) als verursachend angenommenen Mikroorganismen, sowie gegen andere Mikroorganismen, identisch. Dieses Phänomen unterstützende Daten sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

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Tabelle!!

Minimale Hemmkonzentrationen (MIC) in ng/ml

Aerobe Mikro

1.0% Sangui

1.0% Sangui organismen narinchlorid narinchlorid geprüft

3.0% Zink

0.4% Stanno

chlorid in fluorid in Gly

Glyzerin zerin

Escherichia coli

158

160

Klebsiella pneumoniae

158

160

Proteus vulgaris

-

Streptococcus mutans

79

80

Streptococcus faecalis

20

Staphylococcus aureus

20

Pseudomonas aeruginosa

630

1.280

Saccharomyces cerevisiae

20

Candida albicans

79

20

kumwirksamkeit einer Sanguinarinchlorid-Metallsalz-Mischung durch die Menge an in der Mischung vorhandenem Sanguinarin erklärt werden konnte.

Kontrollierte klinische Versuche an 24 männlichen Beag-5 le-Hunden zeigte, dass nach vier Wochen Behandlung die mit dem Zinkchlorid-Sanguinarinchlorid-Glyzerin-Gemisch behandelten Hunde die niedrigsten Plaque- und Gingivitis-bewertungen aufwiesen, während die nur mit Sanguinarinchlorid allein behandelten Hunde die höchsten Bewertungen io hatten. Die Hunde wurden äusserlich einmal im Tag mit den entsprechenden Versuchsmitteln behandelt.

Die in der Tabelle V aufgeführten Ergebnisse zeigen klar, dass die Gruppe von Hunden, welche mit dem Sanguina-rinchlorid-Zinkchlorid-Glyzerin-Gemisch behandelt wurde, 15 nach vier Wochen Behandlung niedrigere Gingivitisbewer-tungen aufwies als die anderen Gruppen. Zinkchlorid war schwach wirksam, aber Sanguinarinchlorid allein zeigte in vivo überhaupt keine Wirksamkeit. Dies Ergebnis ist unerwartet, wenn man in Betracht zieht, dass in vitro Sanguina-20 rinchlorid gegen Mikroorganismen sehr wirksam ist.

Tabelle III

Tabelle V

Minimale Hemmkonzentrationen (MIC) in ng/ml

Anaerobe Mikro

1.0% Sanguina

1.0%

organismen rinchlorid

Sanguinarin

geprüft

3.0% Zink chlorid

chlorid in Gly

0.4% Stanno

zerin fluorid in Gly

30

zerin

Bacteroides melani-

nogenicus

8

Etikenella corrodens

32

35

Actinomyces viscosus

8

Actinobacillus actino-

mycetemcomitans

16

Capnocytophaga gingivalis

8

Capnocy tophaga sputigena

8

40

Orale klinische Studien- Beagles (Hunde)

25 Behandlung

0 (Start)

Nach 4 Wochen

Mittlere Gingivitis-Bewertung

Keine

0.1% Sanguinarinchlorid 2.7% Zinkchlorid

0.1% Sanguinarinchlorid mit 2.7% Zinkchlorid in Glyzerin

Keine

0.1 % Sanguinarinchlorid 2.7% Zinkchlorid

0.475 0.495 0.44

0.418

0.91

0.942

0.75

0.548

Mittlere Plaque-Bewertung

7.478 8.885 8.76

12.408

12.89

10.15

Tabelle IV

Minimale bakterientötende Konzentrationen (MBC) in jig/ml

Geprüfte Mikro

1.0% Sanguina

1.0%

organismen rinchlorid

Sanguinarin

3.0% Zink chlorid

chlorid in Gly

0.4% Stanno

zerin fluorid in Glyzerin

Escherichia coli

158

160

Klebsiella pneumoniae

1.261

640

Proteus vulgaris

2.522

640

Streptococcus mutans

158

160

Streptococcus faecalis

315

160

Staphylococcus aureus

158

80

Pseudomonas aeruginosa

2.522

2.560

Saccharamyces cervisiae

20

Candida albicans

79

160

Das obenerwähnte Phänomen ist nicht das, was in Anbetracht der in vitro Prüfergebnisse zu erwarten gewesen wäre. In den meisten Fällen war Sanguinarinchlorid in vivo nur schwach wirksam oder überhaupt nicht. Dies war völlig unerwartet in Anbetracht, dass in vitro ie ganze Bakteriostati-

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0.1% Sanguinarinchlorid mit 2.7% Zinkchlorid in Glyzerin

Keine

0.1% Sanguinarinchlorid 2.7% Zinkchlorid

0.1 % Sanguinarinchlorid mit 2.7% Zinkchlorid in Glyzerin

8.578

7.407

Mittlere Taschentiefen

1.459 1.415 1.46

1.445

1.458

1.48

1.37

1.44

Ähnliche Ergebnisse wurden erreicht, wenn die Hunde für die Rückkehr von Zahnplaque (siehe Tabelle V für Pla-quebewertungen) ausgewertet wurden, Sanguinarinchlorid allein war in vivo nicht wirksam. Zinkchlorid war geringfügig verhindernd, aber die Aufbereitung des Sanguinarinchlo-rid-Zinkchlorid-Glyzerin-Gemisches verhinderte nicht nur die Rückkehr und weitere Proliferation von Zahnplaque, sondern verringerte die letztere während der vier Wochen Behandlungszeit beachtlich.

Die Daten zeigen auch, dass sogar die Taschentiefen durch die Zinkchlorid in Glyzerin oder Zinkchlorid-Sangui-narinchlorid in Glyzerin enthaltenden Behandlungsmaterialien etwas verringert wurden.

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In einem klinischen Versuch mit zwanzig freiwilligen Patienten mit periodontaler Erkrankung wurde beobachtet, dass nach einer Behandlung mit einem Benzophenanthridi-nalkaloidchlorid-Zinkchlorid-Glyzerin-Gemisch eine rapide Verbesserung auftrat. Entzündung, Infektion und Wundtaschen waren eliminiert, Abzesse hörten auf, die Zahnfleischspannung verbesserte sich stark, Gewebe heilten, und in einigen Fällen wurde wieder normales Gewebe gebildet und die Zahnbeweglichkeit verringert.

Die obenerwähnten klinischen Untersuchungen zeigten, dass Sanguinarinchlorid in vivo nur schwach antimikrobisch war, nur sehr langsam wirkte oder überhaupt keinen Ein-fluss auf den Verlauf der Infektion hatte.

Zinkchlorid in den in vivo benötigten Konzentrationen zur Erzielung einer antimikrobischen Wirkung bewirkte ein bleichen des Gewebes, und in einigen Fällen chemische Verbrennungen und andere Gewebebeschädigungen. Ferner wurde gefunden, dass Zinkchlorid in vivo als Bakteriostatikum (antimicrobial agent) langsam wirkt.

Glyzerinaufbereitungen enthaltend Sanguinarinchlorid oder andere Benzophenanthridinalkaloide und Zinkchlorid oder Stannofluorid oder Natriumfluorid waren schnell wirkend, und erforderten nur ein bis drei Applikationen um Infektionen rasch aufzulösen. Ferner schien es, dass diese Aufbereitungen nicht die unerwünschten Nebenwirkungen von Zinkchlorid in den zur Erzielung einer antimikrobischen Wirkung erforderlichen Konzentrationen aufweisen.

Beispiel 5

Periodontale Erkrankung am Mensch Es wurde berichtet, dass periodontale (Zahnfleisch) Erkrankungen zwei von drei in mittlerem Alter sich befindenden Amerikaner befallen. Eine Zerstörung des Gewebes und der Strukturen, welche die Zähne fest in den Zahnhöhlen halten, sind für 75% der Fälle von Zahnverlust nach dem vierzigsten Altersjahr verantwortlich. Die meisten Fälle von periodontaler Erkrankung sind das Ergebnis von Nachlässigkeit und kann durch ein normales Programm von gründlicher Hygiene in den meisten Fällen vermieden werden. Bei den am meisten üblichen Arten von periodontaler Erkrankung sind die drei Hauptschuldigen Bakterien, Zahnstein und Nahrungsmittelüberreste.

Das erfindungsgemässe Bakteriostatikum wurde durch Zahnärzte in klinischer Führung von über vierzig Fällen von verschiedenen Arten von periodontaler Erkrankung am Mensch verwendet.

In einigen Fällen brachte sogar eine einzige Behandlung bedeutende Verbesserungen im Zustand des erkrankten Zahnfleisches. Die von dieser Behandlung erreichte klinische Heilung war offensichtlich und betraf: Eliminierung der Entzündung, Wiederherstellung der normalen Hautspannung, Eliminierung der Hauttaschen, rasches Auflösen von Infektionen, Verringerung der Zahnmobilität, und starke Verbesserung der Zahnfleischspannung.

Die verwendeten Materialien und Verfahren waren wie folgt:

1. Unverdünnte Paste für Packungen:

In Fällen von weitverteilten Gewebebeschädigungen wurde eine unverdünnte Aufbereitung verwendet, und zwar in einer genügenden Quantität (q.s.), um die infizierten oder entzündeten Zahnfleischgewebebereiche zu überdecken oder zu «verpacken».

Die klinische Behandlungsmethode bestand aus zwei ungefähr zwei Wochen voneinander distanzierten Behandlungen mit der Applikation von nicht weniger als 1,0 mm Dicke der Grundaufbereitung auf das erkrankte Periodontium. In denjenigen Fällen, wo unverdünntes Material verwendet wurde, wurde es entweder äusserlich mit einem Spatel aufgetragen oder 0,25 ml wurden durch eine an einer 1,0 ml Druckspritze befestigten 22er Nadel gepresst. Das Material wurde in das Zahnfleisch bis zum Ansatz (q. s.) eingeführt, um die Taschen zu füllen, und die Medikation wurde während 10 bis 15 Minuten an der aufgebrachten Stelle wirken gelassen.

2. Schnurtechnik: Baumwollschnur gesättigt mit der Arzneimittelaufbereitung.

In Fällen wo einzelne Zähne zu behandeln sind, wurde eine gewöhnliche weiche Baumwollschnur, welche vor ihrer Verwendung sterilisiert wurde, oder «gingipak» verwendet (gingipak enthält eine racemische Epinephrin-Hydrochlorid 8—100 Lösung und 1% Benzylalkohol als Konservierungsmittel).

Baumwollschnüre mit einer Länge von 1 bis 1,5 cm wurden mit unverdünntem Material gesättigt, und zwar unter Verwendung eines Spatels und vorgeschnittener Schnurabschnitte, welche dann auf dem Mischkissen eines Zahnarztes imprägniert wurden.

Diese Schnüre wogen bei einwandfreier Imprägnation mit der Aufbereitung etwa 35 mg/cm.

Ein bis drei Schnüre wurden pro Zahn verwendet, und zwar in Abhängigkeit vom Umfang des Zahnes. Bis zu drei Schnüren wurden manchmal für eine Gesamtmenge von etwa 10,5 mg der Aufbereitung verwendet. Die imprägnierten Schnüre wurden 10 bis 15 Minuten ander Stelle belassen.

Zahnseide oder ein ähnliches Substrat wie z.B. synthetische hohle Faserlitze kann zur Behandlung der Zähne sowie des Zahnfleisches mit der Grundaufbereitung des Bakteriostatikums imprägniert werden.

3. Verdünnung von Paste für Ausspülungen

Zusätzlich zur «Einpackung» des Periodontiums oder zur Anwendung der «Schnurtechnik» an den einzelnen Zähnen wurden Ausspülungen oft gleichzeitig als Teil der Behandlung durchgeführt. Im allgemeinen wurde das erkrankte Periodontium zuerst mit einer unverdünnten Aufbereitung eingepackt oder die Zähne wurden einzeln mittels der oben beschriebenen Schnurtechnik behandelt. Diese Behandlungsverfahren wurden gefolgt von Ausspülungen mit einer Suspension der Aufbereitung in Wasser oder Glyzerin. Die Suspensionen wurden so präpariert, dass sie einen Teil unverdünntes Material auf einen Teil Glyzerin oder einen Teil Wasser, in Abhängigkeit davon, ob eine Glyzerin- oder Wassersuspension gewünscht wurde, enthielten. Die resultierende Suspension war eine V/V Mischung von einem Teil Aufbereitung auf einen Teil Verdünnungsmittel. Ausspülungen wurden durchgeführt, indem man eine 0,7 ml Spritze füllte bis sie 420 mg der Suspension enthielt. Zur Behandlung von einzelnen Zähnen wurde eine Gesamtmenge von 1,0 ml an in Suspension sich befindender Aufbereitung verwendet, um den Mund-, den Zungen- und den zwischen zwei nebeneinanderstehenden Zähnen sich befindenden Bereich spülen zu können. Wo angezeigt, wurden alle Zähne mit in zwei Spritzen sich befindenden 840 mg Suspension gespült.

Beispiel 6 Zahnkaries

Etwa 0,3% Sanguinarinchloride und etwa 35% Zinkchlorid enthaltende Aufbereitungen wurden an sieben an Zahnkaries leidenden Patienten verwendet. Kariöses Zahnmaterial wurde mit einem Exkavator bis auf eine kariöse Schicht von etwa 1 bis 1,5 mm Tiefe vom Zahn entfernt. Das Bakteriostatikum wurde darauf in einer Menge von etwa s

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56,1 mg mit einem Hollenbeck-Schnitzer über das verbliebene kariöse Zahnmaterial aufgetragen und mit einem mittels einer Tamponzange gehaltenen Baumwollstück gleichmässig über die kariösen Stellen verteilt. Intermediäres stärkendes Material (IRM) wurde als eine temporäre Wiederherstellung zur Abdichtung der Aufbereitung in den kariösen Bereichen.

Nach einigen Wochen (6 Wochen) wurden Proben für bakteriologische und histologische Untersuchungen, einschliesslich Untersuchungen mit dem Elektronenmikroskop, entnommen.

Die Schlussfolgerung der Forscher war, dass das verwendete Bakteriostatikum als kariostatisches Mittel betrachtet werden kann. Ferner erhöht das erfindungsgemässe Bakteriostatikum die sklerotische Dentinbildung, wodurch eine harte schützende Schicht zwischen der kariösen Läsion und der Pulpa gebildet wird.

Die Benzophenanthridinchlorid-Zinkchlorid-Glyzerin-Zusammensetzung kann in Verbindung mit einer Fluorid abgebenden Verbindung verwendet .werden. Diese Verbindungen sind gekennzeichnet durch die Fähigkeit, Fluoridjo-nen in Wasser abzugeben und durch praktisch völlige Freiheit von Reaktionen mit anderen in Oral-Aufbereitungen vorhandenen Verbindungen. Unter diesen Materialien befinden sich anorganische Fluoridsalze wie Alkalimetalle, alkalische Erdmetalle und Schwermetallsalze. Alkalimetalle und Zinnfluoride, wie Natrium- und Stannofluoride, und Mischungen davon sind bevorzugt.

Die Menge an Fluorid abgebender Verbindung ist bis zu einem gewissen Grad abhängig von der Art der Verbindungen, ihrer Löslichkeit und der Art der oralen Zubereitung, aber es muss eine ungiftige Menge sein. Jede geeignete minimale Menge einer solchen Verbindung kann verwendet werden, aber es ist zweckmässig, eine genügend grosse Menge von dieser Verbindung zu verwenden, um von 0,005 bis 1 Gew.-% am bevorzugsten etwa 0,1 Gew.-% Fluoridjonen abzugeben.

Typisch für den Fall der Verwendung von Alkalimetall-fluorid und Stannofluorid ist, dass diese Komponente in einer Menge bis zu 3 Gew.-%, basierend auf dem Gewicht der Zubereitung, und vorzugsweise im Bereich von 0,05 bis 1 Gew.-% vorhanden ist.

Beispiel 7

Behandlung von Hauttumor an Tieren

Equine sarcoid (ein lokaler bösartiger Bindegewebetumor, welcher auf der Haut von Pferden gefunden wird, ähnlich Fibrosarkom, welcher bei anderen Tieren und Menschen auftritt (basiert wahrscheinlich auf einen Virusursprung, welcher zwischen den Pferden übertragbar ist. Diese Tumore sind invasiv und resultieren gewöhnlich in genügender Schwächung des Pferdes, dass Euthanasie durchgeführt wird.

Eine chirurgische Entfernung ist das akzeptierte Therapiemittel. Das Wiederauftreten des Tumors ist eher die Regel als die Ausnahme.

Sechzig Tumore wurden unter Anwendung der folgenden Behandlungsmethode mit dem Bakteriostatikum behandelt.

Entweder verteilt man die erste Grundzubereitung mit einem hölzernen Applikator, bandagiert und beobachtet man in 24 Stunden-Intervallen, oder man bringt diese Grundzubereitung mit einer Dicke von etwa 3 mm auf ein TELFA-Kissen. (TELFA ist eine geschützte Marke), welches die Grundfläche des Tumors ein wenig überragt, und befestigt das TELFA-Kissen mit einer Bandage auf dem Tumor. Beobachte in 24 Stunden-Intervallen. Wiederhole die Anwendung wenn erforderlich nach 48 Stunden.

Drei bis vier oder mehr Anwendungen können in Fällen von langer Dauer und bei tiefen Tumoren erforderlich sein. Ein Wiederauftreten des Tumors erfolgte nur in 25% der Fälle.

In allen Fällen wurden die Tumore durch die Exzisions-wirkung des Bakteriostatikums entfernt, und in keinem derart behandelten Fall entwickelte sich nach der Behandlung eine Infektion (Sekundärinfektion). Dies traf trotz der Tatsache zu, dass nachdem der Tumor herauskam, keine Abdeckung auf die Läsion aufgebracht wurde, und auch keine andere Form von antibakterieller medizinischer Behandlung aufgebracht wurde.

Nach der zweiten oder dritten Behandlung fiel der Tumor ab, eine sehr feste Kruste bildete sich an der ehemaligen Tumorbasis, und die Heilung schritt unter der Kruste voran. Bleibende Narben waren sehr schmal.

Beispiel 8 Pferdehaut-Fibrosarkom Fünfundsiebzig Fälle von Pferdehaut-Fibrosarkom wurden wie in Beispiel 7 beschrieben, äusserlich behandelt. Nur 20% der Tumore traten innerhalb einer ein Jahr dauernden Beobachtungsperiode wieder auf. Während der Heilerfolg geringfügig weniger als 80% ist, ist das ein guter Erfolg, wenn man dies mit dem etwa bei 55% liegenden Heilerfolg bei chirurgischer Entfernung bzw. radiotherapeutischer Behandlung des Tumors vergleicht.

Beispiel 9 Schuppen-Zellkarzinom bei Rindern Sieben Hereford-Rinder mit dieser diagnostizierten Erkrankung wurden mit etwa 15 Gramm der ersten Grundzubereitung, einfach über die Läsion gestrichen, behandelt. Eine Verbesserung der klinischen Kondition folgte in allen Fällen.

Beispiel 10 Behandlung von Schuppenzell- und Basiszellenkarzinom bei Tieren der nicht zu den Rindern gehörenden Arten Hund-Histologisch bestätigtes Schuppenzellkarzinom in beiden Augen; fünf Applikationen mit der ersten Grundzubereitung während fünf Tagen; innerhalb zwei Wochen verringerten die Tumore sich in der Grösse und fielen ab.

Pferd-Histologisch bestätigtes Basiszellenkarzinom wurde lokal mittels sechs direkt äusserlichen Applikationen der Grundzubereitung, einmal täglich, behandelt. Innerhalb drei Wochen waren die meisten sichtbaren Tumore verschwunden.

Pferd-Histologisch bestätigtes grosses Haarfollikelkarzi-nom auf der Brust; Tumor chirurgisch entfernt; zehn äusser-liche Applikationen der ersten Grundzubereitung in die offene Wunde hinein. Innerhalb drei Monaten verheilte die Läsion und es wurde kein Wiederauftreten des Tumors bemerkt.

Beispiel 11

Behandlung von Hauttumoren an Menschen Basalzellepithelioma Ein Team von qualifizierten Dermatologen und Chirurgen behandelte sechzig Patienten mit diagnostiziertem, histologisch bestätigtem Basalzellepithelioma (Basalzellkarzi-nom).

Die erste Grundzubereitung wurde direkt äusserlich auf die betroffene Stelle aufgetragen und mit einer Bandage an Ort gehalten. Die Läsionen wurden in 48 Stunden-Interval-len beobachtet und von der Zubereitung erneut aufgetragen, wenn dies angezeigt erschien. In den meisten Fällen waren 2

5

10

15

20

25

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bis 3 Applikationen genug. In allen Fällen folgte dieser Behandlung eine klinische Heilung und über eine Periode von 4 Jahren wurde kein Wiederauftreten der Tumore bemerkt.

Beispiel. !2 Schuppenzellkarzinom Sechzehn Fälle von histologisch bestätigtem Schuppenzellkarzinom wurden mit der gleichen Methode wie in Beispiel 11 behandelt. In allen behandelten Fällen folgte der Behandlung eine klinische Heilung und nur in einem Fall wurde ein Wiederauftreten des Tumors innerhalb von vier Jahren festgestellt.

Beispiel 13 Antimikrobische Wirksamkeit Um die antimikrobische Wirksamkeit des erfindungsgemässen Bakteriostatikums zu zeigen, wurden eine Anzahl von in vitro und in vivo Tests durchgeführt. Diese Tests wurden durchgeführt um die niedrigste Konzentration an Sanguinarinchlorid zu zeigen, welche Mikroorganismen inaktiviert.

Die Ergebnisse waren wie folgt:

Im Durchschnitt inaktiviert eine 22 Hg/ml Sanguina-rinchloridlösung Kulturen der Bakterien Bacillus subtilis, eine 270 jig/ml Lösung Kulturen von Escherichia coli, eine 540 ng/ml Lösung Kulturen von Klebsiella pneumoniae,

eine 590 jig/ml Lösung Kulturen von Proteus vulgaris, eine 70 {xg/ml Lösung Kulturen von Staphylococcus aureus, eine 393 (ig/ml Lösung Kulturen von Streptococcus faecalis, und eine 161 ng/ml Lösung Kulturen von Streptococcus mutans (siehe Tabelle I).

Ferner inaktiviert im Mittel eine 150 jig/ml und eine 20 (ig/ml Lösung die Kulturen von den Hefepilzen Candida albicans resp. Saccharomyces cerevisiae. Eine beträchtlich geringere Konzentration als die Inaktivationskonzentration des Bakteriostatikums ist für die gleichen Organismen als Wachstumsinhibitor nützlich.

Ferner war eine wie in der Tafel. VI aufgeführte Konzentration an Sanguinarinchlorid genügend pro cm2 des Mittels, um das Wachstum von einigen zur Gruppe der Fadenpilzerkrankungen verursachenden Organismen zu hemmen.

Tabelle VI

Mikroorganismen

Mittlere Hemmdosis von Sanguinarin Chlorid in jig/ml des Mittels

Microsporumcanis 867

10 Microsporum nanum 650

Trichophyton mentagrophytes 900

Trichophyton schoenleini 467

Trichophyton terrestre 467

Trichophyton vanbreuseghemi 750

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35

Die Grundzubereitungen wurden in einer Vielzahl von Fällen an verschiedenen an Fadenpilzerkrankungen leidenden Tieren und Menschen und an Fussfadenpilzerkrankungen leidenden Sportlern untersucht. Es wurde gefunden, dass das erfindungsgemässe Bakteriostatikum den Heilprozess von Fadenpilzerkrankungen beträchtlich beschleunigt und ein rasches Heilen der Läsionen erleichtert.

Ergebnisse von durch eine Vielzahl von Zahnärzten und zahnärztlichen Institutionen durchgeführten klinischen Tests bestätigen, dass eine regelmässige Applikation des erfindungsgemässen Bakteriostatikums die Häufigkeit von Zahnkaries verringert, und die Anwendung auf das Zahnfleisch entweder durch Einpacken oder Spülen periodontale Erkrankungen oder mikrobische Infektionen des Zahnfleisches und der angrenzenden Gewebe verhindert oder rasch heilt.

Eine Applikation des erfindungsgemässen Bakteriostatikums auf Lippenherpes beschleunigt den Heilvorgang beträchtlich. Lippenherpes trocknet aus und heilt in ein paar Tagen.

Wenn an Rinderruhr leidende Tiere innerlich mit dem erfindungsgemässen Bakteriostatikum behandelt werden, übertrifft die Heilungsgeschwindigkeit diejenige von zur Behandlung von Rinderruhr normalerweise verwendeten Anti-biotikas.

Claims

645 268

2

PATENTANSPRÜCHE

1. Bakteriostatikum, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Mineralsäuresalz von einem Benzophenanthridinalkaloid und ein Metallsalz einer Säure in einem aus der aus Wasser, Glyzerin, Propylenglykol, Petrolatum, Dimethylsulfoxid und Cj-C6 Alkohole bestehenden Gruppe ausgewählten Lösungsmittel enthält. .
2. Bakteriostatikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Metallsalz einer Halogen-, Schwefel-, Salpeter- oder Essigsäure enthält.
3. Bakteriostatikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzophenanthridin-Alkaloid aus der aus Chelerythrin, Sanguinarin, Protopin und Homochelidonin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
4. Bakteriostatikum nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkaloid Sanguinarin ist.
5. Bakteriostatikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Glyzerin ist.
6. Bakteriostatikum nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Mineralsäuresalz Sanguinarinchlorid ist.
7. Bakteriostatikum nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Metallsalz ein Fluoridsalz, ausgewählt aus der aus Stannofluorid und Natriumfluorid bestehenden Gruppe, ist.
8. Bakteriostatikum nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Fluoridsalz Stannofluorid ist.
9. Bakteriostatikum nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Metallsalz Zinkchlorid ist.
10. Bakteriostatikum nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkaloid Chelerythrin ist.
11. Bakteriostatikum nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das Mineralsäuresalz Chelerythinchlorid ist.
12. Bakteriostatikum nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,1 bis 3% eines Fluoridsalzes, ausgewählt aus der aus Stannofluorid und Natriumfluorid bestehenden Gruppe, enthält.
13. Bakteriostatikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein ungiftiges Metallsalz einer Säure enthält.
14. Bakteriostatikum nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das ungiftige Metallsalz aus der aus Fluoriden, Chloriden, Bromiden, Jodiden, Sulfaten, Nitraten und Azetaten bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
15. Verfahren zur Herstellung eines Bakteriostatikums nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Benzophenanthridin-Alkaloid in einer Mischung von Chloroform und Methanol löst;

b) diese Lösung zur Umwandlung des Alkaloids in ein Alkaloidsalz mit einer Mineralsäure sauer macht;

c) diese saure Lösung bis zur Trockenheit eindampft;

d) das Residuum aus einem Gemisch von 50% Äthanol und 50% Chloroform rekristallisiert;

e) diese Kristalle zum Erhalt einer mindestens 0,3 Gew.-% Kristalle enthaltenden Lösung in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der aus Wasser, Glyzerin, Propylenglykol, Petrolatum, Dimethylsulfoxid und Ci-C6 Alkohole bestehenden Gruppe, auflöst; und f) die derart erhaltene Lösung mit mindestens 35 Gew.-% eines Metallsalzes einer Säure mischt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die derart erhaltene Lösung mit mindestens 35 Gew.-% eines Metallsalzes einer Halogen-, Schwefel-, Salpeter* oder Essigsäure mischt.
17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzophenanthridinalkaloid aus der aus Chelerythrin, Sanguinarin, Protopin und Homochelidonin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkaloid Chelerythrin oder Sanguinarin ist.