DE69910642T2

DE69910642T2 - 1,2-Dioxetanderivate

Info

Publication number: DE69910642T2
Application number: DE69910642T
Authority: DE
Inventors: Masakatsu Matsumoto; Nobuko Watanabe
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-03-13
Filing date: 1999-03-10
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2019-03-11
Also published as: EP0943618B1; DE69910642D1; ATE248173T1; US6218135B1; EP0943618A2; EP0943618A3

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Erfindung betrifft neue 1,2-Dioxetan-Derivate; mehr im Einzelnen betrifft die Erfindung solche 1,2-Dioxetan-Derivate, die wertvoll sind als chemolumineszierende Materialien, welche wiederum in immunologischen Assay-Systemen und für andere Zwecke anwendbar sind.
ZUM STAND DER TECHNIK
Es sind bereits eine Vielzahl verschiedener 1,2-Dioxetan-Derivate synthetisiert worden; hierbei ist bekannt, dass solche Verbindungen, die in der 3-Position eine Spiroadamantyl-Gruppe aufweisen, besonders brauchbare chemolumineszierende Materialien bilden; vgl. beispielsweise die veröffentlichten japanischen Patentpublikationen Hei-5-21918 und Hei-5-45590.
Weiterhin haben die zum vorliegenden Patent benannten Erfinder Verbindungen synthetisiert, die in den japanischen Patentpublikationen Hei-8-245615, Hei-8-169885 und Hei-8-165287 beschrieben sind. Die dort beschriebenen 1,2-Dioxetan-Derivate weisen jedoch keine gute thermische Beständigkeit auf. Die japanische Patentpublikation Hei-9-216887 offenbart eine Verbindung mit einer verbesserten thermischen Beständigkeit.
Im Hinblick auf solche 1,2-Dioxetan-Derivate sind viele Untersuchungen durchgeführt worden, wie aus der vorstehenden Angabe von Publikationen ersichtlich ist, und es sind auch neue Verbindungen erzeugt worden. Für die Anwendung in der klinischen Prüfung und in anderen Gebieten ist es erforderlich, eine Substanz zu haben, die gute thermische Beständigkeit, einfache Handhabbarkeit und hohe Emissionsleistung gewährleistet.
Jedoch haben die bekannten Verbindungen, beispielsweise die in der japanischen Patentpublikation Hei-9-216887 beschriebenen Verbindungen den Nachteil, dass deren chemolumineszierende Emissionsleistung in Anwesenheit protischer Lösemittel beträchtlich beeinträchtigt ist. Sofern solche Verbindungen daher in Immunassays in einer klinischen Prüfung eingesetzt werden, sind solche Verbindungen nicht geeignet, eine für die praktische Anwendung brauchbare Intensität der Emission zu liefern, wenn das Assay-System ein protisches Lösemittel enthält. Deshalb ist es erforderlich, zusätzlich eine Substanz hinzuzufügen, welche die Intensität der Emission steigert, nämlich einen so genannten Verstärker, der zusätzlich in dem System vorhanden ist. Andererseits wäre eine Verbindung wünschenswerter, die selbst in Anwesenheit eines protischen Lösemittels hohe Emissionsleistung ohne zusätzlichen Verstärker in dem System gewährleistet.
Weiterhin wären für eine klinische Prüfung, die mit automatisch arbeitenden Apparaten durchgeführt wird, solche Verbindungen von großem Wert, die sich hinsichtlich ihrer Emissionswellenlänge von den üblichen chemolumineszierenden Materialien unterscheiden, weil die Erfassung und Bestimmung einer Vielzahl zu prüfender Substanzen gleichzeitig durchgeführt werden kann. Sofern weiterhin die Farbunterschiede ein Ausmaß haben, das visuell erfasst werden kann, wären solche Verbindungen sehr erwünscht, und es steht zu erwarten, dass sie in einer Vielzahl verschiedener Einsatzgebiete Anwendung finden würden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Im Hinblick auf den vorstehend dargelegten Stand der Technik besteht die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe darin, solche Verbindungen bereit zu stellen, die einfach zu handhaben sind, die thermisch beständig sind, und die eine hohe Emissionsleistung aufweisen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, solche Verbindungen bereit zu stellen, die nicht nur einfach handhabbar sind, thermisch beständig sind und eine hohe Emissionsleistung aufweisen, sondern deren Emission bei einer anderen Wellenlänge erfolgt, als bei den üblichen 1,2-Dioxetan-Derivaten (400 bis 500 nm), so dass sowohl die Emissionen der herkömmlichen Derivate wie die Emissionen der neuen, erfindungsgemäßen Derivate mit üblichen Ausrüstungen erfasst werden können, wobei diese Emissionen auch visuell erfassbar sein sollen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, solche Verbindungen bereit zu stellen, die nicht nur einfach handhabbar sind, thermisch beständig sind und eine hohe Emissionsleistung aufweisen, sondern welche diese hohe Emissionsleistung auch ohne gleichzeitige Anwesenheit eines Verstärkers erbringen, selbst in einem System mit einem protischen Lösemittel.
Mit der vorliegenden Erfindung werden 1,2-Dioxetan-Derivate entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:
wobei:
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ stehen je unabhängig voneinander für Wasserstoff, für einen Alkylrest oder für einen Arylrest,
wobei R² und R³ miteinander verbunden sein können, um eine Cycloalkylgruppe zu bilden, und/oder
R⁴ und R⁵ miteinander verbunden sein können, um eine Cycloalkylgruppe zu bilden;
Ar steht für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (A)
wobei R⁶ steht für einen Hydroxylrest, für einen Alkoxylrest, für einen Arylalkoxyrest, für eine Phosphatgruppe oder für den Rest -Osi(R⁸, R⁹, R¹⁰), wobei R⁸, R⁹, R¹⁰ stehen je für unabhängig voneinander für einen Alkylrest;
R⁷ steht für Wasserstoff oder für einen Alkyl-, Aryl-, Hydroxyl-, Alkoxyl-, Aryloxy- oder Arylalkyl-oxy-Rest;
V steht für Sauerstoff oder für Schwefel;
oder Ar steht für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (B)
wobei R⁶ die gleiche Bedeutung hat, wie zur Formel (A) angegeben;
W steht für Stickstoff oder für eine Gruppe C-R¹¹, wobei R¹¹ steht für Wasserstoff oder für einen Alkyl-, Alkoxyl-, Aryl- oder Arylalkyloxy-Rest;
X steht für Sauerstoff oder Schwefel;
oder Ar steht für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (C)
wobei R⁶ die gleiche Bedeutung hat, wie zur Formel (A) angegeben;
Y steht für Sauerstoff, für Schwefel oder für eine Gruppe N-R¹², wobei R¹² steht für Wasserstoff, oder für einen Alkyl-, Aryl-, Hydroxyl- oder Alkoxyl-Rest;
Z steht für Wasserstoff, für einen Alkylrest, für einen Arylrest, für eine Gruppe OR¹³, für eine Gruppe SR¹⁴ oder für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel
wobei
R¹² steht für Wasserstoff, für einen Alkylrest, für einen Arylrest, für eine Hydroxylgruppe oder für eine Alkoxylgruppe,
R¹³, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ stehen je unabhängig voneinander für Wasserstoff, für einen Alkyrest oder für einen Arylrest,
wobei:
R¹² und R¹³ miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden, der zwei oder mehr Heteroatome enthalten kann,
R¹² und R¹⁴ miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden, der zwei oder mehr Heteroatome enthalten kann,
R¹² und R¹⁵ miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden, der zwei oder mehr Heteroatome enthalten kann, und/oder
R¹⁵ und R¹⁶ miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden, der zwei oder mehr Heteroatome enthalten kann.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Im Rahmen dieser Unterlagen wird die Angabe "Alkyl" – ohne darauf beschränkt zu sein – verwendet für gerad-kettige und für verzweigt-kettige Alkylgruppen, je mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Bu tyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Oktyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Oktadecyl, Nonadecyl, Eicosanyl und dergleichen; ferner für solche Gruppen, die gebildet werden, wenn die vorstehend genannten Gruppen in verzweigender Weise und in geeigneten Kombinationen miteinander verbunden werden. Solche Alkylgruppen können einen oder mehrere Substituenten enthalten.
Zu den vorstehend genannten Substituenten gehören – ohne darauf beschränkt zu sein – Hydroxylgruppen, Alkoxylgruppen und Arylgruppen. Zu den hier genannten Alkoxylgruppen gehören wiederum – ohne darauf beschränkt zu sein – solche Alkoxylgruppen, die dadurch gebildet werden, dass 1 bis 5 Alkoxygruppen, die je 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Protoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Methoxyethoxy, Methoxypopoxy, Ethoxyethoxy, Ethoxypopoxy, Methoxyethoxyethoxy und dergleichen in gerader Weise oder in verzweigten Weise miteinander verbundne werden. Zu den hier genannten Arylgruppen gehören – ohne darauf beschränkt zu sein – aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, die je 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wie etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen, sowie Heteroarylgruppen, die je 1 bis 5 Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome als Ringatome enthalten, wie etwa Fril, Thienyl, Pyridyl und so weiter.
Im Rahmen dieser Unterlagen schließt die Angabe "Alkoxyl" die gleichen Alkoxylgruppen ein, wie die vorstehend genannten Alkoxylgruppen, mit denen diese Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können.
Im Rahmen dieser Unterlagen schließt die Angabe "Arylalkyl" die gleichen Arylgruppen ein, wie die vorstehend genannten Arylgruppen, mit denen diese Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können.
Im Rahmen dieser Unterlagen bezeichnet die Angabe "Arylalkoxy" Aryalkoxygruppen mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie etwa Benzyloxy, Phenethyloxy und dergleichen.
Im Rahmen dieser Unterlagen schließt die Angabe "Halogen" ein Fluor, Chlor und Brom und dergleichen.
Bezug nehmend auf die obige allgemeine Formel (I) steht Ar vorzugsweise für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel
wobei R⁶, R⁷ und V je die gleiche Bedeutung haben, wie zur Formel (A) angegeben;
oder Ar steht für eine Gruppe, entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (b):
wobei R⁶, X und W je die gleiche Bedeutung haben, wie zur Formel (B) angegeben;
oder Ar steht für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (c):
wobei R⁶, Y und Z je die gleiche Bedeutung haben, wie zur Formal (C) angegeben.
Unter weiterer Bezugnahme auf die obige allgemeine Formel (I) stehen R¹, R² und R³ je vorzugsweise für eine Alkylgruppe, weiter bevorzugt für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R⁴ und R⁵ stehen je vorzugsweise für Wasserstoff.
Sofern Ar in der vorstehenden allgemeinen Formel (I) für eine Gruppe entsprechend der allgemeinen Formel (C) steht, dann steht Y vorzugsweise für Sauerstoff, und Z steht vorzugsweise für eine Gruppe mit der nachstehenden allgemeinen Formel
bei welcher R¹⁵ und R¹⁶ miteinander verbunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden. Noch weiter bevorzugt steht Z hier für einen Ring entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel
Sofern Ar in der obigen allgemeinen Formel (I) für eine Gruppe entsprechend der allgemeinen Formel (C) steht, dann steht Y vorzugsweise für die Gruppe N-R¹², Z steht vorzugsweise für die Gruppe OR¹³, wobei R¹² und R¹³ miteinander verbunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden. Noch weiter bevorzugt bilden R¹² und R¹³ zusammen einen Ring entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel:
Eine erfindungsgemäße Verbindung, nämlich ein 1,2-Dioxetan-Derivat entsprechend der allgemeinen Formel (I) kann aus einem Dihydrofuranring-Derivat erhalten werden, dessen Arylgruppe mit dem Substituenten R⁶¹ substituiert ist; ein solches Dihydrofuranring-Derivat entspricht der nachstehenden allgemeinen Formel (II):
wobei R¹ bis R⁵ die gleiche Bedeutung haben, wie zur vorstehenden allgemeinen Formel (I) angegeben;
R⁶¹ steht für eine Alkoxylgruppe oder für eine Arylalkoxylgruppe;
(R⁶¹) Ar steht für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (A'):
wobei R⁷ und V die gleiche Bedeutung haben, wie zur Formel (A) angegeben;
oder für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (B'):
wobei W und X die gleiche Bedeutung haben, wie zur Formel (B) angegeben;
oder für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (C'):
wobei Y und Z die gleiche Bedeutung haben, wie zur Formel (C) angegeben.
Ausgehend von einer Verbindung entsprechend der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (II) kann eine erfindungsgemäße Verbindung, das heißt ein 1,2-Dioxetan-Derivat entsprechend der allgemeinen Formel (I) nach dem nachstehend angegebenen Reaktionsschema erhalten werden:
wobei R¹ bis R⁵ und R⁶¹ je die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend angegeben;
R⁶² steht für den Rest -OSi(R⁸, R⁹, R¹⁰), wobei R⁸, R⁹, R¹⁰ je die vorstehend angegeben Bedeutung haben, oder für eine Phosphatgruppe entsprechend der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel
wobei R¹⁷ und R¹⁸ für je eine Alkylgruppe stehen, oder R¹⁷ und R¹⁸ miteinander verbunden sind, um einen Ring zu bilden.
Bei der Verbindung entsprechend der oben angegebenen allgemeinen Formel (III) nimmt die OH-Gruppe die gleiche Position ein wie der Substituent R⁶¹ in der Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (II); und
in der Gruppe (R⁶²) Ar entsprechend der allgemeinen Formel (IV) nimmt der Substituent R⁶² die gleiche Position ein, wie der Substituent R⁶¹ in der Verbindung entsprechen der allgemeinen Formel (II).
Schritt I:
In diesem Schritt I wird die Verbindung nach der allgemeinen Formel (II) von ihrer Schutzgruppe befreit, um eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (III) zu erhalten.
Bei der zur Entfernung der Schutzgruppe eingesetzten Verbindung handelt es sich um eine Verbindung entsprechend der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (II), wobei R⁶¹ eine Hydroxy-Schutzgruppe bildet, vorzugsweise eine Methoxy-Gruppe oder eine Benzyloxy-Gruppe. Diese Umsetzung kann mit Hilfe in der Fachwelt gut bekannter Maßnahmen durchgeführt werden, das heißt etwa durch Anwendung eines Alkylthiol-Anions oder durch Wasserstoffabspaltung; welches dieser Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe ausgewählt wird, ist abhängig von derjenigen Gruppe, von welcher die Schutzgruppe entfernt werden soll.
Schritt II:
In diesem Verfahrensschritt II wird die vorstehend genannte Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (III) mit einem Halogentrialkylsilan oder mit einem Halogenphosphat umgesetzt, um die entsprechende Silyloxy-Gruppe oder Phosphatgruppe einzuführen und auf diesem Wege die Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten.
Sofern beispielsweise Chlorethylenphosphat benutzt wird, um in diesem Verfahrensschritt eine Phosphatgruppe einzuführen, kann die dabei erhaltene Verbindung zuerst mit Hilfe von Natriumcyanid in das Cyanoethylphosphat-Natriumsalz umgewandelt werden, und anschließend wird die Cyanoethylgruppe entfernt, um das entsprechende Ammonium-Natriumsalz zu erhalten. Dieses Am monium-Natriumsalz kann daraufhin auf wirksame Weise mit Hilfe von Natriumhydrogencarbonat oder dergleichen in das Dinatriumsalz umgewandelt werden.
Schritt III:
In diesem Verfahrensschritt III wird die Verbindung entsprechend den allgemeinen Formeln (II), (III) oder (IV) mit Singulett-Sauerstoff (das heißt mit im Singulett-Zustand befindlichem Sauerstoff) umgesetzt, um das 1,2-Dioxetan-Derivat entsprechend der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, das heißt die erfindungsgemäße Erfindung.
Diese Umsetzung mit Singulett-Sauerstoff kann durchgeführt werden durch Bestrahlung des Dihydrofuran-Derivates entsprechend der allgemeinen Formel (II), (III) oder (IV) mit sichtbarem Licht in Gegenwart eines Fotosensibilisators, wie etwa Methylenblau, Diodeosin, Tetraphenylporphyrin (TPP) oder dgl. unter einer Sauerstoffatmosphäre.
Das für diese Umsetzung benutzte Lösemittel kann einschließen – ohne darauf beschränkt zu sein – hallogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Dichlormethan, Dichlorethan, Kohlenstofftetrachlorid und dgl., sowie Alkohole, wie etwa Methanol und Ethanol. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von –80°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Es gibt keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Verfahrens zur Erzeugung dieser Dihydrofuranring-Derivate entsprechend der allgemeinen Formel (II). Beispielsweise kann hier das nachstehende Verfahren erwähnt werden:
(1) Sofern es sich bei (R⁶¹) Ar um eine Gruppe der allgemeinen Formel (A') handelt:
Sofern es sich bei (R⁶¹) Ar in der vorstehend genannten allgemeinen Formel (II) um eine Gruppe entsprechend der allgemeinen Formel (A') handelt, kann das Dihydrofuranring-Derivat entsprechend der allgemeinen Formel (II) entsprechend dem nachstehenden Reaktionsschema erzeugt werden:
wobei:
R¹ bis R⁵ und R⁶¹ je die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
R⁶³ für ein Halogen steht;
R⁶⁴ für eine Alkoxylgruppe oder für eine Arylalkyloxygruppe steht, (wobei R⁶³ und R⁶⁴ an je ein benachbartes Kohlenstoffatom gebunden sind);
R steht für Halogen, für eine substituierte Sulfonyloxygruppe oder für eine Hydroxygruppe;
(R⁶¹) Ar in der allgemeinen Formel (II) bildet eine Gruppe entsprechend der allgemeinen Formel (A').
Schritt 1A:
In diesem Verfahrensschritt 1A wird eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (1A) mit einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (2A) umgesetzt, um eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (3A) zu erhalten.
Diese Umsetzung kann nach einem Verfahren durchgeführt werden, das als Williamson-Synthese bekannt ist.
Sofern es sich hier bei dem Substituenten R der Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (1A) um ein Halogen oder um eine substituierte Sulfonyloxygruppe handelt, dann kann die Verbindung (1A) direkt der Umsetzung unterworfen werden. Sofern es sich andererseits bei dem Substituenten R um eine Hydroxygruppe handelt, dann wird dieser Substituent R zuerst mit Hilfe eines Tosyl-Halogenid oder dgl. innerhalb des Reaktionssystems in das entsprechende Sulfonyloxy-Derivat umgewandelt, und dieses wird daraufhin der vorstehenden Umsetzung unterworfen.
Schritt 2A:
In diesem Verfahrensschritt 2A wird die vorstehend genannte Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (3A) zu einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (4A) oxidiert.
Die Oxidationsreaktion in diesem Verfahrensschritt 2A kann mit Hilfe eines Oxidationsmittels aus der Chrom-Reihe durchgeführt werden oder mit Hilfe eines Aktivators.
Zu den vorstehend genannten Oxidationsmitteln aus der Chrom-Reihe gehören – ohne darauf beschränkt zu sein – Pyridin-Chlorchromat (PCC) und Pyridin-Dichlorchromat (PDC); Die Umsetzung kann in einem Halogenkohlenwasserstoff-Lösemittel, wie etwa Dichlormethan durchgeführt werden.
Sofern bei dieser Umsetzung ein Aktivator benutzt wird, kann die Umsetzung in Kombination mit einem Lösemittel durchgeführt werden, z. B. in dem System Py-SO₃/Triethylamin/DMSO, oder in dem System Ac₂O/DMSO oder dgl.
Schritt 3A:
In diesem Verfahrensschritt 3A wird die vorstehend genannte Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (4A) einer Cyclisierungsreaktion unterworfen, um eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (5A) zu erhalten.
Diese Umsetzung kann mit Hilfe eines Lithiumsalzes eines sekundären Amins durchgeführt werden, etwa mit Hilfe von Lithiumdiisopropylamid, oder mit Hilfe einer Base wie etwa t-Butoxy-kalium.
Das bei dieser Umsetzung eingesetzte Lösungsmittel kann ein organisches Lösemittel sein, wie etwa Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO); die Umsetzung wird vorzugsweise im Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur im Verlauf von 1 bis 5 h durchgeführt.
Schritt 4A:
In diesem Verfahrensschritt 4A erfolgt eine Wasserabspaltung aus der vorstehend genannten Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (5A) um eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (6A) zu erhalten.
Diese Umsetzung wird mit Hilfe von Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, wie etwa Pyridin, durchgeführt oder mit Hilfe einer Säure, wie etwa Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dgl. als Katalysator.
Das bei dieser Umsetzung verwendete Lösemittel kann beispielsweise ein Halogenkohlenwasserstoff sein, wie etwa Methylenchlorid, oder ein aroma tischer Kohlenwasserstoff, wie etwa Toluol; die Wahl des Lösemittels hängt von dem verwendeten Reaktionspartner ab.
Schritt 5A:
In diesem Verfahrensschritt 5A wird die vorstehend genannte Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (6A) zu einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (7A) reduziert.
Dieser Verfahrensschritt kann durchgeführt werden, indem die Verbindung (6A) mit einem Lithiumsalz, wie etwa Butyllithium umgesetzt wird, daraufhin mit einem Azid umgesetzt wird, wie etwa p-Toluolsulfonyl-azid, das Reaktionsprodukt mit Triphenylphosphin oder dgl. reduziert wird, wobei man ein Thiol wie etwa Ethanthiol auf das Reduktionsprodukt einwirken lässt.
Das bei dieser Umsetzung verwendete Lösemittel kann ein organisches Lösemittel sein, wie etwa THF oder N,N-Dimethylformamid (DMF); die Umsetzung wird vorzugsweise unter Rückfluss-Bedingungen durchgeführt.
Schritt 6A:
Dieser Verfahrensschritt 6A umfasst die Synthese einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (II) aus einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (7A).
Bei dieser Umsetzung wird der Substituent R⁶⁴ der Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (7A) in das entsprechende Hydroxy-Derivat oder SH-Derivat umgewandelt, und daraufhin wird ein Orthocarboxylat oder ein Carbonylimidazol oder dgl. umgesetzt, um eine Struktur mit dem kondensierten Ring zu erhalten.
Sofern hier ein Orthocarbonsäureester verwendet wird, wird diese Umsetzung vorzugsweise unter Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 100 bis 200°C durchgeführt. Sofern hier ein Carbonylimidazol verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise im Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
(2) Sofern es sich bei (R⁶¹) Ar um eine Gruppe entsprechend der allgemeinen Formel (C') handelt:
Sofern es sich bei dem Substituenten (R⁶¹) Ar an einer Verbindung entsprechend der oben genannten allgemeinen Formel (II) um eine Gruppe entsprechend der allgemeinen Formel (C') handelt, kann das Dihydrofuranring-Derivat entsprechend der allgemeinen Formel (II) nach dem nachstehend angegebenen Reaktionsschema erzeugt werden:
wobei:
R¹ bis R⁵, R⁶¹ und R je die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
(R⁶¹) Ar an der Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (II) eine Gruppe entsprechend der allgemeinen Formel (C') bildet.
Schritt 1C:
In diesem Verfahrensschritt 1C wird eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (1C) mit einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (2A) umgesetzt, um eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (3C) zu erhalten.
Bei der vorstehend genannten Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (2A) handelt es sich um die gleiche Verbindung, die bereits benutzt worden ist, wenn es sich bei dem Substituenten (R⁶¹) Ar um eine Gruppe entsprechend der allgemeinen Formel (C') handelt; dieser Verfahrensschrit 1C kann unter den Verfahrensbedingungen der Williamson-Synthese ausgeführt werden, wie das zum Verfahrensschritt 1A dargelegt ist.
Schritt 2C und Schritt 3C:
Die Herstellung einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (5C) mit Hilfe dieser Verfahrensschritte kann in gleicher Weise erfolgen, wie das oben für die Verfahrensschritte 2A und 3A dargelegt ist.
Schritt 4C:
In diesem Verfahrensschritt 4C wird eine vorstehend genannte Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (5C) bromiert, um eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (6C) zu erhalten.
Diese Umsetzung kann unter Verwendung eines Bromierungsmittels wie etwa N-Bromsuccinimid durchgeführt werden. Das Lösemittel kann aus organischen Lösemitteln ausgewählt werden, wie etwa wässriges THF, Dioxan und DMF.
Schritt 5C:
Dieser Verfahrensschritt 5C kann in der gleichen Weise ausgeführt werden, wie der Verfahrensschritt 4A.
Schritt 6C:
In diesem Verfahrensschritt 6C wird zuerst das vorher eingeführte Brom gegen eine Carboxylgruppe ausgetauscht, mit deren Hilfe der gegenständliche Substituent (R⁶¹) Ar eingeführt wird, um die oben genannte Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (II) zu erhalten.
Die Einführung einer substituierten Aminogruppe kann mit Hilfe eines Lithiumsalzes, wie etwa Butyllithium erfolgen, um eine Carboxylgruppe einzuführen; anschließend wird das Amin oder das Ammoniumsalz in Gegenwart eines Kondensierungsmittels wie etwa Carbonylimidazol umgesetzt.
Um das nach der vorstehend beschriebenen Umsetzung erhaltene Amid in eine Verbindung umzuwandeln, die einen Oxazolinring enthält, wird beispielsweise die Umsetzung mit einem substituierten oder unsubstituierten Ethanolamin durchgeführt.
Die Einführung einer Acylgruppe kann durch Verwendung eines Lithiumsalzes, wie etwa Butyllithium erfolgen, um daraufhin eine Umsetzung mit N-Methylformanilid durchzuführen; oder es erfolgt eine Umsetzung mit einem Aldehyd wie etwa Acetaldehyd oder Benzaldehyd oder dergleichen; anschließend wird die Hydroxylgruppe mit Hilfe eines Oxidationsmittels wie etwa Mangandioxyd oxidiert. In diesem Verfahrensschritt können solche Verbindungen, welche eine Acylgruppe einführen, als Ausgangsmaterial im Verfahrensschritt III verwendet werden, indem der Verfahrensschritt I durchgeführt wird und daraufhin mit einem Hdyroxylamin oder Alkoxylamin umgesetzt wird, um ein Oxim zu erhalten.
(3) Sofern es sich bei (R⁶¹) Ar um eine Gruppe entsprechend der allgemeinen Formel (B') handelt:
Sofern es sich bei dem Substituenten (R⁶¹) Ar an der Verbindung entsprechend der oben angegebenen allgemeinen Formel (II) um eine Gruppe entsprechend der allgemein Formel (B') handelt, kann das Dihydrofuranring-Derivat entsprechend der allgemeinen Formel (II) nach dem nachfolgenden Reaktionsschema erzeugt werden:
wobei:
R¹ bis R⁵, W, X und R⁶¹ die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend angegeben;
bei (R⁶¹) Ar in der Verbindung entsprechend der allgemein Formel (II) handelt es sich um eine Gruppe entsprechend der allgemeinen Formel (B').
Schritt 1B:
In diesem Verfahrensschritt 1B wird die Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (1B) und die Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (2B) einer Kondensationsreaktion unterworfen, um eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (3B) zu erhalten.
Diese Umsetzung kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden, wie beispielsweise einem Carbodiimid oder einem Carbonylimidazol.
Die Umsetzung kann in einem Halogenkohlenwasserstoff-Lösemittel durchgeführt werden, wie etwa Dichlormethan.
Schritt 2B:
Dieser Verfahrensschritt 2B kann in gleicher Weise durchgeführt werden, wie der Verfahrensschritt 2A.
Schritt 3B:
In diesem Verfahrensschritt wird eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (4B) mit einem Reduktionsmittel und mit einer Base in Gegenwart einer Titankomponente umgesetzt, um das entsprechende Alkohol-Derivat zu bilden; aus diesem Alkohol-Derivat wird daraufhin unter Cyclisierung in Gegenwart eines Säure-Katalysators Wasser abgespalten, um die Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (II) zu erhalten.
Hier ist es wesentlich, dass die erste Stufe des Verfahrensschrittes 3B in Gegenwart einer Titankomponente durchgeführt wird. Bei dieser Titankom ponente handelt es sich vorzugsweise um ein Titanhalogenid, wie etwa Titanchlorid. Um hier ein Beispiel für eine bevorzugte Verfahrensführung anzugeben: Die Verbindung (4B) wird reduziert, wobei Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel eingesetzt wird und Triethylamin oder Pyridin als Base verwendet wird. Diese Umsetzung kann in einem organischen Ether wie etwa Tetrahydrofuran (THF) durchgeführt werden. Obwohl diese Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 100°C abläuft, werden im Hinblick auf eine einfache Durchführung und eine hohe Reaktivität vorzugsweise Rückflussbedingungen angewandt.
Die in der zweiten Stufe des Verfahrensschrittes 3B vorgesehene Cyclisierungsreaktion unter Wasserabspaltung wird vorzugsweise unter Verwendung von PPTS, von p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen als Säure-Katalysator durchgeführt. Als Lösemittel für diese Umsetzung kann beispielsweise ein Halogenkohlenwasserstoff oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie etwa Benzol, Toluol oder Xylol dienen.
Das 1,2-Dioxetan-Derivat entsprechend der allgemeinen Formel (I), das heißt eine erfindungsgemäße Verbindung, zersetzt sich unter alkalischen Bedingungen in die entsprechende Carbonylverbindung unter Emission einer auf Chemolumineszenz beruhenden Strahlung (nachstehend kurz: unter Chemolumineszenz) oder zersetzt sich unter Chemolumineszenz in Gegenwart eines Enzyms, wie beispielsweise einer Esterase (Carbonsäureester-Hydrase), wie etwa Aryl-esterase, Acetylcholin-esterase und dergleichen oder einer sauren oder alkalischen Phosphatase. Deshalb kann eine solche Verbindung nicht nur als Immunassay-Reaktant in Immunassay-Systemen zur Bestimmung der Konzentration einer Substanz verwendet werden, die in Proben erfasst und bestimmt werden soll, sondern auch als Enzymassay, als Chemikalienassay und als Verfahren zur Erfassung und Bestimmung von Nukleotiden.
Die in dem vorstehend genannten Immunassay-System zu erfassende Substanz ist nicht besonders beschränkt, sondern kann einschließen Hormone wie etwa hCG, TSH, LH und dergleichen; ferner mit einem Karzinom einhergehende Substanzen, wie etwa AFP, CEA und dergleichen; ferner virale Antigene, wie etwa HIV, HTLV-1 und dergleichen; ferner zur Erfassung der entsprechenden Antikörper und Nukleinsäuren (DNA, RNA) neben weiteren Substanzen dieser Art.
Der vorstehend genannte Immunassay ist nicht besonders beschränkt. Zum Beispiel kann hier ein Verfahrensschritt zugrunde liegen, bei dem das zu erfassende Enzym an eine Substanz gekoppelt wird, die eine spezifische Bindungsaffinität für die zu erfassende Substanz hat; eine Probe, welche die zu erfassende Substanz enthält, wird mit dieser anderen Substanz vermischt, und man lässt das resultierende Gemisch für eine gegebene Dauer miteinander reagieren, damit die zu erfassende Substanz mit dieser anderen Substanz kuppelt, welche diese spezifische Bindungsaffinität für die zu erfassende Substanz hat; anschließend wird die Menge/Konzentration/Anteil an dieser Substanz mit dieser spezifischen Bindungsaffinität bestimmt, entweder im gekoppelten Zustand oder im nicht gekoppelten Zustand. Dieser Verfahrensschritt der Bestimmung der Menge/Konzentration/Anteil an dieser Substanz mit dieser spezifischen Bindungsaffinität, entweder im gekoppelten Zustand oder im nicht gekoppelten Zustand beruht auf der nachfolgenden Grundlage: das Enzym reagiert mit dem erfindungsgemäßen 1,2-Dioxetan-Derivat, wobei die Intensität der Emission aus dem 1,2-Dioxetan-Derivat proportional ansteigt mit der Menge/Konzentration/Anteil an Enzym, so dass auf diesem Wege die Konzentration der zu erfassenden Substanz bestimmt werden kann, durch Messung der Intensität der Chemolumineszenz.
Ein Immunassay-Kit, welches ein erfindungsgemäßes 1,2-Dioxetan-Derivat enthält, und die vorstehend genannten Immunassay-Verfahren fallen ebenfalls unter den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
Das 1,2-Dioxetan-Derivat entsprechend der allgemeinen Formel (I), das heißt eine erfindungsgemäße Verbindung ist in der Lage mit hohen Quantenausbeuten eine beständige, auf Chemolumineszenz beruhende Emission zu liefern; zusätzlich ist dieses erfindungsgemäße 1,2-Dioxetan-Derivat thermisch so beständig, dass selbst nach einer ein Jahr langen Aufbewahrung in einem Kühlschrank irgendwelche Zersetzungsprodukte nicht festgestellt werden. Deshalb kann die Bestimmung der Chemolumineszenz einfach und bequem mit guten Er gebnissen durchgeführt werden. Das bedeutet, die erfindungsgemäßen 1,2-Dioxetan-Derivate sind beispielsweise auch für die klinische Prüfung geeignet.
Insbesondere dann, wenn es sich bei dem erfindungsgemäßen 1,2-Dioxetan-Derivat um eine Verbindung handelt, die der oben angegebenen, allgemeinen Formel (B) entspricht, dann weist dieses Derivat eine hohe thermische Beständigkeit und eine konstante, auf Chemolumineszenz beruhende Emission auf; zusätzlich ist die Wellenlänge dieser Chemolumineszenz nach längeren Wellenlängen verschoben, im Vergleich zu herkömmlichen 1,2-Dioxetan-Derivaten (die bei Wellenlängen von 400 bis 500 nm emittieren); das bedeutet, die Strahlung enthält eine rote Komponente, was dazu führt, dass die Strahlung klar und eindeutig mit Hilfe eines Messgerätes oder sogar visuell klar und eindeutig identifiziert und von herkömmlicher chemolumineszenter Strahlung unterschieden werden kann. Deshalb können mit Hilfe dieser erfindungsgemäßen 1,2-Dioxetan-Derivate in Kombination mit einer anderen Verbindung, die eine andere, charakteristische chemolumineszente Strahlung aufweist, bei der klinischen Prüfung mit Hilfe automatisch arbeitender Assay-Systeme Vielfach-Bestimmungen durchgeführt werden.
Sofern es sich bei dem erfindungsgemäßen 1,2-Dioxetan-Derivat um eine Verbindung handelt, welche der oben angegeben allgemeinen Formel (C) entspricht, dann weist dieses Derivat eine hohe thermische Beständigkeit und eine konstante, auf Chemolumineszenz beruhende Emission auf; zusätzlich ist diese Verbindung in der Lage, in protischen Lösemitteln, sogar ohne Unterstützung durch einen Verstärker mit hohen Quantenausbeuten eine beständige bzw. konstante auf Chemolumineszenz beruhende Emission zu liefern. Das heißt, wenn ein solches erfindungsgemäßes 1,2-Dioxetan-Derivat eingesetzt wird, dann ist die Verwendung von Verstärkern selbst und der weitere Verfahrensschritt einer Zugabe der Verstärker nicht erforderlich, so dass der Aufwand an Zeit und Kosten vermindert werden kann.
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung und sollen keinesfalls im Sinne einer Beschränkung des Schutzumfangs der Erfindung ausgelegt werden.
Die nachfolgenden Beispiele 1, 2, 9, 10 und 11 beschreiben die Synthese erfindungsgemäßer 1,2-Dioxetan-Derivate, wobei es sich beim Substituenten Ar um eine Gruppe entsprechend der allgemeinen Formel (A) handelt; die nachfolgenden Beispiele 3 bis 6 beschreiben die Synthese erfindungsgemäßer 1,2-Dioxetan-Derivate, wobei es sich beim Substituenten Ar um eine Gruppe entsprechend der allgemeinen Formel (B) handelt; und schließlich beschreiben die nachfolgenden Beispiele 7, 8, 12, 13 und 14 die Synthese erfindungsgemäßer 1,2-Dioxetan-Derivate, wobei es sich beim Substituenten Ar um eine Gruppe entsprechend der allgemeinen Formel (C) handelt.
Bezugsbeispiel 1:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden zu 4 ml Tetrahydrofuran (THF) 251 mg (6,28 mMol) 60%-iges Natriumhydrid hinzugefügt; anschließend wird auf Eis gekühlt. Zu der so gebildeten Suspension wird tropfenweise eine Lösung von 603 mg (2,44 mMol) 4-Brom-3,5-dimethoxybenzylalkohol (Verbindung [1]) in 4 mL THF hinzugefügt. Daraufhin wird tropfenweise eine Lösung von 466 mg (2,45 mMol) Tosylchlorid in 4 ml THF hinzugefügt. Nach Ablauf von 30 Min. wird eine Lösung von 403 mg (2,52 mMol) 2,2,4,4-Tetramethyl-1,3-pentandiol (Verbindung [2]) in 4 ml THF hinzugefügt; anschließend wird das resultierende Gemisch 5 h lang gerührt. Diesem Reaktionsgemisch werden 2 ml reines Wasser zugesetzt; anschließend wird das Gemisch in eine gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung gegossen; die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der so erzeugte Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Das so erzeugte Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylazetat eluiert; hierbei werden 815 mg (2,09 mMol) 1-(4-Brom-3,5-dimethoxybenzyloxy)-2,2,4,4-tetramethyl-3-pentanol (Verbindung [3]) erhalten; die Ausbeute beträgt 85,9%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃): δ 1,03 (s, 9H), 1,05 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 3,25 (s, 1H), 3,33 (q_AB, J = 8,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 6H), 4,47 (q_AB J = 12 Hz, 2H), 6,55 (s, 2H) ppm;
IR-Spektrum (als flüssige Schicht): 3484, 2955, 1236 cm^–1;
Masse (m/z, %): 390 (M⁺ + 1,7), 246(96), 217(14), 151(43), 127(62), 109(22), 97(26), 84(68), 55(100).
Bezugsbeispiel 2:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 5 g Celit zu 40 ml Methylenchlorid hinzugefügt; anschließend erfolgt eine Zugabe von 1,43 g (6,66 mMol) PCC. Daraufhin wird eine Lösung von 2,34 g (6,05 mMol) 1-(4-Brom-3,5-dimethoxybenzyloxy)-2,2,4,4-tetramethyl-3-pentanol (Verbindung [3]) gelöst in 10 ml Methylenchlorid hinzugefügt; daraufhin wird das Gemisch 24 h lang gerührt. Anschließend werden nacheinander 20 ml 2-Propanol und 80 ml Ether zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt; daraufhin wird mit Celit filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, und das dabei erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 10 Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; hierbei werden 2,25 g (5,80 mMol) 1-(4-Brom-3,5-dimethoxybenzyloxy)-2,2,4,4-tetramethylpentan-3-on (Verbindung [4]) erhalten; die Ausbeute beträgt 95,8%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃): δ 1,24 (s, 9H), 1,32 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,89 (s 6H), 4,45 (s, 2H), 6,52 (s, 2H) ppm;
IR-Spektrum (als flüssige Schicht): 2967, 2869, 1589, 1236 cm^–1;
Masse (m/z, %): 388 (M⁺ + 1,21), 332(10), 246(39), 231(100), 151(19), 97(13), 85(15), 69(15), 55(69).
Bezugsbeispiel 3:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 2,0 ml (14,2 mMol) Diisopropylamin zu 15 ml THF hinzugefügt; daraufhin werden 7,4 ml (11,9 mMol) 1,6 M Butyllithium/Hexan zugegeben; das resultierende Gemisch wird 30 min lang gerührt. Anschließend wird bei –78°C tropfenweise eine Lösung von 4,09 g (10,6 mMol) 1-(4-Brom-3,5-dimethoxybenzyloxy)-2,2,4,4-tetramethylpentan-3-on (Verbindung [4]) in 5 ml THF hinzugefügt; das resultierende Gemisch wird 2 h lang gerührt. Dem so erhaltenen Reaktionsgemisch werden 10 ml reines Wasser zugesetzt; anschließend wird das resultierende Gemisch in 1 molare Salzsäure gegossen und daraufhin mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfatanhydrid getrocknet und daraufhin eingeengt. Das Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 2,39 g (6,18 mMol) 2-(4-Brom-3,5-dimethoxyphenyl)-3-t-butyl-3-hydroxy-4,4-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrofuran (Verbindung [5]) erhalten; die Ausbeute beträgt 77,4%.
Schmelzpunkt: 130 bis 131°C (körnige weiße Kristalle nach der Umkristallisation aus Ether).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃): δ 0,90 (s, 9H), 1,21 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,92 (s, 1H), 3,81 (q_AB, J = 8,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 4,99 (s, 1H), 6,79 (s, 2H) ppm;
IR-Spektrum (als KBr-Pressling): 3482, 2965, 1587, 1232 cm^–1;
Masse (m/z, %): 388 (M⁺ + 1,4), 370(25), 355(98), 313(11), 299(42), 246(76), 231(14), 218(14), 55(63).
Bezugsbeispiel 4:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 1,09 g (2,81 mMol) 2-(4-Brom-3,5-dimethoxyphenyl)-3-t-butyl-3-hydroxy-4,4-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydrofuran (Verbindung [5]) zu 7 ml Toluol hinzugefügt; anschließend erfolgt eine Zugabe von 34,6 mg (0,18 mMol) Tosylalkohol; das danach erhaltene Gemisch wird erwärmt und 24 h lang am Rückfluss gehalten. Das danach erhaltene Reaktionsgemisch wird in gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der erhaltene Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus vier Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; hierbei werden 0,85 g (2,29 mMol) 5-(4-Brom-3,5-dimethoxyphenyl)-4-t-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [6]) erhalten; die Ausbeute beträgt 81,7%.
Schmelzpunkt: 139 bis 140°C (in Form körniger, farbloser Kristalle nach der Umkristallisation aus Ether).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃): δ 1,08 (s, 9H), 1,34 (s, 6H), 3,89 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 6,51 (s, 2H) ppm;
IR-Spektrum (als KBr-Pressling): 2949, 1651, 1579, 1235 cm^–1;
Masse (m/z, %): 370 (M⁺ + 1,25), 353(96), 297(28), 245(24), 218(12), 55(30).
Bezugsbeispiel 5:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 814 mg (2,21 mMol) 5-(4-Brom-3,5-dimethoxyphenyl)-4-t-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [6]) zu 3 ml THF hinzugefügt. Es wird auf –78°C abgekühlt und dann werden 1,6 ml (2,56 mMol) 1,6 M Butyllithium in Hexan zugesetzt; das Gemisch wird 20 min lang gerührt. Daraufhin wird tropfenweise eine Lösung von 803 mg (4,07 mMol) Tosylazid in 3 ml THF zugesetzt; die dabei gebildete Mischung wird 15 min lang gerührt. Daraufhin werden nacheinander 690 mg (2,63 mMol) Triphenylphosphin und 52,5 mg Rhodium(II)acetat zugesetzt; anschließend wird 2 h lang gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der so erhaltene Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und daraufhin eingeengt. Das so erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicalgel-Säule gegebenen und mit einem Lösemittelgemisch aus 10 Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 882 mg (1,56 mMol) 4-t-Butyl-5-(3,5-dimethoxy-4-triphenophospor(III)imino-phenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [7]) in Form eines weißen Feststoffes erhalten; die Ausbeute beträgt 70,9%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃): δ 1,05 (s, 9H), 1,31 (s, 6H), 3,46 (s, 6H), 3,84 (s, 2H); 6,38 (s, 2H), 7,30–7,80(m, 15H) ppm;
Masse (m/z, %): 303 (M⁺ + 23), 288(100), 258(9), 232(38), 178(42), 150(7), 109(19).
Bezugsbeispiel 6:
Unter Stickstoffatmosphäre werden 679 mg (17,0 mMol) 60%-iges Natriumhydrid zu 13 ml DMF hinzugefügt; anschließend wird auf Eis gekühlt. Daraufhin werden 1,2 ml (16,2 mMol) ebenfalls eiskaltes Ethanthiol zugesetzt. Daraufhin wird tropfenweise eine Lösung von 876 mg (1,55 mMol) 4-t-Butyl-5-(3,5-dimethoxy-4-triphenyl-phospor(III)imino-phenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [7]) in 5 ml DMF hinzugefügt; das danach erhaltene Gemisch wird erwärmt und 3 h lang am Rückfluss gehalten. Das danach erhaltene Reaktionsgemisch wird in gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der so erhaltene Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so gebildete Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; hierbei werden 142 mg (0,51 mMol) 5-(4-Amino-3,5-dihydrophenyl)- 4-t-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [8]) erhalten; die Ausbeute beträgt 34,2%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃): δ 1,07 (s, 9H), 1,30 (s, 6H), 3,20–4,00 (Br, 1H), 3,845 (s, 2H), 4,60–5,20 (Br, 1H), 6,36 (s, 2H) ppm.
Bezugsbeispiel 7:
Bei Raumtemperatur werden 114 mg (0,41 mMol) 5-(4-Amino-3,5-dihydrophenyl-4-t-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [8]) zu 3 ml Trimethyl-ortho-formiat gegeben; das Gemisch wird erwärmt und 12 h lang am Rückfluss gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch in gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der so erhaltene Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicalgel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus drei Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 12,3 mg (0,04 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-hydroxybenzo[d]oxazol-6-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [9]) in Form eines farblosen Feststoffes erhalten; die Ausbeute beträgt 10,4%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃): δ 1,06 (s, 9H), 1,35 (s, 6H), 3,89 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H) ppm;
Masse (m/z, %): 287 (M⁺ + 17), 272(64), 216(44), 162(79), 149(35), 134(10), 97(21), 55(100).
Beispiel 1:
1,0 mg Tetraphenylporphyrin (TPP) und 12,3 mg (0,04 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-hydroxybenzo[d]oxazol-6-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [9]) werden zu 1 ml Methylenchlorid gegeben; das so gebildete Gemisch wird unter einer Sauerstoffatmosphäre bei –78°C 30 min lang von außen mit einer 90 Watt Natriumlampe bestrahlt. Daraufhin lässt man die Temperatur des Gemisches bis auf 0°C ansteigen; daraufhin wird weitere 15 min lang von außen mit der 90 Watt Natriumlampe bestrahlt; daraufhin wird das Gemisch eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wird mit Hilfe der präparativen Dünnschichtchromotographie (mit Silicalgel 60 F₂₅₄) aufgearbeitet; es wird mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 10,2 mg (0,03 mMol) 5-t-Butyl-4,4,-dimethyl-1-(4-hydroxybenzo[d]oxazol-6-yl)-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]heptan (Verbindung [10]) in Form eines weißen Feststoffes erhalten; die Ausbeute beträgt 79,8%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,01 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 4,22 (q_AB, 8,3 Hz, 2H), 7,19 (s, 1 Hz), 7,51 (s, 1H), 8,14 (s, 1H) ppm;
Masse (m/z, %); 287 (M⁺, –32, 14), 272(85), 216(7), 162(95), 149(19), 134(9), 97(30), 55(100).
Bezugsbeispiel 8
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 41,4 mg (0,15 mMol) 5-(4-Amino-3,5-dihydroxyphenyl)-4-t-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [8]) zu 1 ml THF hinzugefügt; anschließend werden 31,5 mg (0,19 mMol) 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wird 30 min lang gerührt und daraufhin eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus zwei Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 40,3 mg (0,13 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-hydroxy-2-oxobenzo[d]oxazol-6-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [11]) in Form körniger, farbloser Kristalle erhalten; die Ausbeute beträgt 88,6%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,06 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 3,86 (s, 2H), 5,60–6,40 (m, 1H), 6,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00–8,60 (Br, 1H) ppm;
Masse (m/z, %); 303 (M⁺, 23), 288(100), 258(9), 232(38), 178(42), 150(7), 109(19).
Beispiel 2:
1,0 mg TPP und 30,2 mg (0,10 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-hydroxy-2-oxobenzo[d]oxazol-6-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [11]) werden zu 1 ml Methylenchlorid hinzugefügt; das so erhaltene Gemisch wird unter Sauerstoffatmosphäre bei –78°C 1 h lang von außen mit einer 940 Watt Natriumlampe bestrahlt. Daraufhin werden weitere 2,0 mg TPP zugesetzt, und man lässt die Temperatur des Gemisches auf 0°C ansteigen; daraufhin wird weitere 40 min lang von außen mit der 940 Watt Natriumlampe bestrahlt; das danach erhaltene Gemisch wird eingeengt. Das so erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus vier Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 11,7 mg (0,03 mMol) 5-t-Butyl-4,4-dimethyl-1-(4-hydroxy-2-oxobenzo[d]oxazol-6-yl)-2,6,7-trioxabicyclo[3,2,0]heptan (Verbindung [12]) in Form eines weißen Feststoffes erhalten; die Ausbeute beträgt 34,3%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,00 (s, 9H), 1,15 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 4,18 (q_AB, J = 7,3 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,11 (s, 1H) ppm;
Masse (m/z, %); 335 (M⁺, 0,2), 303(0,2), 279(17), 195(21), 178(100), 151(6), 123(3), 55(57).
Bezugsbeispiel 9:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 390 mg (3,19 mMol) DIMAP zu 40 ml Methylenchlorid hinzugefügt, das 2,63 g (13,7 mMol) 5-Methoxybezofuran-2-carbonsäure (Verbindung [13]) und 2,73 g (16,4 mMol) 2,2,4,4-Tetramethyl-l,3-pentandiol (Verbindung [2]) enthält; daneben werden 14,20 g (21,9 mMol) WSC-HCl in 50 ml Methylchlorid gelöst; die zuletzt gebildete Lösung wird tropfenweise zu dem zuerst erhaltenen Gemisch hinzugefügt; das dabei gebildete Gemisch wird 24 h lang gerührt. Anschließend werden 150 ml normale Schwefelsäure hinzugefügt; es tritt eine Phasentrennung auf und die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt; das danach enthaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus vier Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 824 mg (2,18 mMol) (3-Hydroxy-2,2,4,4-tetramethylpentan-1-yl)-5-methoxybenzo-furan-2-carboxylat (Verbindung [14]) erhalten; die Ausbeute beträgt 90,1%.
Schmelzpunkt: 113,5 bis 114,5°C (nadelförmige, farblose Kristalle nach der Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,07 (s, 9H), 1,12 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 2,08 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,25 (q_AB, J = 10,7 Hz, 2H), 7,05–7,08 (m, 2H), 7,45–7,49 (m, 2H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3543, 2954, 1711, 1552, 1469, 1218 cm^–1;
Masse (m/z, %); 334 (M⁺, 1), 316(2), 192(92), 175(100), 127(23), 119(20).
Bezugsbeispiel 10:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 2,80 mg (13,2 mMol) PCC und 4,50 g Celit in 40 ml Methylenchlorid suspendiert; zu dieser Suspension wird tropfenweise eine Lösung von 2,90 g (8,68 mMol) (3-Hydroxy-2,2,4,4-tetramethylpentan-1-yl)-5-methoxybenzofuran-2-carboxylat (Verbindung [14]) in 25 ml Methylenchlorid hinzugefügt; das so erhaltene Gemisch wird 24 h lang gerührt. Daraufhin werden 2 ml 2-Propanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird erneut 1 h lang gerührt. Daraufhin werden 100 ml Ether zugegeben; das so gebildete Gemisch wird an Celit filtriert, und das Filtrat wird eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 10 Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 2,82 g (8,94 mMol) (2,2,4,4-Tetramethyl-3-oxopentan-1-yl)-5-methoxybenzofuran-2-carboxylat (Verbindung [15]) erhalten; die Ausbeute beträgt 97,8%.
Schmelzpunkt: 81,5 bis 82,5°C (nadelförmige, farblose Kristalle nach der Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,30 (s, 9H), 1,39 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 7,06–7,08 (m, 2H), 7,35–7,47 (m, 2H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2966, 1717, 1567, 1470, 1318, 1215, 1156 cm^–1;
Masse (m/z, %); 332 (M⁺, 6), 276(20), 192(56), 175(100), 119(14).
Bezugsbeispiel 11:
70 ml THF werden unter Stickstoffatmosphäre auf einem Eisbad gekühlt; zu dieser kalten Lösung werden 6,32 g (41,0 mMol) Titanchlorid hinzugefügt, und das Gemisch wird 15 min lang gerührt. Daraufhin werden 770 mg (20,5 mMol) Aluminiumlithiumhydrid zugesetzt, und das so gebildete Gemisch wird erneut 15 min lang gerührt. Daraufhin werden tropfenweise 2,80 ml (20,5 mMol) Triethylamin zugegeben; das Reaktionsgemisch wird erwärmt und 30 min lang am Rückfluss gehalten. Daraufhin wird tropfenweise eine Lösung von 970 mg (2,58 mMol) (2,2,4,4-Tetramethyl-3-oxopentan-1-yl)-5-methoxybenzofuran-2-carboxylat (Verbindung [15]) in 20 ml THF zugegeben; daraufhin wird das Reaktionsgemisch erwärmt und 2 h lang am Rückfluss gehalten. Daraufhin lässt man das Reaktionsgemisch stehen und abkühlen; daraufhin wird zu dem Reaktionsgemisch eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt; anschließend wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so gebildete Konzentrat (713 mg) wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst; dieser Lösung werden 75 mg (0,30 mMol) PPTS zugesetzt; anschließend wird das Gemisch 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 15 Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 245 mg (0,711 mMol) 4-t-Butyl-5-(5- methoxy-benzofuran-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [16]) in Form eines blassgelben Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 27,6%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,26 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssiger Film); 2956, 2867, 1615, 1467, 1205, 1030 cm^–1;
Masse (m/z, %); 300 (M⁺, 32), 285(100), 229(21), 175(20).
Bezugsbeispiel 12:
3 ml DMF werden unter Stickstoffatmosphäre auf einem Eisbad gekühlt; die kalte Lösung wird mit 110 mg (2,75 mMol) 60%-igem Natriumhydrid versetzt. Zu dem Gemisch werden 0,30 ml (4,1 mMol) Ethanthiol hinzugefügt; danach wird das Gemisch 15 min lang gerührt. Daraufhin wird eine Lösung von 209 mg (0,608 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-methoxybenzofuran-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [16]) in 3,0 ml DMF hinzugefügt. Das danach erhaltene Gemisch wird erwärmt und 3 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 205 mg (0,592 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-hydroxybenzofuran-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [17]) erhalten; die Ausbeute beträgt 62,0%.
Schmelzpunkt: 129,0 bis 130,0°C (körnige, farblose Kristalle nach Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,26 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 3,90 (s, 2H), 4,60 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3389, 2963, 1614, 1466, 1203, 1035, 806 cm^–1;
Masse (m/z, %); 286 (M⁺, 35), 271(100), 215(27), 169(25), 105(8).
Bezugsbeispiel 13:
Unter Stickstoffatmosphäre werden 190 mg (0,549 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-hydroxybenzofuran-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [17]) in 3,0 ml DMF gelöst; die Lösung wird auf einem Eisbad gekühlt; zu der kalten Lösung werden 0,20 ml (1,50 mMol) Triethylamin hinzugefügt; das Gemisch wird 15 min lang gerührt. Daraufhin werden 150 mg t-Butyldimethylchlorsilan (1,00 mMol) zugesetzt; man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 h lang. Das danach erhaltene Gemisch wird zu gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 225 mg (0,489 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-(t-butyldimethylsiloxy)-benzofuran-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [18]) in Form eines blassgelben Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 89,1%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 0,19 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 1,27 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,90 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssiger Film); 2956, 2863, 1459, 1255, 1195, 885 cm^–1;
Masse (m/z, %); 400 (M⁺, 24), 385(100), 343(6), 329(15), 287(10), 73(59).
Beispiel 3:
132 mg (0,286 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-(t-butyldimethyl-siloxy)-benzofuran-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [18]) werden in 4 ml Methylenchlorid gelöst; dieser Lösung wird 1 mg TPP zugesetzt; das so gebildete Gemisch wird auf –78°C abgekühlt und unter Sauerstoffatmosphäre gerührt. Diese Lösung wird mit Hilfe einer 90 Watt Natriumlampe von außen 4 h lang bestrahlt. Daraufhin wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Hilfe der Dünnschichtchromatografie fraktioniert, wobei ein Lösemittelgemisch aus sieben Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat benutzt wird; dabei werden 114 mg 5-t-Butyl-1-(5-(tbutyldimethylsiloxy)-benzofuran-2-yl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan (Verbindung [19]) in Form eines weißen Feststoffes erhalten; die Ausbeute beträgt 85,0%
Schmelzpunkt: 117 bis 118°C (körnige weiße Kristalle).
¹HNMR(400 MHz, CDCl₃); δ 0,20 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 1,09 (s, 9H), 1,14 (s, 3H), 1,39 (s, 6H), 4,23 (q_AB, J = 8,3 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,01 (d, J = 2,4 hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2957, 1466, 1225, 1196, 1034, 873 cm^–1.
Bezugsbeispiel 14:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 2,02 g (9,71 mMol) 5-Methoxybenzothiophen-2-carbonsäure (Verbindung [20]), 2,40 g (15,0 mMol) 2,2,4,4-Tetramethyl-1,3-pentandiol (Verbindung [2]) in 10 ml Methylenchlorid gelöst; dieser Lösung werden 290 mg (2,37 mMol) DIMAP zugesetzt; zu der so erhaltenen Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 13,17 g (15,5 mMol) WSC-HCl in 25 ml Methylenchlorid zugesetzt; das erhaltene Gemisch wird anschließend 24 h lang gerührt. Das danach erhaltene Gemisch wird zu gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus zehn Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 3,11 mg (8,89 mMol) (3-Hydroxy-2,2,4,4-tetramethylpentan-1-yl)-5-methoxybenzothiophen-2-carboxylat (Verbindung [21]) in Form nadelförmiger, farbloser Kristalle erhalten; die Ausbeute beträgt 91,5%.
Schmelzpunkt: 121,0 bis 122,0°C (nadelförmige, farblose Kristalle nach Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,07 (s, 9H), 1,12 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,97 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,25 (q_AB, J = 10,7 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling; 3537, 2960, 1681, 1295, 1154 cm^–1;
Masse (m/z, %); 350 (M⁺ 14), 332(9), 263(6), 208(87), 191(100), 165(24), 109(11), 97(15), 69(20).
Bezugsbeispiel 15:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 2,70 g (12,5 mMol) PCC und 4,5 g Celit in 20 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu dieser Suspension wird tropfenweise eine Lösung von 2,84 g (8,11 mMol) (3-Hydroxy-2,2,4,4-tetramethylpentan-1-yl)-5-methoxybenzothiophen-2-carboxylat (Verbindung [21]) in 15 ml Methylenchlorid hinzugefügt; das gebildete Gemisch wird 24 h lang gerührt. Anschließend werden 2 ml 2-Propanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird erneut 1 h lang gerührt. Daraufhin werden 100 ml Ether zugesetzt, das so erhaltene Gemisch an Celit filtriert, und das gebildete Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 10 Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 2,68 mg (7,70 mMol) (2,2,4,4-Tetramethyl-3-oxopentan-1-yl)-5-methoxybenzo-thiophen-2-carboxylat (Verbindung [22]) erhalten; die Ausbeute beträgt 88,7%.
Schmelzpunkt: 74,0 bis 75,5°C (nadelförmige, farblose Kristalle nach Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,30 (s, 9H), 1,39 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,10 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2968, 1689, 1525, 1292, 1218, 1069 cm^–1;
Masse (m/z, %); 348 (M⁺ 14), 292(22), 208(39), 191(100), 163(10).
Bezugsbeispiel 16:
Unter Stickstoffatmosphäre werden 3,15 g (20,4 mMol) Titanchlorid zu 70 ml THF gegeben und auf einem Eisbad gekühlt; das Gemisch wird 15 min lang gerührt. Daraufhin werden 380 mg (10,5 mMol) Aluminiumlithiumhydrid zugegeben, und das Gemisch wird erneut 15 min lang gerührt. Daraufhin werden 1,4 ml (10,5 mMol) Triethylamin zugesetzt; danach wird das Gemisch erwärmt und 30 min lang am Rückfluss gehalten. Daraufhin wird tropfenweise eine Lösung von (2,2,4,4-Tetramethyl-3-oxopentan-1-yl)-5-methoxybenzothiophen-2-carboxylat (Verbindung [22]) in 20 ml THF hinzugefügt; das erhaltene Gemisch wird erneut 2 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung wird das Gemisch zu 500 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, die daraufhin mit 300 ml Ethylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit 500 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, daraufhin über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet und eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird in Methylenchlorid gelöst; diese Lösung wird mit 121 mg PPTS (0,482 mMol) versetzt; daraufhin wird 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zu gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, daraufhin über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 15 Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 624 mg (1,97 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-methoxybenzothiophen-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [23]) erhalten; die Ausbeute beträgt 51,7%.
Schmelzpunkt: 58 bis 59°C (körnige, farblose Kristalle nach der Umkristallisation aus Hexan).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,18 (s, 9H), 1,34 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 6,97 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2981, 2870, 1598, 1453, 1216, 1021, 806 cm^–1;
Masse (m/z, %); 316 (M⁺ 34), 301(100), 245(30), 191(27).
Bezugsbeispiel 17:
Unter Stickstoffatmosphäre werden 160 mg (4,0 mMol) 60%iges Natriumhydrid zu 3 ml DMF gegeben; die Suspension wird auf einem Eisbad gekühlt. Danach werden 0,40 ml (5,4 mMol) Ethanethiol zugesetzt; das erhaltene Gemisch wird 15 min lang gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 370 mg (1,17 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-methoxybenzothiophen-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [23]) in 3 ml DMF hinzugefügt; Das erhaltene Gemisch wird erwärmt und 3 h lang am Rückfluss gehalten. Anschließend lässt man es stehen und abkühlen; das abgekühlte Gemisch wird zu gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 308 mg (1,02 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-hdroxybenzothiophen-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [24]) erhalten; die Ausbeute beträgt 87,3 %.
Schmelzpunkt: 195,5 bis 196,5°C (nadelförmige, farblose Kristalle nach der Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,18 (s, 9H), 1,34 (s, 6H), 3,90 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3363, 2963, 1599, 1438, 1210, 1024 cm^–1;
Masse (m/z, %); 302 (M⁺ 36), 287(100), 246(6), 231(39).
Bezugsbeispiel 18:
Unter Stickstoffatmosphäre werden 113 mg (0,379 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-hydroxybenzothiophen-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [24]) in 3 ml DMF gelöst; die Lösung wird auf einem Eisbad gekühlt; daraufhin werden 0,20 ml (1,5 mMol) Triethylamin zugesetzt; anschließend wird das Gemisch 15 min lang gerührt. Daraufhin werden 150 mg (1,00 mMol) t-Butyldimethylchlorsilan zugegeben; das so gebildete Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das erhaltene Gemisch wird zu gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 154 mg (0,370 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-(t-butyldimethylsiloxy)-benzothiophen-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [25]) erhalten; die Ausbeute beträgt 97,4%.
Schmelzpunkt: 88 bis 89°C (körnige, farblose Kristalle nach Umkristallisation aus Hexan).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 0,21 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 1,19 (s, 9H), 1,34 (s, 6H), 3,90 (s, 2H), 6,88 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm; I
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2955, 2862, 1599, 1451, 1228, 870 cm^–1;
Masse (m/z, %); 416 (M⁺ 27), 401(100), 345(18), 291(9).
Beispiel 4:
121 mg (0,298 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-(t-butyldimethylsiloxy)-benzothiophen-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [25]) werden in 4 ml Me thylenchlorid gelöst; diese Lösung wird mit 1 mg TPP versetzt. Die Lösung wird auf –78°C abgekühlt und daraufhin unter Sauerstoffatmosphäre gerührt. Mit Hilfe einer 940 Watt Natriumlampe wird von außen 1 h lang bestrahlt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie aufgearbeitet, wobei ein Lösemittelgemisch aus sieben Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat benutzt wird; dabei werden 105 mg (0,234 mMol) 5-t-Butyl-1-(5-(t-butyldimethylsiloxy)-benzothiophen-2-yl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan (Verbindung [26]) erhalten; die Ausbeute beträgt 78,5%.
Schmelzpunkt: 125 bis 126°C (blassgelber Feststoff).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 0,21 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 1,13 (s, 6H), 1,15 (s, 3H), 1,46 (s, 6H), 4,17 (q_AB, J = 8,3 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2956, 2892, 1598, 1534, 1451, 1227, 847 cm^–1.
Bezugsbeispiel 19:
Unter Stickstoffatmosphäre werden 8,58 g (51,0 mMol) 5-Methoxysalicylat (Verbindung [27]) in 50 ml DMF gelöst; die Lösung wird auf einem Eisbad gekühlt. Daraufhin werden 6,42 g (76,4 mMol) Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, und das so gebildete Gemisch wird 30 min lang gerührt. Nach Zugabe von 4,20 ml (52,5 mMol) Methyljodid wird das Gemisch 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das danach erhaltene Gemisch wird zu gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, daraufhin über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und einge engt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 8,52 g (43,5 mMol) Ethyl-2-hydroxy-5-methoxy-benzoat (Verbindung [28]) in Form eines farblosen Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 85,1%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,42 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 7,07 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,4 (s, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 3207, 2985, 2835, 1677, 1490, 1222, 828 cm^–1;
Masse (m/z, %); 196 (M⁺ 35), 150(100), 135(17), 111(19), 95(31), 83(26).
Bezugsbeispiel 20:
6,00 g (30,6 mMol) Ethyl-2-hydroxy-5-methoxy-benzoat (Verbindung [28]) werden unter Stickstoffatmosphäre in 50 ml DMF gelöst; die Lösung wird auf einem Eisbad gekühlt; daraufhin werden 4,56 g (33,0 mMol) Kaliumcarbonat zugesetzt, und das gebildete Gemisch wird 30 min lang gerührt. Nach Zugabe von 3,4 ml (30,7 mMol) Bromacetat lässt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt 24 h lang bei Raumtemperatur. Das danach erhaltene Gemisch wird in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 7,72 g (27,4 mMol) Ethyl- 2-ethoxycabonylmethoxy-5-methoxy-benzoat (Verbindung [29]) in Form eines farblosen Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 89,4%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssiger Film); 2982, 1728, 1498, 1287, 1195, 1075 cm^–1;
Masse (m/z, %); 282 (M⁺, 54), 209(23), 195(24), 179(97), 163(70), 151(100), 135(22), 107(25).
Bezugsbeispiel 21:
Unter Stickstoffatmosphäre werden 1,69 ml (12,0 mMol) Diisopropylamin in 10 ml THF gelöst; diese Lösung wird mit 6,2 ml (10 mMol) einer 1,6 molaren Butyllithium/Hexan-Lösung versetzt; anschließend wird das Gemisch 30 min lang gerührt. Daraufhin wird tropfenweise eine Lösung von 1,37 g (4,86 mMol) Ethyl-2-ethoxycarbonylmethoxy-5-methoxy-benzoat (Verbindung [29]) in 15 ml THF hinzugefügt; das Gemisch wird 30 min lang gerührt. Danach lässt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und fügt anschließend eine wässrige gesättigte Ammoniumchloridlösung zu. Das danach erhaltene Gemisch wird zu einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird in 15 ml DMF gelöst; zu dieser Lösung werden 700 mg (5,07 mMol) Kaliumcarbonat gegeben; dar aufhin wird das Gemisch 30 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,6 ml (7,3 mMol) Ethyljodid wird das Gemisch 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das danach erhaltene Gemisch wird zu einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 580 mg (2,20 mMol) Ethyl-3-ethoxy-5-methoxy-benzofuran-2-carboxylat (Verbindung [30]) erhalten; die Ausbeute beträgt 45,1%.
Schmelzpunkt: 50 bis 51°C (körnige, farblose Kristalle nach Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,43 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,45 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,05 –7,40 (m, 3H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3394, 2984, 1697, 1571, 1233, 1024 cm^–1;
Masse (m/z, %); 265 (M⁺, 7), 252(25), 206(100), 191(111), 180(69), 166(43), 151(32).
Bezugsbeispiel 22:
1,23 g (4,66 mMol) Ethyl-3-ethoxy-5-methoxybenzofuran-2-carboxylat (Verbindung [30]) werden in 1,0 ml Methanol gelöst; die Lösung wird auf einem Eisbad gekühlt; anschließend werden 840 mg (15,0 mMol) Kaliumhydroxid und 2,0 ml reines Wasser hinzugefügt; daraufhin wird das Gemisch 4 h lang gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zu 100 ml 1 normaler Schwefelsäure gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt; dabei werden 1,01 g (4,28 mMol) 3-Ethoxy-5-methoxybenzofuran-2-carboxylat (Verbindung [31]) erhalten; die Ausbeute beträgt 92,2%.
Schmelzpunkt: 157 bis 158°C (körnige, farblose Kristalle nach Umkristallisation aus Ethanol).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,50 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,58 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,09–7,43 (m, 3H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2991, 1671, 1570, 1484, 1234, 1185, 1026 cm^–1;
Masse (m/z, %); 236 (M⁺, 25), 192(75), 190(100), 177(12), 164(47).
Bezugsbeispiel 23:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 570 mg (2,42 mMol) 3-Ethoxy-5-methoxybenzofuran-2-carboxylat (Verbindung [31]) und 465 mg (2,90 mMol) 2,2,4,4-Tetramethyl-1,3-pentandiol (Verbindung [2]) in 10 ml Methylenchlorid gelöst; diese Lösung wird mit 34 mg (0,28 mMol) DIMAP versetzt; daneben wird eine weitere Lösung von 605 mg (3,15 mMol) WSC-HCl in 10 ml Methylenchlorid bereit gestellt; diese weitere Lösung wird tropfenweise zu der zu erst genannten Lösung hinzugefügt; anschließend wird das Gemisch 24 h lang gerührt. Das danach erhaltene Gemisch wird zu einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus zehn Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 824 mg (2,18 mMol) (3-Hydroxy-2,2,4,4-tetramethylpentan-1-yl)-3-ethoxy-5-methoxybenzofuran-2-carboxylat (Verbindung [32]) erhalten; die Ausbeute beträgt 90,3%.
Schmelzpunkt: 100,3 bis 101,3°C (nadelförmige, farblose Kristalle nach Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,06 (s, 9H), 1,13 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,50 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,25 (q_AB, J = 10,7 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3505, 2954, 1681, 1572, 1481, 1237, 1040 cm^–1;
Masse (m/z, %); 378 (M⁺, 3), 265(16), 236(24), 219(100), 190(74), 150(47), 127()52.
Bezugsbeispiel 24:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 1,13 mg (5,25 mMol) PCC und 2,05 g Celit in 20 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu dieser Suspension wird tropfenweise eine Lösung von 1,2 g (3,17 mMol) (3-Hydroxy-2,2,4,4-tetramethylpentan-1-yl)-3-ethoxy-5-methoxybenzofuran-2-carboxylat (Verbindung [32]) in 15 ml Methylchlorid hinzugefügt; das erhaltene Gemisch wird 24 h lang gerührt. Nach Zugabe von 2 ml Propanol wird das Reaktionsgemisch weitere 1 h lang gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Ether wird das erhaltene Gemisch über Celit filtriert, und das Filtrat wird eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus zehn Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 1,0 g (2,81 mMol) (2,2,4,4-Tetramethyl-3-oxopentan-1-yl)-3-ethoxy-5-methoxybenzofuran-2-carboxylat (Verbindung [33]) erhalten; die Ausbeute beträgt 88,8%.
Schmelzpunkt: 105 bis 106°C (nadelförmige, farblose Kristalle nach Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,29 (s, 9H), 1,39 (s, 6H), 1,45 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,44 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,04– 7,36 (m, 3H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2976, 1710, 1482, 1416, 1230, 1169, 963 cm^–1;
Masse (m/z, %); 376 (M⁺, 17), 336(9), 236(18), 219(100), 208(18), 190(39), 179(49).
Bezugsbeispiel 25:
Unter Stickstoffatmosphäre und unter Kühlung auf einem Eisbad werden 6,32 g (41,0 mMol) Titanchlorid zu 70 ml THF hinzugefügt; das erhaltene Gemisch wird 15 min lang gerührt. Nach Zugabe von 770 mg (20,3 mMol) Aluminiumlithiumhydrid wird das Gemisch erneut 15 min lang gerührt. Danach werden tropfenweise 2,8 ml (20,1 mMol) Triethylamin hinzugefügt; danach wird das Reaktionsgemisch erwärmt und 30 min lang am Rückfluss gehalten. Daraufhin wird tropfenweise eine Lösung von 970 mg (2,58 mMol) (2,2,4,4-Tetramethyl-3-oxopentan-1-yl)-3-ethoxy-5-methoxybenzofuran-2-carboxylat (Verbindung [33]) in 20 ml THF hinzugefügt; das so erhaltene Gemisch wird erneut 2 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch zu einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugefügt, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Danach werden 713 mg Konzentrat mit 10 ml Methylenchlorid versetzt; zu diesem Gemisch werden 75 mg (0,30 mMol) PPTS hinzugefügt; das danach erhaltene Gemisch wird 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das danach erhaltene Reaktionsgemisch wird zu wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 15 Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 245 mg (0,711 mMol) 4-t-Butyl-5-(3-ethoxy-5- methoxybenzofuran-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [34]) erhalten; die Ausbeute beträgt 27,6%.
Schmelzpunkt: 60 bis 61°C (körnige, farblose Kristalle nach Umkristallisation aus Hexan).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,15 (s, 9H), 1,32 (s, 6H), 1,04 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,36 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2957, 1671, 1483, 1363, 1213, 1051, 805 cm^–1;
Masse (m/z, %); 344 (M⁺, 27), 329(100), 285(8), 273(6), 151(16).
Bezugsbeispiel 26:
Unter Stickstoffatmosphäre werden 110 mg (2,75 mMol) 60%-iges Natriumhydrid in 3 ml DMF suspendiert; die Suspension wird auf einem Eisbad gekühlt; nach Zugabe von 0,30 ml (4,1 mMol) Ethanthiol wird das Gemisch 15 min lang gerührt. Daraufhin wird eine Lösung von 209 mg (0,608 mMol) 4-t-Butyl-5-(3-ethoxy-5-methoxybenzofuran-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [34]) in 3 ml DMF zugesetzt; das erhaltene Gemisch wird erwärmt und 3 h lang am Rückfluss gehalten. Daraufhin lässt man das Reaktionsgemisch stehen und abkühlen; anschließend wird das Gemisch zu gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 121 mg (0,367 mMol) 4-t-Butyl-5-(3-ethoxy-5-hydroxybenzofuran-2-yl)-3,3-dimethyl- 2,3-dihydrofuran (Verbindung [35]) in Form eines blassgelben Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 60,3%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl³); δ 1,15 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 1,38 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,25 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,59 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 3399, 2960, 1461, 1369, 1204, 1106, 807 cm^–1;
Masse (m/z, %); 330 (M⁺, 30), 315(100), 231(9), 177(13), 137(20).
Bezugsbeispiel 27:
Unter Stickstoffatmosphäre und Kühlung auf einem Eisbad werden zu einer Lösung von 49 mg (0,15 mMol) 4-t-Butyl-5-(3-ethoxy-5-hydroxybenzofuran-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [35]) in 3 mL DMF 0,2 ml (1,5 mMol) Triethylamin hinzugefügt; das Gemisch wird 15 min lang gerührt. Nach Zugabe von 150 mg (1,00 mMol) t-Butyldimethylchlorsilan wird das Gemisch bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das danach erhaltene Gemisch wird zu gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 56 mg (0,13 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-(t-butyldimethylsiloxy)-3-ethoxybenzofuran-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [36]) in Form eines blassgelben Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 84,9%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 0,21 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 1,16 (s, 9H), 1,31 (s, 6H), 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,24 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (als flüssige Schicht); 2957, 2859, 1741, 1617, 1577, 1470, 1255, 1105, 838 cm^–1;
Masse (m/z, %); 444 (M⁺, 24), 429(100), 385(9), 251(9), 177(6), 73(20).
Beispiel 5:
Zu einer Lösung von 47 mg (0,066 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-(t-butyldimethylsiloxy)-3-ethoxybenzofuran-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [36]) in 2 ml Methylenchlorid wird 1 mg TPP hinzugefügt; das Gemisch wird unter Sauerstoffatmosphäre bei –78°C gerührt. Diese Lösung wird mit Hilfe einer 90 Watt Natriumlampe von außen 4 h lang bestrahlt. Nach Einengung des Reaktionsgemisches wird 5-t-Butyl-1-(5-(t-butyldimethylsiloxy)-3-ethoxybenzofuran-2-yl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan (Verbindung [37]) in Form eines Rohproduktes erhalten.
Diese Verbindung wird zur Prüfung der Chemolumineszenz-Eigenschaften nach Prüfbeispiel 4 verwendet.
Bezugsbeispiel 28:
Zu einer Lösung von 720 mg (2,67 mMol) Ethyl-3-chlor-5-methoxybenzothiophen-2-carboxylat (Verbindung [38]) in 10 ml THF werden unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise 2,0 ml (5,34 mMol) 21%-iges Natriumethoxid/Ethanol hinzugefügt; das Gemisch wird erwärmt und 4 h lang am Rückfluss gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zu einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus zehn Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 630 mg (2,26 mMol) Ethyl-3-ethoxy-5-methoxybenzothiophen-2-carboxylat (Verbindung [39]) erhalten; die Ausbeute beträgt 84,6%.
Schmelzpunkt: 42 bis 43°C (nadelförmige, farblose Kristalle nach Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,48 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,37 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,38 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2975, 1709, 1523, 1302, 1218, 1028 cm^–1;
Masse (m/z, %); 280 (M⁺, 25), 206(100), 179(10), 150(7).
Bezugsbeispiel 29:
Eine Lösung von 1,00 g (3,57 mMol) Ethyl-3-ethoxy-5-methoxybenzothiophen-2-carboxylat (Verbindung [39]) in 10 ml Methanol wird auf einem Eisbad gekühlt; zu dieser kalten Lösung wird eine Lösung von 560 mg (10,0 mMol) Kaliumhydroxid in 2 ml reinem Wasser hinzugefügt; das Gemisch wird 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zu 100 ml 1 normaler Schwefelsäure gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt; dabei werden 850 mg (3,37 mMol) 3-Ethoxy-5-methoxybenzothiophen-2-carbonsäure (Verbindung [40]) erhalten; die Ausbeute beträgt 94,5%.
Schmelzpunkt: 162 bis 164°C (körnige farblose Kristalle nach Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,51 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2976, 2597, 1682, 1524, 1253, 1221, 1066 cm^–1;
Masse (m/z, %); 252 (M⁺, 25), 206(100), 180(69), 166(43), 151(32), 123(25).
Bezugsbeispiel 30:
Unter Stickstoffatmosphäre werden 34 mg (0,28 mMol) DIMAP zu einer Lösung von 771 mg (3,06 mMol) 3-Ethoxy-5-methoxybenzothiophene-2-carbonsäure (Verbindung [40]) und 541 mg (3,38 mMol) 2,2,4,4-Tetramethyl-1,3-pentandiol (Verbindung [2]) in 10 ml Methylenchlorid hinzugefügt; das Gemisch wird auf einem Eisbad gekühlt; zu diesem kalten Gemisch wird tropfenweise eine Lösung von 650 mg WSC·HCl (3,38 mMol) in 10 ml Methylenchlorid hinzugegeben; das dabei erhaltene Gemisch wird 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das danach erhaltene Reaktionsgemisch wird zu einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 962 mg (2,43 mMol) (3-Hydroxy-2,2,4,4-tetramethylpentan-1-yl)-3-ethoxy-5-methoxybenzothiophen-2-carboxylat (Verbindung [41]) in Form eines blassgelben Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 79,8%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,06 (s, 9H), 1,13 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,48 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,17 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H), 4,20 (q_AB, J = 10,7 Hz, 2H), 4,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 3553, 2960, 1604, 1525, 1308, 1216, 809 cm^–1;
Masse (m/z, %); 394 (M⁺, 1), 376(18), 252(17), 235(63), 206(100), 191(12), 180(29), 166(35), 151(21).
Bezugsbeispiel 31:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 1,13 mg (5,25 mMol) PCC und 2,50 g Celit in 20 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu dieser Suspension wird tropfenweise eine Lösung von 1,38 g (3,50 mMol) (3-Hydroxy-2,2,4,4-tetramethylpentan-1-yl)-3-ethoxy-5-methoxybenzothiophen-2-carboxylat (Verbindung [41]) in 15 ml Methylchlorid hinzugefügt; das erhaltene Gemisch wird 24 h lang gerührt. Nach Zugabe von 2 ml 2-Propanol wird erneut 1 h lang gerührt. Das danach erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Ether versetzt; dieses Gemisch wird über Celit filtriert, und das Filtrat wird eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 10 Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 1,18 g (3,01 mMol) (2,2,4,4-tetramethyl-3-oxopentan-1-yl)-3-ethoxy-5-methoxybenzo-thiophen-2-carboxylat (Verbindung [42]) in Form eines farblosen Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 86,0%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,30 (s, 9H), 1,38 (s, 6H), 1,47 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 4,39 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 2972, 1711, 1524, 1469, 1307, 1215, 1061 cm^–1;
Masse (m/z, %); 392 (M⁺, 46), 336(10), 235(100), 206(64).
Bezugsbeispiel 32:
Unter Stickstoffatmosphäre und unter Kühlung auf einem Eisbad werden 70 ml THF mit 3,98 g (25,8 mMol) Titanchlorid versetzt; das Gemisch wird 15 min lang gerührt. Nach Zugabe von 480 mg (12,8 mMol) Aluminiumlithiumhydrid wird das Gemisch erneut 15 min lang gerührt. Danach werden 1,80 ml (12,9 mMol) Triethylamin hinzugefügt; danach wird das Gemisch erwärmt und 30 min lang am Rückfluss gehalten. Daraufhin wird tropfenweise eine Lösung von 990 mg (2,52 mMol) (2,2,4,4-Tetramethyl-3-oxopentan-1-yl)-3-ethoxy-5-methoxybenzothiophen-2-carboxylat (Verbindung [42]) in 20 ml THF hinzugefügt; danach wird das Gemisch erneut 2 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung wird das Gemisch zu einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, daraufhin über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat (802 mg) wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst; diese Lösung wird mit 75 mg (0,03 mMol) PTTS versetzt; das erhaltene Gemisch wird 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zu einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet und eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 15 Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 490 mg (1,35 mMol) 4-t-Butyl-5-(3-ethoxy-5-methoxybenzothiophen-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [43]) in Form eines blassgelben Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 53,9%.
¹HNMR(400 MHz, CDCl₃); δ 1,15 (s, 9H), 1,32 (s, 6H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,36 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 2960, 2864, 1602, 1311, 1223, 1036 cm^–1;
Masse (m/z, %); 360 (M⁺, 41), 345(100), 301(21), 289(14), 261(11), 245(11), 207(18), 179(14), 139(10).
Bezugsbeispiel 33:
Unter Stickstoffatmosphäre unter Kühlung auf einem Eisbad werden zu 3,0 ml DMF 110 mg (2,75 mMol) 60%-iges Natriumhydrid hinzugefügt. Nach Zugabe von 0,3 ml (4,1 mMol) Ethanthiol wird 15 min lang gerührt. Danach wird eine Lösung von 341 mg (0,948 mMol) 4-t-Butyl-5-(3-ethoxy-5-methoxybenzothiophen-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [43]) in 3 ml DMF zugegeben; das danach erhaltene Gemisch wird erwärmt und 3 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch zu einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit ei nem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 205 mg (0,592 mMol) 4-t-Butyl-5-(3-ethoxy-5-hydroxybenzothiophen-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [44]) in Form eines blassgelben Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 62,4%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,15 (s, 9H), 1,32 (s, 6H), 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,33 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,78 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 3396, 2957, 1685, 1602, 1559, 1448, 1260 cm^–1;
Masse (m/z, %); 346 (M⁺, 44), 331(100), 287(18), 220(15), 193(11).
Bezugsbeispiel 34:
Unter Stickstoffatmosphäre und unter Kühlung auf einem Eisbad werden 0,2 ml (1,5 mMol) Triethylamin zu einer Lösung von 190 mg (0,549 mMol) 4-t-Butyl-5-(3-ethoxy-5-hyydroxybenzothiophen-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [44]) in 3 ml DMF hinzugefügt; das Gemisch wird 15 min lang gerührt. Nach Zugabe von 150 mg (1,00 mMol) t-Butyldimethylchlorsilan wird erneut 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das danach erhaltene Reaktionsgemisch wird zu einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wird auf eine Si licagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 225 mg (0,489 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-(t-butyldimethylsiloxy)-3-ethoxybenzothiophen-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [45]) erhalten; die Ausbeute beträgt 89,1%.
Schmelzpunkt: 64 bis 65°C (körnige, farblose Kristalle nach der Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 0,21 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 1,16 (s, 9H), 1,31 (s, 6H), 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,87 (s, 2H), 4,33 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 6,87 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2957, 2861, 1651, 1445, 1258, 1216 cm^–1;
Masse (m/z, %); 460 (M⁺, 37), 445(100), 401(20), 389(10), 285(11), 73(15).
Beispiel 6:
1 mg TPP werden zu einer Lösung von 132 mg (0,286 mMol) 4-t-Butyl-5-(5-(t-butyldimethylsiloxy)-3-ethoxybenzothiophen-2-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [45]) in 4 ml Methylenchlorid hinzugefügt; das Gemisch wird unter Sauerstoffatmosphäre bei –78°C gerührt. Diese Lösung wird mit Hilfe einer 90 Watt Natriumlampe von außen 4 h lang bestrahlt. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird eingeengt und mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie fraktioniert, wobei ein Lösemittelgemisch aus sieben Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat benutzt wird; dabei werden 114 mg (0,243 mMol) 5-t-Butyl-1-(5-(t-butyldimethylsiloxy)-3-ethoxybenzothiophen-2-yl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo [3.2.0]-heptan (Verbindung [46]) in Form eines weißen Feststoffes erhalten; die Ausbeute beträgt 85,0%.
Schmelzpunkt: 106 bis 107°C (körnige Kristalle).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 0,23 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 1,13 (s, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,44 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (s, 6H), 4,09–4,18 (m, 2H), 4,15 (q_AB, J = 8,3 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2956, 1599, 1536, 1452, 1345, 1031, 840 cm^–1.
Bezugsbeispiel 35:
Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 7,05 g (44,1 mMol) 2,2,4,4-tetramethyl-1,3-pentandiol (Verbindung [2]) in 15 ml DMF tropfenweise im Verlauf von über 30 min zu einer Suspension von 2,12 g (53,0 mMol) 60%-iges Natriumhydrid in 80 ml DMF hinzugefügt. Nach tropfenweise Zugabe einer Lösung von 9,07 g (57,9 mMol) 3-Methoxybenzylchlorid (Verbindung [47]) im Verlauf von 30 min wird das erhaltene Gemisch 12 h lang gerührt. Das danach gebildete Reaktionsgemisch wird zu einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gegeben, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 10 Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 10,7 g 1-(3-Methoxybenzyloxy)-2,2,4,4-tetramethyl-3-pentanol (Verbindung [48]) in Form eines farblosen Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 86,7%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,03 (s, 9H), 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 3,23 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,81–6,91 (m, 3H), 7,23–7,28 (m, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 3502, 2954, 2870, 1489, 1457, 1267, 1080, 1053 cm^–1;
Masse (m/z, %); (M⁺, 2), 135(31), 121(100), 107(8), 91(9), 69(13), 55(14).
Bezugsbeispiel 36:
Unter Stickstoffatmosphäre werden bei Raumtemperatur 9,9 g Celit und 4,61 g (16,5 mMol) 1-(3-Methoxybenzyloxy)-2,2,4,4-tetramethyl-3-pentanol (Verbindung [48]) zu 75 ml Dichlormethan gegeben; das Gemisch wird gerührt. Nach Zugabe von 4,26 g (19,7 mMol) PCC wird erneut 7 h lang gerührt; danach werden erneut 800 mg (3,71 mMol) PCC hinzugefügt, und das Gemisch wird daraufhin über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Ether wird das Reaktionsgemisch über Celit filtriert, und das Filtrat wird eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 10 Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 4,32 g 1-(3-Methoxybenzyloxy)-2,2,4,4-tetramethyl-3-pentanon (Verbindung [49]) in Form einer farblosen Verbindung erhalten; die Ausbeute beträgt 94,4%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,23 (s, 9H), 1,28 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,78–6,88 (m, 3H), 7,23 (t, J = 8,1 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 2959, 2870, 1658, 1480, 1466, 1458, 1267, 1108, 1049 cm^–1;
Masse (m/z, %); 278 (M⁺, 100), 222(50), 121(31), 97(5), 55(8).
Bezugsbeispiel 37:
Unter Stickstoffatmosphäre werden bei Raumtemperatur 1,50 ml (11,4 mMol) Diisopropylamin und 6,60 ml (10,6 mMol) 1,6 molare Butyllithium/Hexan-Aufschlämmung zu 15 ml wasserfreiem THF hinzugefügt; das Gemisch wird 30 min lang gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 1,48 g (5,32 mMol) 1-(3-Methoxybenzyloxy)-2,2,4,4-tetramethyl-3-pentanon (Verbindung [49]) in 10 ml THF gelöst, und diese Lösung wird bei –78°C zu dem vorstehend erzeugten Gemisch hinzugefügt; das resultierende Gemisch wird 2 h lang gerührt. Danach lässt man im Verlauf von 200 m unter Rühren die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich auf Raumtemperatur ansteigen. Danach wird das Gemisch in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silica gel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus einem Teil Hexan und zwei Teilen Ethylacetat eluiert; dabei werden 1,30 g 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrofuran (Verbindung [50]) erhalten; die Ausbeute beträgt 87,8%.
Schmelzpunkt: 83,0 bis 83,5°C (farblose, körnige Kristalle nach Umkristallisation aus Hexan und Ethylacetat).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 0,90 (breit s, 9H), 1,19 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,92 (s, 1H), 3,80 (q_AB, J = 8,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 7,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 3493, 2962, 2881, 1591, 1481, 1278, 1070, 1048 cm^–1;
Masse (m/z, %); 278 (M⁺, 1), 260(29), 245(100), 203(12), 189(45), 135(52), 121(10), 107(11), 77(9), 55(33).
Bezugsbeispiel 38:
Nach Zugabe von 2,16 g (7,77 mMol) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrofuran (Verbindung [50]) zu einem Lösemittelgemisch aus 20 ml THF und 2 ml H₂O wird das resultierende Gemisch bei 0°C gerührt. Nach einer weiteren Zugabe von 1,54 g (8,65 mMol) NBS wird das resultierende Gemisch über Nacht gerührt, wobei man die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur ansteigen lässt; danach werden nochmals 140 mg (0,787 mMol) NBS hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wird 6 h lang gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird zuerst mit einer wässrigen Thiosulfatlösung und anschließenden mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, daraufhin über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingeengt. Das Konzentrat wird aus einem Hexan/Ethylacetat-Lösemittelgemisch kristallisiert, wobei 1,323 g 2-(4-Brom-3-methoxyphenyl)-3-t-butyl-3-hydroxy-4,4-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrofuran (Verbindung [51]) erhalten werden; die Ausbeute beträgt 47,7%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 0,89 (s, 9H), 1,20 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,92 (s, 1H), 3,80 (q_AB, J = 8,3 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,98 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 8,1 und 2,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ppm;
Masse (m/z, %); 358 (M⁺, 2,4), 356 (M⁺, 2,5), 340(19), 338(20), 325(79), 323(84), 215(73), 213(67), 201(18), 199(19), 109(10), 55(100).
Bezugsbeispiel 39:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 4,68 g (13 mMol) 4-t-Butyl-(4-brom-3-methoxy-phenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrofuran (Verbindung [51]) zu 30 ml wasserfreiem Toluol hinzugefügt; das Gemisch wird 10 min lang gerührt. Anschließend werden 0,27 g (1,4 mMol, 0,1 äquivalent) p-Toluolsulfonsäure-hydrat zugesetzt; danach wird das Gemisch 30 min lang bei 120°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zu einem Lösemittelgemisch aus Ethylacetat und gesättigter wässri ger Natriumchloridlösung hinzugefügt; das Gemisch wird extrahiert. Der erhaltene, organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus zwei Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 3,78 g (11,2 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-brom-3-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [52]) in Form eines farblosen Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 85%.
¹HNMR(400 MHz, CDCl₃); δ 1,06 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 3,87 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 6,79 (dd, J = 7,9 und 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 2957, 2866, 1739, 1650, 1570, 1480, 1392, 1237, 1049, 1025, 795 cm^–1;
Masse (m/z, %); 340 (M⁺, +2 26), 338 (M⁺, 26), 325(97), 323(100), 283(6), 282(3), 281(4), 187(7), 185(5), 172(4), 170(3), 77(7), 55(67).
Bezugsbeispiel 40:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 0,62 g (1,8 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-brom-3-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [52]) zu 5 ml wasserfreiem THF hinzugefügt; das Gemisch wird 20 min lang gerührt. Daraufhin wird die Temperatur des Gemisches auf –78°C abgesenkt, und das Gemisch wird weitere 20 min lang gerührt. Daraufhin werden 1,2 ml (1,9 mMol, 1 äquivalent) Butyllithium zugesetzt, und das resultierende Gemisch wird weitere 25 min lang gerührt. Daraufhin wird Trockeneis in das Reaktionssystem eingebracht, um das Reaktionsgemisch spontan auf Raumtemperatur abzukühlen.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird in ein Lösemittelgemisch aus Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gegossen; daraufhin wird extrahiert. Der erhaltene organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus einem Teil Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 0,21 g (0,68 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-carboxy-3-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [53]) in Form eines weißen Feststoffes erhalten; die Ausbeute beträgt 38%. Eine Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat liefert nadelförmige Kristalle.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,07 (s, 9H), 1,35 (s, 6H), 3,90 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 6,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,8 und 1,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3570, 2955, 2867, 2666, 1690, 1604, 1462, 1400, 1308, 1230, 1055, 1036, 864, 811 cm^–1;
Masse (m/z, %); 304 (M⁺, 19), 289(100), 287(6), 179(41), 151(7), 136(4), 105(8), 77(7), 55(37).
Bezugsbeispiel 41:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 203 mg (0,67 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-carboxyl-3-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-2,3- dihydrofuran (Verbindung [53]) zu 3 ml wasserfreiem THF hinzugefügt; das Gemisch wird 10 min lang gerührt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch werden 0,18 ml (2,1 mMol) Morpholin hinzugefügt; das resultierende Gemisch wird weitere 2 h lang gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in ein Lösemittelgemisch aus Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gegossen und extrahiert.
Der dabei erhaltene organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus ein Teil Hexan und ein Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 192 mg (0,51 mMol) 4-t-Butyl-5-(3-methoxy-4-(morpholinocarbonyl)-phenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [54]) in Form eines farblosen Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 77%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,06 (s, 9H), 1,54 (s, 6H), 3,20–3,25 (m, 2H), 3,53–3,60 (m, 2H), 3,73–3,85 (m, 6H), 3,88 (s, 2H), 6,84 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 1,3 und 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 2958, 2863, 1738, 1639, 1604, 1460, 1433, 1245, 1114, 1050, 1014, 833 cm^–1;
Masse (m/z, %); 373 (M⁺, 27), 358(100), 302(13), 287(10), 215(24), 187(4), 55(16).
Bezugsbeispiel 42
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 187 mg (0,54 mMol) 4-t-Butyl-5-(3-methoxy-4-(morpholinocarbonyl)-phenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [54]) zu 3 ml wasserfreiem TMF hinzugefügt; anschließend wird 10 min lang gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch werden 0,26 mg (6,1 mMol, 11 Äquivalente) Lithiumchlorid hinzugefügt; das danach erhaltene Gemisch wird 2 h lang bei 165°C gerührt; daraufhin wird erneut 18 h lang bei 185°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in ein Lösemittelgemisch aus Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gegossen und extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 1 Teil Hexan und 1 Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 90,7 mg (0,25 mMol) 4-t-Butyl-5-(3-hydroxy-4-morpholinocarbonylphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [55]) in Form eines weißen Feststoffes erhalten; die Ausbeute beträgt Schmelzunkt: 141,0 bis 141,5°C (weiße, körnige Kristalle nach der Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Methylenchlorid und Hexan).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,07 (s, 9H), 1,32 (s, 6H), 3,71–3,78 (m, 8H), 6,81 (dd, J = 8,1 und 1,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3428, 3083, 2958, 2925, 2857, 1598, 1473, 1414, 1308, 1259, 1115, 1018, 824 cm^–1;
Masse (m/z, %); 359 (M⁺, 23), 344(100), 288(32), 273(4), 201(33), 173(5), 119(10), 77(4), 55(19).
Beispiel 7:
0,8 mg (1,3 × 10^–3 mMol, 0,02 Äquivalent) TPP und 28,3 mg (7,87 × 10^–2 mMol) 4-t-Butyl-5-(3-hydroxy-morpholinocarboxylphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [55]) werden zu 5 ml Methylenchlorid hinzugefügt; das Gemisch wird unter einer Sauerstoffatmosphäre 1 h lang bei 0°C gerührt. Das danach erhaltene Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 1 Teil Hexan und 1 Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 64,8 mg (6,5 × 10^–2 mMol) 5-t-Butyl-1-(3-hydroxy-4-(morpholinocarbonylphenyl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan (Verbindung [56]) in Form eines weißen Feststoffes erhalten; die Ausbeute beträgt 83%.
Schmelzpunkt: 114,5 bis 115,5°C (weiße, nadelförmige Kristalle nach der Umkristallisation aus einem Lösemittelgemisch aus Methylenchlorid und Hexan).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,01 (s, 9H), 1,15 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 3,74 (s, 8H), 3,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3 und 1,5 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ppm; ¹³CNMR(100 MHz, CDCl₃); δ 18,4, 25,0, 26,9, 36,8, 45,6, 46,2, 66,8, 76,7, 77,0, 77,3, 80,4, 105,3, 116,0, 117,4, 118,5, 118,6, 127,7, 140,9, 158,8, 170,3 ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3498, 3434, 2979, 2897, 2856, 1622, 1589, 1415, 1282, 1113, 1007 cm^–1;
Masse (m/z, %); 359 (M⁺ –32, 6), 344(4), 248(9), 234(27), 207(23), 151(4), 123(11), 86(8), 79(9), 77(11), 55(100).
Bezugsbeispiel 43:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 146 mg (0,480 mMol) 4-t-Butyl-5-(carboxy-3-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [53]) zu 3 ml wasserfreiem THF hinzugefügt; anschließend erfolgt eine Zugabe von 91 mg (0,565 mMol) Carbonyldiimidazol; daraufhin wird das resultierende Gemisch 80 min lang gerührt. Das danach erhaltene Reaktionsgemisch wird in gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der erhaltene Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 1 Teil Hexan und 1 Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 104 mg 4-t-Butyl-5-((4-imidazol-1-yl)-carbonyl)-3-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [57]) erhalten; die Ausbeute beträgt 61,2%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum CDCl₃, 90 MHz); δ 1,09 (s, 9H), 1,36 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 6,95–7,13 (m, 3H), 7,37–7,50 (m, 2H), 7,87 (breit s, 1H) ppm.
Bezugsbeispiel 44:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 104 mg (0,308 mMol) 4-t-Butyl-5-((4-imidazol-1-yl)-carbonyl)-3-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [57]), ferner 51 mg (0,572 mMol) 2,2-Dimethylaminoethanol und weiterhin 107 mg (0,953 mMol) Kaliumcarbonat zu 2 ml wasserfreiem TMF hinzugefügt; das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das danach erhaltene Reaktionsgemisch wird in gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der erhaltene Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Konzentrat wird zu 2 ml wasserfreiem Dichlormethan gegeben; zu diesem Gemisch werden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur nacheinander 0,25 ml (3,09 mMol) Pyridin und wasserfreies Dichlormethan hinzugefügt; das danach erhaltene Gemisch wird über Nacht gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird in wässrige gesättigte Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der erhaltene Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 1 Teil Hexan und 1 Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 25 mg 4-t-Butyl-5-(3-methoxy-4-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-1-yl)-phenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [58]) in Form eines farblosen Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 22,7%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,04 (s, 9H), 1,34 (s, 6H), 1,39 (s, 6H), 3,89 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,8 und 1,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ppm.
Bezugsbeispiel 45:
Unter Stickstoffatmosphäre werden 422 mg (1,24 mMol) 4-t-Butyl-5-(3-methoxy-4-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-1-yl)-phenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [58]) und 522 mg (12,3 mMol) Lithiumchlorid zu 5 ml wasserfreiem DMF hinzugefügt; das Gemisch wird erwärmt und 2 h lang am Rückfluss gehalten. Das resultierende Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, das daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der erhaltene Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 1 Teil Hexan und 2 Teilen Ethylacetat eluiert; dabei werden 387 mg 4-t-Butyl-5-(3-hydroxy-4-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-1-yl)-phenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [59]) erhalten; die Ausbeute beträgt 92,2%.
Schmelzpunkt: 105,0 bis 106,0°C (farblose, körnige Kristalle nach der Umkristallisation aus Ethylacetat).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,06 (s, 9H), 1,32 (s, 6H), 1,39 (s, 6H), 3,87 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 6,81 (dd J = 8,0 und 1,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 12.18 (breit s, 1H) ppm.
Beispiel 8:
49 mg (0,14 mMol) 4-t-Butyl-5-(3-hydroxy-4-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-1-yl)-phenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [59]) und 1 mg TPP werden in 15 ml Dichlormethan gelöst. Die gebildete Lösung wird unter einer Sauerstoffatmosphäre bei –78°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird von außen mit Hilfe einer 940 Watt Natriumlampe 30 min lang bestrahlt; anschließend wird das resultierende Gemisch eingeengt. Das so erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und wird zuerst mit Dichlormethan eluiert und anschließend mit einem Lösemittelgemisch aus 3 Teilen Dichlormethan und 1 Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 50,2 mg 5-t-Butyl-1-(3-hydroxy-4-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-1-yl)-phenyl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan (Verbindung [60]) erhalten; die Ausbeute beträgt 93,6%.
Schmelzpunkt: 141,5 bis 143,0°C (farblose körnige Kristalle nach der Umkristallisation aus Methanol).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (CDCl₃, 400 MHz); δ 1,00 (s, 9H), 1,15 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,41 (s, 6H), 4,20 (q_AB, J = 8,3 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,8 und 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 12,21 (breit s, 1H) ppm;
¹³CNMR-Kernresonanzspektrum (100 MHz, CDCl₃); δ 18,4, 25,0, 26,9, 28,5, 36,8, 45,6, 67,3, 78,5, 80,4, 105,3, 111,7, 116,2, 116,9, 118,5, 127,4, 141,0, 159,3, 163,1 ppm.
Bezugsbeispiel 46:
Unter Stickstoffatmosphäre werden in 75 ml TMF 2,82 mg (70,5 mMol) 60%-iges Natriumhydrid gelöst; die Lösung wird auf 0°C abgekühlt, und ebenfalls unter Stickstoffatmosphäre werden zu dieser Lösung 6,0 ml (80,1 mMol) Ethanthiol hinzugefügt. Nach Zugabe von 6,49 g (11,5 mMol) 4-t-Butyl-5-(3,5-dimethoxy-4-triphenylphosphor(III)-diminophenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [7]) wird das Gemisch auf 160°C erwärmt und 2 h lang am Rückfluss gehalten. Anschließend wird das Gemisch auf 180°C erwärmt und 2 h lang am Rückfluss gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der erhaltene Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 3 Teilen Hexan und 1 Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 1,12 g 5-(4-Amino-3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4-t-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [61]) in Form gelber nadelförmiger Kristalle erhalten; die Ausbeute beträgt 33,5%.
Schmelzpunkt: 134,0 bis 134,3°C.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,07 (s, 9H), 1,31 (s, 6H), 3,50–3,80 (Br, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,60–5,10 (Br, 1H), 6,40 (s, 2H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 339, 3360, 2953, 1650, 1602, 1342, 1074 cm^–1.
Bezugsbeispiel 47:
204 mg (0,70 mMol) 5-(4-Amino-3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4-tbutyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [61]) werden zu 1,00 ml (5,82 mMol) Trimethyl-orthobenzoat hinzugefügt; das Gemisch wird auf 150°C erwärmt und 1,5 h lang am Rückfluss gehalten. Anschließend werden 2,0 ml Ethylacetat, 0,2 ml H₂O und 10,1 mg (0,05 mMol) Ts-OH·H₂O zugesetzt; anschließend wird das Reaktionsgemisch bei 97°C 1 h lang am Rückfluss gehalten. Das danach erhaltene Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 10 Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 207 mg 4-t-Butyl-5-(4-methoxy-2-phenylbenzo[d]oxazol-6-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [62]) erhalten; die Ausbeute beträgt 78,4%.
Schmelzpunkt: 68,5 bis 69,0°C (farblose, nadelförmige Kristalle nach der Umkristallisation aus Hexan).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,09 (s, 9H), 1,37 (s, 6H), 3,92 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 6,75 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,50– 7,52 (m, 3H), 8,27–8,30 (m, 2H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2953, 1614, 1486, 1272, 1 cm^–1.
Bezugsbeispiel 48:
104 mg (2,6 mMol) 60%-iges Natriumhydrid werden in 3 ml DMF suspendiert; diese Suspension wird auf 0°C abgekühlt, und unter Stickstoffatmosphäre werden 0,25 ml Ethanthiol zugesetzt. Nach Zugabe von 505 mg (1,3 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-methoxy-2-phenylbenzo[d]oxazol-6-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [62]) wird das Gemisch auf 155°C erwärmt und 1,0 h lang am Rückfluss gehalten. Danach wird das erhaltene Reaktionsgemisch in reines Wasser gegossen, das daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicalgel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 410 mg 4-t-Butyl-5-(4-hydroxy-2-phenylbenzo[d]oxazol-6-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [63]) erhalten; die Ausbeute beträgt 82,8%.
Schmelzpunkt 160,5 bis 161,1°C (farblose, nadelförmige Mikrokristalle nach der Umkristallisation aus Hexan).
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,09 (s, 9H), 1,36 (s, 6H), 3,90 (s, 2H), 6,86 (breit s, 1H), 7,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,49–7,53 (m, 3H), 8,19–8,21 (m, 2H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3065, 2961, 1619, 1481, 1312, 1056 cm^–1.
Beispiel 9:
1,0 mg TPP und 156 mg (0,43 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-hydroxy-2-phenylbenzo[d]oxazol-6-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [63]) werden zu 15 ml Methylenchlorid hinzugefügt; das Gemisch wird von außen mit Hilfe einer 90 Watt Natriumlampe unter Sauerstoffatmosphäre 30 min lang bestrahlt; das danach erhaltene Gemisch wird eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus einem Teil Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 25,3 mg 5-t-Butyl-1-(4-hydroxy-2-phenylbenzo[d]oxazol-6-yl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxadicyclo[3.2.0]-heptan (Verbindung [64]) in Form farbloser, körniger Kristalle erhalten; die Ausbeute beträgt 85,1%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,03 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 4,23 (q_AB, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51–7,56 (m, 4H), 8,20–8,23 (m, 2H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3395, 2967, 1619, 1489, 1319, 1279, 1112 cm^–1.
Bezugsbeispiel 49:
102 mg (0,28 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-hydroxy-2-phenylbenzo[d]oxazol-6-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [63]) werden in 2,0 ml TMF gelöst; dieser Lösung werden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 43 mg (0,63 mMol) Imidazol und 64 mg (0,42 mMol) TBDMSCI zugesetzt; das Gemisch wird 2 h lang gerührt. Daraufhin wird das Reaktionsgemisch in eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus sieben Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 108 mg 4-t-Butyl-5-[4-(t-butyldimethylsiloxy)-2-phenylbenzo[d]oxazol-6-yl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [65]) in Form eines farblosen Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 80,6%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 0,32 (s, 6H), 1,07 (s, 9H), 1,35 (s, 6H), 3,90 (s, 2H), 6,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50–7,51 (m, 3H), 8,22–8,24 (m, 2H) ppm;
¹³CNMR-Kernresonanzspektrum (100 MHz, CDCl₃); δ –4,2, 18,5, 25,8, 27,4, 31,3, 32,5, 47,2, 76,7, 77,0, 77,3, 83,2, 105,5, 115,4, 117,8, 125,9, 127,4, 127,5, 128,8, 131,2, 133,6, 134,1, 147,1, 149,5, 151,9, 161,9 ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 2954, 1616, 1481, 1274, 1103, 843 cm^–1.
Beispiel 10:
27,9 mg (0,058 mMol) 4-t-Butyl-5-[4-(t-butyldimethylsiloxy)-2-phenylbenzo[d]oxazol-6-yl]-3,3-diemthyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [65]) werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst; diese Lösung wird mit 1 mg TPP versetzt. Das gebildete Gemisch wird von außen mit Hilfe einer 940 Watt Natriumlampe unter einer Sauerstoffatmosphäre 30 min lang bestrahlt. Anschließend wird das erhaltene Reaktionsgemisch eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus 15 Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 25,3 mg 5-t-Butyl-1-[4-(tbutyldimethylsiloxy)-2-phenylbenzo[d]oxazol-6-yl]-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxadicyclo[3.2.0]-heptan (Verbindung [66]) in Form eines purpur-farbenen Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 85,1%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 0,31 (s, 3H), 0,32 (s, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,07 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 4,23 (q_AB, J = 8,2 Hz, 2H), 7,10 (breit s, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52–7,53 (m, 3H), 8,23–8,25 (m, 2H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 2958, 1618, 1489, 1318, 1280, 1108, 843 cm^–1.
Bezugsbeispiel 50:
133 mg (0,48 mMol) 5-(4-Amino-3,5-dihydrophenyl)-4-t-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [8]) werden in 1 ml Ethylenharnstoff gelöst; diese Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 310 mg (1,46 mMol) Trimethyl-4-methoxy-1-orthobenzoat versetzt; das Gemisch wird 1,0 h lang auf 150°C erwärmt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die danach mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlö sung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus drei Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; das dabei erhaltene Produkt wird aus einem Lösemittelgemisch aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert; danach werden 155 mg 4-t-Butyl-5-(4-hydroxy-2-(pmethoxyphenyl)-benzo[d]oxazol-6-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [67]) in Form farbloser, körniger Mikrokristalle erhalten; die Ausbeute beträgt 81,9 %.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,08 (s, 9H), 1,35 (s, 6H), 3,89 (s, 6H), 6,49 (s, 1H), 6,82 (s, 1H); 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2295, 2958, 1615, 1497, 1314, 1261, 1085 cm^–1.
Beispiel 11:
5 ml Methylenchlorid werden mit 1,0 mg TPP und mit 95,1 mg (0,24 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-hydroxy-2-(p-methoxyphenyl)benzo[d]oxazol-6-yl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [67]) versetzt; das Gemisch wird von außen mit Hilfe einer 940 Watt Natriumlampe unter einer Sauerstoffatmosphäre 30 min lang bestrahlt. Das resultierende Gemisch wird eingeengt; das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus drei Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; das dabei erhaltene Rohprodukt wird aus einem Lösemittelgemisch aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert; danach werden 95,8 mg 5-t-Butyl-1-(4-hydroxy-2-(p-methoxyphenyl)-benzo[d]oxazol-6-yl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]- heptan (Verbindung [68]) in Form farbloser, körniger Mikrokristalle erhalten; die Ausbeute beträgt 93,1%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,03 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 4,20 (q_AB, J = 8,3 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,99–7,03 (m, 2H), 7,02 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,13–8,16 (m, 2H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3419, 2968, 1614, 1489, 1314, 1258, 1092 cm^–1.
Bezugsbeispiel 51:
Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur werden 3,38 g (9,96 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-brom-3,5-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [52]) zu 30 ml THF gegeben; das Gemisch wird 10 min lang bei –78 °C gerührt. Anschließend werden 1,4 ml (11,3 mMol) N-Methylformanilid zugesetzt, und das resultierende Gemisch wird 1 h lang gerührt; daraufhin wird tropfenweise eine kleine Menge H₂O zugegeben, um die Umsetzung zu beenden. Das resultierende Gemisch wird in 1 normale Salzsäure gegossen, die anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, daraufhin über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus vier Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 1,94 g (6,73 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-formyl-3-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-2,3- dihydrofuran (Verbindung [69]) in Form eines blassgelben Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 65,6%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,07 (s, 9H), 1,35 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 6,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,8 und 1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 2957, 2866, 1685, 1601, 1567, 1464, 1405, 1314, 1230, 1053 cm^–1;
Masse (m/z, %); 288 (M⁺, 26), 273(100), 217(39), 163(37), 135(16).
Bezugsbeispiel 52:
1,7 g (5,89 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-formyl-3-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [69]) werden in DMF gelöst; diese Lösung wird unter Sauerstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 2,53 g (59,7 mMol) Lithiumchlorid versetzt; das erhaltene Gemisch wird auf 170°C erwärmt und 10 h lang am Rückfluss gehalten. Das resultierende Gemisch wir in eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin zweimal mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus vier Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 1,29 g (4,70 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-formyl-3-hydroxyphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [70]) in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle erhalten; die Ausbeute beträgt 79,8%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,07 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 2,63 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 6,85 (dd, J = 8,3 und 1,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 12,24 (s, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3194, 2955, 2864, 1669, 1616, 1557, 1461, 1383, 1300, 1180, 1055, 821 cm^–1;
Masse (m/z, %); 274 (M⁺, 24), 259(100), 203(44), 149(38), 121(11), 77(5), 56(16).
Bezugsbeispiel 53:
545 mg (1,99 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-formyl-3-hydroxyphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [70]) werden in 6,0 ml Ethanol gelöst; diese Lösung wird bei Raumtemperatur mit 255 mg (3,04 mMol) Natriumhydrogencarbonat und mit 209 mg (3,01 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt; das gebildete Gemisch wird auf 90°C erwärmt und 30 min lang am Rückfluss gehalten. Das resultierende Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin zweimal mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 520 mg (1,80 mMol) 4-t-Butyl-5-[3-hydroxy-(1-hydroxyiminomethyl)-phenyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [71]) in Form farbloser, körniger Kristalle erhalten; die Ausbeute beträgt 90,5%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,07 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 3,87 (s, 2H), 6,84–6,89 (m, 1H), 6,92–6,97 (m, 1H), 7,14 (s, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,71 (s, 1H) ppm;
¹³CNMR-Kernresonanzspektrum (100 MHz, CDCl₃); δ 27,3, 32,5, 32,5, 47,3, 83,2, 116,2, 118,4, 121,5, 126,5, 130,2, 139,0, 148,8, 152,6, 156,7 ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3352, 2963, 2871, 1621, 1560, 1467, 1365, 1200, 1042, 996, 821 cm^–1.
Beispiel 12:
45,4 mg (0,157 mMol) 4-t-Butyl-5-[3-hydroxy-(1-hydroxyiminomethyl)-phenyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [71]) werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst; diese Lösung wird unter Sauerstoffatmosphäre bei 0°C mit 2,1 mg (3,42 × 10^–3 mMol) TPP versetzt. Das erhaltene Gemisch wird von außen mit Hilfe einer 940 Watt Natriumlampe 1 h lang bestrahlt. Das resultierende Gemisch wird eingeengt, und das dabei erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 47,6 mg (0,148 mMol) 5-t-Butyl-1-[3-hydroxy-4-(1-hydroxyiminomethyl)-phenyl]-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan (Verbindung [72]) in Form farbloser, körniger Kristalle erhalten; die Ausbeute beträgt 94,3%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,01 (s, 9H), 1,15 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 3,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19–7,23 (m, 3H), 7,24–7,27 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,76 (s, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3415, 2971, 1623, 1566, 1467, 1373, 1200, 1033, 1002, 819 cm^–1.
Bezugsbeispiel 54:
1,37 g (4,75 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-formyl-3-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [69]) werden in 15 ml THF gelöst; diese Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei –78°C mit 5,10 ml (7,14 mMol) 1,4 molarem Methyllithium versetzt; das Gemisch wird 1 h lang gerührt. Das danach erhaltene Gemisch wird in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin zweimal mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wird aus einem Lösemittelgemisch aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert; das bei dieser Umkristallisation erhaltene Filtrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus vier Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 1,27 g (4,17 mMol) 4-t-Butyl-5-[4-(hydroxyethyl)-3-methoxyphenyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [73]) in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle erhalten; die Ausbeute beträgt 87,8%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,06 (s, 9H), 1,34 (s, 6H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3419, 2962, 2870, 1651, 1604, 1461, 1402, 1229, 1129, 1088, 859 cm^–1;
Masse (m/z, %); 304 (M⁺, 5), 303(9), 287(19), 271(100), 177(14), 161(69), 149(10), 135(11), 111(23), 55(88).
Bezugsbeispiel 55:
1,03 g (3,38 mMol) 4-t-Butyl-5-[4-(hydroxyethyl)-3-methoxyphenyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [73]) werden in 10 ml Benzol gelöst; diese Lösung wird bei Raumtemperatur mit 5,11 g (58,8 mMol) Mangan(IV)oxid versetzt; das Gemisch wird 30 min lang gerührt. Nach einer weiteren Zugabe von 191 g (22,0 mMol) Mangan(IV)oxid wird das Gemisch 48 h lang gerührt. Daraufhin wird das resultierende Gemisch über Celit filtriert, und das erhaltene Filtrat wird eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus vier Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 878 mg (2,90 mMol) 5-(4-Acetyl-3-methoxyphenyl)-4-t-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [74]) in Form eines farblosen Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 85,6%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,07 {s, 9H), 1,34 (s, 6H), 2,61 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,8 und 1,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 2957, 2868, 1676, 1600, 1464, 1401, 1232, 1174, 1052, 833 cm^–1;
Masse (m/z, %); 302 (M⁺, 27), 287(100), 231(40), 203(14), 177(78), 149(9), 135(6), 55(48).
Bezugsbeispiel 56:
152 mg (0,503 mMol) 5-(4-Acetyl-3-methoxyphenyl)-4-t-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [74]) werden in 1,5 ml DMF gelöst; diese Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 214 mg (5,05 mMol) Lithiumchlorid versetzt; das Gemisch wird auf 170°C erwärmt und 6,5 h lang am Rückfluss gehalten. Das danach resultierende Gemisch wird in gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin zweimal mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus vier Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 113 mg (0,392 mMol) 5-(4-Acetyl-3-hydroxyphenyl)-4-t-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [75]) in Form eines braunen Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 77,6%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,07 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 2,63 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 6,85 (dd, J = 8,3 und 1,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 12,24 (s, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 3257, 2957, 2826, 1641, 1469, 1366, 1178, 1053, 800 cm^–1;
Masse (m/z, %); 288 (M⁺, 23), 273(100), 257(8), 231(7), 217(51), 201(6), 163(67), 135(8), 55(56).
Bezugsbeispiel 57:
113 mg (0,392 mMol) 5-(4-Acetyl-3-hydroxyphenyl)-4-t-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [75]) werden in 7,00 ml Ethanol gelöst; diese Lösung wird bei Raumtemperatur mit 49,3 mg (0,587 mMol) Natriumhydrogencarbonat und mit 42,0 mg (0,604 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt; das Gemisch wird auf 100°C erwärmt und 1 h lang am Rückfluss gehalten. Danach werden erneut 13,7 mg (0,197 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid zugegeben; das Gemisch wird erneut 15 min lang am Rückfluss gehalten. Das danach resultierende Gemisch wird in gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin zweimal mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 98,1 mg (0,323 mMol) 4-t-Butyl-5-[3-hydroxy-(1-hydroxyiminoethyl)-phenyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [76]) in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle erhalten; die Ausbeute beträgt 82,5%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,07 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 6,84 (dd, J = 8,3 und 1,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,11 (s, 1H) ppm;
¹³CNMR-Kernresonanzspektrum (100 MHz, CDCl₃); δ 10,8, 27,3, 32,5, 32,5, 47,2, 83,2, 118,3, 118,9, 120,9, 126,2, 127,1, 138,5, 149,0, 157,0, 159,1 ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3316, 2955, 2723, 1618, 1559, 1465, 1176, 1041, 813 cm^–1.
Beispiel 13:
96,8 mg (0,319 mMol) 4-t-Butyl-5-[3-hydroxy-(1-hydroxyiminoethyl)-phenyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [76]) werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst; diese Lösung wird auf 0°C abgekühlt, und unter Sauerstoffatmosphäre werden 1,5 mg (2,44 × 10^–3 mMol) TPP zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird von außen mit Hilfe einer 940 Watt Natriumlampe 1 h lang bestrahlt. Das danach resultierende Gemisch wird eingeengt; das erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus fünf Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 92,0 mg (0,274 mMol) 5-t-Butyl-1-[3-hydroxy-4-(1-hydroxyiminomethyl)-phenyl]-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan (Verbindung [77]) in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle erhalten; die Ausbeute beträgt 85,9%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,01 (s, 9H), 1,15 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1 und 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,18 (s, 1H) ppm;
¹³CNMR-Kernresonanzspektrum (100 MHz, CDCl₃); δ 10,9, 18,5, 25,0, 26,9, 36,8, 45,6, 80,3, 105,2, 116,3, 117,5, 119,1, 119,4, 127,2, 138,5, 157,1, 159,2 ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3377, 2978, 2897, 1623, 1570, 1476, 1390, 1218, 1117, 1004, 871 cm^–1.
Bezugsbeispiel 58:
2,05 g (6,04 mMol) 4-t-Butyl-5-(4-brom-3,5-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [52]) werden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur zu 20 ml THF gegeben; das Gemisch wird bei –78°C 25 min lang gerührt. Anschließend wird dieses Reaktionsgemisch mit 4,2 ml (6,72 mMol) 1,6 molarem Butyllithium in Hexan versetzt; das Gemisch wird 25 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,08 ml (7,87 mMol) Benzaldehyd wird das Gemisch erneut 1 h lang gerührt; daraufhin wird tropfenweise eine kleine Menge H₂O zugegeben, um die Umsetzung zu beenden. Das resultierende Reaktionsgemisch wird in gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin zweimal mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus vier Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabeiwerden 1,49 g (4,07 mMol) 4-t-Butyl-5-[4-(1-hydroxybenzyl)-3-methoxyphenyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [78]) in Form eines farblosen Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 67,4%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,06 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 2,96 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 6,03 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,8 und 1,5 Hz, 6H), 7,18–7,38 (m, 6H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 3445, 2956, 1651, 1604, 1459, 1401, 1230, 1048, 794 cm^–1.
Bezugsbeispiel 59:
1,31 g (3,57 mMol) 4-t-Butyl-5-[4-(1-hydroxybenzyl)-3-methoxyphenyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [78]) werden in 15 ml Benzol gelöst; diese Lösung wird bei Raumtemperatur mit 7,73 g (88,9 mMol) Mangan(IV)oxid versetzt; dieses Gemisch wird 6 h lang gerührt. Das danach resultierende Gemisch wird über Celit filtriert, und das gebildete Filtrat wird eingeengt. Das danach erhaltene Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus vier Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 1,05 g (2,88 mMol) 5-(4-Benzoyl-3-methoxyphenyl)-4-t-butyl-3,3-diemthyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [79]) in Form eines farblosen Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 80,7%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,01 (s, 9H), 1,36 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 6,92 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,7 und 1,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,55 (t mit einer Feinkopplung, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,8 und 1,5 Hz, 2H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 2957, 2871, 1657, 1600, 1455, 1399, 1250, 1178, 1048, 836 cm^–1.
Bezugsbeispiel 60:
903 mg (2,48 mMol) 5-(4-Benzoyl-3-methoxyphenyl)-4-t-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [79]) werden in 10 ml DMF gelöst; diese Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 1,06 g (25,0 mMol) Lithiumchlorid versetzt; das Gemisch wird auf 170 °C erwärmt und 26,5 h lang am Rückfluss gehalten. Das danach gebildete Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin zweimal mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der dabei gebildete Rückstand wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus vier Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 843 mg (2,41 mMol) 5-(4-Benzoyl-3-hydroxyphenyl)-4-t-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [80]) in Form eines blassgelben Öles erhalten; die Ausbeute beträgt 97,2%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,09 (s, 9H), 1,34 (s, 6H), 3,89 (s, 2H), 6,82 (dd, J = 8,1 und 1,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46–7,61 (m, 4H), 7,68 (d mit einer Feinkopplung, J = 7,68 Hz, 1H), 12,01 (s, 1H) ppm;
IR-Spektrum (flüssige Schicht); 3230, 2958, 2868, 1626, 1575, 1492, 1335, 1221, 1177, 1052, 703 cm^–1.
Bezugsbeispiel 61:
673 mg (1,92 mMol) 5-(4-Benzoyl-3-hydroxyphenyl)-4-t-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [80]) werden in 6,5 ml Ethanol gelöst; diese Lösung wird bei Raumtemperatur mit 248 mg (2,95 mMol) Natriumhydrogencarbonat und mit 203 mg (2,92 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid versetzt; das Gemisch wird auf 100°C erwärmt und 150 min lang am Rückfluss gehalten. Das resultierende Gemisch wird in gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die daraufhin zweimal mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der dabei gebildete Rückstand wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus vier Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 340 mg (0,930 mMol) 4-t-Butyl-5-[3-hydroxy-(1-hydroxyiminobenzyl)-phenyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [81]) in Form farbloser, körniger Kristalle erhalten; die Ausbeute beträgt 48,4%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,07 (s, 9H), 1,31 (s, 6H), 3,85 (s, 2H), 6,68 (dd, J = 8,3 und 1,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 7,6 und 1,7 Hz, 2H), 7,46–7,56 (m, 3H), 10,89 (s, 1H) ppm;
¹³CNMR-Kernresonanzspektrum (100 MHz, CDCl₃); δ 27,3, 32,5, 32,5, 47,2, 83,1, 118,4, 118,7, 120,7, 126,2, 128,4, 128,5, 129,2, 130,0, 131,0, 138,8, 148,9, 157,4, 161,5 ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3305, 2956, 2871, 1612, 1561, 1461, 1386, 1224, 1179, 1046, 731 cm^–1.
Beispiel 14:
108 mg (0,296 mMol) 4-t-Butyl-5-[3-hydroxy-(1-hydroxyiminobenzyl)-phenyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Verbindung [81]) werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst; diese Lösung wird unter Sauerstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt und mit 1,4 mg (2,28 × 10^–3 mMol) TPP versetzt; das resultierende Gemisch wird von außen mit Hilfe einer 940 Watt Natriumlampe 1 h lang bestrahlt; danach wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Das dabei gebildete Konzentrat wird auf eine Silicagel-Säule gegeben und mit einem Lösemittelgemisch aus vier Teilen Hexan und einem Teil Ethylacetat eluiert; dabei werden 105 mg (0,264 mMol) 5-t-Butyl-1-[3-hydroxy-4-(1-hydroxyiminobenzyl)-phenyl]-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan (Verbindung [82]) in Form farbloser, körniger Kristalle erhalten; die Ausbeute beträgt 89,2%.
¹HNMR-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃); δ 1,01 (s, 9H), 1,14 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,28–7,35 (m, 3H), 7,46–7,58 (m, 3H), 10,93 (s, 1H) ppm;
IR-Spektrum (KBr-Pressling); 3374, 2973, 1615, 1565, 1391, 1316, 1220, 1037, 1002, 795, 701 cm^–1.
Versuchsbeispiel 1:
Ein Milliliter einer 1,00 × 10^–5 molaren Lösung von 5-t-Butyl-4,4-dimethyl-1-(4-hydroxy-benzo[d]oxazol-6-yl)-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan (die nach Beispiel 1 erhaltene Verbindung [10]) in DMSO wird bei 25°C zu 2 Milliliter einer 1,00 × 10^–2 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in DMSO hinzugefügt; anschließend wird die auftretende Chemolumineszenz mit Hilfe eines Fluoreszenzanalysators gemessen. Die Quantenausbeute an Chemolumineszenz wird zu 0,24 geschätzt; die Halbwertszeit beträgt 28 Sekunden; die maximale Wellenlänge liegt bei 453 nm.
Versuchsbeispiel 2:
Die nach Beispiel 3 erhaltene Verbindung [19], nämlich 5-t-Butyl-1-(5-(t-butyldimethysiloxy)-benzofuran-2-yl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan wird in gleicher Weise untersucht, wie in Versuchsbeispiel 1 angegeben. Hierbei werden nachstehende Ergebnisse erhalten: Die maximale Wellenlänge der Chemolumineszenz liegt bei 620 nm; die Halbwertszeit beträgt 0,19 Sekunden; die Quantenausbeute wird zu 1,1 × 10^–3 geschätzt.
Versuchsbeispiel 3:
Die charakteristischen Chemolumeniszenz-Eigenschaften der in den Beispielen 4 bis 6 erzeugten Verbindungen werden in gleicher Weise untersucht, wie in Versuchsbeispiel 1 angegeben. Hierbei werden nachstehende Ergebnisse erhalten:
Für Verbindung [26], nämlich 5-t-Butyl-1-(5-(t-butyldimethylsiloxy)-benzothiophen-2-yl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan: Die maximale Wellenlänge der Chemolumineszenz liegt bei 628 nm; die Halbwertszeit beträgt 0,062 Sekunden; die Quantenausbeute wird zu 7,4 × 10^–3 geschätzt.
Für Verbindung [37], nämlich 5-t-Butyl-1-(5-(t-butyldimethylsiloxy)-3-ethoxybenzofuran-2-yl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan: Die maximale Wellenlänge der Chemolumineszenz liegt bei 620 nm; die Halbwertzeit beträgt 0,62 Sekunden.
Für Verbindung [46], nämlich 5-t-Butyl-1-(5-(t-butyldimethylsiloxy)-3-ethoxybenzothiophen-2-yl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan: Die maximale Wellenlänge der Chemolumineszenz liegt bei 600 nm; die Halbwertszeit beträgt 0,11 Sekunden; die Quantenausbeute wird zu 4,9 × 10^–2 geschätzt.
Versuchsbeispiel 4:
Ein Milliliter einer 1,00 × 10^–4 molaren Lösung der nach Beispiel 7 erhaltenen Verbindung [56], nämlich 5-t-Butyl-1-(3-hydroxy-4-(morpholinocarbonyl)-phenyl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan in DMSO werden bei 25°C zu 2 ml einer 1,0 × 10^–1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in DMSO hinzugefügt; die dabei auftretende Chemolumineszenz wird mit Hilfe eines Fluoreszenzanalysators gemessen. Die dabei auftretende Quantenausbeute der Chemolumineszenz wird zu 0,024 geschätzt; die Halbwertszeit beträgt 282 Sekunden; die maximale Wellenlänge der Chemolumineszenz liegt bei 472 nm.
Versuchsbeispiel 5:
Ein Milliliter einer 1,00 × 10^–4 molaren Lösung der nach Beispiel 7 erhaltenen Verbindung [56], nämlich 5-t-Butyl-1-(3-hydroxy-4-(morpholinocarbonyl)-phenyl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan in DMSO werden bei 25°C zu 2 ml einer 1,00 × 10^–1 molaren Lösung von Natriumhydrid in DMSO hinzugefügt; die dabei auftretende Chemolumines zenz wird mit Hilfe eines Fluoreszenzanalysators gemessen. Die hierbei auftretende Quantenausbeute der Chemolumineszenz wird zu 0,0024 geschätzt; die Halbwertszeit beträgt 5990 Sekunden; die maximale Wellenlänge der Chemolumineszenz liegt bei 472 nm.
Versuchsbeispiel 6:
Die nach Beispiel 8 erhaltene Verbindung [60], nämlich 5-t-Butyl-1-(3-hydroxy-4-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-1-yl)-phenyl)-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo[3.2.0]-heptan wird in gleicher Weise untersucht, wie in den Versuchsbeispielen 4 und 5 angegeben. Bei einer Behandlung der Verbindung mit Tetrabutylammoniumfluorid wird die Quantenausbeute der auftretenden Chemolumineszenz zu 0,19 geschätzt; die Halbwertszeit beträgt 422 Sekunden; die maximale Wellenlänge der Chemolumineszenz liegt bei 482 nm.
Wird diese Verbindung mit Natriumhydroxid behandelt, so wird die Quantenausbeute der auftretenden Chemolumineszenz zu 0,044 geschätzt; die Halbwertszeit beträgt 11300 Sekunden; die maximale Wellenlänge der Chemolumineszenz liegt bei 476 nm.

Claims

1,2-Dioxetan-Derivat, entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (I)

wobei: R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ stehen je unabhängig voneinander für Wasserstoff, für einen Alkylrest oder für einen Arylrest, wobei R² und R³ miteinander verbunden sein können, um eine Cycloalkylgruppe zu bilden, und/oder R⁴ und R⁵ miteinander verbunden sein könne, um eine Cycloalkylgruppe zu bilden; Ar steht für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (A)

wobei R⁶ steht für einen Hydroxylrest, für einen Alkoxylrest, für einen Arylalkoxyrest, für eine Phosphatgruppe oder für den Rest -OSi(R⁸, R⁹, R¹⁰), wobei R⁸, R⁹, R¹⁰ stehen je unabhängig voneinander für einen Alkylrest; R⁷ steht für Wasserstoff oder für einen Alkyl-, Aryl-, Hydroxyl-, Alkoxyl-, Aryloxy- oder Arylalkyloxy-Rest; V steht für Sauerstoff oder für Schwefel; oder Ar steht für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (B)

wobei R⁶ die gleiche Bedeutung hat, wie zur Formel (A) angegeben; W steht für Stickstoff oder für eine Gruppe C-R¹¹, wobei R¹¹ steht für Wasserstoff oder für einen Alkyl-, Alkoxyl-, Aryl- oder Arylalkyloxy-Rest; X steht für Sauerstoff oder Schwefel; oder Ar steht für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (C)

wobei R⁶ die gleiche Bedeutung hat, wie zur Formel (A) angegeben; Y steht für Sauerstoff, für Schwefel oder für eine Gruppe N-R¹², wobei R¹² steht für Wasserstoff, oder für einen Alkyl-, Aryl-, Hydroxyl- oder Alkoxyl-Rest; Z steht für Wasserstoff, für einen Alkylrest, für einen Arylrest, für eine Gruppe OR¹³, für eine Gruppe SR¹⁴ oder für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel

wobei R¹² steht für Wasserstoff, für einen Alkylrest, für einen Arylrest, für eine Hydroxylgruppe oder für eine Alkoxylgruppe; R¹³, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ stehen je unabhängig voneinander für Wasserstoff, für einen Alkylrest oder für einen Arylrest, wobei R¹² und R¹³ miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden, der zwei oder mehr Heteroatome enthalten kann, R¹² und R¹⁴ miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden, der zwei oder mehr Heteroatome enthalten kann, R¹² und R¹⁵ miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden, der zwei oder mehr Heteroatome enthalten kann, und/oder R¹⁵ und R¹⁶ miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden, der zwei oder mehr Heteroatome enthalten kann.

1,2-Dioxetan-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ar steht für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (a)

wobei R⁶, R⁷ und V je die gleiche Bedeutung haben, wie zur Formel (A) angegeben; oder Ar steht für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (b)

wobei R⁶, X und W je die gleiche Bedeutung haben, wie zur Formel (B) angegeben; oder Ar steht für eine Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (c)

wobei R⁶, Y und Z je die gleiche Bedeutung haben, wie zur Formel (C) angegeben.

1,2-Dioxetan-Derivat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R² und R³ stehen je für einen Alkylrest; und R⁴ und R⁵ stehen je für Wasserstoff.

1,2-Dioxetan-Derivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

1,2-Dioxetan-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Y steht für Sauerstoff; und Z steht für eine solche Gruppe entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel

bei welcher R¹⁵ und R¹⁶ miteinander verbunden sind, um einen 3-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring zu bilden.

1,2-Dioxetan-Derivat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R¹⁵ und R¹⁶ miteinander verbunden sind; und Z steht für einen Ring entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel

1,2-Dioxetan-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Y steht für die Gruppe N-R¹²; Z steht für die Gruppe OR¹³; und R¹² und R¹³ sind miteinander verbunden, um einen 3-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring zu bilden.

1,2-Dioxetan-Derivat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R¹² und R¹³ miteinander verbunden sind; und Z steht für einen Ring entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel

Immunassay-Kit enthaltend ein 1,2-Dioxetan-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8.

Verfahren zur Durchführung von Immunassays, dadurch gekennzeichnet, dass ein Immunassay-Kit nach Anspruch 9 verwendet wird.