JP4421693B2 - フラン環と環縮合した1,2−ジオキセタン誘導体、該誘導体を用いる測定試薬及び測定方法 - Google Patents
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- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式(I)
【化12】
(式中、R1 、R2 、R3 、R4 及びR5 はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基又はアリール基である。また、R2 とR3 及びR4 とR5 は一体となり、それぞれ独立に環状アルキル基を形成することもできる。Arは式(A)
【化13】
(式中、R6 はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、−OSi(R8 R9 R10)(ただし、R8 、R9 及びR10は互いに独立にアルキル基である。)で表される基又はリン酸塩基であり、R7 は水素原子、アルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基であり、Vは酸素原子又は硫黄原子である。)で表される基、
式(B)
【化14】
(式中、R6 は前記式(A)のR6 と同じである。Wは窒素原子又はC−R11(ただし、R11は、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシル基又はアラルキルオキシ基である。)で表される基であり、Xは酸素原子又は硫黄原子である。)で表される基又は式(C)
【化15】
(式中、R6 は前記式(A)のR6 と同じである。Yは酸素原子、硫黄原子又はN−R12である。Zは水素原子、アルキル基、アリール基、−OR13、−SR14又は式
【化16】
で表される基である。ここで、R12は水素原子、アルキル基、アリール基、ヒドロキシル基又はアルコキシル基である。R13、R14、R15及びR16は水素原子、アルキル基又はアリール基である。また、R12とR13、R12とR14、R12とR15及びR15とR16は一体となり環を形成することもでき、この環は2つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。)で表される基である。)で表される1,2−ジオキセタン誘導体に関する。本発明の1,2−ジオキセタン誘導体は化学発光を誘導することができる化合物であり、例えば免疫測定等の基質として使用することができる。
【0002】
【従来の技術】
1,2−ジオキセタン誘導体は、従来より種々合成されており、特に3位にスピロアダマンチル基が結合した化合物は化学発光基質として有用であることが知られている(例えば、特公平5−21918号公報明細書及び特公平5−45590号公報明細書参照)。
また、本発明者らが既に製造したものとして、特開平8−245615号、特開平8−169885号、特開平8−165287号の各公報明細書に記載の化合物が知られている。しかしながら、これらの1,2−ジオキセタン誘導体は、熱的な安定性については低いものであった。特開平9−216887号公報には、熱的安定性を改良した化合物が開示されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
1,2−ジオキセタン誘導体に関しては前記のように様々な検討がなされ、種々の化合物が創出されている。しかしながら、臨床検査等の分野で応用するためには化合物自体が安定で取扱いが容易であり、かつ高い効率で発光を行うことができる等の性質が要求され、従来の化合物よりもさらに優れた化合物の創出が望まれていた。
【0004】
また、前記の特開平9−216887号公報記載の化合物をはじめ従来の化合物は、プロトン性溶媒中においてはその発光効率が著しく低下するものであり、実際に臨床検査における免疫測定に採用しても、測定条件がプロトン性溶媒である場合、実用に耐えうる程の強度を出すことが出来なかった。そこで、測定時には発光を増強させる物質(エンハンサー)を共存させなければならなかった。従って、プロトン性溶媒中においてもエンハンサーを用いることなく高い発光効率を示すことができる化合物があれば、より有用である。
【0005】
更に、臨床検査において、例えば自動測定装置により検査項目を測定する際には、従来の発光基質とは波長の異なる化合物があれば、同時に多項目の検出を行うことができるので、非常に有用である。また、目視で色の相違を認識することができれば、簡便であり、様々な用途に使用することができる。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本願発明者らは、前記のような状況の下、従来化合物よりもさらに優れた化合物を創出するために鋭意検討した結果、前記一般式(I)で表される1,2−ジオキセタン誘導体を見出し本発明を完成したものである。
【0007】
以下、本発明を詳細に説明するにあたって、本明細書中で「アルキル基」とは、置換基を有していてもよい炭素数1〜20個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基をいい、そのアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコサニルの直鎖の基及び前記のアルキル基が適宜分枝状に結合した基をいう。前記置換していてもよい基とは、例えば、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アリール基等である。そのアルコキシル基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メトキシエトキシエトキシ基等の炭素数1〜20のアルコキシル基が直鎖状又は分枝状に1〜5個結合したもの等を挙げることができる。また前記アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数6〜20個の芳香族炭化水素基、及び、フリル、チエニル、ピリジル基等の環内に1〜5個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有するヘテロアリール基等を挙げることができる。
【0008】
また、本明細書中で「アルコキシル基」とは、前記したアルキル基に置換してもよいアルコキシル基と同じものを挙げることができ、「アリール基」とは、これも前記したアルキル基に置換してもよいアリール基と同じものを挙げることができる。さらに、本願明細書中で「アラルキルオキシ基」とは、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ基等の炭素数7〜20の基であり、「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素等である。
【0009】
本発明においては、上記一般式(I)において。Arが式(a)
【化17】
(式中、R6 、R7 及びVは前記式(A)のR6 、R7 及びVと同じである。)で表される基、
式(b)
【化18】
(式中、R6 、W及びXは前記式(B)のR6 、W及びXと同じである。)で表される基又は式(c)
【化19】
(式中、R6 、Y及びZは前記式(C)のR6 、Y及びZと同じである。)
で表される基であるものが好ましい。
【0010】
上記一般式(I)において、R1 、R2 及びR3 はアルキル基である場合が好ましく、より好ましくは、炭素数1〜4のアルキル基である。また、上記R4 及びR5 は水素原子である場合が好ましい。
【0011】
上記一般式(I)において、Arが上記式(C)で表される基である場合、Yが酸素原子であり、Zが式
【化20】
(式中、R15及びR16は前記と同じである。)で表される基であり、R15及びR16が一体となり、3〜7員環を形成する基であることが好ましい。より好ましくは、Zが
【化21】
で表される基である場合である。
【0012】
上記一般式(I)において、Arが上記式(C)である場合には、YがN−R12であり、ZがOR13であり、R12とR13が一体となり5〜7員環を形成するものも好ましい。より好ましくは、R12とR13が一体となり
【化22】
で表される基である場合である。
【0013】
本発明の前記一般式(I)で表される1,2−ジオキセタン誘導体は、一般式
【化23】
(式中、R1 〜R5 は一般式(I)のR1 〜R5 と同じであり、R61はアルコキシル基又はアラルキルオキシ基である。また、(R61)Arは、式(A’)
【化24】
(式中、R7 及びVは式(A)のR7 及びVと同じであり、R61は前記一般式(II)のR61と同じである。)で表される基、式(B’)
【化25】
(式中、W及びXは式(B)のW及びXと同じであり、R61は前記一般式(II)のR61と同じである。)で表される基又は式(C’)
【化26】
(式中、Y及びZは式(C)のY及びZと同じであり、R61は前記一般式(II)のR61と同じである。)で表される基である。)で表されるR61で置換されたアリール基を有するジヒドロフラン誘導体から下記反応式に従って製造することができる。
【0014】
【化27】
(式中、R1 〜R5 及びR61は前記一般式(I)のR1 〜R5 及びR61と同じである。R62は−OSi(R8 R9 R10)(ただし、R8 、R9 及びR10は前記と同じである。)で表される基又は式
【化28】
(式中、R17及びR18はアルキル基あるいはR17及びR18が一体となり環を形成してもよい基である。)で表される基である。一般式(III)で表される化合物の(HO)Arで表される基は、一般式(II)の置換基R61の位置と同じ位置にOH基を有するものであり、一般式(IV)の(R62)Arは、一般式(II)の置換基R61の位置と同じ位置に置換基R62を有するものである。)
【0015】
(第1工程)
本工程は、前記一般式(II)で表される化合物の脱保護反応を行い一般式(III)で表される化合物を製造するものである。
【0016】
脱保護反応に供する化合物としては、前記一般式(II)(ここでR1 〜R5 は前記と同じであり、R61はヒドロキシル基の保護基(好ましくは、メトキシ基又はベンジルオキシ基である。)である。)で表される化合物で、本反応は当業者に熟知された方法、即ちアルキルチオールのアニオンを反応させ行うかあるいは水素添加反応に付すことにより行うことができるが、どちらの反応を選択するかは脱保護すべき基により適宜選択すればよい。
【0017】
(第2工程)
本工程は、前記一般式(III)で表される化合物に、シリルオキシ基あるいはリン酸基形成のため対応するハロゲン化トリアルキルシランあるいはハロゲン化ホスフェートを反応させ、一般式(IV)で表される化合物を製造するものである。
【0018】
本工程において、例えばリン酸基導入のためクロロエチレンホスフェートを反応させた場合には、シアン化ナトリウムでシアノエチルホスフェートのナトリウム塩に変換し、さらにシアノエチル基を脱離し、アンモニウム ナトリウム塩に変換することができる。このアンモニウム ナトリウム塩は、例えば炭酸水素ナトリウムと反応させることにより容易にジナトリウム塩に変換できる。
【0019】
(第3工程)
本工程は一般式(II)、(III)又は(IV)で表される化合物を一重項酸素と反させ、前記一般式(I)で表される1,2−ジオキセタン誘導体を製造するものである。
【0020】
一重項酸素との反応は、前記一般式(II)、(III)又は(IV)で表されるジヒドロフラン誘導体を、メチレンブルー、ローズベンガル、テトラフェニルポルフィン(TPP)等の光増感剤の共存下、酸素雰囲気の下で可視光照射を行うことにより達成される。
【0021】
このとき、溶媒はジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素又はメタノール、エタノール等のアルコール等を用いることができる。
【0022】
なお、反応は−80℃〜室温で行うことが好ましい。
【0023】
前記一般式(II)で表されるジヒドロフラン誘導体の製造方法は、例えば、下記の方法を挙げることができる。
【0024】
(1)(R61)Arが前記式(A’)で表される基の場合
前記一般式(II)で表される化合物において(R61)Arが前記式(A’)で表される基である場合、以下反応式に従って、一般式(II)で表されるジヒドロフラン誘導体を製造することができる。
【0025】
【化29】
(式中、R1 〜R5 及びR61は前記と同じであり、R63はハロゲン原子であり、R64はアルコキシル基又はアラルキルオキシ基である(R63及びR64は隣接する炭素原子に結合しているものである。)。Rはハロゲン原子、置換スルホニルオキシ基又はヒドロキシル基である。前記一般式(II)で表される化合物中の(R61)Arは、前記式(A’)で表される基である。)
【0026】
(第1A工程)
本工程は、前記一般式(1A)で表される化合物を前記一般式(2A)で表される化合物と反応させることによって前記一般式(3A)で表される化合物を製造するものである。
【0027】
反応は当業者に熟知された、いわゆる、ウィリアムソン合成により達成することができる。
【0028】
ここで、一般式(1A)で表される化合物の置換基Rがハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基である場合は直接反応に付し、Rがヒドロキシル基である場合には、一旦反応系中でハロゲン化トシル等によりスルホニルオキシ基に変換してから反応に付すことで本工程を達成することができる。
【0029】
(第2A工程)
本工程は、前記一般式(3A)で表される化合物を酸化することによって、前記一般式(4A)で表される化合物を製造するものである。
【0030】
本工程における酸化は、クロム系酸化剤又は活性化剤を用いることにより行うことができる。
【0031】
前記クロム系酸化剤としてはピリジニウムクロロクロメート(PCC)、ピリジニウムジクロロクロメート(PDC)等を用いることができ、この時、溶媒はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素を用いることができる。
【0032】
また、前記活性化剤を用いる場合は、Py・SO3 /トリエチルアミン/DMSO、Ac2 O/DMSO系等のような溶媒との組み合わせで反応を行うことができる。
【0033】
(第3A工程)
本工程は、前記一般式(4A)で表される化合物を閉環させ、前記一般式(5A)で表される化合物を製造するものである。
【0034】
反応はリチウムジイソピロピルアミド等の2級アミンのリチウム塩又はt−ブトキシカリウム等の塩基を用いて行うものである。
【0035】
溶媒としては、THF、DMSO等の有機溶媒を用いることができ、0℃〜室温で、1〜5時間反応を行うことが好ましい。
【0036】
(第4A工程)
本工程は、前記一般式(5A)で表される化合物を脱水することによって、前記一般式(6A)で表される化合物を製造するものである。
【0037】
反応はピリジン等の塩基の存在下、塩化チオニルを作用させるか又はリン酸、p−トルエンスルホン酸等の酸を触媒として用いることができる。
【0038】
溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素又はトルエン等の芳香族炭化水素を用いることができ、作用させる試薬によって、適宜選択することができる。
【0039】
(第5A工程)
本工程は、前記一般式(6A)で表される化合物を還元し、前記一般式(7A)で表される化合物を製造するものである。
反応はブチルリチウム等のリチウム塩を作用させた後、p−トルエンスルホンアジド等のアジドを反応させ、トリフェニルホスフィン等で還元を行い、次いで、エタンチオール等のチオールを作用させることにより達成することができる。
【0040】
溶媒としてはTHF、DMF等の有機溶媒を用いることができ、反応は還流下で行うことが好ましい。
【0041】
(第6A工程)
本工程は前記一般式(7A)で表される化合物から前記一般式(II)で表される化合物を製造するものである。
【0042】
反応は前記一般式(7A)で表される化合物のR64をヒドロキシル基又はSH基に変換し、次いでオルトカルボン酸エステル又はカルボニルイミダゾール等を用いることにより縮合環を形成することができる。
【0043】
反応はオルトカルボン酸エステルを用いる場合は100〜200℃の加熱下において、またカルボニルイミダゾールを用いる場合は0℃〜室温において行うことが好ましい。
【0044】
(2)(R61)Arが前記式(C’)で表される基の場合
上記一般式(II)で表される化合物において(R61)Arが前記式(C’)で表される基である場合、以下の反応式に従って、一般式(II)で表されるジヒドロフラン誘導体を得ることができる。
【0045】
【化30】
(式中、R1 〜R5 、R61及びRは前記と同じである。前記一般式(II)で表される化合物中の(R61)Arは、前記式(C’)で表される基である。)
【0046】
(第1C工程)
本反応は、前記一般式(1C)で表される化合物を前記一般式(2C)で表される化合物と反応させることによって前記一般式(3C)で表される化合物を製造するものである。
【0047】
前記一般式(2C)で表される化合物は、(R61)Arが式(A’)で表される基である場合に使用した前記一般式(2A)で表される化合物と同じであり、本第1C工程は前記第1A工程と同様にして、ウィリアムソン合成により達成することができる。
【0048】
(第2C工程及び第3C工程)
これらの工程によって前記一般式(5C)で表される化合物を製造する方法は、前記第2A工程及び第3A工程と同様にして達成することができる。
【0049】
(第4C工程)
本工程は、前記一般式(5C)で表される化合物を臭素化し、前記一般式(6C)で表される化合物を製造するものである。
【0050】
反応は、N−ブロモスクシンイミド等の臭素化剤を用いることにより達成される。溶媒としては、含水THF、ジオキサン、DMF等の有機溶媒を用いて行うことができる。
【0051】
(第5C工程)
本工程は、前記第4A工程と同様にして行うことができる。
【0052】
(第6C工程)
本工程は、前記一般式(7C)で表される化合物の臭素を置換することにより目的の置換基を導入した前記一般式(II)で表される化合物を製造するものである。
【0053】
置換アミノ基を導入するには、ブチルリチウム等のリチウム塩を用い、カルボキシル基を導入し、次いでカルボニルイミダゾールを縮合剤として用い、アミン又はアンモニアと反応させることによって行うことができる。
【0054】
さらに、上記反応によって製造されたアミドから、例えば、オキサゾリン環を有する化合物とするには、置換又は無置換のエタノールアミンを作用させることにより行うことができる。
【0055】
また、アシル基を導入するには、前記と同様にブチルリチウム等のリチウム塩を用い、N−メチルホルムアニリドと反応させるか又はアセトアルデヒド、ベンズアルデヒド等のアルデヒドと反応させた後、二酸化マンガン等の酸化剤により、ヒドロキシル基を酸化させることによって達成される。
【0056】
ここで、アシル基を導入した化合物は、第1工程に付した後、ヒドロキシルアミン又はアルコキシルアミンと反応させることによりオキシムとし、第3工程の出発物質とすることもできる。
【0057】
(3)(R61)Arが前記式(B’)で表される基の場合
前記一般式(II)で表される化合物において(R61)Arが式(B’)で表される基である場合、以下の反応式に従って、一般式(II)で表されるジヒドロフラン誘導体を製造することができる。
【0058】
【化31】
(式中、R1 〜R5 、W、X及びR61は前記と同じである。前記一般式(II)で表される化合物中の(R61)Arは、前記式(B’)で表される基である。)
【0059】
(第1B工程)
本工程は、前記一般式(1B)で表される化合物と前記一般式(2B)で表される化合物とを縮合させることによって、前記一般式(3B)で表される化合物を製造するものである。
【0060】
反応は縮合剤を存在させることにより行うことができ、その縮合剤としてはカルボジイミド、カルボニルイミダゾール等を挙げることができる。
【0061】
反応を行うにあたっては、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素を溶媒として用いることができる。
【0062】
(第2B工程)
本工程は、前記第2A工程と同様にして行うことができる。
【0063】
(第3B工程)
本工程は、前記一般式(4B)で表される化合物をチタンの存在下、還元剤及び塩基を用いてアルコール誘導体を製造し、次いで酸触媒の存在下で脱水環化反応を行うことにより前記一般式(II)で表される化合物を製造するものである。
【0064】
前段階の反応はチタンの存在下に行うことを必須の要件とし、チタンとしては塩化チタン等のハロゲン化チタンを用いることが好ましい。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム等、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等を用いて還元状態を形成させ、反応に供することが望ましい。反応を行うにあたってはテトラヒドロフラン(THF)等の有機エーテル中で行うことが望ましい。反応は0〜100℃で進行するが、THFの還流下に行うことが操作及び反応性の観点から好ましい。
【0065】
後段階の脱水環化反応においては、酸触媒としてPPTS、p−トルエンスルホン酸等を用いるとが好ましい。溶媒としてはハロゲン化炭化水素又はベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素を用い反応を行うことができる。
【0066】
本発明の一般式(I)で表される1,2−ジオキセタン誘導体は、アルカリ性条件下で化学発光を伴ってカルボニル化合物に分解するほか、アリールエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼ等のエステラーゼ(カルボン酸エステルヒドロラーゼ)、酸性又はアルカリ性フォスファターゼ等の酵素によって、化学発光を伴って分解する。従って、試料中の検出物質の濃度を求めることを目的とする免疫測定法における免疫測定試薬として利用することができるほか、酵素検定法;化学検定法;ヌクレオチドプローブ法等にも用いることができる。
【0067】
上記免疫測定法における検出物質としては、例えば、hCG、TSH、LH等のホルモン、AFP、CEA等の癌関連物質、HIV、HTLV−I等のウイルス抗原並びにその抗体及び核酸(DNA、RNA)等を挙げることができる。
【0068】
上記免疫測定法としては、例えば、上記のような検出物質に対する特異的結合性を有する物質に上記酵素をあらかじめ結合させておき、これと検出物質を含む試料を混合し、一定時間反応させて、試料中の検出物質とそれに結合性を有する物質とを結合させる工程、及び、結合したか又は結合しなかった結合性を有する物質の量を求める工程より行うことができる。前記結合したか又は結合しなかった結合性を有する物質の量を求める工程は、酵素と本発明の1,2−ジオキセタン誘導体とを反応させ、酵素量に比例して1,2−ジオキセタン誘導体からの発光強度が増大するので、この発光強度を測定することによって該物質の濃度を求めることができる。
【0069】
本発明の1,2−ジオキセタン誘導体を含有する免疫測定試薬及びそれを用いた前記のような免疫測定も本発明の一つである。
【0070】
本発明の一般式(I)で表される1,2−ジオキセタン誘導体は、量子収率の高い安定な発光効率を示すことができ、かつ熱的安定性が高く、冷蔵保存によっては1年後に分解産物が全く見られない程安定な化合物である。よって、発光の測定を簡便に効率良く行うことができ、例えば、臨床検査の分野等で有用である。
【0071】
以下、実施例及び参考例により本発明を詳細に説明する。
【0072】
【実施例】
(参考例1)
【化32】
室温、窒素雰囲気下でTHF4mLに、60%水素化ナトリウム251mg(6.28mmol)を加え、氷冷した後THF4mLに溶解した4−ブロモ−3,5−ジメトキシベンジルアルコール(化合物〔1〕)603mg(2.44mmol)を滴下した。次にTHF4mLに溶かしたトシルクロライド466mg(2.45mmol)を滴下し、30分後THF4mLに溶解した2,2,4,4−テトラメチル−1,3−ペンタンジオール(化合物〔2〕)403mg(2.52mmol)を滴下し5時間撹拌した。反応混合物に純水2mLを加えた後、飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによる乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒により流しだしたところ1−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−2,2,4,4−テトラメチル−3−ペンタノール(化合物〔3〕)を815mg(2.09mmol)、収率85.9%で得た。
【0073】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.03(s,9H),1.05(s,3H),1.08(s,3H),3.25(s,1H),3.33(qAB,J=8.1Hz,2H),3.90(s,6H),4.47(qAB,J=12Hz,2H),6.55(s,2H)ppm
IR(liquid film);3484,2955,1236cm-1
Mass(m/z,%);390(M+ +1,7),246(96),217(14),151(43),127(62),109(22),97(26),84(68),55(100)
【0074】
(参考例2)
【化33】
室温、窒素雰囲気下で塩化メチレン40mLに、セライトを5g加えた後にPCC1.43g(6.66mmol)を加えた。塩化メチレン10mLに溶解した1−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−2,2,4,4−テトラメチル−3−ペンタノール(化合物〔3〕)2.34g(6.05mmol)を加え一昼夜撹拌した。反応混合物に2−プロパノール20mLを加えた後、エーテル80mLを加えセライトろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒により流しだしたところ1−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンタン−3−オン(化合物〔4〕)を2.25g(5.80mmol)、収率95.8%で得た。
【0075】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.24(s,9H),1.32(s,6H),3.50(s,2H),3.89(s,6H),4.45(s,2H),6.52(s,2H)ppm
IR(liquid film);2967,2869,1589,1236cm-1
Mass(m/z,%);388(M+ +1,21),332(10),246(39),231(100),151(19),97(13),85(15),69(15),55(69)
【0076】
(参考例3)
【化34】
室温、窒素雰囲気下でTHF15mLに、ジイソプロピルアミン2.0mL(14.2mmol)を加えた後、1.6Mブチルリチウムヘキサン溶液7.4mL(11.9mmol)を加え、30分撹拌した。次に−78℃にし、THF5mLに溶解した1−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンタン−3−オン(化合物〔4〕)4.09g(10.6mmol)を滴下し2時間撹拌した。反応混合物に純水10mLを加えた後、1M塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによる乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒により流しだしたところ2−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−t−ブチル−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロフラン(化合物〔5〕)を2.39g(6.18mmol)、収率77.4%で得た。
【0077】
融点;130−131℃(無色粒状晶、エーテルにより再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.90(s,9H),1.21(s,3H),1.38(s,3H),1.92(s,1H),3.81(qAB,J=8.8Hz,2H),3.89(s,6H),4.99(s,1H),6.79(s,2H)ppm
IR(KBr);3482,2965,1587,1232cm-1
Mass(m/z,%);388(M+ +1,4),370(25),355(98),313(11),299(42),246(76),231(14),218(14),55(63)
【0078】
(参考例4)
【化35】
室温、窒素雰囲気下でトルエン7mLに、2−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−t−ブチル−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロフラン(化合物〔5〕)1.09g(2.81mmol)を加えた後、トシルアルコール34.6mg(0.18mmol)を加え一昼夜還流した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによる乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒により流しだしたところ5−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔6〕)を0.85g(2.29mmol)、収率81.7%で得た。
【0079】
融点;139−140℃(無色粒状晶、エ−テルより再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.08(s,9H),1.34(s,6H),3.89(s,2H),3.90(s,6H),6.51(s,2H)ppm
IR(KBr);2949,1651,1579,1235cm-1
Mass(m/z,%);370(M+ +1,25),353(96),297(28),245(24),218(12),55(30)
【0080】
(参考例5)
【化36】
室温、窒素雰囲気下でTHF3mLに、5−(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔6〕)814mg(2.21mmol)を加えた後−78℃にし、1.6Mブチルリチウムヘキサン溶液1.6mL(2.56mmol)を加え、20分撹拌した。次いで、THF3mLに溶解したトシルアジド803mg(4.07mmol)を滴下し15分撹拌した。次にトリフェニルホスフィン690mg(2.63mmol)、酢酸ロジウム(II)52.5mgを順次加えた後、2時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液に投じ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによる乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒により流しだしたところ4−t−ブチル−5−(3,5−ジメトキシ−4−トリフェニルホスホラスイミノフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔7〕)を882mg(1.56mmol)、収率70.9%で白色固体として得た。
【0081】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.05(s,9H),1.31(s,6H),3.46(s,6H),3.84(s,2H),6.38(s,2H),7.30−7.80(m,15H)ppm
Mass(m/z,%);303(M+ ,23),288(100),258(9),232(38),178(42),150(7),109(19)
【0082】
(参考例6)
【化37】
窒素雰囲気下でDMF13mLに、60%水素化ナトリウムを679mg(17.0mmol)加えた後、氷冷しエタンチオール1.2mL(16.2mmol)を加えた。DMF5mLに溶解した4−t−ブチル−5−(3,5−ジメトキシ−4−トリフェニルホスホラスイミノフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔7〕)876mg(1.55mmol)を滴下し、3時間還流を行った。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによる乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの1:1混合溶媒により流しだしたところ5−(4−アミノ−3,5−ジヒドロフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔8〕)を142mg(0.51mmol)、収率34.2%で得た。
【0083】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.07(s,9H),1.30(s,6H),3.20−4.00(Br,1H),3.845(s,2H),4.60−5.20(Br,1H),6.36(s,2H)ppm
【0084】
(参考例7)
【化38】
室温下でオルトギ酸トリメチル3mLに、5−(4−アミノ−3,5−ジヒドロキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔8〕)を114mg(0.41mmol)加えた後、12時間還流した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによる乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの3:1混合溶媒により流しだしたところ4−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔9〕)を12.3mg(0.04mmol)、収率10.4%で無色固体として得た。
【0085】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.06(s,9H),1.35(s,6H),3.89(s,2H),6.41(s,1H),6.85(s,1H),7.11(s,1H),8.01(s,1H)ppm
Mass(m/z,%);287(M+ ,17),272(64),216(44),162(79),149(35),134(10),97(21),55(100)
【0086】
(実施例1)
【化39】
塩化メチレン1mLに、テトラフェニルポルフィリン(TPP)1.0mg、4−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔9〕)12.3mg(0.04mmol)を加え、−78℃、酸素雰囲気下にて30分、940Wナトリウムランプで外部照射を行った。0℃とした後、さらに15分、940Wナトリウムランプで外部照射を行い、反応混合物を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル60F254 )にかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒により分離、精製したところ5−t−ブチル−4,4−ジメチル−1−(4−ヒドロキシ−ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔10〕)を10.2mg(0.03mmol)、収率79.8%で白色固体として得た。
【0087】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.01(s,9H),1.17(s,3H),1.41(s,3H),4.22(qAB,8.3Hz,2H),7.19(s,1H),7.51(s,1H),8.14(s,1H)ppm
Mass(m/z,%);287(M+ −32,14),272(85),216(7),162(95),149(19),134(9),97(30),55(100)
【0088】
(参考例8)
【化40】
室温、窒素雰囲気下でTHF1mLに、5−(4−アミノ−3,5−ジヒドロキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔8〕)を41.4mg(0.15mmol)加えた後、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾールを31.5mg(0.19mmol)加えた。30分間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。再結晶し及びろ液をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:1混合溶媒により流しだしたところ4−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔11〕)を40.3mg(0.13mmol)、収率88.6%で無色粒状晶として得た。
【0089】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.06(s,9H),1.33(s,6H),3.86(s,2H),5.60−6.40(m,1H),6.63(d,J=1.5Hz,1H),6.79(d,J=1.5Hz,1H),8.00−8.60(Br,1H)ppm
Mass(m/z,%);303(M+ ,23),288(100),258(9),232(38),178(42),150(7),109(19)
【0090】
(実施例2)
【化41】
塩化メチレン1mLに、TPP1.0mg、4−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔11〕)30.2mg(0.10mmol)を加え、−78℃、酸素雰囲気下にて、1時間940Wナトリウムランプで外部照射を行った。さらにTPP2.0mgを加え、0℃とした後、40分940Wナトリウムランプで外部照射を行い、反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒により流しだしたところ5−t−ブチル−4,4−ジメチル−1−(4−ヒドロキシ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔12〕)を11.7mg(0.03mmol)、収率34.3%で白色固体として得た。
【0091】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.00(s,9H),1.15(s,3H),1.36(s,3H),4.18(qAB,J=7.3Hz,2H),7.05(s,1H),7.11(s,1H)ppm
Mass(m/z,%);335(M+ ,0.2),303(0.2),279(17),195(21),178(100),151(6),123(3),55(57)
【0092】
(参考例9)
【化42】
窒素雰囲気下、室温において5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸(化合物〔13〕)2.63g(13.7mmol)、2,2,4,4−テトラメチル−1,3−ペンタンジオール(化合物〔2〕)2.73g(16.4mmol)の塩化メチレン溶液40mLにDIMAP390mg(3.19mmol)を加え、WSC・HCl4.20g(21.9mmol)を溶解した塩化メチレン溶液50mLを滴下し、一昼夜撹拌した。反応溶液を1N硫酸150mLに投じ有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒で流しだしたところ5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸 3−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルペンタン−1−イル(化合物〔14〕)を824mg(2.18mmol)、収率90.1%で得た。
【0093】
融点;113.5−114.5℃(無色針状晶、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒より再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.07(s,9H),1.12(s,3H),1.19(s,3H),2.08(d,J=6.4Hz,1H),3.28(d,J=6.4Hz,1H)3.86(s,3H),4.25(qAB,J=10.7Hz,2H),7.05−7.08(m,2H),7.45−7.49(m,2H)ppm
IR(KBr);3543,2954,1711,1552,1469,1218cm-1
Mass(m/z,%);334(M+ ,1),316(2),192(92),175(100),127(23),119(20)
【0094】
(参考例10)
【化43】
窒素雰囲気下、室温において塩化メチレン40mLにPCC2.80mg(13.2mmol)、セライト4.50gを懸濁させ、5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸 3−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルペンタン−1−イル(化合物〔14〕)2.90g(8.68mmol)を溶解した塩化メチレン溶液25mLを滴下し、一昼夜撹拌した。反応溶液に2−プロパノール2mLを加え1時間撹拌した。反応溶液にエーテル100mLを加えセライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流しだしたところ5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸 2,2,4,4−テトラメチル−3−オキソペンタン−1−イル(化合物〔15〕)を2.82g(8.94mmol)、収率97.8%で得た。
【0095】
融点;81.5−82.5℃(無色針状晶、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒より再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.30(s,9H),1.39(s,6H),3.85(s,3H),4.44(s,2H),7.06−7.08(m,2H),7.35−7.47(m,2H)ppm
IR(KBr);2966,1717,1567,1470,1318,1215,1156cm-1
Mass(m/z,%);332(M+ ,6),276(20),192(56),175(100),119(14)
【0096】
(参考例11)
【化44】
窒素雰囲気下、氷冷下において、THF70mLに塩化チタン6.32g(41.0mmol)を加え15分撹拌し、水素化アルミニウムリチウム770mg(20.5mmol)を加え15分撹拌し、トリエチルアミン2.80mL(20.5mmol)を加え30分還流した。その溶液に5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸 2,2−4,4−テトラメチル−3−オキソペンタン−1−イル(化合物〔15〕)970mg(2.58mmol)を溶解したTHF溶液20mLを滴下し、2時間還流した。反応溶液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた濃縮物713mgを塩化メチレン10mLに溶解し、PPTS75mg(0.30mmol)を加え室温で一昼夜撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウムに投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの15:1混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔16〕)を245mg(0.711mmol)、収率27.6%で淡黄色油状物として得た。
【0097】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.26(s,9H),1.33(s,6H),3.84(s,3H),3.91(s,2H),6.76(s,1H),6.89(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.01(d,J=2.4Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H)ppmIR(liquid film);2956,2867,1615,1467,1205,1030cm-1
Mass(m/z,%);300(M+ ,32),285(100),229(21),175(20)
【0098】
(参考例12)
【化45】
窒素雰囲気下、氷冷下において、DMF3mLに60%水素化ナトリウム110mg(2.75mmol)を加え、エタンチオール0.30mL(4.1mmol)を加え15分撹拌した。その溶液に4−t−ブチル−5−(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔16〕)209mg(0.608mmol)のDMF溶液3mLを加え、3時間還流した。反応混合物を放冷後、飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−(5−ヒドロキシベンゾフラン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔17〕)を205mg(0.592mmol)、収率62.0%で得た。
【0099】
融点;129.0−130.0℃(無色粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.26(s,9H),1.33(s,6H),3.90(s,2H),4.60(s,1H),6.72(s,1H),6.79(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H)ppmIR(KBr);3389,2963,1614,1466,1203,1035,806cm-1
Mass(m/z,%);286(M+ ,35),271(100),215(27),169(25),105(8)
【0100】
(参考例13)
【化46】
窒素雰囲気下、氷冷下において、4−t−ブチル−5−(5−ヒドロキシベンゾフラン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔17〕)190mg(0.549mmol)のDMF溶液3mLにトリエチルアミン0.20mL(1.50mmol)を加え15分撹拌し、t−ブチルジメチルクロロシラン150mg(1.00mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)ベンゾフラン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔18〕)を225mg(0.489mmol)、収率89.1%で淡黄色油状物として得た。
【0101】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.19(s,6H),0.99(s,9H),1.27(s,9H),1.33(s,6H),1.39(t,J=6.8Hz,3H),3.90(s,2H),6.71(s,1H),6.78(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),6.97(d,J=2.4Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2956,2863,1459,1255,1195,885cm-1
Mass(m/z,%);400(M+ ,24),385(100),343(6),329(15),287(10),73(59)
【0102】
(実施例3)
【化47】
4−t−ブチル−5−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)ベンゾフラン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔18〕)132mg(0.286mmol)の塩化メチレン溶液4mLにTPP1mgを加え、酸素雰囲気下、−78℃において撹拌した。この溶液に4時間、940Wナトリウムランプで外部照射を行った。反応混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーを用いてヘキサンと酢酸エチルの7:1混合溶媒により分取したところ、5−t−ブチル−1−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)ベンゾフラン−2−イル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔19〕)を114mg、収率85.0%で白色固体として得た。
【0103】
融点;117−118℃(白色粒状晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.20(s,6H),1.00(s,9H),1.09(s,9H),1.14(s,3H),1.39(s,6H),4.23(qAB,J=8.3Hz,2H),6.84(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),6.96(s,1H),7.01(d,J=2.4Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(KBr);2957,1466,1225,1196,1034,873cm-1
【0104】
(参考例14)
【化48】
窒素雰囲気下、室温において5−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸(化合物〔20〕)2.02g(9.71mmol)、2,2,4,4−テトラメチル−1,3−ペンタンジオール(化合物〔2〕)2.40g(15.0mmol)の塩化メチレン溶液10mLにDIMAP290mg(2.37mmol)を加え、WSC・HCl3.17g(16.5mmol)の塩化メチレン溶液25mLを滴下し、一昼夜撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流しだしたところ5−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸 3−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルペンタン−1−イル(化合物〔21〕)を3.11mg(8.89mmol)、収率91.5%で無色針状晶として得た。
【0105】
融点;121.0−122.0℃(無色針状晶、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒により再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.07(s,9H),1.12(s,3H),1.19(s,3H),1.97(d,J=6.4Hz,1H),3.29(d,J=6.4Hz,1H),3.88(s,3H),4.25(qAB,J=10.7Hz,2H),7.07(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.99(s,1H)ppm
IR(KBr);3537,2960,1681,1295,1154cm-1
Mass(m/z,%);350(M+ ,1),332(9),263(6),208(87),191(100),165(24),109(11),97(15),69(20)
【0106】
(参考例15)
【化49】
窒素雰囲気下、室温において塩化メチレン20mLにPCC2.70g(12.5mmol)、セライト4.50gを懸濁させ、5−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸 3−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルペンタン−1−イル(化合物〔21〕)2.84g(8.11mmol)の塩化メチレン溶液15mLを滴下し、一昼夜撹拌した。反応溶液に2−プロパノール2mLを加え1時間撹拌した。反応溶液にエーテル100mLを加えセライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流しだしたところ5−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸 2,2,4,4−テトラメチル−3−オキソペンタン−1−イル(化合物〔22〕)を2.68g(7.70mmol)、収率88.7%で得た。
【0107】
融点;74−75.5℃(無色針状晶、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒より再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.30(s,9H),1.39(s,6H),3.87(s,3H),4.41(s,2H),7.10(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.93(s,1H)ppmIR(KBr);2968,1689,1525,1292,1218,1069cm-1
Mass(m/z,%);348(M+ ,14),292(22),208(39),191(100),163(10)
【0108】
(参考例16)
【化50】
窒素雰囲気下、氷冷下において、THF70mLに塩化チタン3.15g(20.4mmol)を加え15分撹拌し、水素化アルミニウムリチウム380mg(10.5mmol)を加え15分攪拌し、トリエチルアミン1.4mL(10.5mmol)を加え30分還流した。その溶液に5−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸 2,2,4,4−テトラメチル−3−オキソペンタン−1−イル(化合物〔22〕)1.44g(3.82mmol)のTHF溶液20mLを滴下し、2時間還流した。反応溶液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLに投じ、酢酸エチル300mLで抽出した。有機層を飽和食塩水500mLで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物を塩化メチレンに溶解しPPTS121mg(0.482mmol)を加え室温で一昼夜撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウムに投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの15:1混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−(5−メトキシベンゾチオフェン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔23〕)を624mg(1.97mmol)、収率51.7%で得た。
【0109】
融点;58−59℃(無色粒状晶、ヘキサンより再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.18(s,9H),1.34(s,6H),3.96(s,3H),3.90(s,2H),6.97(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H)ppmIR(KBr);2981,2870,1598,1453,1216,1021,806cm-1
Mass(m/z,%);316(M+ ,34),301(100),245(30),191(27)
【0110】
(参考例17)
【化51】
窒素雰囲気下、氷冷下において、DMF3mLに60%水素化ナトリウム160mg(4.0mmol)を加え、エタンチオール0.40mL(5.4mmol)を加え15分撹拌した。その溶液に4−t−ブチル−5−(5−メトキシベンゾチオフェン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔23〕)370mg(1.17mmol)のDMF溶液3mLを加え、3時間還流した。反応混合物を放冷後、飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−(5−ヒドロキシベンゾチオフェン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔24〕)を308mg(1.02mmol)、収率87.3%で得た。
【0111】
融点;195.5−196.5℃(無色針状晶、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒より再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.18(s,9H),1.34(s,6H),3.90(s,2H),4.65(s,1H),6.88(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.15(s,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(KBr);3363,2963,1599,1438,1210,1024cm-1
Mass(m/z,%);302(M+ ,36),287(100),246(6),231(39)
【0112】
(参考例18)
【化52】
窒素雰囲気下、氷冷下において、4−t−ブチル−5−(5−ヒドロキシベンゾチオフェン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔24〕)113mg(0.379mmol)のDMF溶液3mLにトリエチルアミン0.20mL(1.5mmol)を加え15分撹拌し、t−ブチルジメチルクロロシラン150mg(1.00mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)ベンゾチオフェン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔25〕)を154mg(0.370mmol)、収率97.4%で得た。
【0113】
融点;88−89℃(無色粒状晶、ヘキサンより再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.21(s,6H),1.00(s,9H),1.19(s,9H),1.34(s,6H),3.90(s,2H),6.88(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(KBr);2955,2862,1599,1451,1228,870cm-1
Mass(m/z,%);416(M+ ,27),401(100),345(18),291(9)
【0114】
(実施例4)
【化53】
4−t−ブチル−5−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)ベンゾチオフェン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔25〕)121mg(0.298mmol)の塩化メチレン溶液4mLにTPP1mgを加え、酸素雰囲気下、−78℃において撹拌した。この溶液に1時間、940Wナトリウムランプで外部照射を行った。反応混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーを用いてヘキサンと酢酸エチルの7:1混合溶媒により分取したところ5−t−ブチル−1−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)ベンゾチオフェン−2−イル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔26〕)が105mg(0.234mmol)、収率78.5%で得た。
【0115】
融点;125−126℃(淡黄色固体)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.23(s,6H),1.00(s,9H),1.13(s,6H),1.15(s,3H),1.46(s,6H),4.17(qAB,J=8.3Hz,2H),6.92(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.21(d,J=2.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(KBr);2956,2892,1598,1534,1451,1227,847cm-1
【0116】
(参考例19)
【化54】
窒素雰囲気下、氷冷下においてDMF50mLに5−メトキシサリチル酸(化合物〔27〕)8.58g(51.0mmol)を溶解し、炭酸水素ナトリウム6.42g(76.4mmol)を加え30分撹拌し、ヨウ化エチル4.20mL(52.5mmol)を加え室温で一昼夜撹拌した。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流しだしたところ2−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸エチル(化合物〔28〕)を8.52g(43.5mmol)、収率85.1%で無色油状物として得た。
【0117】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.42(t,J=6.8Hz,3H),3.79(s,3H),4.42(q,J=6.8Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),7.07(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),10.4(s,1H)ppm
IR(liquid film);3207,2985,2835,1677,1490,1222,828cm-1
Mass(m/z,%);196(M+ ,35),150(100),135(17),111(19),95(31),83(26)
【0118】
(参考例20)
【化55】
窒素雰囲気下、氷冷下においてDMF50mLに2−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸エチル(化合物〔28〕)6.00g(30.6mmol)を溶解し、炭酸カリウム4.56g(33.0mmol)を加え30分撹拌し、ブロモ酢酸3.4mL(30.7mmol)を加え室温で一昼夜撹拌した。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流しだしたところ2−エトキシカルボニルメトキシ−5−メトキシ安息香酸エチル(化合物〔29〕)を7.72g(27.4mmol)、収率89.4%で無色油状物として得た。
【0119】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.30(t,J=6.8Hz,3H),1.38(t,J=6.8Hz,3H),3.80(s,3H),4.26(q,J=6.8Hz,2H),4.37(q,J=6.8Hz,2H),4.63(s,2H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),6.96(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2982,1728,1498,1287,1195,1075cm-1
Mass(m/z,%);282(M+ ,54),209(23),195(24),179(97),163(70),151(100),135(22),107(25)
【0120】
(参考例21)
【化56】
窒素雰囲気下において、THF10mLにジイソプロピルアミン1.69mL(12.0mmol)を溶解し、1.6Mブチルリチウムヘキサン溶液6.2mL(10mmol)を加え30分撹拌した。この溶液に2−エトキシカルボニルメトキシ−5−メトキシ安息香酸エチル(化合物〔29〕)1.37g(4.86mmol)のTHF溶液15mLを−78℃において滴下し、30分撹拌した。室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。この溶液を飽和塩化アンモニウムに投じ酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をDMF15mLに溶解し炭酸カリウム700mg(5.07mmol)を加え30分撹拌し、ヨウ化エタン0.60mL(7.3mmol)を加え室温で一昼夜撹拌した。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流しだしたところ3−エトキシ−5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチル(化合物〔30〕)を580mg(2.20mmol)、収率45.1%で得た。
【0121】
融点;50−51℃(無色粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒より再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.43(t,J=6.8Hz,3H),1.46(t,J=6.8Hz,3H),3.86(s,3H),4.43(q,J=6.8Hz,2H),4.45(q,J=6.8Hz,2H),7.05−7.40(m,3H)ppm
IR(KBr);3394,2984,1697,1571,1233,1024cm-1
Mass(m/z,%);265(M+ ,7),252(25),206(100),191(11),180(69),166(43),151(32)
【0122】
(参考例22)
【化57】
氷冷下において3−エトキシ−5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチル(化合物〔30〕)1.23g(4.66mmol)のメタノール溶液10mLに水酸化カリウム840mg(15.0mmol)、純水2mLを加え4時間撹拌した。反応物を1N硫酸100mLに投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮したところ3−エトキシ−5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸(化合物〔31〕)を1.01g(4.28mmol)、収率92.2%で得た。
【0123】
融点;157−158℃(無色粒状晶、エタノールより再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.50(t,J=6.8Hz,3H),3.87(s,3H),4.58(q,J=6.8Hz,2H),7.09−7.43(m,3H)ppm
IR(KBr);2991,1671,1570,1484,1234,1185,1026cm-1
Mass(m/z,%);236(M+ ,25),192(75),190(100),177(12),164(47)
【0124】
(参考例23)
【化58】
窒素雰囲気下、室温において3−エトキシ−5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸(化合物〔31〕)570mg(2.42mmol)、2,2,4,4−テトラメチル−1,3−ペンタンジオール(化合物〔2〕)465mg(2.90mmol)の塩化メチレン溶液10mLにDIMAP34mg(0.28mmol)を加え、WSC・HCl605mg(3.15mmol)の塩化メチレン溶液10mLを滴下し、一昼夜撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流したところ3−エトキシ−5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸 3−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルペンタン−1−イル(化合物〔32〕)を824mg(2.18mmol)、収率90.3%で得た。
【0125】
融点;100.3−101.3℃(無色針状晶、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒により再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.06(s,9H),1.13(s,3H),1.22(s,3H),1.50(t,J=6.8Hz,3H),2.68(d,J=6.4Hz,1H),3.25(d,J=6.4Hz,1H),3.86(s,3H),4.25(qAB,J=10.7Hz,2H),4.49(q,J=6.8Hz,2H),7.07(dd,J=8.8 and2.4Hz,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(KBr);3505,2954,1681,1572,1481,1237,1040cm-1
Mass(m/z,%);378(M+ ,3),265(16),236(24),219(100),190(74),150(47),127(52)
【0126】
(参考例24)
【化59】
窒素雰囲気下、室温において塩化メチレン20mLにPCC1.13mg(5.25mmol)、セライト2.50gを懸濁させ、3−エトキシ−5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸 3−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルペンタン−1−イル(化合物〔32〕)1.20g(3.17mmol)の塩化メチレン溶液15mLを滴下し、一昼夜撹拌した。反応溶液に2−プロパノール2mLを加え1時間撹拌した。反応溶液にエーテル100mLを加えセライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流しだしたところ3−エトキシ−5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸 2,2,4,4−テトラメチル−3−オキソペンタン−1−イル(化合物〔33〕)を1.06g(2.81mmol)、収率88.8%で得た。
【0127】
融点;105−106℃(無色針状晶、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒より再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.29(s,9H),1.39(s,6H),1.45(t,J=6.8Hz,3H),3.85(s,3H),4.44(s,2H),4.44(q,J=6.8Hz,2H),7.04−7.36(m,3H)ppm
IR(KBr);2976,1710,1482,1416,1230,1169,963cm-1
Mass(m/z,%);376(M+ ,17),336(9),236(18),219(100),208(18),190(39),179(49)
【0128】
(参考例25)
【化60】
窒素雰囲気下、氷冷下において、THF70mLに塩化チタン6.32g(41.0mmol)を加え15分撹拌し、水素化アルミニウムリチウム770mg(20.3mmol)を加え15分攪拌し、トリエチルアミン2.8mL(20.1mmol)を加え30分還流した。その溶液に3−エトキシ−5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸 2,2,4,4−テトラメチル−3−オキソペンタン−1−イル(化合物〔33〕)970mg(2.58mmol)のTHF溶液20mLを滴下し、2時間還流した。反応溶液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた濃縮物713mgを塩化メチレン10mLに溶かしPPTS75mg(0.30mmol)を加え室温で一昼夜撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウムに投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの15:1混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−(3−エトキシ−5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔34〕)を245mg(0.711mmol)、収率27.6%で得た。
【0129】
融点;60−61℃(無色粒状晶、ヘキサンより再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.15(s,9H),1.32(s,6H),1.40(t,J=6.8Hz,3H),3.87(s,3H),3.88(s,2H),4.36(q,J=6.8Hz,2H),6.97(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(KBr);2957,1671,1483,1363,1213,1051,805cm-1
Mass(m/z,%);344(M+ ,27),329(100),285(8),273(6),151(16)
【0130】
(参考例26)
【化61】
窒素雰囲気下、氷冷下において、DMF3mLに60%水素化ナトリウム110mg(2.75mmol)を加え、エタンチオール0.30mL(4.1mmol)を加え15分撹拌した。その溶液に4−t−ブチル−5−(3−エトキシ−5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔34〕)209mg(0.608mmol)のDMF溶液3mLを加え、3時間還流した。反応混合物を放冷後、飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−(3−エトキシ−5−ヒドロキシベンゾフラン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔35〕)を121mg(0.367mmol)、収率60.3%で淡黄色油状物として得た。
【0131】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.15(s,9H),1.33(s,6H),1.38(t,J=6.8Hz,3H),3.90(s,2H),4.25(q,J=6.8Hz,2H),4.59(s,1H),6.79(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),7.23(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(liquid film);3399,2960,1461,1369,1204,1106,807cm-1
Mass(m/z,%);330(M+ ,30),315(100),231(9),177(13),137(20)
【0132】
(参考例27)
【化62】
窒素雰囲気下、氷冷下において、4−t−ブチル−5−(3−エトキシ−5−ヒドロキシベンゾフラン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔35〕)49mg(0.15mmol)のDMF溶液3mLにトリエチルアミン0.2mL(1.5mmol)を加え15分撹拌し、t−ブチルジメチルクロロシラン150mg(1.00mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)−3−エトキシベンゾフラン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔36〕)を56mg(0.13mmol)、収率84.9%で淡黄色油状物として得た。
【0133】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.21(s,6H),1.00(s,9H),1.16(s,9H),1.31(s,6H),1.39(t,J=6.8Hz,3H),3.89(s,2H),4.24(q,J=6.8Hz,2H),6.78(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2957,2859,1741,1617,1577,1470,1255,1105,838cm-1
Mass(m/z,%);444(M+ ,24),429(100),385(9),251(9),177(6),73(20)
【0134】
(実施例5)
【化63】
4−t−ブチル−5−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)−3−エトキシベンゾフラン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔36〕)47mg(0.066mmol)の塩化メチレン溶液2mLにTPP1mgを加え、酸素雰囲気下、−78℃において撹拌した。この溶液に4時間、940Wナトリウムランプで外部照射を行い、反応溶液を濃縮し5−t−ブチル−1−(5(t−ブチルジメチルシロキシ)−3−エトキシベンゾフラン−2−イル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔37〕)を粗生成物として得た。
本化合物については、そのまま試験例2の発光特性試験に供した。
【0135】
(参考例28)
【化64】
窒素雰囲気下において、3−クロロ−5−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸エチル(化合物〔38〕)720mg(2.67mmol)を溶解したTHF溶液10mLに21%ナトリウムエトキシドエタノール溶液2.0mL(5.34mmol)を滴下し4時間還流した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流しだしたところ3−エトキシ−5−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸エチル(化合物〔39〕)を630mg(2.26mmol)、収率84.6%で得た。
【0136】
融点;42−43℃(無色針状晶、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒より再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.41(t,J=6.8Hz,3H),1.48(t,J=6.8Hz,3H),3.89(s,3H),4.37(q,J=6.8Hz,2H),4.38(q,J=6.8Hz,2H),7.12(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.24(d,J=2.4Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(KBr);2975,1709,1523,1302,1218,1028cm-1
Mass(m/z,%);280(M+ ,25),206(100),179(10),150(7)
【0137】
(参考例29)
【化65】
氷冷下において3−エトキシ−5−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸エチル(化合物〔39〕)1.00g(3.57mmol)のメタノール溶液10mLに水酸化カリウム560mg(10.0mmol)、純水2mLを加え室温で4時間撹拌した。反応物を1N硫酸100mLに投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮したところ3−エトキシ−5−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸(化合物〔40〕)を850mg(3.37mmol)、粗収率94.5%で得た。
【0138】
融点;162−164℃(無色粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒により再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.51(t,J=6.8Hz,3H),3.85(s,3H),4.48(q,J=6.8Hz,2H),7.12(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.23(d,J=2.4Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(KBr);2976,2597,1682,1524,1253,1221,1066cm-1
Mass(m/z,%);252(M+ ,25),206(100),180(69),166(43),151(32),123(25)
【0139】
(参考例30)
【化66】
窒素雰囲気下、氷冷下において3−エトキシ−5−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸(化合物〔40〕)771mg(3.06mmol)、2,2,4,4−テトラメチル−1,3−ペンタンジオール(化合物〔2〕)541mg(3.38mmol)の塩化メチレン溶液10mLにDIMAP34mg(0.28mmol)を加え、WSC・HCl650mg(3.38mmol)の塩化メチレン溶液10mLを滴下し、室温で一昼夜撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流したところ3−エトキシ−5−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸 3−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルペンタン−1−イル(化合物〔41〕)を962mg(2.43mmol)、収率79.8%で淡黄色油状物として得た。
【0140】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.06(s,9H),1.13(s,3H),1.19(s,3H),1.48(t,J=6.8Hz,3H),2.17(d,J=6.4Hz,1H),3.25(d,J=6.4Hz,1H),3.89(s,3H),4.20(qAB,J=10.7Hz,2H),4.41(q,J=6.8Hz,2H),7.13(dd,J=8.8 and2.4Hz,1H),7.25(d,J=2.4Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(liquid film);3553,2960,1604,1525,1308,1216,809cm-1
Mass(m/z,%);394(M+ ,1),376(18),252(17),235(63),206(100),191(12),180(29),166(35),151(21)
【0141】
(参考例31)
【化67】
窒素雰囲気下、室温において塩化メチレン20mLにPCC1.13mg(5.25mmol)、セライト2.50gを懸濁させ、3−エトキシ−5−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸 3−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルペンタン−1−イル(化合物〔41〕)1.38g(3.50mmol)の塩化メチレン溶液15mLを滴下し、一昼夜撹拌した。反応溶液に2−プロパノール2mLを加え1時間撹拌した。反応溶液にエーテル100mLを加えセライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流しだしたところ3−エトキシ−5−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸 2,2,4,4−テトラメチル−3−オキソペンタン−1−イル(化合物〔42〕)を1.18g(3.01mmol)、収率86.0%で無色油状物として得た。
【0142】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.30(s,9H),1.38(s,6H),1.47(t,J=6.8Hz,3H),3.88(s,3H),4.37(s,2H),4.39(q,J=6.8Hz,2H),7.13(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.23(d,J=2.4Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2972,1711,1524,1469,1307,1215,1061cm-1
Mass(m/z,%);392(M+ ,46),336(10),235(100),206(64)
【0143】
(参考例32)
【化68】
窒素雰囲気下、氷冷下において、THF70mLに塩化チタン3.98g(25.8mmol)を加え15分撹拌し、水素化アルミニウムリチウム480mg(12.8mmol)を加え15分攪拌し、トリエチルアミン1.80mL(12.9mmol)を加え30分還流した。その溶液に3−エトキシ−5−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸 2,2,4,4−テトラメチル−3−オキソペンタン−1−イル(化合物〔42〕)990mg(2.52mmol)のTHF溶液20mLを滴下し、2時間還流した。反応溶液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた濃縮物802mgを塩化メチレン10mLに溶解しPPTS75mg(0.30mmol)を加え室温で一昼夜撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウムに投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの15:1混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−(3−エトキシ−5−メトキシベンゾチオフェン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔43〕)を490mg(1.35mmol)、収率53.9%で淡黄色油状物として得た。
【0144】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.15(s,9H),1.32(s,6H),1.41(t,J=6.8Hz,3H),3.87(s,3H),3.88(s,2H),4.36(q,J=6.8Hz,2H),6.97(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2960,2864,1602,1311,1223,1036cm-1
Mass(m/z,%);360(M+ ,41),345(100),301(21),289(14),261(11),245(11),207(18),179(14),139(10)
【0145】
(参考例33)
【化69】
窒素雰囲気下、氷冷下において、DMF3mLに60%水素化ナトリウム110mg(2.75mmol)を加え、エタンチオール0.30mL(4.1mmol)を加え15分撹拌した。その溶液に4−t−ブチル−5−(3−エトキシ−5−メトキシベンゾチオフェン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔43〕)341mg(0.948mmol)のDMF溶液3mLを加え、3時間還流した。反応混合物を放冷後、飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−(3−エトキシ−5−ヒドロキシベンゾチオフェン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔44〕)を205mg(0.592mmol)、収率62.4%で淡黄色油状物として得た。
【0146】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.15(s,9H),1.32(s,6H),1.39(t,J=6.8Hz,3H),3.88(s,2H),4.33(q,J=6.8Hz,2H),4.78(s,1H),6.89(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(liquid film);3396,2957,1685,1602,1559,1448,1260cm-1
Mass(m/z,%);346(M+ ,44),331(100),287(18),220(15),193(11)
【0147】
(参考例34)
【化70】
窒素雰囲気下、氷冷下において、4−t−ブチル−5−(3−エトキシ−5−ヒドロキシベンゾチオフェン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔44〕)190mg(0.549mmol)のDMF溶液3mLにトリエチルアミン0.20mL(1.5mmol)を加え15分撹拌し、t−ブチルジメチルクロロシラン150mg(1.00mmol)を加え室温で2時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)−3−エトキシベンゾチオフェン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔45〕)を225mg(0.489mmol)、収率89.1%で得た。
【0148】
融点;64−65℃(無色粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒により再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.21(s,6H),1.00(s,9H),1.16(s,9H),1.31(s,6H),1.39(t,J=6.8Hz,3H),3.87(s,2H),4.33(q,J=6.8Hz,2H),6.87(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(KBr);2957,2861,1651,1445,1258,1216cm-1
Mass(m/z,%);460(M+ ,37),445(100),401(20),389(10),285(11),73(15)
【0149】
(実施例6)
【化71】
4−t−ブチル−5−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)−3−エトキシベンゾチオフェン−2−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔45〕)132mg(0.286mmol)の塩化メチレン溶液4mLにTPP1mgを加え、酸素雰囲気下、−78℃において撹拌した。この溶液に4時間、940Wナトリウムランプで外部照射を行った。反応溶液を濃縮し、濃縮物を分取TLCにてヘキサンと酢酸エチルの7:1混合溶媒により精製したところ5−t−ブチル−1−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)−3−エトキシベンゾチオフェン−2−イル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔46〕)を114mg(0.243mmol)、収率85.0%で白色固体として得た。
【0150】
融点;106−107℃(粒状晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.23(s,6H),1.00(s,9H),1.13(s,6H),1.15(s,3H),1.44(t,J=6.8Hz,3H),1.46(s,6H),4.09−4.18(m,2H),4.15(qAB,J=8.3Hz,2H),6.92(dd,J=8.8and 2.4Hz,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H)ppm
IR(KBr);2956,1599,1536,1452,1345,1031,840cm-1
【0151】
(参考例35)
【化72】
窒素雰囲気下、0℃で60%水素化ナトリウム、2.12g(53.0mmol)をDMF80mLに懸濁した溶液にDMF15mLに溶解した2,2,4,4−テトラメチル−1,3−ペンタンジオール(化合物〔2〕)、7.05g(44.1mmol)を30分間かけて滴下し、さらに30分間撹拌した。この溶液に、DMF15mLに溶解した3−メトキシベンジルクロライド(化合物〔47〕)、9.07g(57.9mmol)を30分かけて滴下した後12時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒で流しだしたところ1−(3−メトキシベンジルオキシ)−2,2,4,4−テトラメチル−3−ペンタノール(化合物〔48〕)を10.7g、収率86.7%で無色油状物として得た。
【0152】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.03(s,9H),1.04(s,3H),1.07(s,3H),3.23(d,J=4.9Hz,1H),3.25(d,J=8.8Hz,1H),3.41(d,J=8.8Hz,1H),3.43(d,J=4.9Hz,1H),3.81(s,3H),4.48(s,2H),6.81−6.91(m,3H),7.23−7.28(m,1H)ppm
IR(liquid film);3502,2954,2870,1489,1457,1267,1080,1053cm-1
Mass(m/z,%);280(M+ ,2),135(31),121(100),107(8),91(9),69(13),55(14)
【0153】
(参考例36)
【化73】
窒素雰囲気下、室温でセライト9.9gおよび1−(3−メトキシベンジルオキシ)−2,2,4,4−テトラメチル−3−ペンタノール(化合物〔48〕)、4.61g(16.5mmol)をジクロロメタン75mLに加え撹拌した。この溶液にPCC、4.26g(19.7mmol)を加え7時間撹拌した後、PCC800mg(3.71mmol)をさらに加え一晩撹拌した。反応混合物にエーテルを加えセライト濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの10:1の混合溶媒で流しだしたところ、1−(3−メトキシベンジルオキシ)−2,2,4,4−テトラメチル−3−ペンタノン(化合物〔49〕)を4.32g、収率94.4%で無色油状物として得た。
【0154】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.23(s,9H),1.28(s,6H),3.50(s,2H),3.80(s,3H),4.47(s,2H),6.78−6.88(m,3H),7.23(t,J=8.1Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2959,2870,1658,1480,1466,1458,1267,1108,1049cm-1
Mass(m/z,%);278(M+ ,100),222(50),121(31),97(5),55(8)
【0155】
(参考例37)
【化74】
窒素雰囲気下、室温で無水THF15mLにジイソプロピルアミン1.50mL(11.4mmol)および1.6Mブチルリチウムヘキサン溶液6.60mL(10.6mmol)を加え、30分間撹拌した。この溶液に−78℃で、THF10mLに溶解した1−(3−メトキシベンジルオキシ)−2,2,4,4−テトラメチル−3−ペンタノン(化合物〔49〕)、1.48g(5.32mmol)を加え2時間撹拌した。反応溶液を徐々に室温に昇温しながら3時間20分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの1:2混合溶媒で流しだしたところ3−t−ブチル−3−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロフラン(化合物〔50〕)が1.30g、収率87.8%で得られた。
融点;83.0−83.5℃(無色粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶)
【0156】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.90(broad s,9H),1.19(s,3H),1.39(s,3H),1.92(s,1H),3.80(qAB, J=8.1Hz,2H),3.80(s,3H),5.00(s,1H),6.80(dd,J=7.8 and 2.4Hz,1H),7.10(d,J=2.4Hz,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H)ppm
IR(liquid film);3493,2962,2881,1591,1481,1278,1070,1048cm-1
Mass(m/z,%);278(M+ ,1),260(29),245(100),203(12),189(45),135(52),121(10),107(11),77(9),55(33)
【0157】
(参考例38)
【化75】
3−t−ブチル−3−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロフラン(化合物〔50〕)2.16g(7.77mmol)をTHF20mLとH2 O2mLの混合溶媒に加え0℃で撹拌した。この溶液にNBS1.54g(8.65mmol)を加え徐々に室温にしながら一晩撹拌した後、さらにNBS140mg(0.787mmol)を加え6時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より結晶化したところ、2−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−3−t−ブチル−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロフラン(化合物〔51〕)が1.323g、収率47.7%で得られた。
【0158】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.89(s,9H),1.20(s,3H),1.38(s,3H),1.92(s,1H),3.80(qAB, J=8.3Hz,2H),3.89(s,3H),4.98(s,1H),7.02(dd,J=8.1 and 2.0Hz,1H),7.12(d,J=2.0Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H)ppm
Mass(m/z,%);358(M+ +2,2.4),356(M+ ,2.5),340(19),338(20),325(79),323(84),215(73),213(67),201(18),199(19),109(10),55(100)
【0159】
(参考例39)
【化76】
室温、窒素雰囲気下で無水トルエン30mLに、4−t−ブチル−5−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロフラン(化合物〔51〕)4.68g(13mmol)を加え、10分撹拌した。この反応溶液にp−トルエンスルホン酸1水和物0.27g(1.4mmol、0.1当量)を加え、120℃にして30分撹拌した。反応溶液を室温まで戻し、これを酢酸エチルと飽和食塩水の混合溶液に投じ、抽出を行った。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。これをシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:1混合溶媒にて流しだしたところ4−t−ブチル−5−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔52〕)を3.78g(11.2mmol)、収率85%で無色油状物として得た。
【0160】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.06(s,9H),1.33(s,6H),3.87(s,2H),3.9(s,3H),6.79(dd,J=7.9 and 1.6Hz,1H),6.82(d,J=1.6Hz,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2957,2866,1739,1650,1570,1480,1392,1237,1049,1025,795cm-1
Mass(m/z,%);340(M+ +2,26),338(M+ ,26),325(97),323(100),283(6),282(3),281(4),187(7),185(5),172(4),170(3),77(7),55(67)
【0161】
(参考例40)
【化77】
室温、窒素雰囲気下で無水THF5mLに4−t−ブチル−5−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔52〕)0.62g(1.8mmol)を加え、20分撹拌した後、−78℃にしてさらに20分撹拌した。この反応溶液にブチルリチウム1.2mL(1.8mmol、1当量)を加え、25分撹拌した。反応系中にドライアイスを入れ、このあと、反応溶液が室温になるまで放置した。この反応溶液を酢酸エチルと飽和食塩水の混合溶液に投じ、抽出を行った。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、濃縮した。この濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの1:1混合溶媒にて流しだしたところ4−t−ブチル−5−(4−カルボキシル−3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔53〕)を0.21g(0.68mmol)、収率38%で白色固体として得た。これをヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で再結晶したところ白色針状晶を得た。
【0162】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ 1.07(s,9H),1.35(s,6H),3.90(s,2H),4.09(s,3H),6.99(d,J=1.3Hz,1H),7.11(dd,J=7.8 and 1.3Hz,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H)ppm
IR(KBr);3570,2955,2867,2666,1690,1604,1462,1400,1308,1230,1055,1036,864,811cm-1
Mass(m/z,%);304(M+ ,19),289(100),287(6),179(41),151(7),136(4),105(8),77(7),55(37)
【0163】
(参考例41)
【化78】
室温、窒素雰囲気下において無水THF3mLに4−t−ブチル−5−(4−カルボキシル−3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔53〕)203mg(0.67mmol)を加え、10分撹拌した。この反応溶液にモルホリン0.18mL(2.1mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルと飽和食塩水の混合溶液に投じ、抽出を行った。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。これをシリカゲルカラムにより、ヘキサンと酢酸エチルの1:1混合溶媒にて流しだしたところ4−t−ブチル−5−(3−メトキシ−4−(モルホリンカルボニル)フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔54〕)を192mg(0.51mmol)、収率77%で無色油状物として得た。
【0164】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.06(s,9H),1.54(s,6H),3.20−3.25(m,2H),3.53−3.60(m,2H),3.73−3.85(m,6H),3.88(s,2H),6.84(d,J=1.3Hz,1H),6.96(dd,J=1.3 and 7.6Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2958,2863,1738,1639,1604,1460,1433,1245,1114,1050,1014,833cm-1
Mass(m/z,%);373(M+ ,27),358(100),302(13),287(10),215(24),187(4),55(16)
【0165】
(参考例42)
【化79】
室温、窒素雰囲気下において無水DMF3mLに4−t−ブチル−5−(3−メトキシ−4−(モルホリンカルボニル)フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔54〕)187mg(0.54mmol)を加え、10分撹拌した。この反応溶液に塩化リチウム0.26mg(6.1mmol、11当量)を加え、165℃にて2時間撹拌し、さらに185℃に上げて18時間撹拌した。反応混合液を室温まで戻した後、酢酸エチルと飽和食塩水の混合溶液に投じ、抽出を行った。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。これをシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの1:1混合溶媒にて流しだしたところ4−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−4−モルホリンカルボニルフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔55〕)を90.7mg(0.25mmol)、収率50%で白色固体として得た。
【0166】
融点;141.0−141.5℃(白色粒状晶、塩化メチレンとヘキサンにて再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.07(s,9H),1.32(s,6H),3.71−3.78(m,8H),6.81(dd,J=8.1and 1.5Hz,1H),6.98(d,J=1.5,1H),7.19(d,J=8.1Hz,1H)ppm
IR(KBr);3428,3083,2958,2925,2857,1598,1473,1414,1308,1259,1115,1018,824cm-1
Mass(m/z,%);359(M+ ,23),344(100),288(32),273(4),201(33),173(5),119(10),77(4),55(19)
【0167】
(実施例7)
【化80】
室温にて塩化メチレン5mLにTPP0.8mg(1.3×10-3mmol、0.02当量)と4−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−モルホリンカルボキシルフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔55〕)28.3mg(7.87×10-2mmol)を加え、0℃酸素雰囲気下にて1時間撹拌した。この反応溶液を濃縮した。この濃縮物をシリカゲルカラムにより、ヘキサンと酢酸エチルの1:1混合溶媒にて流しだしたところ5−t−ブチル−1−(3−ヒドロキシ−4−(モルホリンカルボニル)フェニル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔56〕)を64.8mg(6.5×10-2mmol)、収率83%で白色固体として得た。
【0168】
融点;114.5−115.5℃(白色針状晶、塩化メチレンとヘキサンにて再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.01(s,9H),1.15(s,3H),1.37(s,3H),3.74(s,8H),3.82(d,J=8.3Hz,1H),4.57(d,J=8.3Hz,1H),7.15(dd,J=8.3 and 1.5Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),7.29(d,J=1.5Hz,1H)ppm
13CNMR(100MHz,CDCl3 );δ18.4,25.0,26.9,36.8,45.6,46.2,66.8,76.7,77.0,77.3,80.4,105.3,116.0,117.4,118.5,118.6,127.7,140.9,158.8,170.3ppm
IR(KBr);3498,3434,2979,2897,2856,1622,1589,1415,1282,1113,1007cm-1
Mass(m/z,%);359(M−32,6),344(4),248(9),234(27),207(23),151(4),123(11),86(8),79(9),77(11),55(100)
【0169】
(参考例43)
【化81】
窒素雰囲気下、室温で4−t−ブチル−5−(カルボキシル−3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔53〕)146mg(0.480mmol)を無水THF3mLに加え撹拌した溶液に、カルボニルジイミダゾール91mg(0.565mmol)を加え1時間20分撹拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの1:1の混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−((4−イミダゾール−1−イルカルボニル)−3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔57〕)が104mg、収率61.2%で得られた。
【0170】
1HNMR(CDCl3 ,90MHz);δ1.09(s,9H),1.36(s,6H),3.82(s,3H),3.92(s,2H),6.95−7.13(m,3H),7.37−7.50(m,2H),7.87(broad s,1H)ppm
【0171】
(参考例44)
【化82】
窒素雰囲気下、室温で4−t−ブチル−5−((4−イミダゾール−1−イルカルボニル)−3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔57〕)104mg(0.308mmol)、2,2−ジメチルアミノエタノール51mg(0.572mmol)および炭酸カリウム107mg(0.953mmol)を無水DMF2mLに加え一晩撹拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。窒素雰囲気下、室温で濃縮物を無水ジクロロメタン2mLに溶解した溶液に、ピリジン0.25mL(3.09mmol)および塩化チオニル0.090mL(1.23mmol)を順次加え一晩撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの1:1の混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−(3−メトキシ−4−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−1−イル)フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔58〕)が25mg、収率22.7%で無色油状物として得られた。
【0172】
1HNMR(CDCl3 ,400MHz);δ1.04(s,9H),1.34(s,6H),1.39(s,6H),3.89(s,2H),3.89(s,3H),4.09(s,2H),6.87(d,J=1.4Hz,1H),6.92(dd,J=7.8 and 1.4Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H)ppm
【0173】
(参考例45)
【化83】
窒素雰囲気下、4−t−ブチル−5−(3−メトキシ−4−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−1−イル)フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔58〕)422mg(1.24mmol)および塩化リチウム522mg(12.3mmol)を無水DMF5mLに加え2時間加熱還流した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの1:2の混合溶媒で流しだしたところ4−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−4−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−1−イル)フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔59〕)を387mg、収率92.2%で得た。
【0174】
融点;105.0−106.0℃(無色粒状晶、酢酸エチルより再結晶)
1HNMR(CDCl3 ,400MHz);δ1.06(s,9H),1.32(s,6H),1.39(s,6H),3.87(s,2H),4.09(s,2H),6.81(dd,J=8.0 and 1.5Hz,1H),6.96(d,J=1.5Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),12.18(broad s,1H)ppm
【0175】
(実施例8)
【化84】
4−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−4−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−1−イル)フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔59〕)49mg(0.14mmol)およびTPP1mgをジクロロメタン15mLに溶解し、酸素雰囲気下、−78℃で撹拌した。この溶液に30分間、940Wナトリウムランプで外部照射を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタン続いてジクロロメタンと酢酸エチルの3:1混合溶媒で流し出したところ、5−t−ブチル−1−(3−ヒドロキシ−4−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−1−イル)フェニル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔60〕)を50.2mg、収率93.6%で得た。
【0176】
融点;141.5−143.0℃(無色粒状晶、メタノールより再結晶)
1HNMR(CDCl3 ,400MHz);δ1.00(s,9H),1.15(s,3H),1.38(s,3H),1.41(s,6H),4.20(qAB,J=8.3Hz,2H),4.11(s,2H),7.15(dd,J=7.8 and 2.0Hz,1H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),12.21(broad s,1H)ppm
13CNMR(CDCl3 ,100MHz);δ18.4,25.0,26.9,28.5,36.8,45.6,67.3,78.5,80.4,105.3,111.7,116.2,116.9,118.5,127.4,141.0,159.3,163.1ppm
【0177】
(参考例46)
【化85】
窒素雰囲気下0℃で、DMF75mLに60%水素化ナトリウム2.82mg(70.5mmol)を懸濁させ、エタンチオール6.0mL(81.0mmol)を加えた溶液に、4−t−ブチル−5−(3,5−ジメトキシ−4−トリフェニルホスホラスイミノフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔7〕)を6.49g(11.5mmol)加え、160℃で2時間還流した。さらに、180℃で2時間還流した後、その溶液をNH4 Clに投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの3:1混合溶媒により流しだしたところ、5−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔61〕)を1.12g、収率33.5%で黄色針状晶として得た。
【0178】
融点;134.3−134.0℃
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.07(s,9H),1.31(s,6H),3.50−3.80(Br,2H),3.84(s,3H),3.84(s,2H),4.60−5.10(Br,1H),6.40(s,2H)ppm
IR(KBr);3391,3360,2953,1650,1602,1342,1074cm-1
【0179】
(参考例47)
【化86】
5−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔61〕)を204mg(0.70mmol)をトリメチルオルトベンゾエート1.00mL(5.82mmol)に加え、150℃で1.5時間還流した。その溶液へ、酢酸エチル2mL、H2 O0.2mL及びTsOH・H2 O10.1mg(0.05mmol)を加え、97℃で1時間還流した。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1混合溶媒により流しだした後、ヘキサンで再結晶したところ、4−t−ブチル−5−(4−メトキシ−2−フェニルベンズ[d]オキサゾール−6−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔62〕)を207mg、収率78.4%で無色針状晶として得た。
【0180】
融点;68.5−69.0℃
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.09(s,9H),1.37(s,6H),3.92(s,2H),4.07(s,3H),6.75(d,J=1.0Hz,1H),7.17(d,J=1.0Hz,1H),7.50−7.52(m,3H),8.27−8.30(m,2H)ppm
IR(KBr);2953,1614,1486,1272,1115cm-1
【0181】
(参考例48)
【化87】
窒素雰囲気下0℃で、DMF3mLに60%水素化ナトリウム104mg(2.6mmol)を懸濁させ、エタンチオール0.25mLを加えた溶液に、4−t−ブチル−5−(4−メトキシ−2−フェニルベンズ[d]オキサゾール−6−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔62〕)を505mg(1.3mmol)加え、155℃で1時間還流した。その溶液を純水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒により流しだした後、ヘキサンで再結晶したところ、4−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−2−フェニルベンズ[d]オキサゾール−6−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔63〕)を410mg、収率82.8%で無色微粒状晶として得た。
【0182】
融点;160.5−161.1℃
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.09(s,9H),1.36(s,6H),3.90(s,2H),6.86(broad s,1H),7.12(d,J=1.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.49−7.53(m,3H),8.19−8.21(m,2H)ppm
IR(KBr);3065,2961,1619,1481,1321,1056cm-1
【0183】
(実施例9)
【化88】
4−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−2−フェニルベンズ[d]オキサゾール−6−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔63〕)を156mg(0.43mmol)及びTPP1mgを塩化メチレン15mLに加え、酸素雰囲気下、可視光照射(940W Naランプ)を30分行った。反応溶液を濃縮後、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンとエーテルの1:1混合溶媒により流しだしたところ、5−t−ブチル−1−(4−ヒドロキシ−2−フェニルベンズ[d]オキサゾール−6−イル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔64〕)を25.3mg、収率85.1%で無色粒状晶として得た。
【0184】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.03(s,9H),1.18(s,3H),1.42(s,3H),4.23(qAB,J=8.5Hz,2H),6.77(s,1H),7.16(d,J=1.5Hz,1H),7.51−7.56(m,4H),8.20−8.23(m,2H)ppm
IR(KBr);3395,2967,1619,1489,1319,1279,1112cm-1
【0185】
(参考例49)
【化89】
窒素雰囲気下室温で、4−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−2−フェニルベンズ[d]オキサゾール−6−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔63〕)を102mg(0.28mmol)をDMF2mLに溶解した溶液に、イミダゾール43mg(0.63mmol)及びt−ブチルジメチルクロロシラン64mg(0.42mmol)を加え、2時間攪拌した。この溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの7:1混合溶媒により流しだしたところ、4−t−ブチル−5−(4−(t−ブチルジメチルシロキシ)−2−フェニルベンズ[d]オキサゾール−6−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔65〕)を108mg、収率80.6%で無色油状物として得た。
【0186】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.32(s,6H),1.07(s,9H),1.35(s,6H),3.90(s,2H),6.76(d,J=1.5Hz,1H),7.14(d,J=1.5Hz,1H),7.50−7.51(m,3H),8.22−8.24(m,2H)ppm
13CNMR(100MHz,CDCl3 );δ4.2,18.5,25.8,27.4,31.3,32.5,47.2,76.6,77.0,77.3,83.2,105.5,115.4,117.8,125.9,127.4,127.5,151.9,161.9ppm
IR(liquid film);2954,1616,1481,1274,1103,843cm-1
【0187】
(実施例10)
【化90】
4−t−ブチル−5−(4−(t−ブチルジメチルシロキシ)−2−フェニルベンズ[d]オキサゾール−6−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔65〕)を27.9mg(0.058mmol)及びTPP1mgを塩化メチレン5mLに加え、酸素雰囲気下、可視光照射(940W Naランプ)を30分行った。反応溶液を濃縮後、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンとエーテルの15:1混合溶媒により流しだしたところ、5−t−ブチル−1−(4−(t−ブチルジメチルシロキシ)−2−フェニルベンズ[d]オキサゾール−6−イル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔66〕)を25.3mg、収率85.1%で紫色油状物として得た。
【0188】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.31(s,3H),0.32(s,3H),1.02(s,9H),1.07(s,9H),1.18(s,3H),1.41(s,3H),4.23(qAB,J=8.2Hz,2H),7.10(broad s,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),7.52−7.53(m,3H),8.23−8.25(m,2H)ppm
IR(liquid film);2958,1618,1489,1318,1280,1108,843cm-1
【0189】
(参考例50)
【化91】
窒素雰囲気下室温で、エチレン尿素1mLに溶解させた5−(4−アミノ−3,5−ジヒドロキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔8〕)133mg(0.48mmol)溶液を、トリメチル 4−メトキシ−1−オルトベンゾエート310mg(1.46mmol)に加え、150℃で1時間加熱した。その溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの3:1混合溶媒により流しだした後、塩化メチレンとヘキサンの混合溶媒で再結晶したところ、4−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−2−(p−メトキシフェニル)ベンズ[d]オキサゾール−6−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔67〕)を155mg、収率81.9%で無色微粒状晶として得た。
【0190】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.08(s,9H),1.35(s,6H),3.89(s,6H),6.49(s,1H),6.82(s,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),7.08(s,1H),8.14(d,J=8.8Hz,2H)ppm
IR(KBr);2295,2958,1615,1497,1314,1261,1085cm-1
【0191】
(実施例11)
【化92】
4−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−2−(p−メトキシフェニル)ベンズ[d]オキサゾール−6−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔67〕)を95.1mg(0.24mmol)及びTPP1mgを塩化メチレン5mLに加え、酸素雰囲気下、可視光照射(940W Naランプ)を30分行った。反応溶液を濃縮後、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの3:1混合溶媒により流しだした後、塩化メチレンとヘキサンの混合溶媒で再結晶したところ、5−t−ブチル−1−(4−ヒドロキシ−2−(p−メトキシフェニル)ベンズ[d]オキサゾール−6−イル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔68〕)を95.8mg、収率93.1%で無色微粒状晶として得た。
【0192】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.03(s,9H),1.18(s,3H),1.41(s,3H),4.20(qAB,J=8.3Hz,2H),3.89(s,3H),6.99−7.03(m,2H),7.02(d,J=1.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.49(d,J=1.0Hz,1H),8.13−8.16(m,2H)ppm
IR(KBr);3419,2968,1614,1498,1314,1258,1092cm-1
【0193】
(参考例51)
【化93】
窒素雰囲気下室温で、5−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔52〕)を3.38g(9.69mmol)を溶解させたTHF溶液を、−78℃にて10分攪拌した。ついで、1.60Mブチルリチウム溶液6.9mL(11.0mmol)を加え、10分攪拌した後、N−メチルホルムアニリド1.4mL(11.3mmol)に加え、1時間攪拌した。その反応溶液に少量のH2 Oを滴下して反応を停止し、1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、先の有機層と合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒により流しだしたところ、4−t−ブチル−5−(4−ホルミル−3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔69〕)を1.94g(6.73mmol)、収率65.6%で黄色油状物として得た。
【0194】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.07(s,9H),1.35(s,6H),3.90(s,3H),3.94(s,2H),6.92(d,J=1.5Hz,1H),6.99(dd,J=7.8 and 1.5Hz,1H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),10.45(s,1H)ppm
IR(liquid film);2957,2866,1685,1601,1567,1464,1405,1314,1230,1053cm-1
Mass(m/z,%);288(M+ ,26),273(100),217(39),163(37),135(16)
【0195】
(参考例52)
【化94】
窒素雰囲気下室温で、4−t−ブチル−5−(4−ホルミル−3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔69〕)を1.70g(5.89mmol)を溶解させたDMF溶液に、リチウムクロライド2.53g(59.7mmol)を加え、170℃にして10時間還流した。その反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒により流しだしたところ、5−(4−ホルミル−3−ヒドロキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔70〕)を1.29g(4.70mmol)、収率79.8%で無色針状晶として得た。
【0196】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.07(s,9H),1.33(s,6H),2.63(s,3H),3.88(s,2H),6.85(dd,J=8.3 and 1.5Hz,1H),6.94(d,J=1.5Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),12.24(s,1H)ppm
IR(KBr);3194,2955,2864,1669,1616,1557,1461,1383,1300,1180,1055,821cm-1
Mass(m/z,%);274(M+ ,24),259(100),203(44),149(38),121(11),77(5),56(16)
【0197】
(参考例53)
【化95】
室温において、5−(4−ホルミル−3−ヒドロキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔70〕)を545mg(1.99mmol)を溶解させたエタノール溶液に、炭酸水素ナトリウム255mg(3.04mmol)を加えた後、塩化ヒドロキシルアンモニウム209mg(3.01mmol)を加え、90℃にして30分還流した。その反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒により流しだしたところ、4−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−(1−ヒドロキシイミノメチル)フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔71〕)を520mg(1.80mmol)、収率90.5%で無色粒状晶として得た。
【0198】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.07(s,9H),1.33(s,6H),3.87(s,2H),6.84−6.89(m,1H),6.92−6.97(m,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),7.18(s,1H),8.21(s,1H),9.71(s,1H)ppm
13CNMR(100MHz,CDCl3 );δ27.3,32.5,32.5,47.3,83.2,116.2,118.4,121.5,126.5,130.2,139.0,148.8,152.6,156.7ppm
IR(KBr);3352,2962,2871,1621,1560,1467,1365,1200,1042,996,821cm-1
【0199】
(実施例12)
【化96】
酸素雰囲気下、0℃において、4−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−(1−ヒドロキシイミノメチル)フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔71〕)を45.4mg(0.157mmol)を溶解させた塩化メチレン溶液に、TPP2.1mg(3.42×10-3mmol)を加えた後、可視光照射(940W Naランプ)を1時間行った。反応溶液を濃縮後、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒により流しだしたところ、5−t−ブチル−1−(3−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシイミノメチル)フェニル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔72〕)を47.6mg(0.148mmol)、収率94.3%で無色粒状晶として得た。
【0200】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.01(s,9H),1.15(s,3H),1.37(s,3H),3.82(d,J=8.6Hz,1H),4.58(d,J=8.6Hz,1H),7.19−7.23(m,3H),7.24−7.27(m,1H),8.24(s,1H),9.76(s,1H)ppm
IR(KBr);3415,2971,1623,1566,1467,1373,1200,1033,1002,819cm-1
【0201】
(参考例54)
【化97】
窒素雰囲気下室温で、4−t−ブチル−5−(4−ホルミル−3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔69〕)を1.37g(4.75mmol)を溶解させたTHF溶液を、−78℃にて、1.40Mメチルリチウム5.1mL(7.14mmol)を加え、1時間攪拌した。その反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、塩化メチレンとヘキサンの混合溶媒で再結晶し、さらに、再結晶の濾液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒により流しだしたところ、4−t−ブチル−5−(4−(1−ヒドロキシエチル)−3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔73〕)を1.27g(4.17mmol)、収率87.8%で無色針状晶として得た。
【0202】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.06(s,9H),1.34(s,6H),1.49(d,J=6.4Hz,3H),2.60(d,J=4.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.87(s,2H),5.08(m,1H),6.79(s,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=7.6Hz,1H)ppm
IR(KBr);3491,2962,2870,1651,1604,1461,1402,1229,1129,1088,859cm-1
Mass(m/z,%);304(M+ ,5),303(9),287(19),271(100),177(14),161(69),149(10),135(11),111(23),55(88)
【0203】
(参考例55)
【化98】
室温で、4−t−ブチル−5−(4−(1−ヒドロキシエチル)−3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔73〕)を1.03g(3.38mmol)を溶解させたベンゼン溶液に、二酸化マンガン5.11g(58.8mmol)を加え、30分攪拌した。さらに、二酸化マンガン1.91g(22.0mmol)を加え、2日間攪拌した。その反応溶液をセライト濾過し、その濾液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒により流しだしたところ、5−(4−アセチル−3−メトキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔74〕)を878mg(2.90mmol)、収率85.6%で無色油状物として得た。
【0204】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.07(s,9H),1.34(s,6H),2.61(d,J=4.9Hz,1H),3.90(s,2H),3.92(s,3H),6.89(d,J=1.3Hz,1H),6.95(dd,J=7.8 and 1.3Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2957,2868,1676,1600,1464,1401,1232,1174,1052,833cm-1
Mass(m/z,%);302(M+ ,27),287(100),231(40),203(14),177(78),149(9),135(6),55(48)
【0205】
(参考例56)
【化99】
窒素雰囲気下、室温で、5−(4−アセチル−3−メトキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔74〕)を152mg(0.503mmol)を溶解させたDMF溶液に、リチウムクロライド214mg(5.05mmol)を加え、170℃にして6時間30分還流した。その反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1の混合溶媒により流しだしたところ、5−(4−アセチル−3−メトキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔75〕)を113mg(0.392mmol)、収率77.6%で褐色油状物として得た。
【0206】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.07(s,9H),1.33(s,6H),2.63(s,3H),3.88(s,2H),6.85(dd,J=8.3 and 1.5Hz,1H),6.94(d,J=1.5Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),12.24(s,1H)ppm
IR(liquid film);3257,2957,2826,1641,1469,1366,1178,1053,800cm-1
【0207】
(参考例57)
【化100】
室温において、5−(4−アセチル−3−ヒドロキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔75〕)を113mg(0.392mmol)を溶解させたエタノール溶液に、炭酸水素ナトリウム49.3mg(0.587mmol)を加えた後、塩化ヒドロキシルアンモニウム42.0mg(0.604mmol)を加え、100℃にして1時間還流した。さらに、塩化ヒドロキシルアンモニウム113.7mg(0.197mmol)を加え、15分還流した。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1の混合溶媒により流しだしたところ、4−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−(1−ヒドロキシイミノエチル)フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔76〕)を98.1mg(0.323mmol)、収率82.5%で無色針状晶として得た。
【0208】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.07(s,9H),1.33(s,6H),2.35(s,3H),3.87(s,2H),6.84(dd,J=8.3 and 1.5Hz,1H),6.92(d,J=1.5Hz,1H),7.24(s,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),11.11(s,1H)ppm
13CNMR(100MHz,CDCl3 );δ10.8,27.3,32.5,32.5,47.2,83.2,118.3,118.9,120.9,126.2,127.1,138.5,149.0,157.0,159.1ppm
IR(KBr);3316,2955,2723,1618,1559,1465,1176,1041,813cm-1
【0209】
(実施例13)
【化101】
酸素雰囲気下、0℃において、4−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−(1−ヒドロキシイミノエチル)フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔76〕)を96.8mg(0.319mmol)を溶解させた塩化メチレン溶液に、TPP1.5mg(2.44×10-3mmol)を加えた後、可視光照射(940W Naランプ)を1時間行った。反応溶液を濃縮後、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1混合溶媒により流しだしたところ、5−t−ブチル−1−(3−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシイミノエチル)フェニル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔77〕)を92.0mg(0.274mmol)、収率85.9%で無色針状晶として得た。
【0210】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.01(s,9H),1.15(s,3H),1.37(s,3H),2.37(s,3H),3.82(d,J=8.1Hz,1H),4.58(d,J=8.1Hz,1H),7.18(dd,J=8.1 and 1.8Hz,1H),7.23(d,J=1.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),11.18(s,1H)ppm
13CNMR(100MHz,CDCl3 );δ10.9,18.5,25.0,26.9,36.8,45.6,80.3,105.2,116.3,117.5,119.1,119.4,127.2,138.5,157.1,159.2ppm
IR(KBr);3377,2978,2897,1623,1570,1476,1390,1218,1117,1004,871cm-1
【0211】
(参考例58)
【化102】
窒素雰囲気下室温で、5−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔52〕)を2.05g(6.04mmol)を溶解させたTHF溶液を、−78℃にて25分攪拌した。ついで、1.60Mブチルリチウム溶液4.2mL(6.72mmol)を加え、25分攪拌した後、ベンズアルデヒド0.8mL(7.87mmol)に加え、1時間攪拌した。その反応溶液に少量のH2 Oを滴下して反応を停止し、飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒により流しだしたところ、4−t−ブチル−5−(4−(1−ヒドロキシベンジル)−3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔78〕)を1.49g(4.07mmol)、収率67.4%で無色油状物として得た。
【0212】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.06(s,9H),1.33(s,6H),2.96(d,J=5.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.87(s,2H),6.03(d,J=5.9Hz,1H),6.80(d,J=1.5Hz,1H),6.90(dd,J=7.8 and 1.5Hz,6H),7.18−7.38(m,6H)ppm
IR(liquid film);3445,2956,1651,1604,1459,1401,1230,1048,794cm-1
【0213】
(参考例59)
【化103】
室温で、4−t−ブチル−5−(4−(1−ヒドロキシベンジル)−3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔78〕)を1.31g(3.57mmol)を溶解させたベンゼン溶液に、二酸化マンガン7.73g(88.9mmol)を加え、6時間攪拌した。その反応溶液をセライト濾過し、その濾液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒により流しだしたところ、5−(4−ベンゾイル−3−メトキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔79〕)を1.05g(2.88mmol)、収率80.7%で無色柱状物として得た。
【0214】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.01(s,9H),1.36(s,6H),3.73(s,3H),3.92(s,2H),6.92(d,J=1.1Hz,1H),7.00(dd,J=7.7 and 1.1Hz,1H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),7.42(t,J=7.8Hz,2H),7.55(t with fine coupling,J=7.8Hz,1H),7.80(dd,J=7.8 and 1.5Hz,2H)ppm
IR(KBr);2957,2871,1657,1600,1455,1399,1250,1178,1048,836cm-1
【0215】
(参考例60)
【化104】
窒素雰囲気下、室温で、5−(4−ベンゾイル−3−メトキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔79〕)を903mg(2.48mmol)を溶解させたDMF溶液に、リチウムクロライド1.06g(25.0mmol)を加え、170℃にして一昼夜還流した。その反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1の混合溶媒により流しだしたところ、5−(4−ベンゾイル−3−ヒドロキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔80〕)を843mg(2.41mmol)、収率97.2%で淡黄色油状物として得た。
【0216】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.09(s,9H),1.34(s,6H),3.89(s,2H),6.82(dd,J=8.1 and 1.6Hz,1H),7.04(d,J=1.6Hz,1H),7.46−7.61(m,4H),7.68(d with fine coupling,J=7.68Hz,1H),12.01(s,1H)ppm
IR(liquid film);3230,2958,2868,1626,1575,1492,1335,1221,1177,1052,703cm-1
【0217】
(参考例61)
【化105】
室温において、5−(4−ベンゾイル−3−ヒドロキシフェニル)−4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔80〕)を673mg(1.92mmol)を溶解させたエタノール溶液に、炭酸水素ナトリウム24.8mg(2.95mmol)を加えた後、塩化ヒドロキシルアンモニウム203mg(2.92mmol)を加え、100℃にして2時間30分還流した。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1の混合溶媒により流しだしたところ、4−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−(1−ヒドロキシイミノベンジル)フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔81〕)を340mg(0.930mmol)、収率48.4%で無色粒状晶として得た。
【0218】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.07(s,9H),1.31(s,6H),3.85(s,2H),6.68(dd,J=8.3 and 1.5Hz,1H),6.77(d,J=8.3Hz,1H),6.97(d,J=1.5Hz,1H),7.14(s,1H),7.33(dd,J=7.6and 1.7Hz,2H),7.46−7.56(m,3H),10.89(s,1H)ppm
13CNMR(100MHz,CDCl3 );δ27.3,32.5,32.5,47.2,83.1,118.4,118.7,120.7,126.2,128.4,128.5,129.2,130.0,131.0,138.8,148.9,157.4,161.5ppm
IR(KBr);3305,2956,2871,1612,1561,1461,1386,1224,1179,1046,731cm-1
【0219】
(実施例14)
【化106】
酸素雰囲気下、0℃において、4−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−(1−ヒドロキシイミノベンジル)フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔81〕)を108mg(0.296mmol)を溶解させた塩化メチレン溶液に、TPP1.4mg(2.28×10-3mmol)を加えた後、可視光照射(940W Naランプ)を1時間行った。反応溶液を濃縮後、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1混合溶媒により流しだしたところ、5−t−ブチル−1−(3−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシイミノベンジル)フェニル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔82〕)を105mg(0.264mmol)、収率89.2%で無色粒状晶として得た。
【0220】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.01(s,9H),1.14(s,3H),1.35(s,3H),3.79(d,J=8.1Hz,1H),4.56(d,J=8.1Hz,1H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),7.12(s,1H),7.28−7.35(m,3H),7.46−7.58(m,3H),10.93(s,1H)ppm
IR(KBr);3374,2973,1615,1565,1391,1316,1220,1037,1002,795,701cm-1
【0221】
(試験例1)
実施例1で得られた5−t−ブチル−4,4−ジメチル−1−(4−ヒドロキシベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔10〕)の1.00×10-5M DMSO溶液1mLを、テトラブチルアンモニウムフルオライドの1.00×10-2M DMSO溶液2mLに25℃で加え、そのときの発光を蛍光分析計で測定した。このときの発光量子収率は0.24と見積もられ、発光の半減期は28秒、λmax は453nmであった。
【0222】
(試験例2)
実施例3で得られた5−t−ブチル−1−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)ベンゾフラン−2−イル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔19〕)についても試験例1と同様の測定を行った。このときの発光のλmax は620nm、発光の半減期は0.19秒であり、発光の量子収率は1.1×10-3と見積もられた。
【0223】
(試験例3)
実施例4〜6で合成された化合物も試験例1と同様の操作によって、発光の特性を調べた。その結果、5−t−ブチル−1−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)ベンゾチオフェン−2−イル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔26〕)の発光のλmax は628nm、発光の半減期は0.062秒であり、発光の量子収率は7.4×10-3と見積もられ、5−t−ブチル−1−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)−3−エトキシベンゾフラン−2−イル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔37〕)の発光のλmax は620nm、発光の半減期は0.62秒であった。さらに、5−t−ブチル−1−(5−(t−ブチルジメチルシロキシ)−3−エトキシベンゾチオフェン−2−イル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔46〕)の発光のλmax は600nm、発光の半減期は0.11秒であり、発光の量子収率は4.9×10-2と見積もられた。
【0224】
(試験例4)
実施例7で得られた5−t−ブチル−1−(3−ヒドロキシ−4−(モルホリンカルボニル)フェニル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔56〕)の1.00×10-4M DMSO溶液1mLを、テトラブチルアンモニウムフルオライドの1.00×10-1M DMSO溶液2mLに25℃で加え、そのときの発光を蛍光分析計で測定した。このときの発光量子収率は0.024と見積もられ、発光の半減期は282秒、λmax は472nmであった。
【0225】
(試験例5)
実施例7で得られた5−t−ブチル−1−(3−ヒドロキシ−4−(モルホリンカルボニル)フェニル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔56〕)の1.00×10-4M DMSO溶液1mLを、水酸化ナトリウムの1.00×10-1M DMSO溶液2mLに25℃で加え、そのときの発光を蛍光分析計で測定した。このときの発光量子収率は0.0024と見積もられ、発光の半減期は5990秒、λmax は472nmであった。
【0226】
(試験例6)
実施例8で得られた5−t−ブチル−1−(3−ヒドロキシ−4−(4,4−ジメチル−4、5−ジヒドロオキサゾール−1−イル)−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔60〕)についても試験例4及び5と同様に測定を行ったところ、テトラブチルアンモニウムフルオライドで処理した時の発光量子収率は0.19と見積もられ、発光の半減期は422秒、λmax は482nmであり、水酸化ナトリウムで処理を行った時は、発光量子収率は0.044と見積もられ、発光の半減期は11300秒、λmax は476nmであった。
【0227】
【本発明の効果】
本発明の1,2−ジオキセタン誘導体(I)は、量子収率の高い安定な発光を示すことができ、かつ熱的安定性が高いため冷蔵保存によっては1年後に分解産物が全く見られないほど安定な化合物である。よって、発光の測定を簡便に効率良く行うことができ、例えば、臨床検査の分野等で有用である。
特に、本発明の1,2−ジオキセタン誘導体が前記式(B)を有するものである場合、
高い熱的安定性と高い発光効率を併せ持つだけでなく、従来の1,2−ジオキセタン誘導体の発光波長(400〜500nm)よりも長波長側へシフトしたものであり、赤みを帯びているので、機器等により従来の発光と明確に区別できるだけでなく、目視によっても従来のものと識別でき、従って、ほかの発光特性を有する化合物と併用することによって、臨床検査における自動測定の際に他項目の測定を行うことができる。
また、本発明の1,2−ジオキセタン誘導体が前記式(C)を有するものである場合、高い熱的安定性と高い発光効率を併せ持つだけでなく、プロトン性溶媒中においてエンハンサー自体及びエンハンサーを加える操作等を省くことができるため費用、時間の節約をすることができる。
Claims (10)
- 一般式
- R1 、R2 及びR3 が置換基を有していてもよい炭素数1〜20個の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、R4 及びR5 が水素原子である請求項1乃至2のいずれか1項に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- R1 、R2 及びR3 が炭素数1〜4のアルキル基である請求項3に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- YがN−R12であり、Zが−OR13であり、R12とR13とが一体となり、5〜7員環を形成するものである請求項1乃至4のいずれか1項に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- 請求項1乃至8のいずれか1項に記載の1,2−ジオキセタン誘導体を含有してなることを特徴とする免疫測定試薬。
- 請求項9に記載の免疫測定試薬を使用することを特徴とする免疫測定方法。
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