DE69831268T2 - Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen wirkstoffeflusses - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung die transdermale Abgabe bzw. Zufuhr („delivery") und das transdermale Proben („sampling") von Stoffen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die transdermale Abgabe oder Lieferung von Stoffen, wie beispielsweise Peptiden oder Proteinen, durch die Haut, sowie das transdermale Proben von Stoffen aus dem Körper, wie beispielsweise von Glukose, anderen Körper-Analyten und Missbrauchssubstanzen, wie beispielsweise Alkohol und illegalen Drogen.
- Stand der Technik
- Das Interesse an der transdermalen Abgabe von heilsamen Stoffen mit hohem Molekulargewicht, wie beispielsweise Peptiden, Proteinen und Oligonukleotiden an den menschlichen Körper wächst fortwährend, zusammen mit der steigenden Anzahl von medizinisch nützlichen Peptiden, Proteinen und Oligonukleotiden, die in großen Mengen und reiner Form erhältlich werden. Die transdermale Abgabe oder Zufuhr von Peptiden, Proteinen und Oligonukleotiden ist immer noch mit signifikanten Problemen konfrontiert. In vielen Fällen ist die Rate der Abgabe oder des Flusses solcher Stoffe durch die Haut aufgrund ihrer großen Größe/ihres großen Molekulargewichtes und der daraus resultierenden Unfähigkeit, durch natürliche Durchgänge (Poren, Haarfollikel, etc.) durch die Haut zu gelangen, ungenügend, um einen erwünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Darüber hinaus sind Polypeptide und Proteine während des Durchdringens der Haut, bevor sie die Zielzellen erreichen, leicht abbaubar. Der passive Fluss von wasserlöslichen kleinen (z.B. 200 bis 500 Dalton) Stoff-Molekülen ebenfalls oft beschränkt.
- Ein Verfahren zum Erhöhen der transdermalen Zufuhr von Stoffen beruht auf dem Anlegen eines elektrischen Stroms über die Körperoberfläche oder "Elektrotransport". "Elektrotransport" bezeichnet im Allgemeinen die Passage eines heilsamen Stoffes, z.B. eines Medikamentes oder eines Medikamentenvorläufers, durch eine Körperoberfläche, wie beispielsweise die Haut, Schleimhäute, Nägel und dergleichen. Der Transport des Stoffes wird induziert oder verstärkt durch das Anlegen eines elektrischen Potentials, welches zu einem elektrischen Strom führt, der den Stoff zuführt oder die Zufuhr des Stoffes verstärkt. Der Elektrotransport von Stoffen durch eine Körperfläche kann auf verschiedene Weisen erreicht werden. Ein viel benutzter Elektrotransportprozess, lontophorese, beinhaltet den elektrisch induzierten Transport von geladenen Ionen. Elektroosmose, eine andere Art eines Elektrotransportprozesses, beinhaltet die Bewegung eines Lösungsmittels mit dem Stoff durch eine Membran unter Einfluss eines elektrischen Feldes. Elektroporation, noch eine weitere Art von Elektrotransport, beinhaltet die Passage eines Stoffes durch Poren, die gebildet werden, indem elektrische Hochspannungspulse auf eine Membran ausgeübt werden. In vielen Fällen kann mehr als einer dieser Prozesse simultan in unterschiedlichen Ausmaßen auftreten. Dementsprechend wird dem Begriff "Elektrotransport" hier die weitestmögliche Interpretation zugedacht, so dass der den elektrisch induzierten oder verstärkten Transport von mindestens einem geladenen oder ungeladenen Stoff, oder Mixturen derselben, einschließt, unabhängig von dem spezifischen Mechanismus bzw. Mechanismen, durch die der Stoff tatsächlich transportiert wird. Elektrotransport-Zufuhr erhöht allgemein die Zufuhr des Stoffes, insbesondere die Zufuhrraten von Spezien mit großem Molekulargewicht (z.B. Polypeptiden), im Vergleich zu einer passiven oder nicht elektrisch unterstützten transdermalen Zufuhr. Dennoch sind weitere Steigerungen in der transdermalen Zufuhrrate und Verringerungen im Abbau von Polypeptiden während der transdermalen Zufuhr höchst erstrebenswert.
- Ein Verfahren zum Steigern der transdermalen Zufuhrrate des Stoffes schließt das Vorbehandeln der Haut mit einem Haut-Durchdringungs-Steigerer ein, oder das gleichzeitige Abgeben desselben zusammen mit dem heilsamen Stoff ein. Der Begriff "Durchdringungs-Steigerer" wird hier in einem weiten Sinne verwendet, um eine Substanz zu beschreiben, welche, wenn sie auf eine Körperoberfläche, durch welche der Stoff zugeführt wird, appliziert wird, den Fluss durch diese steigert. Der Mechanismus kann eine Verringerung des elektrischen Widerstandes der Körperoberfläche für eine Passage des Stoffes durch diese hindurch einschließen, eine Steigerung in der Permselektivität und/oder Permeabilität der Körperoberfläche, die Erzeugung von hydrophilen Durchgängen durch die Körperoberfläche und/oder eine Verringerung des Abbaus des Stoffes (z.B. Abbau durch Hautenzyme) während des Elektrotransports.
- Es gab außerdem viele Versuche, die Haut mechanisch zu brechen, um den transdermalen Fluss zu steigern, wie beispielsweise US-Patent Nr. 3,814,097 von Ganderton et al., 5,279,544 von Gross et al., 5,250,023 von Lee et al., 3,964,482 von Gerstel et al., US-Patent Nr. Re 25,637 von Kravitz et al., und PCT-Anmeldung WO 96/37155. Diese Vorrichtungen verwenden typischerweise im Allgemeinen röhrenförmige oder zylindrische Strukturen, obwohl Gerstel die Verwendung anderer Formen offenbart, um in die äußere Schicht der Haut zu stechen. Die Stechelemente, die in diesen Referenzen offenbart sind, erstrecken sich senkrecht von einem dünnen flachen Element, wie beispielsweise einem Kissen oder einem Metallblech.
- In jüngerer Zeit wurden Versuche unternommen, die kleinen Stechelemente solcher Vorrichtungen in der Haut zu verankern, um die das Medikament übermittelnden Durchgänge offen zu halten, wobei die Durchgänge durch das stratum corneum durch die Mikroprotrusionen geschnitten werden. Man vergleiche beispielsweise Cormier, et al., WO 97/48440. Leider ist aufgrund der extrem geringen Größe der Mikroprotrusionen das Ausbilden von Widerhaken und ähnlichen Verankerungselementen an den Mikroprotrusionen problematisch.
- Die Mikroprotrusions-Matrizen bzw. -Arrays, die in der WO 97/48440 offenbart sind, sind in der Form eines dünnen Metallblechs, welches eine Mehrzahl von durch dieses durchgehenden, Stoff übermittelnden Öffnungen aufweist. Das Blech bzw. die Schicht hat eine hautproximale Fläche und eine hautdistale Fläche. Eine Mehrzahl von geätzten und gestanzten Mikroprotrusionen erstreckt sich ungefähr senkrecht von der hautdistalen Fläche der Schicht. Ein Reservoir, das geeignet ist, (im Falle des Zuführens des Stoffes) den Stoff zu enthalten oder (im Falle des Probens des Stoffes) zu empfangen, ist an der hautdistalen Fläche der Schicht angeordnet. Die Mikroprotrusions-Matrix und das Stoffreservoir werden dann auf die Hautoberfläche gedrückt und unter Verwendung einer haftenden Auflage oder ähnlichen Befestigungsmitteln auf der Haut gehalten, wie in
1 gezeigt ist. Somit wird das Schichtelement6 , welches die Mikroprotrusionen4 , die sich von einer hautdistalen Fläche derselben erstrecken, aufweist, auf die Haut gesetzt, wobei die Mikroprotrusionen4 in die Hautoberfläche eindringen. Das Stoffreservoir27 ist auf der hautdistalen Seite der Schicht6 gezeigt. Die Struktur wird auf der Haut30 durch eine Auflage3 , die eine haftende Beschichtung zumindest an ihren peripheren Flächen9 hat, auf der Haut30 an ihrem Ort gehalten. - Das Stoffreservoir
27 in der Vorrichtung von1 tendierte dazu, aus weichen, nachgiebigen Materialien, wie beispielsweise Gels zu bestehen. Solche weichen, nachgiebigen, und sogar fließfähigen Materialien wurden in Verbindung mit dem Schichtelement6 bevorzugt, da das Gelmaterial leicht in die Öffnungen des Schichtelementes6 fließen konnte, um mit der Haut30 in direkten Kontakt zu kommen. - Eine Vorrichtung nach dem Oberbegriff von Anspruch 1 ist aus dem Dokument US-A-3964482 bekannt.
- Beschreibung der Erfindung
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zum Einführen oder Entnehmen eines Stoffes durch eine Körperoberfläche nach Anspruch 1 angegeben.
- Vorzugsweise hat das Gehäuse in einer Richtung, die senkrecht zu der gestochenen Körperoberfläche steht, eine Kompressibilität von weniger als ungefähr 50 μm. Höchst vorzugsweise besteht das Gehäuse aus einem porösen gesinterten Polyethylen hoher Dichte oder einem offenzelligen Polyurethanschaum mit einer Kompressibilität von weniger als ungefähr 25 μm und einem Hohlraumvolumen von ungefähr 10 bis 60%.
- Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung kann in Verbindung mit der Abgabe bzw. Zufuhr eines Stoffes, dem Proben eines Stoffes oder beidem verwendet werden. Insbesondere wird die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit der transdermalen Abgabe bzw. Zufuhr (delivery") von Medikamenten, dem transdermalen Proben von Analyten oder beidem verwendet. Abgabevorrichtungen zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung umfassen, ohne auf diese beschränkt zu sein, Elektrotransportvorrichtungen, passive Vorrichtungen, osmotische Vorrichtungen und druckgetriebene Vorrichtungen. Probungsvorrichtungen zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung umfassen, ohne auf diese beschränkt zu sein, rückwärts gerichtete Elektrotransportvorrichtungen, passive Vorrichtungen, mit negativem Druck getriebene Vorrichtungen und osmotische Vorrichtungen.
- Kurzbeschreibung der Figuren
- In den Figuren beziehen sich gleiche Bezugszeichen auf gleiche Elemente in den verschiedenen Zeichnungen.
1 ,2 und5 bis24 offenbaren keine Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. -
1 ist eine Querschnittsansicht einer Vorrichtung nach dem Stand der Technik zum Zeitpunkt des Eindringens in die Haut; -
2 ist die Vorrichtung von1 zu einem späteren Zeitpunkt, wobei das Herausziehen der Mikroprotrusionen aus der Körperoberfläche gezeigt ist; -
3 ist eine vergrößerte Querschnittsansicht eines inkompressiblen Reservoirgehäuses und eines Haut-Durchdringungselementes der vorliegenden Erfindung entlang der Linie III-III von4 ; -
4 ist eine Draufsicht auf die Vorrichtung von3 , wobei die Befestigungsauflage zur Erleichterung der Illustration entfernt wurde; -
5 ist eine vergrößerte perspektivische Ansicht der Unterseite eines Haut-Durchdringungselementes; -
6 ,8 und9 sind Draufsichten auf ein inkompressibles Gehäuse und ein Haut-Durchdringungselement, wobei die Befestigungsauflage zur Erleichterung der Illustration entfernt wurde; -
7 ist eine perspektivische Explosionsdarstellung eines integralen inkompressiblen Gehäuses und Haut-Durchdringungselementes mit einer Befestigungsauflage; -
10 ist eine Seitenansicht eines inkompressiblen Reservoirgehäuses und Haut-Durchdringungselementes; -
11 ist eine Draufsicht auf ein inkompressibles Reservoirgehäuse der vorliegenden Erfindung, wobei die Befestigungsauflage zur Erleichterung der Illustration entfernt wurde; -
12 ist eine perspektivische Ansicht eines inkompressiblen Reservoirs; -
13 ist eine perspektivische Ansicht eines inkompressiblen Reservoirgehäuses; -
14 ist eine perspektivische Ansicht eines Reservoirgehäuses; -
15 ist eine perspektivische Explosionsdarstellung eines Elektrotransport-Abgabe-/-Probungssystems für einen Stoff; -
16 ist eine Unteransicht des Elektrotransport-Abgabe-/-Probungssystems für einen Stoff von15 ; -
17 ist eine rechte Seitenansicht des Elektrotransport-Abgabe-/-Probungssystems für einen Stoff von15 ; -
18 ist eine Hinteransicht des Elektrotransport-Abgabe-/-Probungssystems für einen Stoff von15 ; -
19 ist eine Querschnittsansicht entlang der Linie 19-19 des Elektrotransport-Abgabe-/-Probungssystems für einen Stoff von17 ; -
20 ist eine diagrammatische Querschnittsansicht eines passiven Abgabe-/Probungssystems für einen Stoff; -
21 ist eine perspektivische Explosionszeichnung eines anderen integralen inkompressiblen Reservoirgehäuses und Haut-Durchdringungselementes; -
22 ist ein Graph, der den Prozentsatz von Durchgängen zeigt, die eine Stunde nach der Applikation der Mikroprotrusions-Matrizen in die Haut von lebendigen haarlosen Meerschweinchen gefärbt sind; -
23 ist ein Graph, der das Schließen von Durchgängen als Funktion der Zeit nach der Applikation der Mikroprotrusions-Matrizen in die Haut von lebendigen haarlosen Meerschweinchen zeigt; und -
24 ist ein weiterer Graph, der das Verschließen von Durchgängen als Funktion der Zeit nach der Applikation von Mikroprotrusions-Matrizen in die Haut von lebendigen haarlosen Meerschweinchen zeigt. - Ausführungsformen der Erfindung
- Im Folgenden wenden wir uns den Zeichnungen im Detail zu. Die Vorrichtung
2 der vorliegenden Erfindung ist allgemein in3 gezeigt und umfasst ein haut durchdringendes Schichtelement oder Plattenelement („sheet member")6 und ein Gehäuse15 . Die Vorrichtung2 wird verwendet, um die transdermale Zufuhr bzw. das Abgeben oder das Probennehmen eines Stoffes zu steigern. Die Begriffe "Substanz", „Stoff' und "Medikament" werden hier miteinander austauschbar verwendet und umfassen in einem weiten Sinne physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen zum Hervorrufen eines lokalisierten oder systemischen Effektes oder mehrerer Effekte bei Säugetieren, darunter Menschen und Primaten, vogelartiger Tiere, wertvoller zahmer Haus-, Sport- oder Landwirtschaftstiere, oder zum Verabreichen an Labortiere, wie beispielsweise Mäuse, Ratten, Meerschweinchen und dergleichen. Diese Begriffe schließen außerdem Substanzen wie Glukose, andere Körperanalyte, die in dem Gewebe zu finden sind, interstitielle Flüssigkeit und/oder Blut, Alkohol, erlaubte Substanzen und unerlaubte Drogen etc. ein, die durch die Haut getestet werden können. - Die Haupbarriere für den transdermalen Fluss von Stoffen (z.B. von Medikamenten, die zuzuführen sind, oder Analyten, die als Probe genommen werden sollen) ist die äußerste Hautschicht (d.h., das stratum corneum). Der innere Teilbereich der Epidermis umfasst im Wesentlichen drei Schichten, die üblicherweise als stratum granulosum, stratum malpighii, und als stratum derminativum bezeichnet werden. Die Vorrichtung
2 umfasst ein festes Halteelement15 und ein nachgiebiges Schichtelement („sheet member")6 (siehe5 , in der sich die Vorrichtung2 in einer umgekehrten Stellung befindet, um die Mikroprotrusionen zu zeigen), das eine Mehrzahl von Mikroprotrusionen4 hat, die sich von ihm nach außen erstrecken. Die Vorrichtung2 wird gegen einen Bereich der Haut gedrückt, durch welchen ein Stoff transdermal verabreicht oder als Probe genommen werden soll. Die Mikroprotrusionen4 bilden winzige Schlitze in der Haut und durchdringen zumindest das stratum corneum, so dass der Stoff durch die Haut mit wenig oder keinem Widerstand geführt wird. Typischerweise treten die Mikroprotrusionen in eine Tiefe von bis zu 500 μm in die Haut ein, noch typischerweise in eine Tiefe von 50 bis 300 μm. Die Mikroprotrusionen4 können Mikroklingen (3 und5 ), Nadeln (nicht gezeigt) oder irgendwelche aus einer Mannigfaltigkeit von Konfigurationen zum Perforieren der Haut oder Körperoberfläche sein. Die Mikroprotrusionen4 durchdringen das stratum corneum der Epidermis, wenn Druck auf die Oberseite (d.h. die hautdistale Seite) des Gehäuses15 ausgeübt wird, um die Verabreichung oder das Proben eines Stoffes durch eine Körperoberfläche zu steigern. Der Begriff "Körperoberfläche" bezieht sich in seiner vorliegenden Verwendung allgemein auf die Haut, Schleimhaut und Nägel eines Tieres oder eines Menschen, und auf die Außenfläche einer Pflanze. Die Mikroprotrusionen4 durchdringen die Körperoberfläche, um eine gute Übertragung von dem System in den Körper oder vice versa zu erzeugen. - Bei den in
3 bis5 gezeigten Ausführungsformen ist das Schichtelement6 mit einer Mehrzahl von Öffnungen8 ausgebildet, wobei eine jede Öffnung8 wenigstens eine Mikroprotrusion4 entlang seines Umfangs hat. Die Mikroprotrusionen4 schneiden Mikroschlitze in das stratum corneum, wodurch sie den transdermalen Fluss des Stoffes steigern, der aus den den Stoff enthaltenden oder sammelnden Reservoiren27 , welche durch die Mehrzahl von Hohlräumen7 beherbergt werden, entlassen bzw. in ihnen gesammelt wird. - Das Schichtelement
6 kann aus Metall, Silikon oder Plastik bestehen, obwohl Metallen wie Edelstahl und Titan der Vorzug zu geben ist. Das Schichtelement6 ist aufgrund seiner relativ geringen Dicke allgemein nachgiebig und flexibel. Wenn beispielsweise das Schichtelement6 aus einem Metall wie Edelstahl oder Titan besteht, hat das Schichtelement6 typischerweise eine Dicke von nur etwa 5 μm bis ungefähr 100 μm, und insbesondere typischerweise ungefähr 25 μm bis ungefähr 50 μm. - Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein im Wesentlichen inkompressibles Gehäuse
15 über das Schichtelement6 hinweg angeordnet (3 und4 ). Das Gehäuse15 ist dann mit einer haftenden Befestigungsauflage3 an der Körperoberfläche befestigt. Die Auflage3 (7 und10 ) besteht aus einem Schichtmaterial, welches das Gehäuse15 bedeckt und sich über den Umfangsrand des Gehäuses15 erstreckt, um einen Kontakt mit der Haut30 des Patienten herzustellen. Die Vorrichtung2 wird typischerweise an der Haut appliziert, indem die Vorrichtung2 in die Haut gedrückt wird, wodurch das Gewebe verlagert wird. In diesem Zustand haftet der Umfangsrand der Auflage3 an der Oberfläche der Haut, die die Vorrichtung2 umgibt, an. Dann wird der manuell ausgeübte Druck aufgehoben, was bewirkt, dass die Haut und das darunterliegende Gewebe teilweise in ihren Ausgangszustand zurückkehren. Jedoch hält die Auflage3 das Gehäuse15 eng gegen die Haut30 , was bewirkt, dass die Haut30 sich in einem teilweise verlagerten Zustand befindet, wie am besten in10 gezeigt ist. Da das Gehäuse15 im Wesentlichen inkompressibel ist, werden die Mikroprotrusionen4 in ihrer perforierenden Beziehung mit der Körperoberfläche gehalten, selbst während einer normalen Bewegung des Patienten. Unter Verwendung des inkompressiblen Gehäuses15 wird somit das Problem der Vorrichtungen aus dem Stand der Technik, nämlich das graduelle Zurückziehen der Mikroprotrusionen4 aus der Haut, wie in2 gezeigt ist, vermieden. Da das Reservoirgehäuse15 im Wesentlichen inkompressibel ist, kann eine sichere Niederhaltekraft ausgeübt werden, indem die Befestigungsauflage3 verwendet wird ohne das Stoff-Reservoirmaterial, welches typischerweise aus einer viskosen Flüssigkeit, einem Gel oder einem ähnlichen halbfesten/weichen Material besteht, zu veranlassen, zu fließen, oder sich auf andere Art zu verformen, wodurch gestattet würde, dass sich die Protrusionen4 aus der Haut zurückziehen, wie dies bei den Vorrichtungen aus dem Stand der Technik tendenziell der Fall war (1 und2 ). - Das in
3 und4 gezeigte Gehäuse ist eine inkompressible Struktur, die eine Mehrzahl von Hohlräumen7 bildet, die sich durch die Dicke des Trageelementes erstrecken, wobei die Hohlräume7 kollektiv das Reservoir27 (3 ) beherbergen, das zum Aufbewahren des abzugebenden Stoffes oder zum Aufnehmen des zu probenden Stoffes bestimmt ist. Zwischen den Hohlräumen7 befinden sich eine Mehrzahl von Trägern oder Querstücken („cross members")5 , die mit dem Schichtelement6 in Kontakt sind und sich über dessen Breite oder Länge erstrecken. Die Querstücke5 übertragen die Niederhaltekraft, die auf die Oberseite des Gehäuses15 durch die Auflage3 ausgeübt wird. Wenn sie mit einer transdermalen Elektrotransportvorrichtung verwendet werden, sind das Schichtelement6 und/oder das Gehäuse15 vorzugsweise elektrisch von den stromleitenden Elementen (z.B. den Elektroden) der Elektrotransportvorrichtung isoliert, um einen Kurzschluss des Medikamentenreservoirs zu vermeiden. Dies kann erreicht werden, indem elektrisch isolierende Materialien oder Beschichtungen für das Schichtelement6 und/oder das Gehäuse15 verwendet werden. - Die Auflage
3 kann aus einem Schichtmaterial hergestellt werden, was entweder elastisch oder inelastisch ist. Beispiele für inelastische Schichtmaterialien umfassen Polyethylenterephthalatfilme und andere mit Gewebe verstärkte Polymerfilme. Ein Beispiel für eine elastische Auflage ist MedparTM. Elastischen Schichtmaterialien für die Auflage ist der Vorzug zu geben. - In der vorliegenden Schrift bedeutet der Begriff "inkompressibel" unter Bezugnahme auf das Gehäuse
15 , dass das Gehäuse15 nur in einem geringen Ausmaß durch die Niederhaltekraft, die durch die Befestigungsauflage3 ausgeübt wird, senkrecht zur Hautoberfläche komprimiert wird. Vorzugsweise wird das Gehäuse 15 μm eine Strecke von weniger als 250 μm, und besonders vorzugsweise weniger als 50 μm komprimiert, wenn die Niederhaltekraft durch die Befestigungsauflage3 ausgeübt wird. - Das Gehäuse
15 kann aus einem jeden Material hergestellt werden, das die oben genannte niedrige Kompressibilität aufweist. Geeignete Materialien umfassen Metalle, Metalllegierungen, Keramiken, Gläser, inkompressible Kunststoffe, inkompressible polymerische Schaumstoffe, und inkompressible verstärkte (karbonfaserverstärkte) Polymere. Ein besonders bevorzugtes inkompressibles Gehäusematerial ist ein poröses gesintertes hochdichtes Polyethylen, das unter dem Handelsnamen Porex® der Firma Porex Technologies, Incorporate, aus Fairburn, GA verkauft wird. - Das Gehäuse
15 kann entweder steif oder flexibel sein, aber vorzugsweise ist es flexibel, so dass es sich leichter an eine Körperoberfläche eines Patienten (z.B. an die Haut am Arm eines Patienten) anpasst. Wenn das Gehäuse15 eine ebene hautproximale Fläche hat, hat das Gehäuse15 vorzugsweise die Fähigkeit, sich in Antwort auf die Niederhaltekraft, die durch die Auflage3 ausgeübt wird, in eine gekrümmte Form zu biegen. Am besten biegt sich das Gehäuse15 (in Antwort auf die angewandte Niederhaltekraft) derart, dass die hautproximale Fläche des Gehäuses15 einen Krümmungsradius von weniger als ungefähr 10 cm hat. Alternativ kann das Gehäuse in individuellen steifen Abschnitten angeordnet sein, wobei nebeneinander liegende Abschnitte scharnierartig aneinander befestigt sind. - Verschiedene Reservoirgehäuse
15 sind in3 bis4 und6 bis14 gezeigt. In3 bis4 ,6 bis9 und15 besteht das Gehäuse aus einer Umfangswand53 (z.B. einer ringförmigen Wand), die zumindest ein Querstück5 hat, das sich durch das Trageelement15 erstreckt, um eine Mehrzahl von Hohlräumen7 zu bilden, die das Reservoir für den Stoff beherbergen, und um die anliegende Niederhaltekraft im Wesentlichen gleichmäßig über das Schichtelement6 zu übertragen und ohne das Gehäuse15 zu komprimieren. Die Querstücke erstrecken sich in6 ,8 und15 im Wesentlichen diagonal durch das Volumen, das durch die äußere Wand des Gehäuses15 eingeschlossen ist. Der Begriff "diagonal", wie er hier verwendet wird, soll andere Ausführungsformen als Querstücke, die zwei Ecken einer geradlinigen Figur verbinden, beschreiben, die nicht benachbart sind oder durch zwei nicht benachbarte Ränder eines Polyeders verlaufen, wie aus den in den Figuren gezeigten Ausführungsformen deutlich wird. Wie zu sehen ist, umfassen die Querstücke schräge (8 ) und nicht-schräge (9 ) Querstücke, sowie wabenartige Konfigurationen (4 ). Die Anzahl von Querstücken hängt von einer Reihe von Faktoren ab, beispielsweise der relativen strukturellen Integrität oder Flexibilität des Schichtelementes6 und des Gehäuses15 , der Längs- oder Querabmessung des Gehäuses15 , der Größe des Hautkontakt-Bereiches des Stoffreservoirs und dem Volumen des Stoffreservoirs. Wenn ein Schichtelement6 verwendet wird, das aus einem dünnen Metall gebildet wird, beträgt der maximale Abstand zwischen benachbarten Querstücken5 im Gehäuse15 im Allgemeinen nicht mehr als ungefähr das Vierfache, und vorzugsweise nicht mehr als ungefähr das Zweifache des Abstandes zwischen benachbarten Mikroprotrusionen4 im Schichtelement6 .9 zeigt, dass das Gehäuse15 eine Mehrzahl von inneren ringförmigen Wänden umfassen kann, die durch die Querstücke5 mit der äußeren ringförmigen Wand53 verbunden sind. -
7 zeigt ein Schichtelement6 , bei dem die Mikroprotrusionen4 sich von einem den Körper berührenden Rand49 eines dünnen Schichtelementes6 nach außen erstrecken. In diesem Beispiel ist die Ebene des Schichtelementes6 während der Anwendung ungefähr senkrecht zur Körperoberfläche gerichtet. Das Schichtelemente6 hat eine Spiralkonfiguration, welche Hohlräume51 definiert, die zum Halten eines Stoff enthaltenden oder eines Stoff empfangenden Reservoirs (in7 nicht gezeigt) bestimmt sind. Es können ein Aufrollen, ein Falten (nicht gezeigt) und ein Krümmen (nicht gezeigt) sowie andere Formen des Formens des Schichtelementes6 aus seinem im Wesentlichen ebenen Zustand entlang seiner Länge verwendet werden, um eine Struktur zu bilden, die eine Mehrzahl von Hohlräumen51 aufweist. Somit bildet das Schichtelement6 von7 ein integrales Stoffreservoir-Beherbergungs- und Hautdurchdring-Element. - Wie das integrale Beherbergungs-/Hautdurchdrin-Element von
7 , zeigt auch21 ein integrales inkompressibles Reservoir-Beherbergungs- und Hautdurchdring-Element, welches mit Bezugszeichen2' bezeichnet ist. Ein jedes der Schichtelemente106 hat ein Paar von Löchern102 ,103 , durch welche Bolzen105 gesteckt werden. Abstandshalter (z.B. hohle zylindrische Elemente oder Beilagscheiben)107 sind zwischen den Schichtelementen106 angeordnet, um zwischen ihnen Hohlräume127 zu bilden. Die beabstandeten Schichtelemente106 werden als eine Einheit zusammengehalten, indem Muttern104 an den Enden der Bolzen105 befestigt werden, oder indem andere bekannte Befestigungselemente verwendet werden. Wie in der Vorrichtung von3 können die Hohlräume127 mit einem Gelmaterial gefüllt werden, das geeignet ist, den heilsamen Stoff, der abzugeben ist, zu enthalten oder das zu probende Körperanalyt zu empfangen. Die einzelnen Schichtelemente106 , die ungefähr senkrecht zur Oberfläche der Haut gerichtet sind, bestehen aus einem Metall, welches in einer Richtung senkrecht zur Hautoberfläche im Wesentlichen inkompressibel ist. Somit führt eine Niederhaltekraft, die auf die oberen bzw. hautdistalen Ränder der Schichtelemente106 durch eine haftende Auflage3 (in21 nicht gezeigt) ausgeübt wird, nicht dazu, dass sich die Schichtelemente signifikant in einer Richtung senkrecht zur Hautoberfläche zusammendrücken. - Die Fläche des Gehäuses
15 , welche die hautdistale Seite bzw. den Rand des Schichtelementes6 berührt, ist in3 und14 im Wesentlichen als flach (d.h. eben) dargestellt. Höchst vorzugsweise hat jedoch die Fläche des Gehäuses15 , welche das Schichtelement6 berührt, eine konvexe oder gekrümmte (z.B. kuppelartig oder zylindrisch geformte) Fläche54 , die am besten in10 gezeigt ist. Der Krümmungsradius der konvexen oder zylindrisch geformten Fläche54 beträgt vorzugsweise mindestens 5 cm, besser noch zumindest 10 cm. -
11 zeigt eine alternierende Ausführungsform des inkompressiblen Reservoirgehäuses15 . Das Gehäuse15 umfasst eine Mehrzahl von Streifen, die eine Wellenform (z.B. eine Sinusform) aufweisen und senkrecht zur Ebene des Schichtelementes6 gerichtet sind. Das Schichtelement6 hat dieselbe Konfiguration wie in5 gezeigt ist, mit Öffnungen8 darin und zugehörigen Mikroprotrusionen4 (in11 nicht gezeigt). Die Streifen91 ,93 werden vorzugsweise an ihren Kontaktpunkten95 aneinander befestigt, beispielsweise durch Schweißen, für den Fall, dass die Schichten91 ,93 aus Metal oder Kunststoff bestehen. Die Konfiguration der benachbarten Streifen91 ,93 erzeugt Hohlräume97 zwischen ihnen, um ein geeignetes Reservoirmaterial zu enthalten. Somit wird die Höhe der Streifen91 und93 teilweise durch das Volumen, und somit die Dicke, des Reservoirmaterials bestimmt werden, welches in die Hohlräume97 eingelegt ist. -
12 zeigt ein inkompressibles Reservoirgehäuse15 . Das Gehäuse15 umfasst eine gewellte Schicht101 . Die gewellte Schicht101 ist geeignet, mit der hautdistalen Seite des Schichtelementes6 in Kontakt zu stehen. Falls nötig, können eine Abdeckschicht (in12 nicht gezeigt), welche die hautdistale Seite der gewellten Schicht101 bedeckt, oder Träger (in12 ebenfalls nicht gezeigt) entlang der Seitenränder der gewellten Schicht101 verwendet werden, um eine zusätzliche Inkompressibilität und/oder Steifigkeit herzustellen, um eine jegliche Tendenz der Schicht101 , sich entlang der Wellen-Faltungen zu biegen oder zu falten, wenn eine Niederhaltekraft auf die hautdistale Seite der Schicht101 ausgeübt wird, zu verhüten. Optional kann die gewellte Schicht101 eine Mehrzahl von Öffnungen (in10 nicht gezeigt) aufweisen, wodurch es dem Stoff ermöglicht wird, sich durch die gewellte Schicht101 hindurch zu bewegen. Die Größe und die Anzahl der Öffnungen können variieren, so lange die strukturelle Integrität und Inkompressibilität der gewellten Schicht101 nicht beeinträchtigt wird. Die Öffnungen in der Schicht101 ermöglichen es, zusätzliches Reservoirmaterial in die Hohlräume104 zu geben, welche an die hautdistale Seite der Schicht101 angrenzen. Das Reservoirmaterial kann in die Hohlräume103 gefüllt werden, die zwischen den Falten oder Wellen und dem darunter liegenden Schichtelement6 ausgebildet sind. -
13 offenbart eine gewellte Schicht101 , bei der die Wellen-Faltungen nicht alle parallel zueinander sind. Ähnlich wie bei der Vorrichtung von12 , kann die Vorrichtung von13 ebenfalls, falls nötig, mit einer Abdeckschicht über der hautdistalen Seite der gewellten Schicht101 versehen sein, oder alternativ mit einem ringförmigen Träger, der die gewellte Schicht101 umgibt, um die strukturelle Inkompressibilität der gewellten Schicht101 zu steigern. Wie bei der Vorrichtung von12 , kann ferner die Vorrichtung von13 mit einer Mehrzahl von Öffnungen (in13 nicht gezeigt) in der gewellten Schicht101 versehen sein, um die Abgabe des Stoffes durch diese hindurch zu gestatten. Solche Öffnungen machen es möglich, Hohlräume104 zum Enthalten von Stoff-Reservoirmaterial zu verwenden. - Das Reservoirgehäuse
15 , das in14 dargestellt ist, umfasst ein flexibles, poröses und doch im Wesentlichen inkompressibles Material, wie beispielsweise ein poröses gesintertes Polyethylen hoher Dichte. Solche porösen gesinterten Polyethylene hoher Dichte haben typischerweise ein Porenvolumen im Bereich von ungefähr 10 bis 60%, und vorzugsweise ungefähr 30 bis 40%. Eine flüssige Lösung, ein Gel oder ein anderes halb-festes Stoffreservoirmaterial kann leicht in die Hohlräume solcher gesinterten porösen Materialien unter Verwendung von bekannten Pump-Techniken eingeführt werden. Ein Beispiel ist das Porex® genannte gesinterte poröse Polyethylen hoher Dichte, welches von der Firma Porex Technologies aus Fairburn, GA, verkauft wird. - Die Mikroprotrusionen oder Mikroklingen
4 werden im Allgemeinen aus einem einzigen Materialstück gebildet und sind ausreichend stark und lang, um zumindest das stratum corneum der Haut zu durchdringen. Die Mikroprotrusionen4 und das Schichtelement6 sind im Wesentlichen impermeabel, oder sie sind impermeabel für die Passage des Stoffes. Die Breite einer jeden Mikroprotrusion kann innerhalb eines Breitenbereiches beliebig sein. Die Breite der Mikroprotrusion am Schnitt der Mikroprotrusion und der Körperoberfläche, nachdem die Mikroprotrusions-Matrix eingeführt wurde, beträgt typischerweise mindestens 25 μm. Die benötigte Länge der Klingen unterliegt der Variation der Körperoberfläche, die durchdrungen wird, und entspricht mindestens der natürliche Dicke des stratum corneum, da ein Hauptmerkmal der Erfindung darin besteht, dass die Mikroprotrusionen dazu bestimmt sind, zumindest durch das stratum corneum und in die Epidermis einzudringen. Üblicherweise werden die Mikroprotrusionen eine Länge und eine Konfiguration haben, die eine Eindringtiefe von ungefähr 25 μm bis 400 μm erreicht, wobei die Eindringtiefe für die meisten Anwendungen zwischen ungefähr 50 μm und 200 μm liegt. Die Mikroprotrusionen4 können schräge (d.h. gewinkelte) vorlaufende Kanten64 (5 ) haben, um die Einführungskraft weiter zu verringern, die benötigt wird, um die Mikroprotrusionen in das Hautgewebe zu drücken. Die vorlaufenden oder führenden Kanten einer jeden Mikroprotrusion4 können alle den gleichen Winkel haben, oder können unterschiedliche Winkel aufweisen, die geeignet sind, die Haut zu durchdringen. Alternativ kann die vorlaufende Kante einer jeder Mikroprotrusion gekrümmt sein, wobei sie beispielsweise eine konvexe oder konkave Form aufweist, oder sie kann in eine beliebige Zahl von geneigten Segmenten unterteilt sein, so dass das erste Segment bezüglich der Vertikalen relativ steil ist, und das zweite Segment bezüglich der Vertikalen gradueller geneigt ist. - Das Schichtelement
6 kann in einem Fotolithografieprozess hergestellt werden, gefolgt von einem chemischen Ätzprozess, gefolgt von einer Mikrostanz-Operation, wie in WO 97/48440 offenbart ist. Das in7 gezeigte Schichtelement benötigt einen zusätzlichen Schritt des Formens des ebenen Schichtelementes6 in die gewünschte, einen Hohlraum definierende Form (d.h. Spirale, Serpentine, konzentrische Kreise etc.). Dies kann unter Verwendung von bekannten Biege-, Walz-, Falte- und/oder Form-Techniken für Metallbleche bewerkstelligt werden. Im Allgemeinen befinden sich die Mikroprotrusionen4 in einem Winkel von etwa 90° bezüglich der Fläche48 (5 ) des Schichtelementes6 , nachdem sie gestanzt wurden, aber sie können unter einem jeden Winkel vorwärts oder rückwärts von der senkrechten Position angeordnet werden, der die Durchdringung des stratum corneum erleichtert. - Das Schichtelement
6 und die Mikroprotrusionen4 können aus Materialien hergestellt werden, die eine ausreichende Festigkeit und Herstellbarkeit haben, um Mikroprotrusionen herzustellen, wie beispielsweise Gläser, Keramiken, feste Polymere, verstärkte (z.B. kohlefaserverstärkte) Polymere, Metalle und Metalllegierungen. Beispiele von Metallen und Metalllegierungen umfassen, ohne auf diese beschränkt zu sein, Edelstahl, Eisen, Stahl, Zinn, Zink, Kupfer, Gold, Platin, Aluminium, Germanium, Zirkonium, Titan und Titanlegierungen. Das Schichtelement und die Mikroprotrusionen können eine dünne Schicht einer Gold-, Platin-, Iridium-, Titan- oder Rhodium-Beschichtung aufweisen. Beispiele von Gläsern umfassen Silikamaterialien und entglaste Gläser, wie beispielsweise "PHOTOCERAM", welches bei Corning in Corning, NY, erhältlich ist. Beispiele für Polymere umfassen, ohne auf diese beschränkt zu sein, Polystyren, Polymethylmethacrylat, Polypropylen, Polyethylen, "Bakelit", Celluloseacetat, Ethylcellulose, Styren/Acrylonitril-Copolymere, Styren/Butadien-Copolymere, Acrylonitril/Butadien/Styren(ABS)-Copolymere, Polyvinylchlorid und Acrylsäurepolymere, einschließlich Polyacrylate und Polymethacrylate. - Die Anzahl der Mikroprotrusionen
4 und Öffnungen8 einer jeden der Ausführungsformen des Schichtelementes6 ist variabel in Hinblick auf die erwünschte Flussrate, den zur Probe genommenen oder den abgegebenen Stoff, die verwendete Vorrichtung zum Abgeben oder Proben (d.h. Elektrotransport, passiv, osmotisch, druckgetrieben etc.) und andere Faktoren, wie dem Durchschnittsfachmann evident ist. - Ein optionales Verbindungsmedium (nicht gezeigt) kann zuvor auf der die Haut berührenden Seite
48 des Schichtelementes6 angeordnet werden, welches die in -
3 bis5 gezeigte Konfiguration hat, wie in der WO 98/28037 gelehrt wird. Das Verbindungsmedium wirkt, wenn es verwendet wird, als Leitung für den Stoff und wirkt als Brücke zwischen dem den Stoff enthaltenden oder sammelnden Reservoir und der Haut, wodurch es einem Stoff gestattet, durch dieses hindurch ungehindert transportiert zu werden. - Eine Art einer transdermalen Abgabe-/Probungsvorrichtung, die mit der vorliegenden Erfindung genutzt werden kann, beruht auf dem Erzeugen eines elektrischen Stroms über die Körperoberfläche oder "Elektrotransport". In dem Feld tätige Personen werden erkennen, dass die vorliegende Erfindung in Verbindung mit einer großen Vielfalt von Elektrotransportsystemen verwendet werden kann, da die Erfindung in dieser Hinsicht in keiner Weise beschränkt ist. Für Beispiele von Elektrotransportsystemen wird Bezug genommen auf die US-Patente Nr. 5,147,296 von Theeuwes et al., 5,080,646 von Theeuwes et al., 5,169382 von Theeuwes et al., 5,423,739 von Phipps et al., 5,385,543 von Haak et al., 5,310,404 von Gyory et al. und 5,169,383 von Gyory et al., wobei ein jedes der darin offenbarten Elektrotransportsysteme in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung genutzt werden kann.
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15 bis19 illustrieren eine repräsentative Elektrotransport-Abgabe-/Probungs-Vorrichtung10 , die in Verbindung mit einem Gehäuse15 und einer Hautdurchdring-Vorrichtung2 verwendet werden kann. Die Vorrichtung10 umfasst ein oberes Gehäuse16 , eine Leiterplattenbaugruppe18 , ein unteres Gehäuse20 , eine Donorelektrode22 , eine Gegenelektrode24 , ein Donorreservoir27 , ein Gegenreservoir28 und ein hautkompatibles Haftmittel30 . Das obere Gehäuse16 hat seitliche Flügel31 , die dabei helfen, die Vorrichtung10 an der Haut eines Patienten zu halten. Eine gedruckte Leiterplattenbaugruppe18 umfasst einen integrierten Schaltkreis19 , der mit diskreten Komponenten40 und einer Batterie32 gekoppelt ist. Die Leiterplattenbaugruppe18 ist an dem Gehäuse16 mit Stäben33 , von denen nur einer in17 gezeigt ist, befestigt, welche durch Öffnungen13a und13b verlaufen, wobei die Enden der Stäbe erwärmt/geschmolzen werden, um die Leiterplattenbaugruppe18 an dem Gehäuse16 festzulegen. Das untere Gehäuse20 ist an dem oberen Gehäuse16 mit Hilfe der Haftschicht30 befestigt, wobei die Oberfläche34 der Haftschicht30 sowohl an dem unteren Gehäuse20 als auch dem oberen Gehäuse16 inklusive der Unterseiten der Flügel31 anhaftet. (Teilweise) auf der Unterseite der Leiterplattenbaugruppe18 ist eine Knopfzellenbatterie32 gezeigt. Es können auch andere Arten von Batterien verwendet werden, um die Vorrichtung10 mit Strom zu versorgen, in Abhängigkeit von dem Bedarf. - Das inkompressible Reservoirgehäuse
15 der vorliegenden Erfindung ist so bemessen und geformt, dass es eng sitzend in eine Mulde25' im unteren Gehäuse20 passt. Die Donorelektrode22 passt ebenfalls in die Mulde25 , die an die hautdistale Fläche des Reservoirgehäuses15 angrenzt. Es ist wichtig, dass die Elektrode22 ebenfalls aus im Wesentlichen inkompressiblem Material, wie beispielsweise einer metallischen Folie besteht. Ein Schichtelement6 , welches eine Mehrzahl von Mikroprotrusionen4 hat und dem in5 gezeigten ähnlich ist, ist an die hautproximale Fläche des Reservoirgehäuses15 angrenzend angeordnet. Wenn die Vorrichtung10 auf die Haut eines Patienten gesetzt wird, erstrecken sich somit die Mikroprotrusionen4 nach unten, und sie sind geeignet, die äußerste Schicht der Haut des Patienten zu durchstechen, wie am besten in17 bis19 gezeigt ist. Das untere Gehäuse20 umfasst ein nicht dehnbares, geformtes oder gegossenes Material, wie beispielsweise Polypropylen. Die Kombination des unteren Gehäuses20 mit der Mulde25' , welche die Vorrichtung2 umgibt, in Kombination mit der Haftschicht30 , bildet ein weiteres Beispiel eines Mittels zum Befestigen des Gehäuses15 und des Hautdurchdring-Elementes2 mit den Mikroprotrusionen4 an der Haut des Patienten. - Die Vorrichtung
10 umfasst im Allgemeinen eine Batterie32 , elektronische Schaltkreise19 ,40 , Elektroden22 ,24 , ein Gegenreservoir28 , ein Halteelement15 , welches ein Donorreservoir27 beherbergt, und eine Hautdurchdring-Vorrichtung2 , von denen alle in eine eigenständige Einheit integriert sind. Die Elektroden22 ,24 und die Reservoire27 ,28 werden von dem unteren Gehäuse20 gehalten. Die Ausgänge (nicht in15 gezeigt) der Leiterplattenbaugruppe18 bilden unter Verwendung von elektrisch leitfähigen Haftstreifen42 ,42' einen elektrischen Kontakt mit den Elektroden24 und22 durch Öffnungen23 ,23' in den Mulden25 ,25' , welche in dem unteren Gehäuse20 ausgebildet sind. Die Elektroden22 und24 befinden sich wiederum in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den Oberseiten44' ,44 der Reservoirs27 und28 . Die Unterseite46 des Gegenreservoirs28 berührt die Haut des Patienten durch die Öffnung29 in der Haftschicht30 . Die Unterseite46' des Donorreservoirs27 berührt die Haut des Patienten durch die Mehrzahl von Öffnungen8 in der Hautdurchdring-Vorrichtung2 , wie am besten in3 gezeigt ist. Der Stoff im Donorreservoir27 liegt typischerweise in Form einer Lösung vor, höchst vorzugsweise in einer wässrigen Lösung, wobei die Lösung in einem festen Matrixmaterial, wie beispielsweise einer hydrophilen Polymermatrix (z.B. einem Hydrogel) enthalten ist, welches eine freie Beweglichkeit des Stoffes durch es hindurch gestattet. Das Reservoir-Matrix-Material füllt die Hohlräume zwischen den Querstücken5 und den Öffnungen8 in der Schicht6 (nicht in15 gezeigt), so dass das Stoffreservoir sich mit der Körperoberfläche in Kontakt befindet, wie am besten in3 gesehen werden kann. Wie oben diskutiert wurde, kann ein Verbindungsmedium als eine Schicht auf die hautproximale Seite der Schicht6 aufgebracht werden, durch welche die Mikroklingen4 hindurch verlaufen. Das optionale Verbindungsmedium bewirkt einen konsistenteren Stoff-Flussweg zwischen dem Donorreservoir27 und der Haut. Typischerweise befindet sich der Stoff anfangs sowohl im Reservoir als auch im Verbindungsmedium, aufgrund von Diffusion oder weil das Reservoir und das Verbindungsmedium durch das gleiche Material gebildet werden. - Die Vorrichtung
10 haftet an der Körperoberfläche (z.B. Haut) des Patienten mit Hilfe einer peripheren Haftschicht30 (welche eine obere haftende Seite34 und eine den Körper berührende haftende Seite36 hat), und, optional, mit Hilfe von Verankerungselementen auf der Vorrichtung2 aus einer jeden der hier diskutierten Ausführungsformen. Ferner kann optional das Verbindungsmedium65 klebrig oder haftend sein, um bei dem Beibehalten des Grenzflächenkontaktes mit der Haut mitzuhelfen. Die haftende Seite36 bedeckt die gesamte Unterseite der Vorrichtung10 , mit Ausnahme der Orte, an denen die Vorrichtung2 und das Gegenelektrodenreservoir28 angeordnet sind. Die haftende Seite36 hat Hafteigenschaften, die sicherstellen, dass die Vorrichtung10 während normaler Aktivität des Benutzers an ihrem Ort bleibt, und gleichzeitig eine annehmbare Entfernung nach der vorbestimmten Trageperiode (z.B. 24 Stunden) gestatten. Die obere haftende Seite34 haftet an dem unteren Gehäuse20 und hält die Elektroden und die Stoffreservoirs in den Gehäusemulden25 ,25' und die Vorrichtung2 an dem unteren Gehäuse20 , sowie das untere Gehäuse20 an dem oberen Gehäuse16 . - Die Stoff-Abgabe-/Probungs-Vorrichtung ist mit einer Trägerfolie (nicht gezeigt) auf der Vorrichtung
10 versehen, um die Unversehrtheit der Haftschicht30 beizubehalten, wenn die Vorrichtung nicht verwendet wird. Während der Verwendung wird die Trägerfolie von der Vorrichtung abgezogen, bevor die Vorrichtung auf die Haut gesetzt wird. Die Vorrichtung10 hat außerdem einen Druckknopfschalter12 , der, wenn er gedrückt wird, die Vorrichtung10 einschaltet, was dem Benutzer mit Hilfe einer LED14 , die zu leuchten beginnt, zu verstehen gegeben wird. Der Stoff wird durch die Haut des Patienten (z.B. an dem Arm) durch Elektrotransport über ein vorbestimmtes Abgabeinvertall abgegeben. - In anderen Beispielen werden passive transdermale Abgabe- oder Probungsvorrichtungen verwendet, wobei das Gehäuse
15 zuvor auf der Oberfläche (d.h. der hautdistalen Fläche) des Elementes6 angeordnet wird. Personen, die in dem Gebiet tätig sind, werden erkennen, dass die vorliegende Erfindung in Verbindung mit einer großen Vielfalt von passiven transdermalen Systemen verwendet werden kann, da die Erfindung in dieser Hinsicht nicht beschränkt ist. Für Beispiele von passiven Systemen wird, ohne darauf beschränkt zu sein, Bezug genommen auf US-Patente Nr. 4,379,454 von Campbell et al., 4,58,580 von Gale et al., 4,832,953 von Campbell et al., 4,698,026 von Gale et al., 4,867,982 von Campbell et al., und 5,268,209 von Hunt et al. Ein Beispiel einer transdermalen Abgabe-/Probungs-Vorrichtung ist in20 dargestellt. Ein Gehäuse15 , welches die Ränder des Schichtelementes6 in seiner äußeren ringförmigen Wand53 eingebettet hat, ist in einem Schaumpolster57 untergebracht, welches an die Körperoberfläche appliziert (d.h. angeheftet) werden kann. Die Ränder des Schichtelementes6 müssen nicht in der äußeren ringförmigen Wand eingebettet sein, da das Schichtelement6 an dem Gehäuse15 befestigt sein kann, wie in den vorherigen Ausführungsformen beschrieben wurde. Über die ringförmige Wand53 und das Querstück5 erstreckt sich ein Deckel59 . Der Deckel59 ist an beiden Enden an der äußeren ringförmigen Wand53 und dem Schaumpolster57 befestigt. Die hautproximale Fläche des Schaumpolsters57 ist mit einem Haftmittel beschichtet und haftet an der Haut an. Somit bildet die Kombination des Schaumpolsters57 und des Deckels59 noch ein anderes Mittel zum Befestigen des Reservoirgehäuses15 an der Haut eines Patienten. Die passive Abgabe-/Probungs-Vorrichtung hat ein peripheres Haftmittel an der den Körper berührenden Fläche des Schaumpolsters57 und ein haftendes Grenzflächengel (nicht gezeigt) an der den Körper berührenden Seite des Elementes2 . - Personen, die auf dem Gebiet tätig sind, werden erkennen, dass die vorliegende Erfindung auch in Verbindung mit einer großen Vielzahl von osmotischen und druckgetriebenen Systemen verwendet werden kann, da die Erfindung in dieser Hinsicht nicht auf eine spezielle Vorrichtung beschränkt ist. Für Beispiele von osmotischen und druckgetriebenen Vorrichtungen wird auf die US-Patente Nr. 4,340,480 von Eckenhoff, 4,655, 766 von Theeuwes, 4,753,651 von Eckenhoff, 5,279,544 von Gross et al., 4,655,766 von Theeuwes, 5,242,406 von Gross et al. und 4,753,651 von Eckenhoff verwiesen, wobei ein jedes derselben mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
- Diese Erfindung ist von Nutzen in Verbindung mit der Abgabe von Stoffen in einer weiten Klasse von Medikamenten, die normalerweise durch Körperoberflächen und Membranen, inklusive der Haut, abgegeben bzw. zugeführt werden. Im Allgemeinen beinhaltet dies Medikamente in allen größeren therapeutischen Gebieten. Die Erfindung ist nützlich für die transdermale Zufuhr von Proteinen, Peptiden und Fragmenten derselben, seien sie natürlich vorkommend, chemisch synthetisiert oder rekombinant hergestellt. Die Erfindung kann darüber hinaus in Verbindung mit der Zufuhr von Impfstoffen, nukleotiden Medikamenten, inklusive oligonukleotiden Medikamenten, polynukleotiden Medikamenten und Genen verwendet werden. Diese Substanzen haben typischerweise ein Molekulargewicht von wenigstens 300 Dalton und noch typischerweise ein Molekulargewicht von wenigstens ungefähr 300 bis 40.000 Dalton. Wie erwähnt wurde, kann die Vorrichtung
2 der vorliegenden Erfindung auch mit Probungs-Vorrichtungen verwendet werden, welche umgekehrten Elektrotransport (d.h. umgekehrte lontophorese und/oder umgekehrte Elektroosmose, für den Fall, dass ungeladene Materialien wie beispielsweise Glukose geprobt werden), Osmose und passive Diffusion umfassen, ohne auf diese beschränkt zu sein. Für Beispiele wird Bezug genommen auf US-Patente Nr. 4,756,314 von Eckenhoff et al., 5,438,984 von Schoendorfer, 5,279,543 von Glickfeld et al. und 5,362,307 von Guy et al. Die Erfindung wird ferner durch die folgenden spezifischen Beispiele illustriert. - Beispiel 1
- Haarlose Meerschweinchen wurden mit Ketamin/Xylacin anästhesiert. Die Haut wurde mit Seife und Wasser gewaschen, getrocknet und dann sanft mit einem Isopropylalkoholtupfer abgerieben. Die Haut der Tiere wurde manuell bidirektional gedehnt, und ein Schaumgehäuse (Außendurchmesser 3,8 cm, Innendurchmesser 1,6 cm und Dicke 1,6 cm) wurde auf die gedehnte Hautstelle gesetzt. Eine Mikroprotrusions-Matrix („microprotrusion-array") (eine Edelstahlschicht mit einer Mehrzahl von Öffnungen darin, einer Dicke von 25 μm, einer Mikroprotrusions-Länge von 500 μm, einer Mikroprotrusions-Dichte von 72 Mikroprotrusionen pro cm2, und einer Hautkontaktfläche von 2 cm2 (kreisrund, Durchmesser 1,6 cm)) wurde in die Mitte des Schaumgehäuses mit der Mikroprotrusionsseite nach unten eingesetzt. Ein harter Plastikknopf (Durchmesser 1,6 cm) wurde auf der hautdistalen Seite der Mikroprotrusions-Matrix angeordnet. Die Mikroprotrusionen wurden in die Haut gezwungen, indem die Haut dort, wo das Gehäuse und die Mikroprotrusions-Matrix angeordnet wurden, gefaltet wurde. Der Daumen wurde über den Knopf gelegt und der Zeigefinger befand sich unter dem Hautlappen und direkt unterhalb der Mikroprotrusions-Matrix. Ein manueller Druck (ungefähr 2 kg/cm2) wurde für ungefähr 10 Sekunden ausgeübt. Ein jeder Applikationstyp wurde dreifach zu jedem Zeitpunkt durchgeführt.
- Für die Vorbehandlung wurde die Mikroprotrusions-Matrix nach der manuellen Applikation entfernt, und die Abziehfolie von dem Schaumgehäuse entfernt. Die Kammer wurde entweder mit 350 μL eines Gels gefüllt, welches eine mit wässrigem Phosphat gepufferte Salzlösung umfasst, welche 3% Hydroxyethylcellulose (HEC-Gel) enthält, oder einem Gel, welches eine mit wässrigem Phosphat gepufferte Salzlösung umfasst, welche 23% Polyvinylalkohol (PVOH-Gel) enthält. Eine Trägermaterialabdeckung ("release liner top") (Durchmesser 3,8 cm) wurde oben auf dem Schaumgehäuse angeklebt. Die Tiere wurden mit einem VetrapTM-Klebeband umwickelt, und es wurde ihnen erlaubt, sich bis zu Ende der spezifizierten Tragezeit zu erholen.
- Für die in situ-Behandlung wurde die Mikroprotrusions-Matrix nach der manuellen Applikation an ihrem Ort gelassen. Die Trägerfolie wurde von dem Schaumgehäuse entfernt, und eine hydrophile poröse gesinterte Matrix aus Polyethylen hoher Dichte (Fläche 2 cm2, Durchmesser 1,6 cm und eine Dicke von 1,6 mm (HDPE-Matrix)) wurde an der hautdistalen Seite der Mikroprotrusions-Matrix angeordnet. Eine phosphatgepufferte Salzlösung wurde in die Kammer (250 μL) pipettiert. Eine Trägermaterialabdeckung wurde oben auf das Schaumgehäuse geklebt. Die Kombination des Schaumgehäuses, welches an der Haut anhaftet, und der Trägermaterialabdeckung, die an dem Schaumgehäuse anhaftet, bilden Niederhaltemittel zum Befestigen der HDPE-Matrix sicher an der Mikroprotrusions-Matrix. Die Tiere wurden mit Klebeband umwickelt, und es wurde ihnen gestattet, sich bis zum Ende der spezifizierten Tragezeit zu erholen.
- Am Ende der Tragezeiten (0, 0,5, 1, 2 und 24 Stunden) wurden die Umwickelung und die Systeme entfernt. Überschüssiges Gel oder Flüssigkeiten wurden mit einem Gazetupfer abgewischt. Ein Wattetupfer wurde mit Tusche (Higgins® Eternal Black India Ink) getränkt, bis er gesättigt war. Die behandelten Stellen wurden mit Hand etwas gedehnt, und der Farbstoff großzügig in die Stellen eingerieben. Der Farbstoff wurde in einer kreisförmigen Bewegung appliziert, wobei in zwei entgegengesetzte Richtungen für ungefähr 15 Sekunden appliziert wurde. Der überschüssige Farbstoff wurde mit einem Gazetupfer abgewischt. Dann wurden Isopropylalkoholtupfer verwendet, um sämtlichen Farbstoff von der Haut zu entfernen, bis nur noch die gefärbten Mikroschnitte/Durchgänge, die durch die Mikroprotrusions-Matrizen erzeugt wurden, sichtbar waren. Mit einem Videoskop wurden Fotografien der Stellen aufgenommen. Danach wurden die Tiere schmerzlos getötet, und die Hautstellen entfernt und eingefroren. Eine jede der gefrorenen Stellen wurde mit einer 8 mm-Biopsiestanze biopsiert. Die Biopsien wurden auf eine Kryostat-Halterung montiert und parallel zur Oberfläche geschnitten, mit einem ersten Schnitt bei 20 μm, die übrigen bei 50 μm. Danach wurden die einzelnen Hautschnitte auf Mikroskopträger aufgebracht und die einzelnen eingefärbten Löcher in jeder Schicht gezählt. Aus diesen Daten und aus der Dichte der Mikroprotrusionen in der Mikroprotrusions-Matrix, kann der Prozentsatz der eingefärbten Durchgänge in einem bestimmten Hautschnitt errechnet werden und als eine Funktion der Tiefe gezeichnet werden. Ein jeder Datenpunkt repräsentiert den Mittelwert der drei Bestimmungen mit dem zugehörigen Standardfehler. Außerdem kann die durchschnittliche Tiefe, bei der 16%, 50% und 84% der Durchgänge eingefärbt sind (D16, D50, D84) ebenfalls extrapoliert werden, ebenso wie der zugehörige Standardfehler.
- Das Eindringen des Farbstoffes in die Haut ist ein Anzeichen dafür, dass die Mikroprotrusionen die Haut durchdrungen haben, und dass die erzeugten Durchgänge offen sind. Daher wurde diese Technik verwendet, um das Eindringen der Mikroprotrusionen in die Haut sowie das Einfallen der Durchgänge als Funktion der Zeit nach der Applikation der Mikroprotrusions-Matrix zu evaluieren.
22 zeigt den Prozentsatz der gefärbten Durchgänge als Funktion der Tiefe (d.h. die Tiefe, gemessen von der Außenfläche der Haut), eine Stunde nach der Applikation der Mikroprotrusions-Matrix.22 zeigt, dass die Durchgänge offener und tiefer sind, wenn die Matrix in situ belassen wird, was mit der Verwendung der HDPE-Matrix und der Befestigungsauflage erreicht wird, als wenn die Mikroprotrusions-Matrix appliziert wird und dann von der Haut entfernt wird (d.h., die Verwendung der Mikroprotrusions-Matrix als Vorbehandlung). Dieses zeigt an, dass die HDPE-Matrix und die Befestigungsauflage in der Lage sind, die Mikroprotrusionen in einem die Haut stechenden Zustand bezüglich der Haut zu halten, und dadurch das Schließen der Durchgänge zu verzögern. - Die Kinetik des Einfallens der Durchgänge ist in
23 durch den Graph von D50 als Funktion der Zeit nach der Applikation der Mikroprotrusions-Matrix illustriert. Diese Daten zeigen, dass das Einfallen der Durchgänge schnell (z.B. innerhalb der ersten Stunde) nach der Vorbehandlungs-Applikation der Mikroprotrusions-Matrix geschieht. Das Einfallen der Durchgänge wird verhindert, wenn die Mikroprotrusions-Matrix in situ gelassen wird, was durch die Verwendung der HDPE-Matrix und der Befestigungsauflage erreicht wird. Dies zeigt an, dass die HDPE-Matrix und die Befestigungsauflage die Mikroprojektionen in einer die Haut stechenden Lage halten, bei einer Tiefe von mehr als 150 μm, für mindestens zwei Stunden.24 zeigt dieselbe Kinetik, die mit einer HDPE-Matrix für bis zu 24 Stunden Tragezeit erhalten wurde. Nach 24 Stunden sind 50% der Durchgänge (D50) bis zu einer Tiefe von ungefähr 150 μm immer noch offen.
Claims (22)
- Vorrichtung (
2 ) zur Verwendung beim Einführen oder Entnehmen eines Stoffes durch eine Körperoberfläche, die folgendes umfasst: ein Körperoberflächen-Stechelement, welches ein Schichtelement (6 ) umfasst, das eine Mehrzahl von Mikroprotrusionen (4 ) aufweist, die sich von einem bezüglich der Körperoberfläche proximalen Abschnitt (48 ) des Elementes erstrecken, wobei die Mikroprotrusionen geeignet sind, die Körperoberfläche bis in eine Tiefe von ungefähr 500 μm zu durchstechen, ein Reservoir (27 ) für den einzuführenden oder zu entnehmenden Stoff, wobei das Reservoir (27 ) an das Stechelement (6 ) angrenzt und mit der durchstochenen Körperoberfläche in einer den Wirkstoff übertragenden Verbindung steht, ein Gehäuse (15 ) zum Beherbergen des Stoffreservoirs (27 ), und ein Befestigungselement (3 ) zum Befestigen der Vorrichtung (2 ) an der Körperoberfläche, wobei die Vorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, dass sich das Gehäuse (15 ) derart durch das Stoffreservoir (27 ) erstreckt, dass eine Mehrzahl von Hohlräumen (7 ) gebildet wird, die zusammen das Reservoir (27 ) beherbergen, und dass zwischen den Hohlräumen eine Mehrzahl von Trägern (5 ) angeordnet ist, die sich mit dem Schichtelement (6 ) in Kontakt befinden und sich über dessen Breite oder Länge erstrecken. - Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Hohlräume (
7 ) eine einheitliche Form haben. - Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das Gehäuse (
15 ) eine ausreichende Flexibilität aufweist, um in Antwort auf einer Niederhaltekraft, welche durch das Befestigungselement (3 ) ausgeübt wird, eine gekrümmte Gestalt anzunehmen. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der das Gehäuse (
15 ) eine Mehrzahl von Abschnitten umfasst, wobei ein jeder Abschnitt im wesentlichen in Antwort auf eine Niederhaltekraft, die durch die Befestigungsmittel ausgeübt wird, nicht flexibel ist, wobei die Abschnitte gelenkig aneinander befestigt sind. - Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das Gehäuse (
15 ) aus einem der folgenden Materialien besteht: porösen gesinterten Polymeren, offenzelligen Polymer-Schaumstoffen, porösen Polymer-Schichten, gewebten Polymer-Geweben, porösen Keramiken und einer gewellten Polymer-Schicht. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der das Gehäuse (
15 ) aus porösem gesinterten Polyethylen hoher Dichte besteht. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der das Gehäuse (
15 ) aus einem offenzelligen Polyurethan-Schaum besteht. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der das Gehäuse (
15 ) aus einem offenzelligen Polyvinylalkohol-Schaum besteht. - Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das Gehäuse (
15 ) sich über den gesamten körper-distalen Abschnitt (48 ) des Stechelementes (6 ) erstreckt und diesen berührt. - Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das Befestigungselement (
3 ) aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus einer jeden anhaftenden Auflage, einem Klebestreifen und einem Gurt besteht. - Vorrichtung nach Anspruch 10, bei der das Befestigungselement (
3 ) ein Haftmittel umfasst. - Vorrichtung nach Anspruch 11, bei der das Haftmittel ein Hautberührungs-Haftmittel ist.
- Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der Stoff ein Medikament ist, welches in die Körperoberfläche einzuführen ist, und das Reservoir (
27 ) ein Medikamentenreservoir ist. - Vorrichtung nach Anspruch 13, bei der das Medikamentenreservoir (
27 ) eine transdermale Medikamentenrezeptur enthält. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei der der Stoff ein Körperanalyt ist, welches von der Körperoberfläche zu entnehmen ist, und das Reservoir (
27 ) ein Analyten-Sammelreservoir ist. - Vorrichtung nach Anspruch 15, bei der der Körperanalyt Glukose ist.
- Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der, das Stechelement eine Schicht (
6 ) umfasst, die eine Dicke von ungefähr 5 bis 100 μm hat, wobei die Schicht (6 ) eine Mehrzahl von durchgehenden Öffnungen (8 ) hat, eine körper-proximale Fläche (48 ), die geeignet ist, an der Körperoberfläche angeordnet zu werden, und die genannte Mehrzahl von Mikroprotrusionen (4 ), die sich von der körper-proximalen Fläche (48 ) erstrecken. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, bei der das Stechelement eine Schicht (
6 ,106 ) umfasst, welche eine Dicke von ungefähr 5 bis 100 μm hat, wobei die Schicht (6 ,106 ) einen körper-proximalen Rand (49 ) mit der genannten Mehrzahl von Mikroprotrusionen (4 ) hat, der geeignet ist, an der Körperoberfläche angeordnet zu werden. - Vorrichtung nach Anspruch 17 oder 18, bei der die Schicht (
6 ) aus Metall besteht. - Vorrichtung nach Anspruch 19, bei der das Metall durch Edelstahl oder Titan gebildet wird.
- Vorrichtung nach Anspruch 18 oder einem davon abhängigen Anspruch, bei der das Gehäuse (
15 ) eine Mehrzahl der genannten Schichten (106 ) umfasst. - Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Mikroprotrusionen (
4 ) während der normalen Bewegung eines Tieres in dem in dessen Haut eingestochenen Zustand gehalten werden.
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