CN101267896A - 可涂覆的透皮给药微突起组合件 - Google Patents

可涂覆的透皮给药微突起组合件 Download PDF

Info

Publication number
CN101267896A
CN101267896A CNA2006800331489A CN200680033148A CN101267896A CN 101267896 A CN101267896 A CN 101267896A CN A2006800331489 A CNA2006800331489 A CN A2006800331489A CN 200680033148 A CN200680033148 A CN 200680033148A CN 101267896 A CN101267896 A CN 101267896A
Authority
CN
China
Prior art keywords
locator
microprojection member
assembly
sub
recombinant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800331489A
Other languages
English (en)
Inventor
约瑟夫·C·特劳特曼
佟灵康
多兰·P·唐纳利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alza Corp
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corp filed Critical Alza Corp
Publication of CN101267896A publication Critical patent/CN101267896A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

本发明是一种透皮给药微突起组合件，其包括固定在适合与冲击式涂药器一起使用的***(22)上的微突起构件(12)，其中微突起的至少一部分伸出由***一端形成的平面以外。该配置允许将含有生物活性剂的生物相容性涂层涂覆至安装到在***上之后的微突起构件。本发明使在将涂层涂覆到微突起构件上之后必须在无菌条件下实施以保持组合件无菌的生产步骤数最少。

Description

可涂覆的透皮给药微突起组合件
技术领域
本发明一般性涉及透皮给药***。更具体地，本发明涉及易于涂覆生物活性剂的适于穿过皮肤的微突起构件组合件。
背景技术
如本领域所熟知的，透皮给药提供一种施用在其它情况下需要经过皮下注射或静脉注入来递送的活性剂的方法。透皮药剂给药对这两个领域提供改进。与口服给药相比，透皮给药避开消化道的苛刻环境，绕过胃肠道的药物代谢，降低首过效应，并避免由消化酶和肝酶引起的可能失活。
如本文中所用的术语“透皮”是指在不需要实质性切开或穿透皮肤例如用手术刀切割或用皮下注射针头刺穿皮肤的情况下将活性剂(例如治疗剂，例如药物或免疫活性剂例如疫苗)经过皮肤递送至局部组织或全身循环***。
还如本领域熟知的，透皮药剂通量取决于皮肤的状况、药剂分子的尺寸和物理/化学性质以及跨越皮肤的浓度梯度。由于皮肤对许多活性剂的低透过性，因此透皮给药具有有限的应用。这种低透过性主要归因于角质层，即最外面的皮肤层，其由充满由脂质双分子层包围的角蛋白纤维(即角质形成细胞)的扁平死细胞构成。这种高度有序的脂质双分子层结构赋予角质层相对不可透过的特性。
为增加透皮扩散的药剂通量，已经开发了许多技术和***以机械穿透或破坏最外面的皮肤层，由此产生进入皮肤的通路，从而提高透皮给药的剂量。称为划痕器的早期疫苗接种装置一般包括多个尖端或针头，其应用于皮肤以在应用区域擦伤皮肤或制造小的切口。疫苗局部应用在皮肤上，如美国专利No.5,487,726所公开的，或作为涂覆于划痕器尖端的润湿液体，如美国专利No.4,453,926、4,109,655和3,136,314中所公开的。
其它***和设备采用微小的皮肤刺穿元件以增强透皮药物递送。在美国专利5,879,326、3,814,097、5,279,54、5,250,023、3,964,482，再公布号25,637和PCT公开WO 96/37155、WO 96/37256、WO96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365中公开的***和设备是示例性实例；所有内容通过引用全部并入本文。
已公开的***和设备采用各种形状、尺寸和阵列的元件来刺透皮肤的最外层(即角质层)。在一些这类装置中的刺穿元件极小，一些具有仅约25～400微米的微突起长度和仅约5～50微米的微突起厚度。
如在通过引用全文并入本文的美国专利申请序号10/045,842中所公开的，待给药的生物活性剂可以涂覆在微突起或微突起阵列上。这消除了对单独物理储槽和开发特定用于该储槽的药剂配方或组成的需要。
当微突起阵列用于透皮递送生物活性物质时，期望一致、完全和可重复的穿透。手动应用微突起阵列经常导致沿阵列长度和宽度方向的刺穿深度的明显偏差。此外，手动应用在应用之间会产生大的刺穿深度变化，从而导致不一致的药剂给药量。
为克服手动应用的这些缺陷和其它缺陷，可以使用自动涂药器来使微突起以高度可重现的方式在微突起阵列的长度和宽度上一致地刺透角质层。例如，通过引用全文并入本文的美国专利No.6,855,131公开了一种弹簧加载的适于通过使阵列冲击皮肤来应用微突起阵列的涂药器。该微突起阵列安装在适于与涂药器配合的***环内。该***环允许将微突起阵列安装到涂药器上，而不需要操作人员接触该阵列。
在许多透皮给药***中的重要考虑是实现合适的无菌水平以满足相关的生物负荷(bioburden)技术要求。尽管对微突起和***灭菌是相对容易的，但是在微突起阵列涂有生物活性剂后对其灭菌可能是复杂的，并可能导致药剂降解。涂覆后无菌生产条件的使用避免了终端灭菌的困难。因此，期望在组装微突起阵列和***环之后进行生物活性剂涂覆，以使必须在无菌条件下实施的生产步骤数最小化。
但是，在’131专利中公开的***环将微突起阵列置于凹陷位置中。这种布置使其难以在将微突起阵列安装在***中之后用生物活性剂涂覆微突起阵列。因此，期望提供一种有助于在将微突起阵列安装到***中之后涂覆微突起阵列的微突起阵列和***组合件。
因此，本发明的一个目的是提供一种微突起构件或阵列和***组合件，其基本减少或消除与现有技术的微突起装置相关的缺点和不足。
本发明的另一个目的是提供一种具有微突起构件的透皮给药组合件，该组合件可以在所述微突起构件安装至***上之后用生物活性剂涂覆。
本发明的另一个目的是提供一种透皮给药装置，其使在将具有生物活性剂的涂层涂覆至微突起构件之后所需的生产步骤数最小化。
发明内容
根据上述目标和下文将提及并将变得显而易见的目标，本发明的透皮给药组合件一般包括微突起构件和***，所述微突起构件具有顶表面和底表面以及从微突起构件底表面突出的多个刺穿角质层的微突起，并且所述***具有第一和第二端以及中央开口，其中在将微突起构件固定于***的中央开口内，并且其中微突起构件位于***的第一端附近，使得微突起的至少一部分伸出由***的第一端形成的平面以外。
优选地，该组合件还包括粘合贴片，其中微突起构件固定至贴片上并且贴片固定至***上。在一个实施方案中，贴片通过易碎薄片(frangible tab)固定至***上。
在本发明的一个实施方案中，贴片具有第一和第二侧，并且微突起构件固定于第一侧。在所提及的实施方案中，用于固定微突起构件和粘贴至患者皮肤的相同的粘合剂被用于将贴片固定至***上。或者，通过第二侧上的单独粘合剂将贴片固定至***上。
在本发明的一个实施方案中，***的第一端设置为与***的第二端嵌套，使得具有已安装的微突起构件的多个***可以堆叠。优选地，微突起构件固定至***上，使得在堆叠多个组合件时，微突起构件不接触相邻的微突起构件和粘合贴片。
根据本发明的另一个实施方案，透皮给药组合件还包括具有第一和第二端以及中央开口的外壳，其中外壳适合于在外壳的中央开口内容纳和定位***，并且其中***布置在外壳内。优选地，外壳的第一端适合于可释放地连接到冲击式涂敷器上。还优选地，***位于外壳内，使得微突起构件与外壳的第一和第二端间隔开。
优选地，微突起构件涂覆有包括至少一种生物活性剂的药剂配方。
在一个实施方案中，生物活性剂选自生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、insultropin、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名：N-[[(s)-4-氧-2-吖丁啶基]羰基]-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂体激素、hGH、HMG、醋酸去氨加压素、卵泡类黄体素、aANF、生长因子、生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、GH、促生长素抑制素、缓激肽、促生长素、血小板衍生生长因子释放因子、天门冬酰胺酶、硫酸争光霉素、木瓜凝乳蛋白酶、胆囊收缩素、绒毛膜***、***、依前列醇(血小板凝集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明质酸酶、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白细胞介素、白细胞介素-10(IL-10)、***(EPO)、胰淀素、促胰岛素、GLIP1、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促***释放激素(LHRH)、LHRH类似物(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催产素、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、加压素、脱氨[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物、ACTH(1-24)、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶(ceredase)、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、甲状旁腺激素(PTH)、PTH类似物、***素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺激素α-1、溶血栓药、TNF、加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、αMSH、VEGF、PYY和hBNP。
在本发明的另一个实施方案中，活性剂是免疫活性剂，选自蛋白质、多糖缀合物、寡糖、脂蛋白、破伤风类毒素、白喉类毒素、肉毒菌类毒素、血球凝集素、乙型肝炎表面抗原、百日咳博得特氏菌(重组体PT accince-无细胞的)、破伤风梭菌(纯化重组体)、白喉棒状杆菌(纯化重组体)、巨细胞病毒(糖蛋白亚单元)、A组链球菌(糖蛋白亚单元、具有破伤风类毒素的糖缀合物A组多糖、连接至毒性亚单元载体的M蛋白质/肽、M蛋白、多价型特异性表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重组体Pre-S1、Pre-S2、S、重组体核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重组体-表达的表面蛋白和表位)、人***瘤病毒(衣壳蛋白、TA-GN重组蛋白L2和E7[源自HPV-6])、源自HPV-11的MEDI-501重组体VLP L1、四价重组体BLP L1[源自HPV-6]、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7[源自HPV-16])、嗜肺性军团病杆菌(纯化的细菌表面蛋白)、脑膜炎奈氏球菌(具有破伤风类毒素的糖缀合物)、铜绿假单胞菌(合成肽)、风疹病毒(合成肽)、肺炎链球菌(与脑膜炎球菌B OMP缀合的糖缀合物[1，4，5，6B，9N，14，18C，19V，23F]、与CRM197缀合的糖缀合物[4，6B，9V，14，18C，19F，23F]、与CRM1970缀合的糖缀合物[1，4，5，6B，9V，14，18C，19F，23F])、苍白密螺旋体(表面脂蛋白)、带状疱疹病毒(亚单元，糖蛋白)和霍乱弧菌(缀合脂多糖)。
在本发明的另一个实施方案中，生物相容性涂层包括选自通道开放调节剂和血管收缩剂的至少一种额外药剂。
根据另一个实施方案，本发明是一种用于生产透皮给药组合件的方法，其包括下列步骤：i)提供微突起构件，所述微突起构件具有顶表面和底表面以及从微突起构件的底表面突出的多个刺穿角质层的微突起；ii)提供具有第一和第二端以及中央开口的***；和iii)将微突起构件固定到***的中央开口内以形成透皮给药组合件，其中微突起构件位于***的第一端附近，使得微突起的至少一部分伸出由***第一端形成的平面以外。
在本发明的一个实施方案中，该方法还包括提供粘合贴片的步骤，并且将微突起构件固定到***上的步骤包括将微突起构件固定到贴片上和将贴片固定到***上。
在本发明的另一个实施方案中，该方法包括对透皮给药组合件灭菌的步骤。
在本发明的又一个实施方案中，在对透皮给药组件灭菌后，将含有至少一种生物活性剂的生物相容性涂层涂覆到微突起构件上。优选地，通过辊涂将生物相容性涂层涂覆到微突起构件上。或者，通过浸涂将生物相容性涂层涂覆到微突起构件上。
根据本发明的另一方面，所述方法还包括下列步骤：i)提供具有第一端和第二端以及中央开口的外壳，其中外壳适合于容纳***并将其定位在外壳的中央开口内和ii)在涂覆生物相容性涂层后将***置于外壳内。
附图说明
从如附图示出的下列和更多具体的本发明优选实施方案的说明，其它特征和优点将变得显而易见，并且在附图中，整个视图中相同的参考符号一般指相同的部件或元件，其中：
图1是现有技术的***的截面正视图；
图2是图2所示的***的透视图；
图3是根据本发明的微突起构件组合件的分解图；
图4是图3所示的微突起构件组合件的透视图；
图5是根据本发明的备选微突起构件组合件的分解图；
图6是图5所示的微突起构件组合件的透视图；
图7是根据本发明的利用辊涂覆图4所示微突起构件组合件的示意图；
图8是根据本发明的处于堆叠构型的图6所示类型的微突起构件组合件的透视图；
图9是根据本发明的还包括外壳的图4所示类型的微突起构件组合件的分解图；
图10是图7所示的微突起构件组合件的透视图；和
图11是根据本发明的微突起构件一个实施例的一部分的透视图。
具体实施方式
在详细说明本发明之前，应该理解本发明不限于具体示例的材料、方法或结构，因为这些当然可以变化。因此，尽管在本发明的实践中可以使用许多与文中描述的材料和方法类似或等效的材料和方法，但是本文中描述优选的材料和方法。
还应该理解本文中所用的术语仅用于描述本发明的具体实施方案而非意图限制。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同的含义。
此外，上文和下文中所引用的全部出版物、专利和专利申请通过引用全文并入本文。
最后，如本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式包括复数个对象，除非文中另有清楚的指示。因此，例如，“肽”的含义包括两个或更多个这种肽；“微突起”的含义包括两个或更多个这种微突起等。
定义
本文所用术语“透皮”是指将药剂递送到皮肤内和/或经过皮肤给药以用于局部和全身性治疗。因此，术语“透皮”意指并包括通过被动扩散以及基于能量的扩散给药例如离子电渗疗法和超声透入疗法将例如肽的药剂递送进入皮肤和/或经过皮肤给药的皮内、真皮内和表皮内给药。
本文所用术语“透皮通量”指透皮给药的速率。
本文所用术语“活性剂”指含有药物的物质或混合物的组合物，所述药物在以治疗有效量施用时具有药学或生物学有效性。术语“药剂”还具有最宽的解释，并用于包括任意治疗剂或药物。术语“药物”、“治疗剂”、“活性剂”和“生物活性剂”可互换使用以指递送至活体以产生期望的通常有益的效果的任何治疗活性物质。
本发明的生物活性剂还可以具有各种形式，例如游离的碱、酸、带电荷或不带电荷的分子、分子配位化合物成分或无刺激性的药学可接受的盐。此外，可以采用在身体pH、酶等条件下容易水解的活性剂的简单衍生物(例如醚、酯、胺等)。
应该理解，可以将多于一种生物活性剂引入本发明的涂层中，并且术语“活性剂”的使用决不排出使用两种或多种这类活性剂或药物。
本文所用术语“共同给药”指在递送主要活性剂之前、在活性剂透皮流动之前和期间、在活性剂透皮流动期间、在活性剂透皮流动期间和之后、和/或在活性剂透皮流动之后透皮施用佐剂。
本文所用术语“微突起”指刺穿元件，其适合于刺穿或切开活体动物(具体指哺乳动物，更具体指人)皮肤的角质层进入下表皮层或表皮和真皮层。
本文所用术语“微突起构件”一般指包括排列成阵列用于刺穿角质层的多个微突起的微突起阵列。微突起构件可通过从薄板蚀刻或冲压多个微突起和使微突起折叠或弯曲至薄板平面之外以形成如图11中所示构型而形成。微突起构件还可以采用其它已知的方式形成，例如通过形成一个或多个条带并且沿每一条带边缘具有微突起来形成，如美国专利6,050,988中公开的，该专利通过引用全文并入本文。
本文所用术语“涂层配方”意指并包括用于涂覆微突起和/或其阵列的自由流动的组合物或混合物。如果其中置有活性剂，则活性剂可以在配方中的溶液或悬浮液中。
本文所用术语“生物相容性涂层”和“固体涂层”意思是指并包括基本为固态的“涂层配方”。
本文所用术语“血管收缩剂”指使血管腔变窄从而降低周围血流的物质组合物或混合物。合适的血管收缩剂的例子包括但不限于酰胺福林(amidephrine)、咖啡氨醇、环戊丙甲胺、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、甲氧胺福林、萘唑啉、异肾上腺素、异辛胺、鸟氨加压素(orinpressin)、氧甲唑啉、苯肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、环己丙甲胺、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、后叶加压素、丁苄唑啉及其混合物。
本文所用术语“通道开放调节剂”指减缓角质层中由微突起形成的通道闭合的物质组合物或混合物。合适的通道开放调节剂的例子包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)和消炎剂，例如倍他米松21-磷酸氢二钠盐，去炎松21-磷酸氢二钠，盐酸氢可松氨酯，氢化可的松21-磷酸氢二钠盐，甲泼尼龙21-磷酸氢二钠盐，甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐(succinaatesodium salt)，帕拉米松磷酸二钠、强的松龙-21-琥珀酸钠盐和抗凝血剂例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、糊精硫酸钠、阿司匹林和EDTA。
如上文讨论的，可期望使用冲击式涂药器以使微突起构件以均匀和可再现的方式刺穿患者的角质层。因此，现有技术组合件10一般包括安装在现有技术***14上的微突起构件12，如图1和2中所示。优选地，微突起构件12通过粘合贴片16的易碎薄片悬挂在现有技术固定环14中，如美国专利6,855,131中详细描述的，该专利通过引用全文并入本文。
在将微突起构件置于***环14中后，将微突起构件应用于患者的皮肤。优选利用如共同未决的美国申请09/976,978中记载的冲击涂敷器来使用微突起构件以将微突起构件应用于患者的皮肤，该申请通过引用全文并入本文。
如图1和2所示，现有技术***14的构造将微突起构件12置于凹陷的位置中。由于微突起构件12远离由***的末端18形成的平面，所以一旦安装到现有技术***14上，则难于或不可能将生物活性剂的涂层涂覆到微突起构件12上。因此，微突起构件12必须在涂覆生物活性剂涂层后再安装到现有技术***14上。因此，这使得在将微突起构件12安装到现有技术***14的过程中需要无菌生产条件或需要终端灭菌，两者都是昂贵和耗时的。此外，在涂覆药剂后对微突起构件灭菌使药剂有降解的风险。
如上文所指出的，本发明通过提供一种允许将微突起构件安装在***上然后涂覆生物活性剂的设备和方法来克服这些缺点。由于微突起构件和***可以在组装后和涂覆前进行灭菌，所以这使得必须在涂覆微突起构件后在无菌条件下实施的生产步骤数最少。
因此，本发明的透皮给药组合件一般包括微突起构件和***，所述微突起构件具有顶表面和底表面以及从微突起构件底表面突出的多个刺穿角质层的微突起，并且所述***具有第一和第二端以及中央开口，其中微突起构件固定于***的中央开口内，并且其中微突起构件位于***的第一端附近，使得微突起的至少一部分伸出由***的第一端形成的平面之外。
现在转到图3和4，显示本发明的透皮给药组合件20，其一般包括微突起构件12、***22和粘合贴片24。微突起构件12通过粘合剂固定到贴片24上，并且优选使贴片24的尺寸适合接触围绕微突起构件12的周边的患者皮肤，以帮助微突起构件在涂覆后保持与患者相接触。粘合贴片24优选具有用于将微突起构件12固定在***22内的薄片26。薄片26优选是易碎的，使得涂药器的启动将使贴片24从***22中释放。还优选***22具有倾斜的轮缘以有助于接触薄片26。
图5和6中显示本发明的另一个实施方案，其中透皮给药组合件30一般还包括微突起构件12、***32和粘合贴片34。在该实施方案中，贴片34的一侧具有粘合剂用于固定微突起构件12和将贴片固定在皮肤上。贴片34另一侧上的单独的胶粘剂将贴片固定到***34上。优选地，使贴片34固定至***34上的部分最小化并且包括还优选易碎的薄片36。
可以看出，本发明的***使微突起构件定位，使得微突起构件的至少一部分伸出由***末端形成的平面以外。该构造允许将含有生物活性剂的生物相容性涂层涂覆到安装至***上的微突起构件上。
根据本发明，可以通过各种已知方法将涂层涂覆到微突起构件上。优选地，只将涂层涂覆到微突起构件的刺透皮肤的那部分上。
优选的涂覆方法包括辊涂，其采用类似地将涂层限制在微突起尖端的辊涂机构。辊涂方法公开在美国专利6,855,372中，该专利通过引用全文并入本文。如在所述专利中详细讨论的，所公开的辊涂方法提供在皮肤刺穿过程中不易从微突起构件中移除的光滑涂层。
例如，图7显示通过滚筒42涂覆至透皮给药组合件20的微突起构件12上的生物活性剂配方40的涂层。***22中的微突起构件12的位置允许微突起与在筒42负载的药剂配方40的膜接触，而不受***22干扰。
另一种涂覆方法包括浸涂。浸涂可以被描述为一种通过将微突起部分或全部浸入涂层配方中从而涂覆微突起的方法。通过部分浸没技术，可将涂层限制在微突起的尖端。可以理解，可以在不使***22(或32)接触涂层配方的情况下将微突起构件12浸入涂层配方的储槽中。
在本发明范围内可以采用的其它涂覆方法包括喷涂。根据本发明，喷涂可包括形成涂层组合物的气溶胶悬浮体。在一个实施方案中，将小滴尺寸为约10～200皮升的气溶胶悬浮体涂覆到微突起上，然后烘干。
还可以采用图案涂覆法来涂覆微突起。可利用将沉积液体定位到微突起表面上的分配***来应用图案涂覆法。沉积液体的量优选为0.1～20纳升/微突起。合适的精确计量的液体分配器的例子公开在美国专利5,916,524、5,743,960、5,741,554和5,738,728中；这些专利通过引用全文并入本文。
还可以利用使用公知电磁阀分配器、任选的流体推动装置和通常利用电场控制的定位装置的喷墨技术来涂覆微突起涂层配方或溶液。其它源自印刷工业的液体分配技术或本领域公知的类似流体分配技术可用于应用涂敷本发明的图案涂覆法。
本发明的另一方面允许堆叠多个透皮给药组合件20，如图8所示。可以理解，通过将微突起构件定位在***22的一端附近，从而在相反端产生空隙。优选***22(或32)配置为与同样的***相互嵌套，如图8所示。在这种堆叠构造中，微突起构件12和贴片24位于相邻***的相反端的空隙内，防止微突起构件12和贴片24接触相邻***的组合件。
在如图9和10显示的本发明另一个实施方案中，***22(或32)配置为与外壳50紧密配合。外壳50优选具有相对的末端，第一端52适合连接至冲击式涂药器，第二端54接触患者的皮肤。还优选外壳50配置为给***22定位，使得通过将***22与每一端隔开来使与微突起构件12的非故意接触最少。尽管在将***22置于外壳50中时，微突起构件12必须已经涂覆有活性剂，但是对该组装步骤而言相对容易保持无菌条件。
在所提及的实施方案中，***22和32已经显示为一般圆形或环形，但是可根据需要采用任意合适的形状或构造，只要限定其中可以将微突起构件固定在其内的中央开口并且使得微突起的至少一部分伸出由***末端形成的平面以外即可。
现在参照图11，其显示与本发明一起使用的微突起构件12的一个实施方案的一部分。如图所示，微突起构件12包括从板62突起的微突起60的阵列。微突起60优选基本与板62成90°的角度延伸，在所提及的实施方案中，板62包括开口64。在该实施方案中，通过从金属薄板62蚀刻或冲压多个微突起60并使微突起弯曲伸出薄板平面之外来形成微突起60。
在本发明的一个实施方案中，刺穿元件具有小于1000微米的突起长度。在另一个实施方案中，刺穿元件具有小于500微米、更优选小于250微米的突起长度。微突起还具有约25～500微米的宽度和约10～100微米的厚度。微突起可形成为不同的形状，例如针、刃、销、冲头及其组合。
在本发明的一个实施方案中，微突起构件12具有至少约10微突起/cm2、更优选至少约200～2000微突起/cm2的微突起密度。优选地，每单位面积的穿过药剂的开口数为至少约10开口/cm2和小于约2000开口/cm2。
为提高微突起构件12的生物相容性(例如在应用到对象的皮肤后使流血和刺激最少)，在另一个实施方案中，微突起60优选具有少于145μm、更优选约50～145μm、还更优选约70～140μm的长度。而且，微突起构件12包括优选具有大于100微突起/cm2、更优选约200～300微突起/cm2的微突起密度。
微突起构件12可由诸如不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容性材料的各种金属制成。
根据本发明，微突起构件12还可以由诸如聚合物的非导电材料制成。
作为选择，微突起构件可涂覆有非导电材料例如Parylene，或疏水材料例如Teflon
Figure A20068003314800182
、硅或其它低能材料。在美国申请60/484,142中提出所提及的疏水材料和相关基层(例如光刻胶)，该申请通过引用并入本文。
本发明可以采用的微突起构件包括但不限于美国专利6,083,196、6,050,988和6,091,975、6,230,051 B1、6,322,808和共同未决的美国申请10/045,842中公开的构件，这些专利和申请通过引用本文并入本文。
本发明可采用的其它微突起构件包括通过利用硅芯片蚀刻技术蚀刻硅或通过利用蚀刻的微模具使塑料成型所形成的构件，例如在美国专利5,879,326中公开的构件，该专利通过引用本文并入本文。
根据本发明，待给药的活性剂可包含在置于微突起构件12上的生物相容性涂层66内。微突起60还可包括适合于容纳和/或增加涂层66的体积的装置，例如孔(未图示)、沟槽(未图示)、表面不规则物或类似的变型，其中该装置提供其上可沉积更多量涂层的增加的表面积。而且，微突起60可形成有配置为保持微突起构件12与患者皮肤接触的钩或倒钩68。
在本发明的一些实施方案中，生物活性剂包括在主要治疗区域之一中有活性的药剂，其包括但不限于：抗感染药，例如抗生素和抗病毒剂；镇痛药，包括芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼、丁丙诺啡叔丁啡和止痛组合物；麻醉剂；减食欲药；抗关节炎药；止喘剂，例如叔丁喘宁；抗惊厥剂；抗抑郁药；抗糖尿病剂；止泻药；抗组织胺类；抗炎剂；抗偏头痛制剂；抗运动病制剂，例如东莨菪碱和奥坦西隆；止恶心药；抗肿瘤剂；抗帕金森病药；止痒剂；抗精神病药；退热剂；镇痉剂，包括胃肠和泌尿的镇痉剂；抗胆碱能类；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂，例如硝苯地平；β-阻滞剂；β-激动剂，例如多巴酚丁胺和羟苄羟麻黄碱；抗心律不齐药(antiarrythmics)；抗高血压药，例如阿替洛尔；ACE抑制剂，例如雷尼替丁；利尿剂；血管扩张剂，包括一般、冠状、周围和大脑的血管扩张剂；中枢神经***刺激剂；咳嗽和感冒制剂；解充血药；诊断剂；激素，例如甲状旁腺激素；***；免疫抑制剂；肌松药；抗副交感神经药；拟副交感神经的药；***素；蛋白质；肽；精神***；镇静药和镇定剂。其它合适的药剂包括血管收缩药、抗愈合剂和路径通畅调节剂。
药剂的其它具体例子包括但不限于生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、insultropin、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名：N-[[(s)-4-氧-2-吖丁啶基]羰基]-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂体激素、hGH、HMG、醋酸去氨加压素、卵泡类黄体素、aANF、生长因子、生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、GH、促生长素抑制素、缓激肽、促生长素、血小板衍生生长因子释放因子、天门冬酰胺酶、硫酸争光霉素、木瓜凝乳蛋白酶、胆囊收缩素、绒毛膜***、***、依前列醇(血小板凝集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明质酸酶、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白细胞介素、白细胞介素-10(IL-10)、***(EPO)、胰淀素、促胰岛素、GLIP1、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促***释放激素(LHRH)、LHRH类似物(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催产素、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、加压素、脱氨[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物、ACTH(1-24)、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、甲状旁腺激素(PTH)、PTH类似物、***素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺激素α-1、溶血栓药、TNF、加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、αMSH、VEGF、PYY和hBNP。
其它合适的生物活性剂包括免疫活性剂，包括但不限于病毒、细菌、基于蛋白质的疫苗、基于多糖的疫苗、蛋白质、多糖缀合物、低聚糖、脂蛋白、免疫原性物质、抗原剂和疫苗佐剂。疫苗给药的特殊例子可以在共同未决的申请10/127,171和10/971,877中找到，它们通过引用全文并入本文。
合适的免疫活性剂包括但不限于蛋白质形式的抗原、多糖缀合物、寡糖和脂蛋白。特殊的亚单位疫苗包括但不限于破伤风类毒素、白喉类毒素、肉毒菌类毒素、血球凝集素、乙型肝炎表面抗原、百日咳博得特氏菌(重组体PT accince-无细胞的)、破伤风梭菌(纯化重组体)、白喉棒状杆菌(纯化重组体)、巨细胞病毒(糖蛋白亚单元)、A组链球菌(糖蛋白亚单元、具有破伤风类毒素的糖缀合物A组多糖、连接至毒性亚单元载体的M蛋白质/肽、M蛋白、多价型特异性表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重组体Pre-S1、Pre-S2、S、重组体核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重组体-表达的表面蛋白和表位)、人***瘤病毒(衣壳蛋白、TA-GN重组蛋白L2和E7[源自HPV-6])、源自HPV-11的MEDI-501重组体VLP L1、四价重组体BLP L1[源自HPV-6]、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7[源自HPV-16])、嗜肺性军团病杆菌(纯化的细菌表面蛋白)、脑膜炎奈氏球菌(具有破伤风类毒素的糖缀合物)、铜绿假单胞菌(合成肽)、风疹病毒(合成肽)、肺炎链球菌(与脑膜炎球菌B OMP缀合的糖缀合物[1，4，5，6B，9N，14，18C，19V，23F]、与CRM197缀合的糖缀合物[4，6B，9V，14，18C，19F，23F]、与CRM 1970缀合的糖缀合物[1，4，5，6B，9V，14，18C，19F，23F])、苍白密螺旋体(表面脂蛋白)、带状疱疹病毒(亚单元，糖蛋白)和霍乱孤菌(缀合脂多糖)。
与抗原一起的合适的免疫响应增强佐剂可包括免疫活性剂，其包括磷酸铝凝胶；氢氧化铝；海藻葡聚糖：β-葡聚糖；霍乱毒素B亚单元；CRL 1005：具有x＝8和y＝205的平均值的ABA嵌段聚合物；γ菊糖：线性(无分支)β-D(2-＞l)聚果糖呋喃氧基(polyfructofuranoxyl)-α-D-葡萄糖；Gerbu佐剂：N-乙酰葡糖胺-(βl-4)-N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺(GMDP)、二甲基双十八烷基氯化铵(DDA)、锌L-脯氨酸盐络合物(Zn-Pro-8)；咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺)、ImmTherTM：N-乙酰葡糖胺基-N-乙酰胞壁酰基-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-甘油二棕榈酸酯；MTP-PE脂质体：C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；Murametide：Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuran：β-葡聚糖；QS-21；S-28463：4-氨基-a，a-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽：VQGEESNDK·HCl(IL-1β 163-171肽)；和苏氨酰基-MDP(TermurtideTM)：N-乙酰胞壁酰-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺和白细胞介素18、IL-2 IL-12、IL-15，佐剂还包括DNA寡核苷酸，例如含有CpG的寡核苷酸。此外，可以使用编码免疫调节淋巴因子如IL-18、IL-2 IL-12、IL-15、IL-4、IL10、γ-干扰素、NFκB调节性信号蛋白的核酸序列。
如本领域普通技术人员将会理解的，几乎没有例外，明矾-佐剂菌苗配方通常在冷冻和干燥后失去效能。为保护本发明的明矾吸附的疫苗配方的效能和/或免疫原性，所提到的配方还可如2005年1月31日提交的临时申请60/649,275中公开的进行加工；该临时申请通过引用全文并入本文。
关于合适涂层配方的这些和其它方面的其它详情可以在共同未决的2004年6月29日提交的美国专利申请10/884,603和2005年1月12日提交的美国专利申请11/034,891中找到，这两项申请通过引用全文并入本文。
在不违背本发明的精神和范围的情况下，普通技术人员可以对本发明进行各种变化和改进以使其适合于各种用途和情况。同样，这些变化和改进是正当地、合理地并意图落在与以下权利要求等效的全部范围内。

Claims (23)

1.一种透皮给药组合件，包括：
微突起构件，其具有顶表面和底表面以及从所述微突起构件的所述底表面伸出的多个刺穿角质层的微突起；
***，其具有第一和第二端以及中央开口；
其中所述微突起构件在所述中央开口内固定至所述***，并且其中所述微突起构件位于所述***的所述第一端附近，使得所述微突起的至少一部分伸出由所述***的所述第一端形成的平面以外。
2.权利要求1的组合件，还包括粘合贴片，其中所述微突起构件固定至所述贴片，并且所述贴片固定至所述***。
3.权利要求1的组合件，其中所述贴片通过易碎的薄片固定至所述***。
4.权利要求2的组合件，其中所述贴片具有第一和第二侧，并且其中所述微突起构件固定至所述第一侧。
5.权利要求4的组合件，其中所述贴片通过所述第一侧上的粘合剂固定至所述***。
6.权利要求4的组合件，其中所述贴片通过所述第二侧上的粘合剂固定至所述***。
7.权利要求2的组合件，其中所述***的所述第一端配置为与所述***的所述第二端嵌套，使得可以堆叠多个***。
8.权利要求7的组合件，其中所述微突起构件固定至所述***，使得在堆叠多个组合件时，所述微突起构件不接触相邻的微突起构件和粘合贴片。
9.权利要求1的组合件，还包括具有第一和第二端以及中央开口的外壳，其中所述外壳适合于在所述外壳的所述中央开口中容纳和定位所述***，并且其中所述***位于所述外壳内。
10.权利要求9的组合件，其中所述外壳的所述第一端适合于可释放地连接至冲击式涂药器。
11.权利要求9的组合件，其中所述***位于所述外壳内，使得所述微突起构件与所述外壳的所述第一和第二端隔开。
12.权利要求1的组合件，还包括在生物相容性涂层中位于所述微突起上的生物活性剂。
13.权利要求12的组合件，其中所述活性剂选自：生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、insultropin、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名：N-[[(s)-4-氧-2-吖丁啶基]羰基]-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂体激素、hGH、HMG、醋酸去氨加压素、卵泡类黄体素、aANF、生长因子、生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、GH、促生长素抑制素、缓激肽、促生长素、血小板衍生生长因子释放因子、天门冬酰胺酶、硫酸争光霉素、木瓜凝乳蛋白酶、胆囊收缩素、绒毛膜***、***、依前列醇(血小板凝集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明质酸酶、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白细胞介素、白细胞介素-10(IL-10)、***(EPO)、胰淀素、促胰岛素、GLIP1、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促***释放激素(LHRH)、LHRH类似物(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催产素、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、加压素、脱氨[Val4，D-Arg8]精氨酸加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物、ACTH(1-24)、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、甲状旁腺激素(PTH)、PTH类似物、***素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺激素α-1、溶血栓药、TNF、加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、αMSH、VEGF、PYY和hBNP。
14.权利要求12的组合件，其中所述活性剂是免疫活性剂，选自：蛋白质、多糖缀合物、寡糖、脂蛋白、破伤风类毒素、白喉类毒素、肉毒菌类毒素、血球凝集素、乙型肝炎表面抗原、百日咳博得特氏菌(重组体PT accince-无细胞的)、破伤风梭菌(纯化重组体)、白喉棒状杆菌(纯化重组体)、巨细胞病毒(糖蛋白亚单元)、A组链球菌(糖蛋白亚单元、具有破伤风类毒素的糖缀合物A组多糖、连接至毒性亚单元载体的M蛋白质/肽、M蛋白、多价型特异性表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重组体Pre-S1、Pre-S2、S、重组体核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重组体-表达的表面蛋白和表位)、人***瘤病毒(衣壳蛋白、TA-GN重组蛋白L2和E7[源自HPV-6])、源自HPV-11的MEDI-501重组体VLP L1、四价重组体BLP L1[源自HPV-6]、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7[源自HPV-16])、嗜肺性军团病杆菌(纯化的细菌表面蛋白)、脑膜炎奈氏球菌(具有破伤风类毒素的糖缀合物)、铜绿假单胞菌(合成肽)、风疹病毒(合成肽)、肺炎链球菌(与脑膜炎球菌B OMP缀合的糖缀合物[1，4，5，6B，9N，14，18C，19V，23F]、与CRM197缀合的糖缀合物[4，6B，9V，14，18C，19F，23F]、与CRM1970缀合的糖缀合物[1，4，5，6B，9V，14，18C，19F，23F])、苍白密螺旋体(表面脂蛋白)、带状疱疹病毒(亚单元，糖蛋白)和霍乱弧菌(缀合脂多糖)。
15.权利要求12的组合件，其中所述生物相容性涂层还包括至少一种血管收缩剂。
16.权利要求12的组合件，其中所述生物相容性涂层还包括至少一种通路开放调节剂。
17.一种用于生产透皮给药组合件的方法，其包括以下步骤：
提供微突起构件，所述微突起构件具有顶表面和底表面以及从所述微突起构件的所述底表面伸出的多个刺穿角质层的微突起；
提供具有第一和第二端以及中央开口的***；并且
在所述中央开口内将所述微突起构件固定至所述***以形成所述透皮给药组合件，其中所述微突起构件位于所述***的所述第一端附近，使得所述微突起的至少一部分伸出由所述***的所述第一端形成的平面以外。
18.权利要求17的方法，还包括提供粘合贴片的步骤，其中将所述微突起构件固定至所述***的步骤包括将所述微突起构件固定至所述贴片和将所述贴片固定至所述***。
19.权利要求18的方法，还包括对所述透皮给药组合件灭菌的步骤。
20.权利要求19的方法，其还包括在对所述透皮给药组合件灭菌后，将含有至少一种生物活性剂的生物相容性涂层涂覆至所述微突起构件的步骤。
21.权利要求20的方法，其中所述涂覆生物相容性涂层的步骤包括辊涂。
22.权利要求20的方法，其中所述涂覆生物相容性涂层的步骤包括浸涂。
23.权利要求20的方法，还包括提供具有第一和第二端以及中央开口的外壳，其中所述外壳适合于在所述外壳的所述中央开口内容纳和定位所述***，并且在涂覆所述生物相容性涂层后将所述***置于所述外壳内。
CNA2006800331489A 2005-09-12 2006-09-11 可涂覆的透皮给药微突起组合件 Pending CN101267896A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71645905P 2005-09-12 2005-09-12
US60/716,459 2005-09-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101267896A true CN101267896A (zh) 2008-09-17

Family

ID=37667618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800331489A Pending CN101267896A (zh) 2005-09-12 2006-09-11 可涂覆的透皮给药微突起组合件

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20070293814A1 (zh)
EP (1) EP1924364A1 (zh)
JP (1) JP2009507576A (zh)
CN (1) CN101267896A (zh)
AU (1) AU2006291157A1 (zh)
CA (1) CA2619452A1 (zh)
WO (1) WO2007033015A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106535980A (zh) * 2014-07-15 2017-03-22 凸版印刷株式会社 微针及微针组件
CN107028760A (zh) * 2005-01-12 2017-08-11 比奥根Ma公司 运输干扰素‑β的方法
CN109994031A (zh) * 2019-04-25 2019-07-09 四川大学 一种新型研究皮肤伤口愈合的动物模型装置

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6503231B1 (en) 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
US6611707B1 (en) 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
WO2002064193A2 (en) * 2000-12-14 2002-08-22 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and production thereof
EP3097943A4 (en) * 2014-01-24 2017-09-13 Toppan Printing Co., Ltd. Microneedle unit

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE25637E (en) * 1964-09-08 Means for vaccinating
US3136314A (en) * 1960-08-01 1964-06-09 Kravitz Harvey Vaccinating devices
US3964482A (en) * 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
BE795384A (fr) * 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
OA05448A (fr) * 1975-10-16 1981-03-31 Manufrance Manufacture Francai Dispositif vaccinateur multipénétrant.
FR2474856A1 (fr) * 1980-01-31 1981-08-07 Merieux Inst Dispositif scarificateur
EP0429842B1 (en) * 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
US5279544A (en) * 1990-12-13 1994-01-18 Sil Medics Ltd. Transdermal or interdermal drug delivery devices
US5487726A (en) * 1994-06-16 1996-01-30 Ryder International Corporation Vaccine applicator system
WO1996037155A1 (en) * 1995-05-22 1996-11-28 Silicon Microdevices, Inc. Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
EP0914178B1 (en) * 1996-06-18 2003-03-12 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling
US5916524A (en) * 1997-07-23 1999-06-29 Bio-Dot, Inc. Dispensing apparatus having improved dynamic range
US5741554A (en) * 1996-07-26 1998-04-21 Bio Dot, Inc. Method of dispensing a liquid reagent
US5743960A (en) * 1996-07-26 1998-04-28 Bio-Dot, Inc. Precision metered solenoid valve dispenser
US5738728A (en) * 1996-07-26 1998-04-14 Bio Dot, Inc. Precision metered aerosol dispensing apparatus
US6918901B1 (en) * 1997-12-10 2005-07-19 Felix Theeuwes Device and method for enhancing transdermal agent flux
CN1206004C (zh) * 1997-12-11 2005-06-15 阿尔扎有限公司 增强透皮物剂流量的装置
DK1037686T3 (da) * 1997-12-11 2006-01-02 Alza Corp Apparat til forögelse af transdermal gennemströmning af midler
JP4061022B2 (ja) * 1997-12-11 2008-03-12 アルザ・コーポレーション 経皮輸送剤の流量促進装置
US6091975A (en) * 1998-04-01 2000-07-18 Alza Corporation Minimally invasive detecting device
US6656147B1 (en) * 2000-07-17 2003-12-02 Becton, Dickinson And Company Method and delivery device for the transdermal administration of a substance
KR20030068136A (ko) * 2000-10-13 2003-08-19 알자 코포레이션 미세 돌기부로 피부를 천공하기 위한 장치 및 방법
US7419481B2 (en) * 2000-10-13 2008-09-02 Alza Corporation Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions
DE60136951D1 (de) * 2000-10-13 2009-01-22 Alza Corp Mikronadelelementhalter für schlagapplikator
IL155375A0 (en) * 2000-10-13 2003-11-23 Alza Corp Microblade array impact applicator
EP2085109A3 (en) * 2000-10-26 2009-09-02 Alza Corporation Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions
US6855372B2 (en) * 2001-03-16 2005-02-15 Alza Corporation Method and apparatus for coating skin piercing microprojections
CA2444883A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Alza Corporation Microprojection array having a beneficial agent containing coating
US20020193729A1 (en) * 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
US6689100B2 (en) * 2001-10-05 2004-02-10 Becton, Dickinson And Company Microdevice and method of delivering or withdrawing a substance through the skin of an animal
EP1485317A2 (en) * 2001-11-30 2004-12-15 Alza Corporation Methods and apparatuses for forming microprojection arrays
EP1465535B1 (en) * 2001-12-20 2007-11-28 ALZA Corporation Skin-piercing microprojections having piercing depth control
MXPA05000205A (es) * 2002-06-28 2005-09-30 Johnson & Johnson Dispositivos transdermicos para suministro de farmaco que tienen microprotrusiones revestidas.
AR042815A1 (es) * 2002-12-26 2005-07-06 Alza Corp Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos
US20050123507A1 (en) * 2003-06-30 2005-06-09 Mahmoud Ameri Formulations for coated microprojections having controlled solubility
JP5456234B2 (ja) * 2003-06-30 2014-03-26 アルザ・コーポレーシヨン 非揮発性の対イオンを含有する被覆された微小突起のための製剤
DE602004008278T2 (de) * 2003-06-30 2008-02-14 Alza Corp., Mountain View Transdermale Abgabevorrichtung zur Abgabe eines biologisch aktiven Mittels mit hydrophober und hydrophiler Beschichtung
KR20060037320A (ko) * 2003-07-02 2006-05-03 알자 코포레이션 미세돌출부 어레이 면역화 패치 및 방법
US20050106226A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Cormier Michel J. Pretreatment method and system for enhancing transdermal drug delivery
EP1677687A4 (en) * 2003-10-28 2008-09-17 Alza Corp ADMINISTRATION OF POLYMERIC CONJUGATES OF PEPTIDES AND THERAPEUTIC PROTEINS THROUGH COATED MICROPROTUBERANCES
BRPI0416132A (pt) * 2003-10-31 2007-01-02 Alza Corp sistema e método para liberação de vacina transdérmica
US7097631B2 (en) * 2003-10-31 2006-08-29 Alza Corporation Self-actuating applicator for microprojection array
KR20070010115A (ko) * 2003-11-13 2007-01-22 알자 코포레이션 경피전달용 조성물 및 장치
MXPA06013168A (es) * 2004-05-13 2007-05-15 Johnson & Johnson Aparato y metodo para el suministro transdermico de agentes de la hormona paratiroidea.
WO2006015299A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Microchips, Inc. Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing
MX2007003726A (es) * 2004-09-28 2007-06-15 Johnson & Johnson Estabilizaci??n de agentes inmunologicamente activos con adyuvantes de alumbre.
AU2006206272A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Alza Corporation Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stabitity containing at least one counterion
EP1843811A2 (en) * 2005-01-31 2007-10-17 Alza Corporation, Inc. Coated microprojections having reduced variability and method for producing same
CN101119764A (zh) * 2005-02-16 2008-02-06 阿尔扎公司 具有改善的生物相容性的微突出物阵列
CA2610626A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Alza Corporation Method for terminal sterilization of transdermal delivery devices
AU2006262316A1 (en) * 2005-06-21 2007-01-04 Alza Corporation Method and device for coating a continuous strip of microprojection members

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107028760A (zh) * 2005-01-12 2017-08-11 比奥根Ma公司 运输干扰素‑β的方法
CN106535980A (zh) * 2014-07-15 2017-03-22 凸版印刷株式会社 微针及微针组件
CN109994031A (zh) * 2019-04-25 2019-07-09 四川大学 一种新型研究皮肤伤口愈合的动物模型装置

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006291157A1 (en) 2007-03-22
WO2007033015A1 (en) 2007-03-22
JP2009507576A (ja) 2009-02-26
US20070293814A1 (en) 2007-12-20
EP1924364A1 (en) 2008-05-28
CA2619452A1 (en) 2007-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7097631B2 (en) Self-actuating applicator for microprojection array
US20070224252A1 (en) Microprojections with capillary control features and method
US20070009587A1 (en) Method and device for coating a continuous strip of microprojection members
US20060177494A1 (en) Coated microprojections having reduced variability and method for producing same
CN101267896A (zh) 可涂覆的透皮给药微突起组合件
KR20060108682A (ko) 경피 약물 전달을 증대시키기 위한 전처리 방법 및 장치
JP2007526794A (ja) 経皮送達のためのシステム及び方法
US20060051403A1 (en) Microprojection array with improved skin adhesion and compliance
EP1898807A1 (en) Microprojections with capillary control features and method
MXPA06004903A (en) Self-actuating applicator for microprojection array

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080917