DE69825784T2

DE69825784T2 - Verfahren zur herstellung von triazol derivaten

Info

Publication number: DE69825784T2
Application number: DE69825784T
Authority: DE
Inventors: Marco Villa; Aldo Belli; Francesco Ponzini
Original assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Current assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 1998-11-20
Publication date: 2005-11-17
Anticipated expiration: 2018-11-21
Also published as: IT1296926B1; ES2227897T3; IL136741A0; EP1044192A1; ITMI972698A1; CA2312785A1; IL136741A; ATE273963T1; WO1999029676A1; DE69825784D1; EP1044192B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azolverbindungen, die mit antimykotischer Aktivität ausgestattet sind.
Die Verbindungen der Formel I
wobei R₁ Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist;
R₂ Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist;
R₃ C_1-4-Alkyl ist; und
R₄ eine C_1-5-Polyfluoralkylgruppe ist, welche mindestens zwei Fluoratome und gegebenenfalls andere Halogenatome, ausgewählt aus Chlor und Brom enthält;
und ihrer Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sind als antimykotische und antifungale Reinigungsmittel bekannt.
Die Patentanmeldung WO 97/31903 (im Namen des Anmelders) zeigt eine Verbindungsklasse, in welche diejenigen der vorstehenden Formel I fallen, als Breitband-Antimykotika gegen menschliche und tierische krankheitserregende Pilze. Solche Verbindungen werden aus der Zwischenverbindung der Formel VIII
erhalten, wobei R₁, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind, welche durch Umsetzung mit dem geeigneten Polyfluoralkylderivat die gewünschte Verbindung der Formel I bereitstellt.
Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VIII gefunden, welches eine Alternative zu den Synthesewegen bildet, die im vorstehend genannten Stand der Technik beschrieben.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von wie nachstehend veranschaulichten Verbindungen der Formel VIII.
Die Synthese der Verbindungen der Formel VIII gemäß der vorliegenden Erfindung beginnt bei dem Triol der Formel II
wobei R₁, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind. Dies wird mit einem geeignetem Keton oder Aldehyd in sauerem Medium z. B. in p-Toluolsulfonsäure behandelt, um selektiv die zwei OH-Gruppen in α-Position gegenseitig zu schützen. Um die Bildung eines weiteren stereogenen Zentrums zu vermeiden, wird es bevorzugt, ein symmetrisches Keton wie z. B. Aceton oder Cyclohexanon zu verwenden. Es wird somit das Dioxolan der Formel III
erhalten, wobei R₁, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind, und R' und R'' von dem eingesetzten Aldehyd oder Keton abhängen, welches an der freien Hydroxyeinheit mit einer leicht entfernbaren Gruppe gebührend geschützt ist, während es in saurem oder schwach basischen Medium beständig ist. Bevorzugte Beispiele für solche Gruppen sind Aryl-Methyl wie Benzyl oder Furfuryl-Methyl, das gegebenenfalls substituiert sein und durch Hydrierung entfernt werden kann. Die Schutzreaktion wird z. B. mit einem Arylmethylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, z. B. von Natriumhydrid bewirkt und stellt die Verbindung der Formel IV
bereit, wobei R₁, R₂, R₃, R' und R'' wie vorstehend definiert sind, und Ar eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe ist. Diese wird in einem stark saueren Medium gemäß üblichen Verfahren vorzugsweise in Alkohol, z. B. Ethanol hydrolysiert, um die Verbindung der Formel V
bereitzustellen, wobei R₁, R₂, R₃ und Ar wie vorstehend definiert sind, welche an der primären Hydroxygruppe durch eine austretende Gruppe Lg durch Umsetzung mit Sulfonsäurechlorid wie Methansulfonylchlorid oder Tosylchlorid oder einem Halogenierungsmittel wie z. B. Phosphortribromid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid funktionalisiert ist, wodurch die Verbindung der Formel VI
erhalten wird, wobei R₁, R₂, R₃ und Ar wie vorstehend definiert sind, Lg ein Halogen oder eine OSO₂R^IV-Gruppe ist, wobei R^IV ein (C_1-4)-Alkyl oder eine gegebenenfalls Methylsubstituierte Phenylgruppe ist. Die Verbindung der Formel VI mit einem vorher oder in situ hergestellten 1,2,4-Triazolsalz, z. B. mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart von Natriumhydrid behandelt und stellt die Verbindung der Formel VII
bereit, wobei R₁, R₂, R₃ und Ar wie vorstehend definiert sind. Dann wird die Abspaltung der geschützten Hydroxygruppe durch übliche Techniken (siehe z. B. T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York) bewirkt, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel VII bereitgestellt wird.
Die Zwischenverbindungen V und VI sind bekannt (Patentanmeldung EP 667346 im Namen von Eisai). Insbesondere wird behauptet, dass die Zwischenverbindung V aus einer der folgenden Verbindungen
erhalten wird, wobei die Reste X Halogenatome sind, Pr eine Schutzgruppe ist, R eine Niederalkylgruppe ist, R₃ Methyl oder eine Niederalkoxygruppe ist und R₂ eine Niederalkylgruppe ist. Die Zwischenverbindung der Formel VI wird aus der Zwischenverbindung der Formel V erhalten.
Das Substrat der Formel II ist auch bekannt und kann sowohl durch Verfahren der Literatur als auch unter Verwendung eines Syntheseweges, beansprucht in einer co-anhängigen Patentanmeldung desselben Datums wie die vorliegende des Anmelders (WO 99/29675), erhalten werden, indem von einer neuen Verbindung, beansprucht in einer anderen co-anhängigen Patentanmeldung desselben Datums wie die vorliegende des Anmelders, ausgegangen wird.
Nachstehend sind Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
Beispiel 1
Synthese von (2S,4R)-2,2-Dimethyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-4-(2-methyl-3-hydroxypropyl)-1,3-dioxolan
Eine Lösung von (2R,3S)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1,2,4-trihydroxybutan (2,65 g; 10 mmol; enantiomerer Überschuss: 97,8%) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,19 g; 1 mmol) in Aceton (25 ml) wurde für eine Dauer von 60 Minuten unter Rückfluss erwärmt, dann auf 20°C abgekühlt, in Wasser gegossen (100 ml) und mit Toluol (25 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über trockenem Na₂SO₄ entwässert, getrocknet. 3,05 g von (2S,4R)-2,2-Dimethyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-4-(2-methyl-3-hydroxypropyl)-1,3-dioxolan wurden als viskoses Öl erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO, δ = ppm, J = Hz): 0.55 (d, 3H, J = 6.90); 1.10 (s, 3H); 1.40 (s, 3H); 2.23 (ddq, 1H, J = 8.30, J = 6.90, J = 3.95); 3.17 (ddt, 1H, J = 11.20, J = 8.30, J = 5.30); 3.77 (ddt, 1H, J = 11.20, J = 3.95, J = 5.30); 4.06 (d, 1H, J = 9.29); 4.50 (t, 1H, J = 5.30); 4.72 (d, 1H, J = 9.20); 7.43 (dd, 1H, J = 8.50, J = 2.16); 7.59 (d, 1H, J = 2.16); 7.63 (d, 1H, J = 8.50).
Beispiel 2
Synthese von (2S,4R)-2,2-Dimethyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-4-(2-methyl-3-phenylmethoxy)propyl-1,3-dioxolan
Zu einer Lösung von rohem (2S,4R)-2,2-Dimethyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-4-(2-methyl-3-hydroxypropyl)-1,3-dioxolan, erhalten in Beispiel 1 (3,05 g; 10 mmol) in DMF (20 ml), abgekühlt auf 15°C unter Stickstoff, wurde portionsweise 60%iges NaH (0,5 g; 12,5 mmol) zugesetzt. Die Suspension wurde für eine Dauer von 30 Minuten gerührt, dann wurde langsam innerhalb einer Stunde Benzylchlorid (1,58 g; 12,5 mmol), verdünnt in DMF (5 ml), zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rühren bei 15°C unter Stickstoff für eine Dauer von 20 Stunden gehalten, danach in Wasser (150 ml) gegossen und mit Toluol (30 ml × 3) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über trockenem Na₂SO₄ entwässert, getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂; n-Heptan/Ethylacetat 90/10) gereinigt, um 3,82 g (2S,4R)-2,2-Dimethyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-4-(2-methyl-3-phenylmethoxy)propyl-1,3-dioxolan (Ausbeute 97%) als farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO, δ = ppm, J = Hz): 0.59 (d, 3H, J = 6.85); 1.05 (s, 3H); 1.41 (s, 3H); 2.55 (ddq, 1H, J = 7.60, J = 4.70, J = 6.85); 3.26 (dd, 1H, J = 9.50, J = 7.60); 3.76 (dd, 1H, J = 9.50, J = 4.70); 4.05 (d, 1H, J = 9.20); 4.46 (d, 1H, J = 11.90); 4.52 (d, 1H, J = 11.90); 4.75 (d, 1H, J = 9.20); 7.25–7.40 (m, 5H); 7.44 (dd, 1H, J = 8.50, J = 2.20); 7.62 (d, 1H, J = 2.20); 7.64 (d, 1H, J = 8.50).
Beispiel 3
Synthese von (2R,3S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(2-phenylmethoxy-1-methyl)ethyl]ethandiol
Eine Lösung von rohem (2S,4R)-2,2-Dimethyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-4-(2-methyl-3-phenylmethoxy)propyl-1,3-dioxolan, erhalten in Beispiel 2 (3,75 g 9,5 mmol), 37%iger HCl (3,75 ml) und Wasser (3,75 ml) in Ethanol (37,5 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Stunden erwärmt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (150 ml) gegossen und mit Toluol (30 ml × 3) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über trockenem Na₂SO₄ entwässert, getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂; n-Heptan/Ethylacetat 75/25) gereinigt, um 2,32 g (2R,3S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(2-phenylmethoxy-1-methyl)ethyl]ethandiol (Ausbeute 73%) als farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO, δ = ppm, J = Hz): 0.58 (d, 3H, J = 7.00); 2.65 (ddq, 1H, J = 6.90, J = 5.20, J = 7.00); 3.32 (dd, 1H, J = 9.70, J = 6.90); 3.76 (dd, 1H, J = 9.70, J = 5.20); 3.80 (dd, 1H, J = 11.80, J = 5.13); 4.25 (dd, 1H, J = 11.80, J = 5.50); 4.47 (t, 2H, J = 14.10); 4.52 (dd, 1H, J = 5.49, J = 5.10); 5.00 (s, 1H); 7.25–7.5 (m, 7H); 7.76 (d, 1H, J = 8.70).
Beispiel 4
Synthese von (2R,3S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-[(2-phenylmethoxy-1-methyl)ethyl]ethandiol-2-p-toluolsulfonat
Einer Lösung von (2R,3S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(2-phenylmethoxy-1-methyl)ethyl]ethandiol, erhalten in Beispiel 3, (2, 15 g; 6, 05 mmol) in Pyridin (15 ml) unter Stickstoff, abgekühlt auf 15–17°C, wurde portionsweise innerhalb von 30 Minuten p-Toluoensulfonylchlorid (1,32 g; 6,9 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde bei 15°C unter Stickstoff für eine Dauer von weiteren 16 Stunden gerührt, danach in Wasser (100 ml) gegossen, auf einen pH-Wert ≤ 2 mit 50%iger H₂SO₄ angesäuert und mit Toluol (30 × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über trockenem Na₂SO₄ entwässert, getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂; Heptan/Ethylacetat 85/15) gereinigt, um 2,80 g (2R,3S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-[(2-phenylmethoxy-1-methyl)ethyl]ethandiol-2-p-toluolsulfonat (Ausbeute 91%) zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO, δ = ppm, J = Hz): 0.45 (d, 3H, J = 7.00); 2.40 (s, 3H); 2.67 (ddq, 1H, J = 9.50, J = 4.10, J = 7.00); 3.26 (dd, 1H, J = 9.90, J = 4.10); 3.72 (dd, 1H, J = 9.90, J = 9.50); 4.42 (s, 2H); 4.44 (d, 1H, J = 10.50); 4.85 (d, 1H, J = 10.50); 5.85 (bs, 1H); 7.20–7.70 (m, 12H).
Beispiel 5
Synthese von (2R,3S)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-4-benzyloxybutan
Einer Lösung von 1,2,4-Triazol (0,56 g; 8,1 mmol) in DMF (6 ml), abgekühlt auf 16°C, unter Stickstoff wurde portionsweise 60%iges NaH (0,32 g; 8 mmol) zugesetzt, wobei die Temperatur bei 15–20°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gaserzeugung beendet war, danach auf 125°C erhitzt, diesem wurde langsam innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von (2R,3S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-[(2-phenylmethoxy-1-methyl)ethyl]ethandiol-2-p-toluolsulfonat, erhalten in Beispiel 4, (1,02 g; 2 mmol) in DMF (2 ml) zugesetzt, dann unter Rühren bei 125°C für eine Dauer von weiteren 90 Minuten gehalten. Das Gemisch wurde dann in Wasser (40 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (20 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über trockenem Na₂SO₄ entwässert, getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂; Hexan/Ethylacetat/Methanol 80/20/5) gereinigt, um 0,66 g (2R,3S)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-4-benzyloxybutan (Ausbeute 82%) zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO, δ = ppm, J = Hz): 0.69 (d, 3H, J = 7.00); 3.07 (ddq, 1H, J = 6.60, J = 5.50, J = 7.00); 3.45 (dd, 1H, J = 9.50, J = 5.50); 3.90 (dd, 1H, J = 9.50, J = 6.60); 4.53 (d, 1H, J = 12.00); 4.60 (d, 1H, J = 12.00); 4.74 (d, 1H, J = 14.60); 5.18 (d, 1H, J = 14.60); 5.65 (s, 1H); 7.18–7.50 (m, 9H); 7.60 (s, 1H); 8.22 (s, 1H).
Beispiel 6
Synthese von (2R,3S)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,4-butandiol
Eine Lösung von (2R,3S)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-4-benzyloxybutan, erhalten in Beispiel 5, (0,66 g; 1,64 mol) in 37%iger HCl (10 ml) wurde für eine Dauer von 30 Minuten auf 125°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Eis (20 g) gegossen, auf einen pH-Wert ≥ 10 mit 30%iger NaOH alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid (15 × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über trockenem Na₂SO₄ entwässert, getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂; Hexan/Ethylacetat/Methanol 70/30/10) gereinigt, um 0,44 g (2R,3S)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,4-butandiol (Ausbeute 86%, enantiomerer Überschuss 97%) zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO, δ = ppm, J = Hz): 0.56 (d, 3H, J = 7.00); 2.86 (ddq, 1H, J = 5.60, J = 5.30, J = 7.00); 3.58 (ddd, 1H, J = 11.00, J = 5.30, J = 5.00); 3.83 (ddd, 1H, J = 11.00, J = 5.60, J = 5.00); 4.78 (d, 1H, J = 4.60); 5.05 (t, 1H, J = 5.00); 5.2 (d, 1H, J = 4.60); 5.63 (s, 1H); 7.20 (dd, 1H, J = 8.60, J = 2.20); 7.36 (d, 1H, J = 8.60); 7.47 (d, 1H, J = 2.20); 7.70 (s, 1H); 8.25 s, 1H).

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VIII
wobei R₁ Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist; R₂ Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist; und R₃ C_1-4-Alkyl ist; umfassend die Behandlung eines Triols der Formel II
wobei R₁, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind, mit einem Keton oder einem Aldehyd in starker Säure, um das Dioxolan der Formel III
wobei R₁, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind und R^I und R^II von dem eingesetzten Aldehyd oder Keton abhängig sind, bereitzustellen, das durch Behandlung mit einem gegebenenfalls am aromatischen Ring substituier ten Arylmethylhalogenid und in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids die Verbindung der Formel IV
wobei R₁, R₂, R₃, R^I und R^II wie vorstehend definiert sind und Ar gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, bereitstellt, die in saurem Medium hydrolysiert wird, um die Verbindung der Formel V
wobei R₁, R₂, R₃ und Ar wie vorstehend definiert sind, bereitzustellen, die an der primären Hydroxygruppe durch eine austretende Gruppe Lg durch Umsetzung mit einem Sulfonsäurehalogenid oder Halogenierungsmittel funktionalisiert wird, wodurch die Verbindung der Formel VI
wobei R₁, R₂, R₃ und Ar wie vorstehend definiert sind und Lg Halogen oder eine OSO₂R^IV-Gruppe ist, wobei R^IV ein (C_1-4)-Alkyl oder eine gegebenenfalls mit Methyl substituierte Phenylgruppe ist, erhalten wird, die durch Behandlung mit einem vorher oder in situ hergestellten Salz von 1,2,4-Triazol die Verbindung der Formel VII
wobei R₁, R₂, R₃ und Ar wie vorstehend definiert sind, ergibt; dann die Abspaltung der geschützten Hydroxygruppe durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
wobei R₁ Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist; R₂ Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist; R₃ C_1-4-Alkyl ist; und R₄ eine C_1-5-Polyfluoralkylfgruppe ist, die mindestens zwei Fluoratome und gegebenenfalls andere Halogenatome, ausgewählt aus Chlor und Brom, enthält; und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, umfassend die Behandlung eins Triols der Formel II
wobei R₁, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind, mit einem Keton oder einem Aldehyd in starker Säure, um ein Dioxolan der Formel III
wobei R₁, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind und R^I und R^II von dem verwendeten Aldehyd oder Keton abhängig sind, bereitzustellen, das durch Behandlung mit einem gegebenenfalls am aromatischen Ring substituierten Arylmethylhalogenid und in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids die Verbindung der Formel TV
wobei R₁, R₂, R₃ R^I und R^II wie vorstehend definiert sind und Ar gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, bereitstellt, die in saurem Medium hydrolysiert wird, um die Verbindung der Formel V
wobei R₁, R₂, R₃ und Ar wie vorstehend definiert sind, bereitzustellen, die an der primären Hydroxygruppe durch eine austretende Gruppe Lg durch Umsetzung mit einem Sulfonsäurehalogenid oder einem Halogenierungsmittel funktionalisiert wird, womit die Verbindung der Formel VI
wobei R₁, R₂, R₃ und Ar wie vorstehend definiert sind und L_g Halogen oder eine OSO₂R^IV-Gruppe ist, wobei R^IV ein (C_1-4)-Alkyl oder eine gegebenenfalls mit Methyl substituierte Phenylgruppe ist, erhalten wird, die durch Behandlung mit einem vorher oder in situ hergestellten Salz von 1,2,4-Triazol die Verbindung der Formel VII
wobei R₁, R₂, R₃ und Ar wie vorstehend definiert sind, ergibt; dann die Abspaltung der geschützten Hydroxygruppe durchgeführt wird, wodurch eine Verbindung der Formel VIII
wobei R₁, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind, bereitgestellt wird, die mit dem geeigneten Polyfluorderivat umgesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VIII nach Anspruch 1, umfassend die Behandlung eines Triols der Formel II
wobei R₁, R₂ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Keton oder einem Aldehyd in starker Säure, um ein Dioxolan der Formel III
wobei R₁, R₂ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind und R^I und R^II von dem verwendeten Aldehyd oder Keton abhängig sind, bereitzustellen, das durch Behandlung mit einem gegebenenfalls am aromatischen Ring substituierten Arylmethylhalogenid und in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids die Verbindung der Formel IV
wobei R₁, R₂, R₃ R^I und R^II wie in Anspruch 1 definiert sind und Ar gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, bereitstellt, die in saurem Medium hydrolysiert wird, um die Verbindung der Formel V
wobei R₁, R₂, R₃ und Ar wie in Anspruch definiert sind, bereitzustellen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VIII nach Anspruch 1, umfassend die Behandlung eines Triols der Formel II
wobei R₁, R₂ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Keton oder einem Aldehyd in starker Säure, um ein Dioxolan der Formel III
wobei R₁, R₂ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind und R^I und R^II von dem verwendeten Aldehyd oder Keton abhängig sind, bereitzustellen, das durch Behandlung mit einem gegebenenfalls am aromatischen Ring substituierten Arylmethylhalogenid und in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids die Verbindung der Formel IV
wobei R₁, R₂, R₃ R^I, R^II und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, bereitstellt, die in saurem Medium hydrolysiert wird, um die Verbindung der Formel V
wobei R₁, R₂, R₃ und Ar wie in Anspruch definiert sind, bereitzustellen, die an der primären Hydroxygruppe durch eine austretende Gruppe Lg durch Umsetzung mit einem Sulfonsäurehalogenid oder einem Halogenierungsmittel funktionalisiert wird, wodurch die Verbindung der Formel VI
wobei R₁, R₂, R₃, Lg und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, erhalten wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VIII nach Anspruch 1, umfassend die Behandlung der Verbindung der Formel VI
wobei R₁, R₂, R₃, Ar und Lg wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem vorher oder in situ hergestellten Salz von 1,2,4-triazol, um die Verbindung der Formel VII
wobei R₁, R₂, R₃ und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, zu erhalten; dann das Abspalten der geschützten Hydroxygruppe.