DE69824884T2

DE69824884T2 - Automatische flüssigkeitsinjektionsvorrichtung

Info

Publication number: DE69824884T2
Application number: DE69824884T
Authority: DE
Inventors: Michel Schneider; Laurent Jakob; Christophe Golay; Jean Brochot; Feng Yan
Original assignee: Bracco International BV
Current assignee: Bracco Suisse SA
Priority date: 1997-12-04
Filing date: 1998-12-04
Publication date: 2005-08-25
Anticipated expiration: 2018-12-05
Also published as: US20030195491A1; US20110245663A1; US20020077588A1; JP3665566B2; DE69824884D1; CA2312915C; PL340552A1; US20140163366A1; US20040186425A1; ES2224447T3; NO320982B1; NZ504718A; JP2001524359A; EP1035882A1; AU1254499A; ZA9811087B; ATE270121T1; CA2312915A1; US6726650B2; NO20002801D0

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Applikation von flüssigen Zusammensetzungen zu therapeutischen oder diagnostischen Zwecken an Patienten durch Injektion. Insbesondere betrifft sie ein Gerät zur steuerbaren Verabreichung eines flüssigen Medikaments oder diagnostisch aktiven Kontrastmittels, dessen Homogenität während der Abgabe aufrechterhalten wird. Üblicherweise ist das Kontrastmittel eine wässrige Suspension von gasgefüllten Mikrovesikeln, nämlich Mikrobläschen, die durch eine grenzflächenaktive Verbindung stabilisierte Gas/Flüssigkeitsgrenzfläche begrenzt sind, oder Mikroballons, die durch eine greifbare materielle Umhüllung begrenzt sind.
Zugrundeliegender Stand der Technik
Maschinell angetriebene Injektoren und mechanisch unterstützte Infusionsvorrichtungen zur gesteuerten Verabreichung therapeutisch aktiver Medikationen sind in der Technik wohl bekannt. Üblicherweise enthalten solche Geräte einen automatischen Injektor für Spritzen, die eine injizierbare Flüssigkeit und einen innerhalb des Zylinders der Spritze beweglichen Kolben oder Stempel enthalten, um die Flüssigkeit durch deren Spitze auszustoßen und über ein mit einer Injektionsnadel oder einen Katheter verbundenes Schlauchmaterial einem Patienten zu injizieren. Zur Steuerung der Injektionsparameter wird der Kolben durch Mittel einer elektromechanischen Anordnung bewegt, die so gestaltet ist, daß sie den Kolben kontinuierlich oder in gewählten Intervallen mit einer gewünschten Geschwindigkeit vorschiebt, sodass die Menge der Medikation unter genau bestimmten Bedingungen an den Körper des Patienten abgegeben wird. Zum Beispiel kann im Fall der intravenösen Verabreichung von Kontrastmittelformulierungen zu diagnostischen Zwecken (Röntgenstrahlung, Kernspintomographie oder Ultraschall), die Geschwindigkeit und die Art und Weise der Injektion exakt gesteuert werden, um den Anforderungen der Bildgebungsverfahren und Detektorvorrichtungen zu entsprechen, die zur Untersuchung des Kreislaufs oder eines speziellen Organs im Körper verwendet werden. Typische automatisierte Injektionsgeräte werden in der US-5,176,646 veranschaulicht und beschrieben, auf die hier Bezug genommen wird.
Die FR 2 429 600 betrifft einen Behälter zur künstlichen Ernährung eines menschlichen Körpers, der im Inneren Mittel zum Bewegen des Inhalts des Behälters enthält.
Die US 5,401,253 betrifft eine Vorrichtung zur intravenösen Infusion, die eine Spritze mit einem gestreckten Gehäuse und einem innerhalb dieses Gehäuses längs beweglichen Kolben enthält.
Obwohl die bekannten automatisierten Injektoren hoch entwickelte Geräte sind, die die meisten, in der Praxis auftretenden Injektionsprobleme bewältigen können, verbleibt mindestens ein variabler Faktor, der noch nicht gesteuert werden kann. Und zwar erlauben die bekannten Antriebsinjektoren keine Steuerung der Homogenität der Flüssigkeit, die im Verlauf ihrer Applikation innerhalb des Spritzenzylinders aufbewahrt ist. Diese Art des Problems besteht natürlich nicht für "wahre Lösungen" (d.h. Lösungen auf molekularem Niveau), da in diesem Fall keine Konzentrationsänderung im Verlauf der Zeit auftre ten kann. Es kann jedoch wichtig werden, wenn die injizierbare Formulierung eine Suspension oder Dispersion von aktiven Teilchen ist, die dazu neigen, sich mit der Zeit in der Spritze abzusetzen, zu vereinigen oder zu trennen. In der Tat kann sogar eine geringe Trennung der Teilchen von der Trägerflüssigkeit im Verlauf der Applikation der Formulierung aufgrund der Schwerkraft oder aus anderen Gründen einen sehr wichtigen Einfluss auf die Reproduzierbarkeit und Verlässlichkeit der Untersuchung haben. Daher sind in diesem Fall ein Verfahren und Mittel zum homogen Halten des Spritzeninhalts während der Injektion höchst begehrenswert. Das vorliegende Gerät stellt eine sehr wirksame Lösung des zuvor besprochenen Problems dar.
Zusammenfassung der Erfindung
Kurz zusammengefasst, stellt die Erfindung Mittel zur Verfügung, um die Homogenität einer flüssigen Suspension von Teilchen innerhalb des Zylinders eines Injektorgeräts sicherzustellen, wobei die Teilchen in ausreichender Bewegung gehalten werden, sodass sie sich nicht in der Trägerflüssigkeit absetzen, segregieren oder agglomerieren. Dies kann ein Einwirken auf die Trägerflüssigkeit selbst, d.h. auf die Hauptmenge der Suspension, oder ein Einwirken nur auf die Teilchen umfassen (in diesem Fall würde man erwarten, dass die sich bewegenden Teilchen durch innere Reibung die Trägerflüssigkeit in Bewegung versetzen). Die Mittel zur Bewegung können innerhalb der Spritze oder in einigen Fällen außerhalb davon bereitgestellt werden. Bei magnetischen Teilchen z.B. können die Teilchen einem externen variablen magnetischen Feld unterworfen werden, dessen Oszillation oder Rotation sie dann in Bewegung setzt, und die sich bewegenden Teilchen dann auf die Trägerflüssigkeit einwirken und die Suspension homogen halten.
Im Fall von Teilchen, die nicht auf externe Felder reagieren, wird in dem Maße mechanisch bewegt, daß die Suspension homogen bleibt, aber die Teilchen nicht zerstört oder beschädigt oder ihre Verteilung gestört wird. Daher wird der Spritzenzylinder einer Bewegung unterworfen, wobei die Bewegung kontinuierlich oder diskontinuierlich, regelmäßig oder unregelmäßig ist. Die Bewegung kann möglicherweise eine schüttelnde, schaukelnde oder oszillierende Wirkung auf die Spritze haben. Die Frequenz, Intensität und Geschwindigkeit der Bewegung ist derartig, dass sie keine Auswirkungen auf die Steuerung der Abgabeparameter der Suspension hat.
Die unten in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen offenbarten Ausführungsformen stellen sehr wirksame Mittel bereit, um den Spritzeninhalt in ausreichender Bewegung zu halten, um die Injektion einer homogenen therapeutischen oder diagnostischen flüssigen Zusammensetzung in einen Patienten sicherzustellen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine schematische perspektivische Ansicht eines Geräts zum Bewegen einer Flüssigkeit innerhalb der Spritze einer maschinell angetriebenen automatischen Injektorvorrichtung der Erfindung.
2 ist ein Diagramm, das die Veränderungen der Homogenität in einer Suspension von in einer Spritze enthaltenen Mikrobläschen veranschaulicht, wobei die Spritze entweder ruht oder einer erfindungsgemäßen Bewegung unterworfen ist.
3 ist ein Diagramm, welches das Gasvolumen und die in vitro-Intensität von Proben mit und ohne erfindungsgemäße Behandlung veranschaulicht.
4a ist eine schematische perspektivische Ansicht eines weiteren Geräts zum Bewegen einer Flüssigkeit innerhalb der Spritze einer erfindungsgemäßen, maschinell angetriebenen automatischen Injektorvorrichtung. In dieser Ausführungsform wird die Spritze durch eine Stützhalterung gehalten, wobei diese durch einen Motor in Bewegung gebracht wird.
4b ist eine schematische Querschnittsansicht der Motorantriebsmittel der Ausführungsform von 4a.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Das in 1 schematisch dargestellte Gerät enthält eine Reihe von zusammenwirkenden Bauteilen, die auf einer Platte 1 montiert sind. Eine derartige schematische Darstellung des vorliegenden Geräts dient nur zur Klarheit und zum besseren Verständnis des Arbeitsvorgangs des Geräts. Offensichtlich liegt das Gerät in seiner tatsächlichen kommerziellen Bauweise in Form einer viel kompakteren und hoch entwickelten Anordnung vor, z. B. in Form eines Geräts wie dem Perfusor^® fm der Firma BRAUN Melsungen AG, D-34209, Melsungen, Deutschland (abgebildet in Veröffentlichung B.03.01.95 Nr. 0879 0744), oder wie den in der US-A-4,652,260 und US-A-5,176,502 offenbarten Anordnungen, auf die beide hier Bezug genommen wird.
Das vorliegende Gerät umfasst die folgenden Arbeitskomponenten: eine Spritze 2, dargestellt in einer hochgehobenen Position, eine automatische Antriebseinheit 3 zum Einwirken auf die Spritze, ein Paar von die Spritze bewegenden Einheiten 4 zur Bewegung der Flüssigkeit und ein Steuergerät 14 zur Steuerung des Arbeitsvorgangs der Einheiten 4.
Die Spritze 2 hat einen Zylinder 5, einen Kolben 6, der in dem Zylinder gleitet, und einen Spitzenanschluss 7, der mit einem Schlauchmaterial 8 verbunden ist, welches zu einer Injektionsnadel 9 führt. Die Nadel 9 dient zur Injektion einer verabreichbaren Flüssigkeit in die Gewebe oder den Kreislauf eines Patienten.
Die Antriebseinheit 3 hat eine elektromechanisch gesteuerte Schubstange 10 zum Einwirken auf das hintere Ende 11 des Spritzenkolbens und einen Regelknopf 12 zum Einstellen der automatischen Antriebsparameter, die die Bewegung der Stange 10 führen.
Jede Einheit 4 ist mit zwei Walzen 13 ausgestattet, die selbst durch elektrische Motoren innerhalb der Einheiten und nicht dargestellt in der Zeichnung in Rotation versetzt werden. Die Rotation der Walzen 13 wird mittels eines Geräts 14 über die mit den Motoren verbundenen Verbindungsleitungen 15 geregelt.
Beim Betrieb wird durch den Rückzug (manuell oder mechanisch) des Kolbens 6, sodass eine angemessene Pumpenwirkung erzielt wird, eine injizierbare Trägerflüssigkeit mit suspendierten Teilchen (z.B. gasgefüllte Mikroballons) durch die Spitze 7 in den Zylinder 5 der Spritze 2 eingeführt. Dann wird die Spritze auf die Walzen 13 gelegt, sodass ihr hervorspringender Rand 16 an den Walzenende 17 anliegt und so die Spritze in ihrer relativen Position gegen eine ungewünschte Längsverschiebung gesichert wird. In dieser Stellung koppelt die Schubstange 10 der Antriebseinheit 3 an das Kolbenende 11, so dass jede Vorwärtsverschiebung der Stange 10 auf den Kolben mit einem folgenden Ausstoß der Flüssigkeit in Richtung der Nadel 9 zur Injektion übertragen wird.
Während der Injektion werden die Walzen die Spritze einen bestimmten Winkel abwechselnd in eine Richtung, z. B. 30°, 60°, 90°, 180°, 270° oder 360°, und dann umgekehrt in die entgegengesetzte Richtung rotieren. Diese ausgleichende Bewegung, die in einer schrittweisen Art und Weise durchgeführt werden kann, bewegt den Flüssigkeitsträger in einem solchen Maße, dass jegliche Trennung oder Segregation der Teilchen verhindert wird. Dies ist z.B. im Fall von Suspensionen von gasgefüllten Mikrobläschen, die in der Echographie verwendet werden, sehr wirksam, da es in solchen Suspensionen immer eine Bläschengrößenverteilung gibt, wobei die größeren Bläschen aufgrund des Auftriebs dazu neigen, schneller als die kleineren zu steigen. In einer Variante kann die Spritze derartig gestaltet sein, dass sie nur in eine Richtung rotiert, vorausgesetzt, dass die Anschlussspitze 7 frei rotieren kann, um eine Verformung des Schlauchmaterials 8 zu verhindern. Gewöhnlich reicht die durch die Walzen 13 bewirkte Rotationsgeschwindigkeit von etwa 0,5 bis 200 UpM, abhängig von der Viskosität der Suspension. Diese Geschwindigkeit sollte ausreichend sein, um die Teilchen in einer homogenen Suspension zu halten, aber nicht ausreichend, um die Teilchen zu zerstören oder ihre Verteilung in der Trägerflüssigkeit zu stören. Falls notwendig kann im Fall von höherviskosen Suspensionen mittels einer Stimmgabel oder Stimmpfeife eine zusätzliche vibrierende Bewegung von einigen Hz bis zu einigen hundert Hz auf die Spritze angewendet werden. Es sollte erwähnt werden, dass bei sehr hohen Rotationsgeschwindigkeiten (z.B. 1 000 Umdrehungen pro Minute (UpM) oder mehr) die radiale Geschwindigkeit beherrschend werden kann, was zu einer axialen Konzentration der Mikrobläschen in der Mitte der Spritze führt. Rotationsgeschwindigkeiten, bei denen die radiale Komponente wichtig wird, sind zu vermeiden, da unter solchen Bedingungen die Suspension wieder inhomogen wird. Dies ist eindeutig unerwünscht.
In einer Variante kann die Einheit 4 die Form eines verschließbaren Gehäuses haben, das mit festen Mitteln zum Festhalten der Spritze, d.h. anderen als die Walzenenden 17 und, falls möglicherweise erwünscht, druckfesten Mitteln (wie einen Druckmantel oder eine Druckhülle) für den Fall ausgestattet ist, dass die Suspension viskos ist und übermäßige Drücke auf den Spritzenzylinder ausübt. Ebenso können die Spritzenbestandteile aus Formkunststoff gemacht sein (Wegwerfspritzen) und die äußere Oberfläche des Zylinders mit einer integral ausgeformten Reliefstruktur versehen werden, die mit der entsprechenden Struktur auf der Walzenoberfläche ineinandergreift, sodass ein sicherer Griffantrieb der Spritze gewährleistet ist.
Ebenso können die Stange 10 und der Kolben 6 miteinander verbunden werden, sodass das Füllen der Spritze durch die automatische Einheit 3 gesteuert werden kann, wobei die pumpende Bewegung sich aus einer Rückwärtsverschiebung der Stange 10 ergibt.
Die Antriebseinheit an sich ist handelsüblich und ihre Beschaffenheit und Arbeitsweise sind dem Fachmann wohl bekannt. Ausführungsformen davon werden in den zitierten Referenzen und auch in der US-A-5,456,670 offenbart. Die Antriebseinheit enthält gewöhnlich ein elektrisch angetriebenes und gesteuertes helikale Schraubenmittel zum kontinuierlichen oder periodischen, mechanischen Vor- oder Rückwärtsbewegen der Stange 10, sodass die Flüssigkeit in der Spritze kontinuierlich oder schrittweise verabreicht werden kann. Die verschiedenen Parameter, die die Bewegungen des Spritzenkolbens regeln, können durch die Regelung 12 und mögliche andere nicht in der Zeichnung dargestellte Regelmittel überwacht und angepasst werden. Mittel der Einheit 3 gewährleisten auch, dass solche Abgabeparameter überwacht und zur Wiedergabe aufgezeichnet werden können. Ein Notausschalter (nicht gezeigt) kann ebenso für den Fall vorhanden sein, dass der Arbeitsvorgang der Vorrichtung aufgrund eines Problems mit dem Patienten oder anderweitig plötzlich unterbrochen werden soll.
Es sollte übrigens erwähnt werden, dass obwohl die vorliegende Ausführungsform ein Schaukeln nur der Spritze beinhaltet, auch Modifikationen denkbar sind, die eine Hin- und Herrotation der gesamten Pumpeneinheit einschließen, wobei dies durch wohl bekannte mechanische Mittel erreicht wird, die geeignet sind, die gesamte Pumpeneinheit zu stützen und diese in Bewegung zu setzen.
Weiterhin kann, obwohl die vorliegende Ausführungsform eine Bewegung um die Längsachse einbezieht, eine Variante ein Schaukeln der Spritze um eine Querachse umfassen.
Eine in den 4a und 4b schematisch veranschaulichte zweite Geräteausführungsform enthält eine Spritze 22 mit einem Zylinder 25, der in einer rotierbaren Art und Weise durch eine Halterung 30a bis 30b gestützt ist, und einen Kolben 26, der in dem Zylinder gleitet und dessen Verschiebung darin durch eine Antriebseinheit 23 geregelt wird, die fähig ist, in Verbindung mit dem hinteren Schiebeende des Kolbens 26 sich vor und zurück zu bewegen. Das Gerät enthält ebenso eine motorangetriebene Einheit 24, die einen Teil 30b der Stützhalterung umfaßt, wobei diese durch Getriebe 31 rotiert werden, wie es besser in 4b gezeigt wird, um eine flüssige Suspension in dem Spritzenzylinder zu bewegen. Die Vor- oder Rückwärtsverschiebung der Einheit 23 in Längsrichtung (die auf den Kolben 26 einwirkt) wird durch einen Motor 31 ausgeübt, der eine Schraubenstange 32 dreht, welche mit einem passenden Gewindeteil (nicht dargestellt) innerhalb der Einheit 23 in verbunden ist. Das Gerät enthält weiterhin ein elektronisch computergestütztes Steuergerät 34 zur Regelung der Arbeitsvorgänge der Einheiten 23 (über Motor 31) und 24 und zur Verarbeitung der Signale eines Laserdetektors 35, der vorgesehen ist, ein Erkennungszeichen 36 auf der Spritze zu lesen. Dieses Zeichen dient zur Verhinderung von Fehlern in der Auswahl der Spritze, besonders wenn die Spritze vorgefüllt ist. Der Code des Zeichens kann mit Standard-Barcodes übereinstimmen. In diesem Zusammenhang ist zu beachten, dass ein fester Detektor anstatt eines Beweglichen verwendet werden kann, was gestaltungsmäßig vorteilhaft ist, da der Spritzenzylinder in dem vorliegenden Gerät in Rotation gebracht wird. Durch Zählen und Aufzeichnen der Anzahl der Drehungen der Schraubenstange 32 über Einheit 34 kann die Position der Einheit 23 (und folglich die des Kolbens 26) überwacht und bei Bedarf geregelt werden. Die Steuereinheit 34 kann natürlich weitere Mittel zur Überwachung und Visualisierung enthalten (nicht dargestellt), um die verschiedenen im Arbeitsvorgang des Geräts einbezogenen Parameter optisch wiederzugeben und gegebenenfalls zu regeln. Wie in der vorherigen Ausführungsform weist die Spritze eine Spitze 27 zur Verbindung mit einem flüssigkeitsverabreichenden Schlauchmaterial 28 auf, das zu Mitteln zur Injektion einer verabreichbaren Flüssigkeit an einen Patienten führt.
Der Arbeitsvorgang des vorliegenden Geräts ist dem der vorherigen Ausführungsform sehr ähnlich und braucht daher nicht weiter ausführlich behandelt werden. Es reicht aus zu erwähnen, dass es auch Sicherheitsmittel enthalten kann, die vorgesehen sind, den Arbeitsvorgang automatisch für den Fall zu unterbrechen, dass sich während der Injektion Schwierigkeiten mit dem Patienten oder anderer Art entwickeln. Zum Beispiel kann der Druck in dem Spritzenzylinder durch Erfassung der Kraft überwacht werden, die benötigt wird, um den Kolben zu drücken, wobei dies über die Kraft geschieht, die durch den Antriebsmotor 31 aufgenommen wird. Ein plötzlicher Anstieg, z.B. ein schneller Anstieg des Stroms in dem Motor, kann über die Steuereinheit 34 ein Notaus des Geräts auslösen. Alternativ kann dieser Effekt auch gemäß gewöhnlichen Mitteln durch ein in dem Antrieb 23 installiertes Dehnungsmessgerät detektiert werden.
Wie bereits gesagt, können die erfindungsgemäßen Teilchen der Suspension verschiedenartig sein und beziehen z.B. Mikrokugeln ein, die eingeschlossene Luft oder andere in der Echographie verwendete Gase enthalten. Diese Mikrokugeln können durch eine Flüssigkeits/Gas-Grenzfläche (Mikrobläschen) begrenzt sein oder sie können eine greifbare Membranhülle z.B. aus synthetischen Polylaktiden oder natürlichen Polymeren wie denaturierten Proteinen, wie z.B. Albumin, aufweisen (Mikroballons). Die Trägerflüssigkeit für die Mikrobläschensuspensionen enthält grenzflächenaktive Verbindungen, vorzugsweise gesättigte Phospholipide in laminarer oder lamellarer Form, wie z.B. Diacylphosphatidylderivate, in denen die Acylgruppe ein C₁₆- oder höherer Fettsäurerest ist.
Die in den Mikrobläschen oder Mikroballons verwendeten Gase sind reine Gase oder Gasmischungen, die mindestens ein physiologisch annehmbares halogeniertes Gas enthalten. Dieses halogenierte Gas ist vorzugsweise ausgewählt aus CF₄, C₂F₆, C₃F₈, C₄F₈, C₄F₁₀, C₅F₁₂, C₆F₁₄ oder SF₆. Die Gasmischungen können auch Gase wie z.B. Luft, Sauerstoff, Stickstoff, Helium, Xenon oder Kohlendioxid enthalten. Tatsächlich enthalten in einer Vielzahl der Fälle Mikrobläschen oder Mikroballons Mischungen von Stickstoff oder Luft mit mindestens einem perfluoriertem Gas in einem Verhältnis, das zwischen 1 und 99 % variieren kann.
In den Mikroballons wird die Membran aus einem bioabbaubaren Material wie z.B. bioabbaubaren Polymeren, festen Triglyceriden oder Proteinen hergestellt und ist vorzugsweise ausgewählt aus den Polymeren der Polymilch- oder Polyglycolsäure und deren Copolymeren, denaturiertem Serumalbumin, denaturiertem Hämoglobin, niedrigen Alkylpolycyanoacrylaten und Estern von Polyglutamin und Polyasparaginsäure, Tripalmitin oder Tristearin etc. In einer Ausführungsform werden die Mikroballons mit C₃F₈ gefüllt und die Materialhülle wird aus Albumin hergestellt.
Die Homogenität von Suspensionen von Mikroballons, deren Membran aus gesättigten Triglyceriden wie z.B. Tripalmitin, Trimyristin oder Tristearin und deren Mischungen mit anderen Tri- oder Diglyceriden, Fettsäuren oder Polymeren gemacht ist, ist besonders interessant, da diese zur Abgabe aktiver Bestandteile an spezielle Stellen innerhalb des Körpers verwendet werden. Die Homogenität der Suspensionen von solchen Mikroballons wurde durch Verwendung des Verfahrens und des Geräts der Erfindung in wirksamer Weise aufrechterhalten.
Andere Teilchen, deren Dichte von der der Trägerflüssigkeit unterschiedlich ist, können mit iodinierten Röntgentrübungsmitteln, wie z.B. Iomeprol, Iopamidol, Iopentol, Iohexol, Metrizamid, Iopromid, Iogulamid, Iosimid oder Ioversol, gefüllte Liposome oder z.B. beschichtete und unbeschichtete ma gnetische Teilchen enthalten, die dazu neigen, in salzhaltigen oder anderen Trägern auszufallen.
Die vorliegende Injektorvorrichtung kann in der Bildgebung von Organen, Blutgefäßen und Geweben von Säugetieren verwendet werden, z.B. in der bildgebenden Ultraschalluntersuchung des Herzens, der Leber oder Milz, des Gehirns, der Nieren, der Blutgefäße etc.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht:
Beispiel 1
Eine Lösung von gasgefüllten durch eine Phospolpidgrenzfläche stabilisierten Mikrobläschen wurde gemäß Beispiel 1 der US 5,445,813 hergestellt. Die Trockensubstanzkonzentration war 5 mg/ml in einer salzhaltigen Lösung (0,9 % NaCl). Üblicherweise erstreckte sich die Bläschengrößeverteilung von 0,2 bis 15 μm. Die Konzentration der Bläschen zwischen 2 und 5 μm lag bei 5 × 10⁷ Mikrobläschen/ml.
Die Lösung wurde in eine 5D ml Kunststoffspritze überführt, und es wurden in Zeitabständen Proben zur Analyse genommen. Dies stellt die 100 % der Bläschenkonzentration zu Beginn dar. Die Spritze wurde in der Infusionseinheit montiert, und die Eluierung begann. Der Eluierungsfluss wurde bei 1,6 ml/min festgesetzt.
Aliquote Teile der eluierten Lösung wurden durch Coulter-Messung (Bläschenverteilung, Größe und Konzentration) sowie Bilderzeugung analysiert.
Tabelle 1
In Wasser kann die Steiggeschwindigkeit (Va) durch Auftrieb der luftgefüllten Mikrobläschen des Radius (a) durch die folgende Stokes-Beziehung Va = 2gr/9h × a² erhalten werden, wobei g die Gravitationskonstante (9,81 ms^-2), r die Dichte des Wassers (1.000 g/l) und h die Viskosität (10^-3 kg[s·m]) ist. Tabelle 1 zeigt einen Bereich solcher Geschwindigkeiten (in ml/min) als Funktion des Bläschenradius in μm. Die tangentiale Geschwindigkeit (V_r = 2πnR) eines Spritzenzylinders von 28 mm Durchmesser (r = 14 mm) als Funktion der Rotationsumdrehungen pro Minute (n) ist in der nächsten Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Aus dem vorangehenden Zahlen ist ersichtlich, dass im Fall einer Suspension von Mikrobläschen mit einer Größe im Bereich von 1 bis 10 μm sehr geringe Rotationsgeschwindigkeiten der Spritze ausreichen, um eine Segregation der Bläschen durch Auftrieb zu verhindern. Das heißt, das sogar bei niedrigen Rotationsgeschwindigkeiten die tangentiale Geschwindigkeit der Mikrobläschen in Suspension viel größer als der Auftrieb ist, und dass sich die Mikrobläschen zusammen mit der rotierenden Flüssigkeit bewegen und nicht zum oberen Ende der Spritze aufsteigen werden.
In einer Vergleichsuntersuchung wurde die Spritze entlang ihrer Achse auf eine alternative Art und Weise mit einer Geschwindigkeit von 60 UpM rotiert. Die Ergebnisse wurden mit einem Versuch verglichen, bei dem die Spritze nicht rotiert wurde (unter ansonsten gleichen experimentellen Bedingungen).
2 zeigt die Entwicklung der Konzentration des gesamten Mikrobläschenbestands und getrennt davon Mikrobläschen oberhalb 8 μm gegen die Eluierung, während 3 die Entwickung der Bildgebungsintensität und des gesamten Bläschenvolumens im Verlaufe der Eluierung darstellt. Im Fall der Nichtbewegung geht die Konzentration aufgrund der Dekantierung schnell zurück. Zum Ende der Infusion steigt die Konzentration scharf an (nicht dargestellt), weil sich alle Bläschen in dem oberen Teil des Zylinders anhäufen.
Wenn die Spritze rotiert wird, bleibt die Bläschenkonzentration während der gesamten Infusion konstant.
Dieselbe Art von Untersuchungen wurde unter verschiedenen experimentellen Bedingungen durchgeführt, was verschiedene Mikrobläschengrößen und -konzentrationen, verschiedene Eluierungsgeschwindigkeiten, verschiedene Rotationsarten und -geschwindigkeiten, verschiedene Spritzenarten und verschiedene Partikel, wie z.B. schwere Magnetitteilchen oder andere Mikrobläschenstrukturen umfasst, einschließlich von durch Phospholipid, Tripalmitin oder Albumin eingekapselte Mikrobläschen. Alle Versuche zeigten ausnahmslos, dass das offenbarte Infusionsverfahren homogene Suspensionen von aktiven Mitteln ergibt.
Beispiel 2
Herstellung von Kontrastmitteln zur Infusion
Um die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung (eine Vorrichtung einer rotierenden Spritzenpumpe) zu untersuchen, wurden verschiedene Kontrastmittel zur Ultraschallechographie hergestellt.
• Mikrobläschensuspensionen
Phospholipidstabilisierte Mikrobläschen wurden auf folgende Weise erhalten. 500 mg DAPC und 50 mg DPPA (Avanti Polar Lipids, Inc.) wurden in Hexan/Isopropanol 8/2 (V/V) gelöst und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers in einem Rundkolben und weiterhin in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Nach Zugabe von Wasser (100 ml) wurde die Lipidsuspension bei 75 °C für 1 Stunde unter Rühren erhitzt und dann durch einen 0,8 μm Polycarbonatfilter (Nuclepore^®) extrudiert. Die resultierende Suspension und 10 g Polyethylenglykol (M_w 4.000) wurden gemischt und lyophilisiert. 2 g des Lyophilisats wurden in ein Glasfläschchen gebracht und unter SF₆ oder einer Luft/C₄F₁₀-Mischung verschlossen. Nach Verdünnung mit 25 ml 0,9%iger NaCl enthielt die resultierende Suspension etwa 6 × 10⁸ (SF₆) oder 1 × 10⁹ (C₄F₁₀) Bläschen pro ml mit einem Zahlenmittel des Durchmessers von 2 μm (Coulter-Multisizer).
• Mikroballonsuspensionen
Gasgefüllte Albuminmikrokugeln wurden wie durch Porter T.R. beschrieben hergestellt (J. Am. Coll. Cardio. 23 (1994) 1440 und PCT/WO 96/38180). 16 ml menschliches Serumalbumin (HSA), das 1 : 3 mit Dextrose (5 %) verdünnt war, wurde in eine 20 ml Spritze eingebracht und für 80 Sekunden in der Anwesenheit eines Gasstroms von C₃F₈ (Octafluorpropan) an der Flüssigkeit/Gas-Grenzfläche beschallt (Sonifier 250 Bronson). Die Beschallungsspitze wurde etwa 1 cm unterhalb der Oberfläche der Lösung eingetaucht, das Ultraschallenergieniveau wurde auf eine Ausgangsleistung von –40 eingestellt und die Temperatur der Lösung wurde bei 75 °C gehalten. Nach Entfernung der Schaumphase durch Dekantierung enthielt die endgültige Suspen sion 8 × 10⁸ Gasmikrokugeln/ml mit einem Zahlenmittel des Durchmessers von 2 μm (9 μm Volumenmittel) bestimmt durch Coulter^®. Die Suspensionen werden bis zum Gebrauch bei 4 °C gelagert.
Beispiel 3
Bestimmung des Grenzwerts der Rotationsgeschwindiqkeit für die zur Infusion verwendete Spritze
Die Wirkung der Spritzenrotation auf die Stabilität der Gasmikrobläschensuspensionen in der zur Infusion verwendeten Spritze wurden unter Verwendung einer 50 ml Spritze untersucht, die auf einer Rotationsvorrichtung montiert war, welche sehr geringe Rotationsgeschwindigkeiten (etwa 1 UpM) erlaubt. Vor ihrer Montierung wurde die Spritze mit 30 ml einer Phospholipid-stabilisierten Mikrobläschensuspension gefüllt. Die montierte Spritze wurde dann bei verschiedenen Geschwindigkeiten rotiert: 0 (keine Rotation), 1,3, 2 und 60 UpM (1 Hz) und die Suspension wurde überwacht, indem alle 5 Minuten eine Probe genommen wurde. Die Proben wurden dann unter Verwendung eines Coulter-Counters analysiert. Tabelle 3A zeigt die mit einer Suspension von 3,1 × 10⁸ Mikrobläschen/ml mit einem mittleren Durchmesser von 2,1 μm erhaltenen Ergebnisse. Tabelle 3A Homogenität von Mikrobläschensuspensionen in der Spritze als eine Funktion der Rotationsgeschwindigkeit und Zeit (Mikrobläschenkonzentration 3,1 × 10⁸ Bläschen/ml)

Gesamt-Nb (%): Prozentsatz der gesamten Bläschenkonzentration im Vergleich zum Wert bei t = 0.
Nb> 8 μ (%): Prozentsatz der Bläschen größer 8 μm im Vergleich zum Wert bei t = 0.
Volumen (%): Prozentsatz des Gesamtbläschenvolumen/ml der Lösung im Vergleich zum Wert bei t = 0.
UpM: Umdrehung pro Minute, Vr (mm/min) = tangentiale Geschwindigkeit der Spitze (Radius = 14 mm)
Gasmikrobläschen: Luft/C₄F₁₀ (50 : 50).

Die obigen Ergebnisse zeigen deutlich, dass sogar bei sehr geringen Rotationsgeschwindigkeiten (1,3 und 2 UpM) der Aufstieg der Mikrobläschen durch Auftrieb unterdrückt wird. Dies kommt, weil sogar bei geringen Rotationsgeschwindigkeiten die tangentiale Geschwindigkeit der Mikrobläschen weitaus größer als die des Auftriebs ist. Wie vorher gezeigt, haben Mikro bläschen von 3 und 10 μm Aufstiegsgeschwindigkeiten von 0,29 bzw. 3,3 mm/min. Bei einer Rotation von 1,3 UpM beträgt die tangentiale Geschwindigkeit 114 mm/min (Vr = 2π × UpM × R_Spritze), wodurch die tangentiale Komponente der 3 μm Mikrobläschen 390 mal größer als der Auftrieb wird. Für 10 μm Mikrobläschen ist die tangentiale Komponente 35 mal größer als die Aufstiegsgeschwindigkeit. Es sollte erwähnt werden, dass bei sehr hohen Rotationsgeschwindigkeiten (z.B. 1.000 UpM) sich die Mikrobläschen in der Mitte der Spritze sammeln werden (da die radiale Komponente vorherrschend wird). Rotationsgeschwindigkeiten, bei denen die radiale Komponente wichtig wird, sind nicht interessant, da unter solchen Bedingungen die Suspension erneut inhomogen wird. Die Rotationsgeschwindigkeit, bei der die radiale Kraft signifikant wird, hängt von der Spritzengröße (Durchmesser, Größe der Mikrobläschen und Viskosität der Suspension) ab. Daher ist der genaue Wert der Rotationsgeschwindigkeit, bei der die radiale Komponente wichtig wird, für jeden einzelnen Fall zu mitteln. Wie schon betont, sind derartige Rotationsgeschwindigkeiten jedoch zu vermeiden. Tabelle 3B Homogenität von Mikrobläschensuspensionen in der Spritze als eine Funktion der Rotationsgeschwindigkeit und Zeit (Mikrobläschenkonzentration 1,3 × 10⁹ Bläschen/ml)

Gesamt-Nb (%): Prozentsatz der gesamten Bläschenkonzentration im Vergleich zum Wert bei t = 0.
Nb > 8 μ (%): Prozentsatz der Bläschen größer 8 μm im Vergleich zum Wert bei t = 0.
Volumen (%): Prozentsatz des Gesamtbläschenvolumen/ml der Lösung im Vergleich zum Wert bei t = 0.
UpM: Umdrehung pro Minute, Vr (mm/min) = tangentiale Geschwindigkeit der Spritze (Radius = 14 mm)
Gasmikrobläschen: Luft/C₄F₁₀

Für konzentriertere Suspensionen (z.B. 1,3 × 10⁹ Bläschen/ml) erhöht sich die Aufstiegsrate der Mikrobläschen in der Spritze. Dies ist wahrscheinlich auf Mikrobläschenwechselwirkungen zurückzuführen (Assoziationen, Widerstände etc.), die darauf hinweisen, dass höhere Rotationsgeschwindigkeiten zur Unterdrückung von Mikrobläschenaufstieg in den Suspensio nen mit höheren Mikrobläschenkonzentrationen erforderlich sind. Die untere Grenze der Spritzenrotation ist jedoch nicht leicht zu bestimmen, da die Mikrobläschenaufstiegsgeschwindigkeit auch eine Funktion der Viskosität und Dichte der Suspension, der Natur des verwendeten Gases, des Mikrobläschendurchmessers und der Größenverteilung sowie der Art der Mikroteilchen ist (d.h. Mikrobläschen mit nur einer Schicht einer grenzflächenaktiven Verbindung, welche das Gas stabilisiert, Mikroballon mit einer greifbaren Membran oder Mikroemulsion).
Beispiel 4
Evaluierung der Leistungsfähigkeit der Rotationspumpe
A. Infusion von Gasmikrobläschensuspensionen bei geringer Bläschenkonzentration und "schneller" Infusionsgeschwindigkeit (3,3 ml/min)
In dieser Untersuchung wurden die phospholipidstabilisierten Gasmikrobläschen mit einer Gasmischung (Luft/Perfluorbutan 50 : 50) als Gasphase hergestellt.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Rotationspumpe wurde evaluiert, indem die Homogenität und Stabilität der Bläschensuspension während der Infusion überprüft wurden. Während einer kontinuierlichen Infusion wurden von den Bläschensuspensionen nacheinander bei verschiedenen Infusionszeiten mit einem Intervall von etwa alle 5 Minuten Proben genommen. Die zur Infusion verwendete Spritze hatte ein effektives Volumen von 60 ml mit einem Durchmesser von 28 mm (Braun Perfusor, Deutschland). Die Rotationsgeschwindigkeit der Spritze wurde bei 60 UpM oder 1 Hz festgelegt (um verschiedene Suspensionen zu vergleichen) und die Richtung der Rotation wurde für jeden Durchgang umgekehrt. Die Infusion wurde nach 15 Minuten gestoppt, während die Spritzenrotation beibehalten wurde, und dann nach 30 und 60 Minuten mit der gleichen Geschwindigkeit innerhalb 1 Minute wiederaufgenommen. Die Bläschenkonzentration, und -größen und -größenverteilung wurden mit einem Coulter^® Multisizer II bestimmt und der Echokontrasteffekt der Suspensionen wurde zeitgleich mit einem Gerät zur echographischen Bildgebung untersucht (Acuson 128XP10, USA). Zur Coulter^®- und Echoevaluierung wurden die nativen, von der Spritze entnommenen Proben 1.000- und 3.000-fach weiter verdünnt (in einigen Versuchen 1/750). Zur in vitro-Bildgebungsevaluierung wurde ein akustisches Phantom-ATS (Peripheral Vascular Doppler Flow Phantom, ATS Laboratories Inc., USA) verwendet und das Bild wurde im B-Modus mit einer 3,5 MHz Ultraschallsonde visualisiert. Die akustische Energie wurde auf ein Minimum (-9dB) eingestellt, um die Bläschenzerstörung zu unterdrücken. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4
Evaluierung der Wirksamkeit der Rotationspumpe (Coulter und Echobildgebung)

Gasmikrobläschen: Luft/C₄F₁₀
Pumpenflussgeschwindigkeit: 3,3 ml/min

Diese Ergebnisse zeigen, dass sogar bei einer kleinen Rotationsgeschwindigkeit (1 Hz) die Bläschensuspension ziemlich stabil und homogen war. Sowohl die Gesamtbläschenzahl als auch die Bläschen > 8 μm bleiben während der gesamten Infusion konstant,
B. Infusion von Gasmikrobläschensuspensionen bei hoher Bläschenkonzentration und "langsamer" Infusionsgeschwindiqkeit (1,2 ml/min)
Das Beispiel A wurde bei einer "langsamen" Infusionsgeschwindigkeit und einer hohen Konzentration der Mikrobläschen wiederholt. Man kann aus Tabelle 5 erkennen, dass sogar bei einer sehr langsamen Infusionsgeschwindigkeit (entspricht 0,017 ml/kg/min für eine 70 kg Person) und einer sehr hohen Bläschenkonzentration (Nb/ml > 10⁹/ml) die vorliegende Rotationsinfusionspumpe fähig ist, die Stabilität und das Bildgebungsvermögen der Bläschensuspensionen während der gesamten Infusion (24 min) sicherzustellen.
Tabelle 5
Evaluierung der Wirksamkeit der Rotationspumpe (Coulter und Echobildgebung)

Gasmikrobläschen: Luft/C₄F₁₀
Pumpenflussgeschwindigkeit: 1,2 ml/min

Beispiel 5
Evaluierung der Wirksamkeit der Rotationspumpe – Vergleichsuntersuchung mit und ohne Spritzenrotation
Das Verfahren von Beispiel 4 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass die phospholipidstabilisierten Mikrobläschen mit dem Gas SF₆ anstelle von Luft/C₄F₁₀ erzeugt wurden. Weiterhin wurden die Stabilitäten der Gasbläschensuspensionen während der Infusion verglichen, die mit der gleichen Pumpe mit und ohne Rotation der Spritze erhalten wurden (R = 28 mm, Rotationsgeschwindigkeit = 60 UpM und 0 UpM). Die experimentellen Ergebnisse einer konzentrierten Bläschensuspension (Nb > 10⁹/ml), die bei einer Infusionsgeschwindigkeit von 1,1 ml/min infundiert wurde, sind in Tabelle 6 gezeigt. Ohne Spritzenrotation fällt die Menge der Mikrobläschen, die von der Spritze abgegeben werden, während der Infusion rasch ab, besonders für die großen Bläschen (siehe Nb > 8 μm und das Volumen). Nach 5 Minuten der Infusion fiel die Gesamtbläschenkonzentration um 83 %, die der Bläschen größer als 8 μm um mehr als 99 % und das Bläschenvolumen um 90 %. Nach 10 Minuten verringerte sich die Videointensität um einen Faktor 3 und der Kontrasteffekt der Mikrobläschen war nach 10 Minuten der Infusion kaum noch detektierbar (VI = 6 ± 3 Pixel für den Hintergrund). Im Gegensatz dazu blieb bei einer Rotation die Bläschensuspension während der gesamten Infusion (30 Minuten) stabil.
Tabelle 6
Evaluierung der Wirksamkeit der Rotationspumpe: Vergleichsversuche

Gasmikrobläschen: SF₆
Pumpflussgeschwindigkeit: 1,1 ml/min.

Tabelle 7
Evaluierung der Wirksamkeit der Rotationspumpe: Vergleichsversuche

Gasmikrobläschen: SF₆
Pumpflussgeschwindigkeit: 3,3 ml/min

In Tabelle 7 wurde die Vergleichsinfusion bei einer geringeren Bläschenkonzentration (2,7 × 10⁸/ml) und einer Infusionsgeschwindigkeit von 3,3 ml/min durchgeführt. Erneut zeigen diese Ergebnisse eine sehr gute Wirksamkeit der Rotationsinfusionsvorrichtung, um die Homogenität und Stabilität der Mikrobläschensuspensionen während der Infusion zu erhalten. Im Gegensatz dazu war die Spritzenpumpe ohne Rotation völlig unzureichend für Mikrobläscheninfusionen.
Beispiel 6
Evaluierung der Wirksamkeit der Rotationspumpe Anwendung auf Gasmikrokugeln (Vergleichsversuch)
Das Beispiel 5 wurde mit Gasalbuminmikrokugeln wiederholt, die wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurden. Zur Infusion wurde die Bläschenkonzentration auf 6 × 10⁸/ml eingestellt, indem die Suspension mit Humanserumalbumin/Dextrose (1 : 3) verdünnt wurde. In dem vorliegenden Versuch wurden die in vitro-Eigenschaften der Mikrokügelchen während der Infusion (2,7 ml/min) mit und ohne Spritzenrotation verglichen, um die Homogenität der Suspensionen, die von der Spritze abgegeben wurden, zu ermitteln. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 erfasst.
Tabelle 8
Evaluierung der Wirksamkeit der Rotationsinfuionspumpe mit Gasalbuminmikrokugeln

Gasmikrobläschen: C₃F₈
Pumpflussgeschwindigkeit: 2,7 ml/min

Nb > 8 μm/ml: Anzahl der Bläschen oberhalb 8 μm.
Gesamt Nb/ml: gesamte Bläschenkonzentration.
Volumen (μl/ml): gesamtes Bläschenvolumen/ml der Lösung.
Durchmesser (μm): Zahlenmittel des Durchmessers.
VI: Videointensität (Verdünnung 1 : 3.000).
Hintergrund: VI = 9 Pixel

Die Albuminmikrokugeln scheinen ohne Rotation homogener in der Spritze zu sein als die Phospholipidmikrobläschen. Dies ist wahrscheinlich auf die höhere Viskosität der Albumin/Dextrose-Lösung (5 %) und möglicherweise auf die dickere Wand der Mikrokugeln zurückzuführen (etwa 15 mal dicker als eine Phospholipidmonoschicht). Nichtsdestotrotz dekantierten große Mikrokugeln (> 8 μm) nach wie vor in der Spritze und ihre Konzentration verringerte sich während der Infusion fortschreitend. Nach 10 Minuten verringerte sich das Volumen der Mikrokugeln und die Videointensität auf die Hälfte der anfänglichen Werte. Es wurde berichtet, dass die Herzmuskelperfusion mit einem ähnlichen Mittel – FS069 (Optison^®, HSA-C₃F₈ Mikrokugelsuspensionen) – im Wesentlichen einer kleinen Anzahl von großen Mikrokügelchen (10 bis 15 μm) zugeschrieben wird, die im Gewebe eingeschlossen sind (Skyba et al., J. Am. Coll. Cardio. 28 (1996) 1292–1300). Daher kann man, wie im vorliegenden Beispiel gezeigt, vermuten, dass für derartige klinische Anwendungen diese Art von Kontrastmitteln kaum durch eine klassische Infusionspumpe infundiert werden kann.
Beispiel 7
Tetracain-gefüllte Tripahmitin-Mikrokapseln, die gemäß Beispiel 6 von WO 96/15815 hergestellt wurden, wurden in 50 ml einer Salzlösung (0,9 % NaCl) suspendiert. Die Suspension mit einer Tetracainkonzentration von 0,06 mg/ml wurde in eine 50 ml Spritze gebracht. Die Spritze wurde auf eine erfindungsgemäße Rotationspumpe gestellt und die Ausgangskonzentration von Tetracain wurde unter Verwendung eines UV-Spektrophotometers gemessen (in THF/Wasser 60/40 % bei 307 nm). Die Spritze wurde bei einer Geschwindigkeit von 1 Hz rotiert (abwechselnde Richtung der Rotation jede 180°). Die Geschwindigkeit der Infusion war 1,5 ml/min. Die UV-Analyse zeigte eine konstante Konzentration von Tetracain über die gesamte Zeitdauer der Infusion. In dem parallelen Versuch, in dem die mit Tetracain gefüllte Spritze stationär gehalten wurde, veränderte sich die Ausgangskonzenration des Medikaments mit der Zeit.
Beispiel 8
50 mg von Amphotericin B in der deoxycholierten Form (Fungizone^® Bristol Mayers Squibb) wurden in 50 ml Intralipid^® 20 % (Pharmacia) dispergiert und die erhaltene Emulsion (Chavanet. P., Rev. Med. Interne 18 (1997) 153–165) wurde in eine 50 ml-Spritze gebracht. Die Spritze wurde auf die Rotationspumpe gestellt und bei einer Geschwindigkeit von 1 ml/min und einer Rotation von 1 Hz (abwechselnde Richtung der Rotation jede 360°) infudiert. Die Ausgangskonzentration von Amphotericin B wurde durch HPLC verfolgt (Detektion UV/VIS bei 405 nm). Die HPLC-Analyse bestätigte eine konstante Konzentration des Medikaments während der gesamten Infusion. Das Experiment zeigte deutlich, dass die Trennung von Amphotericin B, die durch zahlreiche Forschungsgruppen berichtet wurde (Trissel, L.A., Am. J. Health Syst. Pharm. 52 (1995) 1463; Owens, D., Am. J. Health Syst. Pharm. 54 (1997) 683), bei Verwendung des offenbarten Verfahrens erfolgreich unterdrückt wurde.
Beispiel 9
Gemäß einem wohl bekannten Verfahren (z.B. EP 0 514 523 ) wurde eine Liposomenlösung aus einem 9/1 molaren Verhältnis von hydriertem Sojalecithin (DPPC) und dem Dinatriumsalz der Dipalmitoylphosphatidsäure in Chloroform hergestellt. Nach Extrusion und Abkühlen der MLV-Suspension wurde diese durch Mikrofiltration auf 30 mg/ml konzentriert. Zu 1 l der konzentrierten Liposomenlösung wurde 1 1 einer wässrigen Lösung gegeben, die 1040 g von (S)-N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl]-2,4,6-triiod-5-lactamido-isophthalamid (Iopamidol^®, ein Röntgenkontrastmittel von BRACCO S.p.A.) enthielt, und die resultierende Mischung mit einer Iodkonzentration von 260 g/l wurde inkubiert. Die Dichte der Iopamidol^®-Lösung betrug 1, 29 g/cm³.
Ein aliquoter Teil der Liposomenzubereitung wurde gegen Salzlösung (0,9 % NaCl in Wasser) dialysiert, bis jegliches Iopamidol außerhalb der Liposomenvesikel entfernt worden war. Das Iod-zu-Lipid-Verhältnis der erhaltenen Zubereitung (I/L) lag zwischen 3 und 5 mg von eingeschlossenem Iod/mg Lipid.
Ein Teil der Zubereitung der Kontrastmittel-beladenen Liposomen wurde in eine Spritze eingebracht, die auf eine erfindungsgemäße Rotationspumpe gelegt wurde, und die Ausgangskonzentration des Kontrastmittels wurde mittels HPLC gemessen. Die Spritze wurde bei einer Geschwindigkeit von 1 Hz rotiert (abwechselnde Richtung der Rotation jede 180°). Die Geschwindigkeit der Infusion betrug 1,5 ml/min. Die HPLC-Analyse zeigte eine konstante Konzentration des iodhaltigen Kontrastmittels über die gesamte Zeit der Infusion.
Wenn im vorangehenden Beispiel Iopamidol durch Iomeprol (N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiod-5-glykolamid-isophthalimid), einem anderen iodhaltigen Kontrastmittel von BRACCO S.p.A., ersetzt wurde, wurden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Claims

Injektorvorrichtung zur Applikation eines diagnostisch aktiven Kontrastmittels in Form einer Suspension von Mikropartikeln in einem wässrigen, flüssigen Träger an einen Patienten durch Injektion oder Infusion, wobei die Vorrichtung eine Spritze (22), deren Zylinder (25) die Suspension enthält, und automatische, elektromechanische Mittel (24, 31, 34) enthält, die steuerbar auf die Spritze einwirken, um die Suspension in einen Patienten zu injizieren, dadurch gekennzeichnet, daß die Injektorvorrichtung weiterhin Mittel (30a, 30b) zum Bewegen der Mikropartikel in der Suspension enthält, die außerhalb der Spritze angeordnet sind, wobei das Bewegen die Suspension homogen hält, indem die Segregation der Partikel durch Schwerkraft oder Auftrieb verhindert wird, ohne die Partikel zu beschädigen oder ihre Größenverteilung zu stören.
Injektorvorrichtung nach Anspruch 1, in der die Mittel (30a, 30b) zum Bewegen der Suspension in der Spritze bewegliche Mittel zur Halterung der Spritze in der Vorrichtung darstellen, wobei die Wirkung der auf die Spritze angewandte Bewegung ein Bewegen der Flüssigkeit im Spritzenzylinder ist.
Injektorvorrichtung nach Anspruch 2, in der die Bewegung eine Rotation ist.
Injektorvorrichtung nach Anspruch 1, in der die auf die Spritze einwirkenden Injektionsmittel einen Spritzenkolben (26) umfassen, der durch helikale Schraubenmittel (23, 31, 32) vorwärts oder rückwärts bewegt wird.
Injektorvorrichtung nach Anspruch 4, in der die Stellung des Kolbens in der Spritze durch eine Anzahl an Umdrehungen der helikalen Schraubenmittel geregelt wird, die durch die automatischen Mittel (31, 34) gesteuert werden.
Injektorvorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die rotierenden Mittel Räder (13) sind, die. in Kontakt mit dem Spritzenzylinder stehen, um ihn in fortlaufende Rotation zu versetzen.
Injektorvorrichtung nach Anspruch 3, in der die Spritze alternativ in die eine und die entgegengesetzte Richtung rotiert.
Injektorvorrichtung nach Anspruch 7, in der der durchlaufene Winkel jeder abwechselnden Rotation 30°, 60°, 90°, 180°, 270° oder 360° beträgt.
Injektorvorrichtung nach Anspruch 3, in der die Rotationsgeschwindigkeit der Spritze von 0,5 bis 200 UpM reicht.
Injektorvorrichtung nach Anspruch 1, die weiterhin einen feststehenden Laserdetektor (35) zum Ablesen von Identifizierungsmarken enthält, die auf der Spritze zur Verfügung gestellt werden.
Injektorvorrichtung nach Anspruch 1, die weiterhin Sicherheitsmittel zur Unterbrechung des Injektorbetriebs in einem Notfall enthält, wobei die Sicherheitsmittel durch Überwachung der Kraft, die während der Injektion auf die Spritze ausgeübt wird, wirken, wobei ein plötzlicher Anstieg dieser Kraft ein Signal zum Anhalten des Injektorbetriebs auslöst.
Injektorvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, in der die Suspension ein Kontrastmittel für die bildgebende Ultraschalluntersuchung von Patienten ist.
Injektorvorrichtung nach Anspruch 1, in der das Kontrastmittel gasgefüllte Mikrovesikel in Suspension in einem wässrigen, flüssigen Träger enthält.
Injektorvorrichtung nach Anspruch 13, in der die gasgefüllten Mikrovesikel Mikroblasen sind, die durch eine aus gelösten, grenzflächenaktiven Verbindungen gebildete Gas/Flüssigkeit-Grenzfläche begrenzt sind.
Injektorvorrichtung nach Anspruch 13, in der die gasgefüllten Mikrovesikel Mikroballons sind, die durch eine aus organischen Polymeren oder aus Di- oder Triglyceriden gebildete, materielle Umhüllung begrenzt werden.
Injektorvorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die rotierenden Mittel einen Halter zum Stützen der Spritze enthalten, wobei ein Teil dieses Halters in einer Motorantriebseinheit (24) enthalten ist und durch das Getriebe (31) rotiert wird.