DE69824476T2 - Alkylene-Derivat, Anti-ulcus und antibakterielle Arzneimittel - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Alkylendiaminderivat und insbesondere ein Alkylendiaminderivat mit einer antibakteriellen Wirkung gegen Helicobacter pyroli oder einem Anti-Geschwür-Effekt.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Verschiedene Theorien sind in Bezug auf eine Ursache von Geschwür beim Menschen vorgeschlagen worden. Insbesondere ist oft erklärt worden, dass Stress, die Einnahme von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneistoffen zur Heilung von rheumatischen Erkrankungen und dergleichen in engem Zusammenhang mit der Geschwürbildung stehen, die hauptsächlich auf einen relativen Überschuss an Magen- oder Duodenalsäuresekretion zurückzuführen ist. Demzufolge ist es wichtig, die Säuresekretion zu unterdrücken, um eine Geschwürbildung zu verhindern und diese zu heilen.
  • Auf der anderen Seite wurde es angenommen, dass Helicobacter pyroli, welches ein normalerweise im Magen vorliegendes Stäbchen ist, Ammoniak aufgrund seiner starken Harnstoffaktivität erzeugt, wodurch ein Geschwür induziert wird. Da es persistent innerhalb des Mucus oder der Mucosa lebt, ist es die größte Ursache für das Wiederauftreten eines Geschwürs. Demzufolge wurde angenommen, dass das Wiederauftreten eines Geschwürs verhindert werden kann, wenn dieses Bakterium sterilisiert wird.
  • Obgleich verschiedene Arten von Medikamenten zur Heilung von Geschwüren konventionell entwickelt worden sind, sind nur wenige Medikamente bekannt, die die Wirkung haben, dass das Auftreten von Stressgeschwüren verhindert wird, oder eine antibakterielle Aktivität gegen Helicobacter pyroli haben.
  • Mehrere Typen an Anti-Geschwür-Arzneistoffen wurden getestet. Zum Beispiel haben Gupta et al. ((1989) Arch. Int. Pharmacodyn. Ther 297, S. 156–65) die Wirkung von Metoclopramid bezüglich einer gastrischen Geschwürbildung und Sekretion untersucht. Die Wirkung von Metoclopramid wurde von Manekar et al. ((1984) Indian J Physiol, Pharmacol 28 (1), S. 67–70) bei drei unterschiedlichen Modellen der gastrischen Geschwürbildung und bezüglich der gastrischen Azidität untersucht.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wurde im Hinblick auf die Probleme des oben erwähnten Stands der Technik durchgeführt, und ihr Ziel ist die Bereitstellung einer Verbindung, welche ausgezeichnet bezüglich der Verhinderung der Geschwürbildung ist, und die Bereitstellung eines antibakteriellen Arzneistoffes gegen Helicobacter pyroli und ein Anti-Geschwür-Arzneimittel, die eine solche Verbindung als eine Hauptkomponente einschließt.
  • Als ein Ergebnis von gewissenhaften Untersuchungen, die durch die Erfinder für das Ziel durchgeführt worden sind, wurde herausgefunden, dass ein spezifisches Alkylendiaminderivat wirksam gegen verschiedene Arten von Geschwüren ist, und zwar aufgrund seiner antibakteriellen Eigenschaften gegen Helicobacter pyroli oder aufgrund seiner Säuresekretionsinhibition als hauptsächlicher Wirkungsmechanismus. Somit wurde die vorliegende Erfindung bewerkstelligt.
  • Das heißt, ein Alkylendiaminderivat oder ein Salz davon wird in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung durch die folgende Formel 1 ausgedrückt:
    Figure 00020001
    worin jedes R1 und R2 eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen repräsentieren und W für eine Gruppe steht, die durch die Formel 2 ausgedrückt wird:
    Figure 00030001
    worin R3 eine Prenyl-, Geranyl-, Neryl- oder Farnesylgruppe ist,
    R4 eine Alkylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom ist;
    X eine Gruppe ist, wiedergegeben durch -O-, -S- oder -N(R5)-, worin R5 Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe ist;
    Y Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ist;
    m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • Ein Anti-Geschwür-Arzneistoff gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst als einen wirksamen Bestandteil dieses Alkylendiaminderivat oder das pharmakologisch annehmbare Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Hilfsstoff bzw. Adjuvans.
  • Ein antibakterieller Arzneistoff gegen Helicobacter pyroli in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung umfasst als einen wirksamen Bestandteil das Alkylendiaminderivat oder das pharmakologisch annehmbare Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Hilfsstoff.
  • Ein Verfahren zur Behandlung von peptischen Geschwüren bei Menschen oder Säugern in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge des Alkylendiaminderivats oder des pharmakologisch annehmbaren Salzes davon an einen Wirt.
  • Ein Verfahren zur Inhibition der Säuresekretion im Magen bei Menschen oder Säugern in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge des Alkylendiaminderivats oder des pharmakologisch annehmbaren Salzes davon an einen Wirt.
  • Ein Verfahren zur Inhibition des Wachstums von Helicobacter pyroli im Magen bei Menschen oder Säugern in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge des Alkylendiaminderivats oder des pharmakologisch annehmbaren Salzes davon an einen Wirt.
  • Ein Verfahren zur Verhinderung von peptischen Geschwüren bei Menschen oder Säugern in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge des Alkylendiaminderivats oder des pharmakologisch annehmbaren Salzes davon an einen Wirt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die 1 zeigt ein Beispiel der Schritte zur Herstellung der Alkylendiaminderivate in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, und
  • die 2 bis 3 und die 4 zeigen Beispiele der Schritte zur Herstellung von Materialverbindungen für das Alkylendiaminderivat in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung.
  • BEISPIELE
  • Bei der Verbindung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung ist die an R1 und R2 gebundene Niederalkylgruppe eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele davon schließen die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, 1-Methylpropyl-, tert-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl, n-Hexyl und n-Octylgruppen ein. Obgleich jedes von R1 und R2 identisch zueinander oder unterschiedlich voneinander sein kann, ist es bevorzugt, dass sie zueinander identisch sind, und zwar vom Standpunkt der Leichtigkeit des Erhalts oder der Herstellung. Ein bevorzugtes Beispiel für R1 und R2 ist die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe vom Standpunkt der Wirkung. Insbesondere ist die Ethyl- oder Isopropylgruppe zu bevorzugen.
  • Die an R3 gefundene Alkenylgruppe ist Prenyl, Geranyl, Neryl oder Farnesyl.
  • In der Verbindung der vorliegenden Erfindung steht R1 für eine Niederalkylgruppe, Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom. Obgleich die Niederalkylgruppe wie die obige definiert wird, ist sie bevorzugterweise eine Isobutylgruppe. Die Niederalkoxygruppe repräsentiert eine Alkoxygruppe, die von der oben erwähnten Niederalkylgruppe abgeleitet ist. Ein bevorzugtes Beispiel für die Niederalkoxygruppe ist die Methoxygruppe. Beispiele für ein Halogenatom schließen Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Ein bevorzugtes Beispiel für Halogen ist Fluor.
  • In der Verbindung der vorliegenden Erfindung steht X für eine durch -O-, -S- oder -N(R5)- ausgedrückte Gruppe. Hierbei steht R5 für Wasserstoff, ein Niederalkyl oder eine Alkenylgruppe, wobei die Niederalkyl- und Alkenylgruppe wie die obigen definiert sind. Ein bevorzugtes Beispiel für X ist -O-.
  • Eine bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung kann durch die folgende Formel 3 wiedergegeben werden:
    Figure 00050001
    worin R1, R2, R3, X und m das Gleiche wie jene in der oben erwähnten Formel 1 sind.
  • Eine bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung kann durch die folgende Formel 4 wiedergegeben werden:
    Figure 00050002
    worin R1, R2, R3, R4, X und m das Gleiche sind wie in der oben erwähnten Formel 1; und n ist 1 oder 2.
  • In der Formel 4 ist es bevorzugt, dass R4 eine Niederalkoxygruppe ist.
  • Eine bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung kann durch die folgende Formel 5 wiedergegeben werden:
    Figure 00060001
    worin R1, R2, R3, X und m das Gleiche wie jene in der oben erwähnten Formel 1 sind.
  • In der Formel 5 ist m vorzugsweise 1.
  • In der Formel 1, 3, 4 oder 5 ist R3 eine Prenyl-, Geranyl-, Neryl- oder Farnesylgruppe.
  • In der Formel 1, 3, 4 oder 5 ist X vorzugsweise -O-.
  • Obgleich im Nachfolgenden das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung erklärt wird, sollte sie nicht darauf beschränkt sein.
  • Unter der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, wiedergegeben durch die Formel 1, kann die Verbindung (I-a), worin W eine durch die Formel 2 wiedergegebene Gruppe ist, durch die Reaktionsformel A, welche in 1 gezeigt ist, hergestellt werden.
  • In der Reaktionsformel A kann das Alkylendiaminderivat (I-a) der vorliegenden Erfindung aus einer Carbonsäure (II) und einem Amin (III) unter Verwendung einer bekannten Amidbindung-bildenden Reaktion wie einer gemischtes Anhydrid-Methode, Säurechlorid-Methode, DCC-Methode, CDI-Methode oder Azid-Methode erhalten werden. Hierbei sind in der Reaktionsformel A R1 und R2 so definiert, wie in der obigen Formel 1.
  • Bei der gemischten Anhydrid-Methode unter Verwendung eines Aktivators wie Diphenylphosphinchlorid, Ethylchlorformiat, Isobutylchlorformiat oder Pivaloylchlorid wird die Carbonsäure (II) zu ihrem entsprechenden Anhydrid umgewandelt und dann mit dem Amin (III) umgesetzt. Als ein Additiv kann z. B. eine organische Base wie Triethylamin, Pyridin oder N-Methylmorpholin verwendet werden. Als ein Lösungsmittel kann z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; oder ein Amid wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid verwendet werden. Obgleich die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit gemäß den verwendeten Materialverbindungen abgeändert werden können, wird die Reaktion für gewöhnlich bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von –15°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Bei der Säurechlorid-Methode wird als ein Aktivator z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid verwendet, um die Carbonsäure (II) zu dem entsprechenden Säurechlorid umzuwandeln und dann das Letztere mit dem Amin (III) umzusetzen. Als ein Additiv kann z. B. eine organische Base wie Triethylamin, Pyridin oder N-Methylmorpholin verwendet werden. Als ein Lösungsmittel kann z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; oder ein Amid wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid verwendet werden. Obgleich die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit gemäß den verwendeten Materialverbindungen verändert werden können, wird die Reaktion für gewöhnlich bei einer Temperatur innerhalb eines Bereiches von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Bei der DCC-Methode kann als ein Kondensierungsmittel z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (WSCI) verwendet werden. Als ein Lösungsmittel kann z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; oder ein Amid wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid verwendet werden. Sofern erforderlich kann diese Reaktion ausgeführt werden, während 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu) hinzugesetzt werden. Obgleich die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit gemäß den verwendeten Materialverbindungen abgeändert werden können, wird die Reaktion für gewöhnlich bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt.
  • Bei der CDI-Methode wird als ein Aktivator z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol verwendet, um die Carbonsäure (II) in das entsprechende N-Acyl-Derivat umzuwandeln, und dann wird das Letztere mit dem Amin (III) umgesetzt. Als ein Additiv kann z. B. eine organische Base wie Triethylamin, Pyridin oder N-Methylmorpholin oder eine anorganische Base wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid verwendet werden. Als ein Lösungsmittel kann z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; oder ein Amid wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid verwendet werden. Obgleich die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit gemäß den verwendeten Materialverbindungen verändert werden können, wird die Reaktion für gewöhnlich bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Bei der Azid-Methode wird als ein Aktivator z. B. Diphenylphosphorylazid verwendet, um die Carbonsäure (II) zu dem entsprechenden Azid umzuwandeln, und dann wird das Letztere mit dem Amin (III) umgesetzt. Als ein Additiv wird z. B. eine organische Base wie Triethylamin, Pyridin oder N-Methylmorpholin verwendet. Als ein Lösungsmittel kann z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; oder ein Amid wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid verwendet werden. Obgleich die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit gemäß den verwendeten Materialverbindungen verändert werden können, wird die Reaktion für gewöhnlich bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Speziell werden z. B. Diphenylphosphinchlorid oder Pivaloylchlorid als ein Aktivator für die gemischte Anhydrid-Methode verwendet, wohingegen Triethylamin als ein Additiv verwendet wird, um eine Reaktion in einem Lösungsmittel wie Chloroform oder Dimethylformamid bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von –15°C bis zur Raumtemperatur auszuführen, wobei das beabsichtigte Ziel erreicht wird.
  • Unter den in der Reaktionsformel A verwendeten Materialverbindungen (II) kann die Verbindung (II-a), in der W eine durch die Formel 2 wiedergegebene Gruppe ist, z. B. gemäß der in 2 gezeigten Reaktionsformel B synthetisiert werden. In der Reaktionsformel B sind R3, R4, X, Y, m und n wie jene der Formel 2 definiert. Ra steht für eine Carboxyl-Schutzgruppe, welche eine Niederalkylgruppe wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe oder tert-Butylgruppe, Phenacylgruppe oder Trichlorethylgruppe sein kann, solange kein Problem bei der anschließenden Reaktion auftritt. A steht für ein Halogenatom. Im Nachfolgenden entsprechen Ra und A jenen Obigen, solange es keine Beschreibung gibt.
  • In der Reaktionsformel B wird ein Alkenylhalogenid (V) mit einer Verbindung (IV) in Gegenwart einer Base umgesetzt und dann hydrolisiert, um so die Carbonsäure (II-a) zu synthetisieren.
  • Der erste Schritt dieser Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Natriumamid, Triethylamin, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Bariumoxid, Silberoxid oder dergleichen können dafür verwendet werden. Ebenfalls kann eine katalytische Menge an Kaliumiodid hinzugesetzt werden. Als ein Lösungsmittel kann z. B. ein Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Butanol; eine aromatische Verbindung wie Benzol, Toluol, Xylol oder Pyridin; ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein Amid wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; oder ein Keton wie Dimethylsulfoxid oder Aceton verwendet werden. Obgleich die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit gemäß den verwendeten Materialverbindungen abgeändert werden können, wird die Reaktion für gewöhnlich bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Speziell wird z. B. die Verbindung (IV) in Tetrahydrofuran oder N,N'-Dimethylformamid gelöst, und nachdem Natriumhydrid als eine Base hinzugesetzt worden ist und eingerührt wurde, wird Alkenylhalogenid (V) hinzugesetzt, um eine Reaktion bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels zu bewirken, wodurch das beabsichtigte Ziel erreicht wird.
  • Bei der Reaktion des zweiten Schrittes wird die Verbindung (VI) in Gegenwart einer Säure oder einer Base hydrolisiert, um so die Carbonsäure (II-a) zu synthetisieren. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen können als Säure verwendet werden, wobei Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalium-t-butoxid oder dergleichen als eine Base verwendet werden können. Als ein Lösungsmittel können eine Carbonsäure wie Ameisensäure oder Essigsäure, ein Alkohol wie Methanol oder Ethanol; Wasser; oder ein gemischtes Lösungsmittel davon verwendet werden. Obgleich die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit gemäß den verwendeten Materialverbindungen abgeändert werden können, wird die Reaktion für gewöhnlich bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt.
  • Speziell wird z. B. die Verbindung (VI) in einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol gelöst, und dann wird eine wässrige Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung hinzugesetzt, um eine Reaktion bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels auszuführen, wobei das beabsichtigte Ziel erreicht wird.
  • Die in der Reaktionsformel B verwendete Materialverbindung (V) kann gemäß der in 3 gezeigten Reaktionsformel C synthetisiert werden. In der Reaktionsformel C wird R3 genauso definiert, wie oben in der Reaktionsformel B erwähnt.
  • In dieser Reaktionsformel kann das Alkenylhalogenid (V) durch Halogenierung vom Alkohol (VII) erhalten werden.
  • Für diese Reaktion kann ein allgemeines Verfahren, das als Halogenierung von Hydroxygruppen bekannt ist, verwendet werden. Als ein Reagens der Halogenierung wird z. B. eine starke Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure; eine Phosphorverbindung wie Phosphortribromid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid; Thionylchlorid; N-Halogensuccinimid und Dimethylsulfid; Triphenylphosphin und ein halogenierter Kohlenwasserstoff; oder Methansulfonylchlorid und Lithiumhalogenid verwendet, um die Reaktion auszuführen. Als ein Lösungsmittel kann z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform; eine aromatische Verbindung wie Benzol, Toluol, Xylol oder Pyridin; ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; oder ein Amid wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetatmid verwendet werden. Obgleich die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit gemäß den verwendeten Materialverbindungen abgeändert werden können, wird die Reaktion für gewöhnlich bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt.
  • Speziell wird z. B. in Gegenwart von Lithiumchlorid und Triethylamin Methansulfonylchlorid verwendet, um eine Reaktion in einem Lösungsmittel wie Aceton bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0°C bis zur Raumtemperatur auszuführen, wobei das beabsichtigte Ziel erreicht wird.
  • Auf der anderen Seite kann die in der Reaktionsformel A verwendete Materialverbindung (III) z. B. gemäß der in der 4 gezeigten Reaktionsformel H synthetisiert werden.
  • In der Reaktionsformel H wird ein Halogenacetonitril (XX) mit einem Amin (XIX) in Gegenwart einer Base umgesetzt, und dann wird die Cyanogruppe reduziert, um das Amin (III) zu synthetisieren. In der Reaktionsformel H sind R1 und R2 wie jene der Formel 1 definiert.
  • Im ersten Schritt dieser Reaktion kann die Reaktion unter einer Reaktionsbedingung ausgeführt werden, die der des ersten Schrittes in der Reaktionsformel B ähnlich ist.
  • Zur Reduktion der Cyanogruppe im zweiten Schritt in dieser Reaktion kann ein bekanntes Verfahren angewandt werden. Zum Beispiel kann das Birch-Reduktionsverfahren, ein Reduktionsverfahren durch eine Metallhydridkomplexverbindung oder ein Verfahren unter Verwendung von Raney-Nickel angewandt werden. Bei der Birch-Reduktion kann, in dem gemischten Lösungsmittel aus flüssigem Ammoniak und einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol die Reaktion ausgeführt werden, wobei Natrium oder Lithium hauptsächlich als ein Katalysator verwendet werden. Wenn die Metallhydridkomplexverbindung verwendet wird, können Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder dergleichen als ein Reagens verwendet werden. Als ein Lösungsmittel kann z. B. ein Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; oder ein Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Butanol verwendet werden. Wenn Natriumborhydrid verwendet wird, können Raney-Nickel, Aluminiumchlorid, Cobaltchlorid oder dergleichen als ein Katalysator verwendet werden. Wenn Raney-Nickel verwendet wird, wird mit Ammoniak gesättigtes Methanol als ein Lösungsmittel verwendet, um die Hydrierung unter Druck auszuführen, wobei das beabsichtigte Ziel erreicht wird. Obgleich die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit in allen Fällen gemäß den verwendeten Materialverbindungen abgeändert werden können, wird die Reaktion für gewöhnlich bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt.
  • Speziell wird z. B. Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran suspendiert, während es mit Eis gekühlt wird, und nachdem die Verbindung (XXI) hineingetropft worden ist, wird die Reaktion bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Dann wird die Reaktionslösung mit Wasser, einer wässrigen Natriumhydroxidlösung oder dergleichen behandelt, wodurch das beabsichtigte Ziel erreicht wird.
  • Unter den in den oben erwähnten Reaktionsformeln verwendeten Materialverbindungen können jene ohne beschriebene Herstellungsverfahren kommerziell verfügbar sein oder leicht unter Anwendung eines bekannten Verfahrens synthetisiert werden.
  • Auch schließen Beispiele für Salze des Alkylendiaminderivats der vorliegenden Erfindung (I) mit einer Säure Salze mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und Salze mit organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure oder Methansulfonsäure ein. Diese Salze können leicht mittels eines normalen Verfahrens hergestellt werden.
  • Das Alkylendiaminderivat gemäß der vorliegenden Erfindung besitzt eine starke Wirkung gegenüber Stressgeschwür und eine ausgezeichnete Wirkung bezüglich der Unterdrückung der Magensäuresekretion. Ferner besitzt es eine antibakterielle Wirkung gegen Helicobacter pyroli, welcher angenommenermaßen eine Ursache für das Wiederauftreten von Geschwüren ist. Ferner weist es eine hohe Sicherheit auf. Demzufolge ist es als ein Medikament zur Heilung und Verhinderung von peptischem Geschwür bei Menschen oder Säugern und insbesondere Magengeschwür beim Menschen brauchbar. Konventionell war kaum eine solche Verbindung bekannt, welche beide Effekte der Unterdrückung der Magensäuresekretion und der antibakteriellen Wirkung gegen Helicobacter pyroli bekannt. Demzufolge wird angezeigt, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung nicht nur bei der Verhinderung und Heilung von Geschwüren wirksam ist, sondern auch bei der Verhinderung des Wiederauftretens davon.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als ein Medikament zur Heilung und Verhinderung von peptischem Geschwür verabreicht wird, kann es oral als Tablette, Pulver, Körnchen, Kapsel, Sirup oder dergleichen sowie parenteral als Zäpfchen, Injektion, externer Arzneistoff Instillation oder dergleichen verabreicht werden. Obgleich die Menge der Verabreichung außerhalb des unten erwähnten Bereiches liegen kann, und zwar gemäß dem Grad der Symptome, persönlichen Unterschieden, dem Alter, der Art des Geschwürs oder dergleichen, sollte sie natürlich so eingestellt werden, dass sie den individuellen Umständen in den spezifischen Fällen gerecht wird. Für gewöhnlich werden 0,01 bis 200 mg/kg oder vorzugsweise 0,05 bis 50 mg/kg oder stärker bevorzugt 0,1 bis 10 mg/kg pro Tag für einen Erwachsenen in einer Einzeldosis oder mehreren Dosen verabreicht.
  • Wenn das Medikament formuliert wird, wird ein normales Herstellungsverfahren mit einem normalen Formulierungsträger verwendet. Sofern erforderlich, können pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Additive hinzugesetzt werden.
  • Das heißt, wenn eine orale feste Formulierung hergestellt wird, wird, nachdem ein Exzipient und sofern erforderlich ein Bindemittel, ein Verfallsmittel, ein Glanzmittel, ein Färbemittel, ein Korrekturstoff und dergleichen dem Hauptmedikament hinzugesetzt worden sind, ein normales Verfahren angewandt, um Tabletten, beschichtete Tabletten, Körnchen, Pulver, Kapseln oder dergleichen zu bilden.
  • Beispiele für den Exzipient schließen Laktose, Maisstärke, Saccharose, Glukose, Sorbitol, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid ein. Beispiele für das Bindemittel schließen Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummiarabikum, Tragacanth, Gelatine, Shellac, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrrolidon ein. Beispiele für das Zerfallsmittel schließen Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin und Pektin ein. Beispiele für das Glanzmittel schließen Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Silica und gehärtetes Pflanzenöl ein. Als Färbemittel werden jene verwendet, die die Erlaubnis zum Zusetzen zu Medizinen besitzen. Beispiele für die Korrekturstoffe schließen Kakaopulver, Menthol, aromatische Säure, Menthaöl, Borneol und Zimtpulver ein. Sofern erforderlich, können diese Tabletten und Körnchen mit einer Zuckerbeschichtung, Gelatinebeschichtung und dergleichen beschichtet werden.
  • Wenn eine Injektion hergestellt wird, werden, sofern erforderlich, ein pH-Einstellungsmittel, ein Puffermittel, ein Stabilisator, ein Solubilisator und dergleichen dem Hauptmedikament hinzugesetzt, und dann wird ein normales Verfahren angewandt, um Arzneimittel zur subkutanen, intramuskulären und intravenösen Injektion zu bilden.
  • Im Nachfolgenden wird die vorliegende Erfindung detaillierter durch spezifische Beispiele erklärt. Gleichwohl sollte die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt werden.
  • Als Erstes werden Testverfahren, die zur Beurteilung dieser Beispiele verwendet werden, erläutert werden.
  • WIS: Inhibitionstest bezüglich stressinduziertem Ulcer unter Einschränkungs- und Wassereintauchbedingungen
  • i) Bedeutung
  • Der Grad der Inhibierung einer Stressgeschwürbildung wird getestet.
  • ii) Verfahren
  • Männliche Crj:SD oder Slc:SD-Ratten (6 bis 7 Wochen alt) wurde die Nahrung über Nacht entzogen, jedoch hatten sie freien Zugang zu Wasser. Jede Gruppe bestand aus 5 bis 8 dieser Ratten. Die Probenverbindung wurde in einer wässrigen Lösung von 0,3% Natriumcarboxymethylcellulose oder 0,05% Tween 80 gelöst oder suspendiert und dann oral verabreicht (100 mg/10 ml/kg). Zu einer Kontrollgruppe wurde das Vehikel verabreicht. 10 Minuten später wurden die Ratten in einen Stresskäfig gestellt und bis zum Niveau des Schwertfortsatzes bzw. Proc. xiphoideus in ein Wasserbad (21°C) 7 Stunden lang eingetaucht. Am Ende des Stresses wurden die Ratten durch Inhalierung von Ether oder Kohlendioxid geopfert. Dann wurden die Mägen jeweils entfernt, durch Injizierung von 10 ml 5%iger Formalin-Neutralpuffer-Lösung aufgeblasen und in eine 1%ige Formalin-Neutralpuffer-Lösung 30 Minuten lang oder mehr zur Fixierung eingetaucht. Der Magen wurde entlang der größeren Krümmung aufgeschnitten, und dann wurde die Länge jeder Erosion im Glandular-Bereich unter einem Präpariermikroskop bestimmt. Die Summe der Längen an Erosionen pro Magen wurde als Geschwürindex (UI) definiert.
  • iii) Beurteilungsstandard
  • Der Effekt, der erhalten wurde, wenn 100 mg/kg der Probenverbindung verabreicht wurde, wurde als Geschwürbildungs-Inhibitions-Rate (%) wie folgt ausgedrückt: Geschwürbildungs-Inhibitions-Rate (%) = (1 – (UI in der Probengruppe/UI in der Kontrollgruppe)) × 100
  • CAP: Inhibitionstest der Säuresekretion in vitro
  • i) Bedeutung
  • Die Säuresekretions-Inhibitions-Aktivität auf einem Zellenniveau wird untersucht. Er kann ebenfalls verwendet werden, den Mechanismus des Effektes zu untersuchen.
  • ii) Verfahren
  • ii-a) Herstellung einer Suspension aus isolierter Magenfundusdrüse
  • Als Erstes wurde eine Probe aus isolierter Magenfundusdrüse hergestellt. Das heißt, ein männliches japanisches weißes Karnickel (2,5 bis 3 kg) wurde bis zum Tode mit NembutalTM betäubt, und dann wurde das Abdomen aufgeschnitten. Direkt danach wurde der Magen entfernt, und, nachdem sein Pylorus und Antrum cardiacum abgetrennt worden waren, wurde er entlang seiner größeren Krümmung in zwei Scheiben geschnitten. Der Mageninhalt, der an der Schleimhautoberfläche haftete, wurde mit Eis gekühltem PBS (–) herausgewaschen und dann vorsichtig darin gewaschen. Die Magenwand wurde auf einer Korktafel ausgebreitet, wobei die Schleimhautoberfläche nach oben zeigte und die Nahrung und der Schleim darauf vollständig mit steriler Gaze entfernt wurde. Die Schleimhaut wurde davon mittels einer Spatels abgetrennt und dann in Eis gekühltem PBS (–) gesammelt. Nachdem zwei Mal mit PBS (–) gewaschen worden war, wurde die Schleimhaut zu 2–3 mm3 großen Stücken mittels Scheren zerhackt. Diese Stücke wurden weiter zwei Mal mit einer Nährlösung gewaschen. Die Nährlösung umfasste 132,4 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 5 mM Na2HPO4-12H2O, 1 mM NaH2PO4·2H2O, 1,2 mM MgSO4, 1 mM CaCl2, 25 mM HEPES, 2 mg/ml Glukose und 1 mg/ml BSA.
  • In 70 ml der 1 mg/ml Collagenase enthaltenden Nährstofflösung wurden zerhackte Schleimhautstücke dispergiert und intensiv in einem konischen Kolben mit einem Rührer bei 37°C 40 bis 60 Minuten lang gerührt. Während dieses Zeitraums wurden 100% O2 auf die Nährstofflösungsoberfläche gesprüht, und der pH-Wert wurde angemessen gemessen, sodass er sofort auf einen pH-Wert von 7,4, wenn der Wert darunter war, mit einer Base eingestellt wurde. Die Nährstofflösung wurde der Reaktionslösung hinzugesetzt, um eine Gesamtmenge von etwa 200 ml zu erhalten. Nachdem durch ein Sieb filtriert worden war, wurde die Suspension portionsweise in 50 ml große Zentrifugenröhrchen gegeben und 15 Minuten lang stehen gelassen, sodass sich die Magenfundusdrüse absetzte. Der Überstand wurde wiederholt, mittels einer Wasserstrahlpumpe entfernt, in der Nährstofflösung dispergiert und dann stehen gelassen, sodass die Magenfundusdrüse drei Mal gewaschen wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde ohne Verwendung einer Pipette die Suspension abwechselnd in zwei Zentrifugenröhrchen gegeben, um eine Dispergierung auszuführen. Die Anzahl an Zellen wurde unter einem Mikroskop gezählt und auf 1,6 × 106 Zellen/ml eingestellt.
  • ii-b) [14C]-Aminopyrin-Aufnahmetest
  • Dann wurde der [14C]-Aminopyrin-Aufnahmetest durchgeführt. Nachdem ein Eppendorf-Röhrchen eingewogen worden war, wurden 10 μl (Endkonzentration: 10–5 M) Histamin, gelöst in der oben erwähnten Nährstofflösung, 10 μl (Endkonzentration: 10–5 M) der in DMSO gelösten Testverbindung und 10 μl (Endkonzentration: 0,5 μCi/ml) an [14C]-Aminopyrin, verdünnt mit der Nährstofflösung, hineingegeben, und dann wurden 970 μl der oben hergestellten Suspension aus isolierter Magenfundusdrüse hinzugesetzt. Anschließend wurde diese Mischung bei 37°C 40 Minuten bei 125 Zyklen/Minute geschüttelt. Nachdem 30 Sekunden lang zentrifugiert worden war, wurden 200 μl seines Überstandes in einem Minigefäß gesammelt, wobei der Rest durch eine Wasserstrahlpumpe entfernt wurde. Das Drüsenpellet wurde vollständig getrocknet, wobei der Deckel des Röhrchens mit geöffnetem Deckel eine Nacht lang in einem Trocknungsofen bei 80°C stehen gelassen worden war, und dann wurde der Deckel geschlossen und wurde das Gewicht bei Raumtemperatur bestimmt. Dann wurden 100 μl 1 N KOH hinzugesetzt, und das Röhrchen mit geschlossenem Deckel wurde bei 60°C 1 bis 2 Stunden behandelt, um das Pellet aufzulösen. Dann wurde der Inhalt davon in ein Minigefäß überführt. In das Minigefäß, das den Überstand oder das Drüsenpellet enthielt, wurden 4 ml AtomliteTM hinzugesetzt, und dann wurde die Radioaktivität mittels eines Flüssigkeitsszintillationszählers gemessen. Hierbei wurde, nachdem die Radioaktivität des Drüsenpellets korrigiert worden war unter Verwendung einer Probe, in der 20 mM NaSCN hinzugesetzt worden waren, um den Wasserstoffionenkonzentrationsgradienten zu eliminieren, das Integrationsverhältnis von speziell durch das Drüsenpellet eingefangenem Aminopyrin berechnet.
  • Dieses Experiment wurde zweifach durchgeführt.
  • ii-c) Berechnung der Akkumulationsrate von Aminopyrin
  • Hier wird sein Prinzip kurz erläutert. In der isolierten Magenfundusdrüse wird Säure in einem Raum zwischen seinem Sekretionstubulus und der intraglandulären Höhle akkumuliert. Aminopyrin ist eine schwache Base (pKa = 5,0) und nichtionisch in einer neutralen Lösung, sodass es frei durch die Zellmembran geht, wohingegen es in einer sauren Lösung ionisiert ist und somit aufgrund seiner Ladung nicht durch die Zellmembran gehen kann. Deshalb wird Aminopyrin in einem geschlossenen sauren Raum innerhalb der isolierten Magenfundusdrüse akkumuliert. Im Hinblick auf diese Charakteristik wird die Akkumulationsrate (R) an Aminopyrin durch die folgende Gleichung berechnet: R = ((korrigierte Radioaktivität vom Präzipitat)/(Radioaktivität vom Überstand)) × (200/(mg Trockengewicht vom Drüsenpellet))
  • iii) Beurteilung Standard
  • Die Wirkung der Probenverbindung bei der Endkonzentration von 10–5 M wurde durch die Säuresekretions-Inhibitions-Rate (%) wie folgt ausgedrückt: Säuresekretions-Inhibitions-Rate (%) = (1 – (R in der Probengruppe/R in der Kontrollgruppe)) × 100
  • AHP: Test zur antibakteriellen Aktivität gegen Helicobacter pyroli
  • i) Bedeutung
  • Die minimale Inhibitionskonzentration (MIC) gegen Helicobacter pyroli (mikroaerophiles gram-negatives Bakterium, von dem man annimmt, dass es stark bei der Pathogenese, dem Relaps und der Rekrudeszenz von Geschwüren involviert ist, nachfolgend als "HP" bezeichnet) wird gemessen, um Verbindungen zu finden, welche antibakterielle gegenüber Helicobacter pyroli besitzen.
  • ii) Verfahren
  • Die MICs wurden durch die Agarverdünnungsmethode bestimmt. Die Stammkultur (–80°C) von HP NCTC 11637 wurde aufgetaut und auf Tripticase-Sojaagar, ergänzt mit 5% Schafblut, bei 37°C in einer Atmosphäre aus 5% O2, 10% CO2 und 85% N2 kultiviert. Gewachsene Kolonien wurden auf die gleiche Platte überführt und 3 Tage lang unter der gleichen Bedingung vorkultiviert.
  • Eine 1000 μg/ml-Lösung der Probenverbindung, die DMSO mit nicht mehr als 25% enthielt, wurde mit sterilem gereinigtem Wasser verdünnt, sodass verschiedene Konzentrationen vorlagen. Ein Volumen von 100 μl von jeder Verdünnung wurde gründlich mit 900 μl Brucella-Agar, ergänzt mit 5% Pferdeblut, gemischt und in einer Mikroplatte mit 24 Vertiefungen verfestigt, wodurch eine MIC-Messplatte erhalten wurde.
  • Eine geeignete Menge des Koloniewachstums auf der Platte durch Vorkultivieren wurde in Mueller-Hinton-Brühe suspendiert, bis mit dem bloßen Auge Trübheit erkennbar war, wodurch eine Bakteriensuspensionskonzentration mit etwa 107 cfu/ml behalten wurde.
  • Dieses Bakteriensuspensionskonzentrat wurde 100fach in der gleichen Brühe verdünnt; dies führte zu einer Bakteriensuspension zur Inokulierung, die etwa 105 cfu/ml der Bakterien enthielt.
  • 10 μl der Bakteriensuspension zur Inokulierung (etwa 103 cfu) wurde mittels eines Dispensers auf eine MIC-Platte zur Inokulierung getropft und 7 Tage unter der gleichen Bedingung wie bei der Vorkultur kultiviert. Danach wurde beurteilt, ob ein Bakterienwachstum vorlag oder nicht.
  • iii) Beurteilungsstandard
  • Die minimale Konzentration der Probenverbindung, bei der keine sichtbaren Kolonien, sofern welche vorlagen, 5 oder weniger Kolonien an HP vorlagen, wurde als MIC definiert (μg/ml).
  • Wenn hierbei der MIC-Wert 100 μg/ml oder mehr war, wurden in einer ähnlichen Weise wie bei dem oben erwähnten Verfahren sowohl eine MIC-Messplatte mit 250 mM-Lösung der Probenverbindung als auch eine MIC-Messplatte zur Kontrolle ohne Probenverbindung hergestellt, und dann wurden die Bakterien darauf inokuliert, und zwar in einer zu der oben erwähnten methodeähnlichen Weise. Als Ergebnis des Vergleichs dieser Platten, wenn die Anzahl der Kolonien auf der die Probenverbindung enthaltenden Platte weniger als 90% in Bezug zu der der Kontrollplatte lag, wurde dies durch "+" dargestellt. Im Gegensatz dazu, wenn 90% oder mehr vorlagen, wurde dies durch "–" angegeben.
  • AT: Einzeldosis-Toxizitäts-Vortest
  • i) Methode
  • Männliche Slc:ICR-Mäuse (5 Wochen alt) wurden verwendet. Jede Gruppe bestand aus 3 bis 5 Mäusen, und jede Maus wurde fasten gelassen, wobei jedoch freier Zugang zu Wasser bestand, und zwar 4 bis 5 Stunden von 9.00 Uhr morgens am Testtag. Dann wurden 2000 mg/10 ml/kg der Probenverbindung, gelöst oder suspendiert in einer wässrigen Lösung von 0,5% Natriumcarboxymethylcellulose, oral verabreicht. Zu einer Kontrolle wurde nur das Vehikel verabreicht. Das Verhalten und die Symptome wurden jeweils 15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden und 3 Stunden nach der Verabreichung festgestellt, und dann täglich bis eine Woche danach. Das Körpergewicht wurde vor und nach dem Fastenlassen, sowie zum gleichen Zeitpunkt jeden Tag gemessen. Die toten Tiere wurden sofort einer Autopsie unterzogen, und ihre Organe wurden mit dem bloßen Auge begutachtet. Auch die lebenden Tiere wurden mit Ether oder Kohlendioxid eine Woche nach der Verabreichung geopfert, und dann wurden die Organe mit dem bloßen Auge begutachtet.
  • ii) Beurteilungsstandard
  • Die Toxizität bei der Einzeldosis von 2000 mg/kg der Probenverbindung wurde in 5 Niveaus eingeteilt:
    5: Sterblichkeitsrate beträgt 0%; es wurde überhaupt keine Toxizität bezüglich des Verhaltens und der Organe gefunden.
    4: Sterblichkeitsrate ist 0%; obgleich keine Toxizität bezüglich der Organe gefunden wurde, wurde eine leichte Toxizität bezüglich des Verhaltens oder der Körpergewichtszunahme festgestellt.
    3: Obgleich ein totes Tier vorlag (wobei nicht alle Tiere tot waren), wurde keine Toxizität in Organen gefunden.
    2: Unabhängig davon, ob es ein totes Tier gab oder nicht, wurde Toxizität in Organen gefunden.
    1: Alle Tiere waren tot.
  • MTT: Tests zur Zellschädigung und zum Schutzeffekt
  • i) Bedeutung
  • Es wird bestätigt, dass keine Toxizität auf einem Zellniveau vorliegt. Jene mit Toxizität auf einem Zellniveau sind als Anti-Geschwür-Arzneimittel ungeeignet. Es konnte ebenfalls bestätigt werden, dass die Effekte der Probenverbindungen in anderen Zellniveau-Tests nicht auf ihrer Toxizität beruhen.
  • ii) Methode
  • Ein männliches japanisches weißes Karnickel (2,5 bis 3 kg) wurde bis zum Tode durch NembutalTM betäubt, und direkt danach wurde sein Magen entfernt. Die größere Krümmung des Magens wurde aufgeschnitten, um so daraus den Mageninhalt zu entfernen. Nachdem die Schleimhautoberfläche mit HBSS (ausbalancierte Hanks'sche Salzlösung) gewaschen worden war, wurde der Magen in Eis gekühltem HBSS zu einem Labor gebracht. Nachdem der präpyrolische Magenabschnitt bzw. Antrum pyrolicum entfernt worden war, wurde die Magenkörperschleimhaut mittels eines Spatels entfernt und dann zu 2 bis 3 mm großen Stücken in BME (Basal Medium Eagle) gehackt. Danach wurden diese Stücke bei 120 bis 130 Zyklen/Minute 15 Minuten lang bei 37°C in 60 ml BME, das 280 U/ml Dispase und 30 bis 50 U/ml Collagenase enthielt, geschüttelt. Hierbei wurde die Konzentration an Collagenase in angemessener Weise für jede Charge im Hinblick auf den Zustand der Zellen geändert. Die Stücke wurden zwei Mal mit EBSS (ausbalancierte Earl-Salzlösung), die 1 mM EDTA enthielt, gewaschen und dann in MEM (essenzielles Minimalmedium), enthaltend 1 mM EDTA, bei 37°C 5 Minuten lang geschüttelt. Anschließend wurden sie in der Dispase und Collagenase mit der gleichen Konzentration wie oben erwähnt 15 Minuten lang geschüttelt, um den Überstand zu entfernen, und dann wurden sie weiter bei 37°C 50 bis 60 Minuten lang bei 120 bis 130 Zyklen/Minute geschüttelt. Nachdem sie zwei Mal mit HBSS gewaschen worden waren, wurde dann 2% Ultrocer GTM enthaltendes Ham F12 verwendet, um die Konzentration von 1 × 106 Zellen/ml zu erreichen. Die somit gebildete Suspension wurde in jeder Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen von 200 μl verteilt. Die Platte wurde in einer Atmosphäre aus 5% CO2 und 95% Luft bei 37°C drei Tage lang inkubiert, um so einen konfluenten Zustand zu erreichen, und dann wurde sie einem MTT-Assay unterzogen.
  • Die Probenverbindung wurde in DMSO gelöst, um eine Konzentration von 10–2 M zu erreichen, und dann mit 2% Ultrocer GTM enthaltendem HBSS verdünnt, um so eine Endkonzentration von 10–4 M zu erreichen. Zu jeder Gruppe, für welche 8 Vertiefungen verwendet wurden, wurden 10 μl MTT-Reagens sofort hinzugesetzt, nachdem 100 μl des Mediums in jeder Vertiefung für das gleiche Volumen der resultierenden Lösung der Probenverbindung ausgetauscht worden war. Nachdem in einer Atmosphäre aus 5% CO2 und 95% Luft bei 37°C 4 Stunden lang inkubiert worden war, wurde die so gebildete Lösung zentrifugiert, und dann wurde ihr Überstand verworfen. Anschließend wurden 100 μl 100%iges Ethanol zu dem Rückstand hinzugesetzt, um MTT-Formazan zu lösen. Dann wurde die Extinktion (OD: 570 bis 630) mittels eines Mikroplatten-Lesegerätes gemessen. Diese Methode nutzt ein Phänomen, bei dem MTT zu MTT-Formazan nur durch die Mitochondrien von lebenden Zellen verändert wird, wodurch sich die Farbe ändert.
  • iii) Beurteilungsstandard
  • Die Zellschädigung oder der Zellschutzeffekt der Probenverbindung bei der Endkonzentration von 10–4 M wurde als Zellschädigungsrate (%) wie folgt ausgedrückt: Zellschädigungsrate (%) = (1 – (Extinktion in der Probengruppe/Extinktion in der Kontrollgruppe)) × 100
  • Demzufolge gilt, je kleiner der Wert, desto besser die Zellschädigungsrate.
  • Basierend auf den vorstehenden Wirkungstests und Sicherheitstests wurden Beispielverbindungen der vorliegenden Erfindung getestet.
  • Verbindungsgruppe 1
  • Ein Alkylendiaminderivat dieser Verbindungsgruppe 1 entspricht der oben erwähnten Formel 3. Als Alkylendiaminderivate dieser Verbindungsgruppe wurden die folgenden Verbindungen der Beispiele 1 bis 28 getestet.
  • Beispiel 1
    Figure 00210001
  • Beispiel 2
    Figure 00210002
  • Beispiel 3
    Figure 00210003
  • Beispiel 4
    Figure 00220001
  • Beispiel 5
    Figure 00220002
  • Beispiel 6
    Figure 00220003
  • Beispiel 7
    Figure 00220004
  • Beispiel 8
    Figure 00220005
  • Beispiel 9
    Figure 00230001
  • Beispiel 10
    Figure 00230002
  • Beispiel 11
    Figure 00230003
  • Beispiel 12
    Figure 00230004
  • Beispiel 13
    Figure 00230005
  • Beispiel 14
    Figure 00240001
  • Beispiel 15
    Figure 00240002
  • Beispiel 16
    Figure 00240003
  • Beispiel 17
    Figure 00240004
  • Beispiel 18
    Figure 00240005
  • Beispiel 19
    Figure 00250001
  • Beispiel 20
    Figure 00250002
  • Beispiel 21
    Figure 00250003
  • Beispiel 22
    Figure 00250004
  • Beispiel 23
    Figure 00250005
  • Beispiel 24
    Figure 00260001
  • Beispiel 25
    Figure 00260002
  • Beispiel 26
    Figure 00260003
  • Beispiel 27
    Figure 00260004
  • Beispiel 28
    Figure 00260005
  • TABELLE 1
    Figure 00270001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00280001
  • Wie sich aus der Tabelle 1 deutlich ergibt, besitzt eine Verbindung dieser Verbindungsgruppe 1 eine ausgezeichnete Anti-Geschwür-Wirkung und Säuresekretions-Inhibitions-Wirkung, und es gibt eine Verbindung mit gleichzeitiger hoher antibakterieller Aktivität gegen Helicobacter pyroli. Ebenfalls ist ersichtlich, dass sie eine hohe Sicherheit aufweisen.
  • Ebenfalls wurde in dieser Verbindungsgruppe 1, obgleich X vorzugsweise -O- ist, sogar wenn X -S- oder -N(R5)- ist, wie bei den Beispielen 25 bis 28, der Effekt aufrechterhalten. Obgleich jedes von R1 und R2 eine Niederalkylgruppe sein kann, sind sie Ethyl- oder Isopropylgruppen vom Standpunkt des Ergebnisses des Anti-Geschwür-Tests.
  • Verbindungsgruppe 2
  • Ein Alkylendiaminderivat dieser Verbindungsgruppe 2 entspricht der oben erwähnten Formel 4. Als Alkylendiaminderivate dieser Verbindungsgruppe 2 wurden die folgenden Verbindungen der Beispiele 29 bis 43 getestet.
  • Beispiel 29
    Figure 00290001
  • Beispiel 30
    Figure 00290002
  • Beispiel 31
    Figure 00290003
  • Beispiel 32
    Figure 00290004
  • Beispiel 33
    Figure 00290005
  • Beispiel 34
    Figure 00300001
  • Beispiel 35
    Figure 00300002
  • Beispiel 36
    Figure 00300003
  • Beispiel 37
    Figure 00300004
  • Beispiel 38
    Figure 00300005
  • Beispiel 39
    Figure 00310001
  • Beispiel 40
    Figure 00310002
  • Beispiel 41
    Figure 00310003
  • Beispiel 42
    Figure 00310004
  • Beispiel 43
    Figure 00310005
  • TABELLE 2
    Figure 00320001
  • Wie sich aus der Tabelle 2 deutlich ergibt, selbst wenn eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom in das Alkylendiaminderivat der Verbindungsgruppe 1 eingeführt wurde, kann ein hoher Anti-Geschwür-Effekt und ein Säuresekretions-Inhibitions-Effekt gezeigt werden. Ebenfalls ist ersichtlich, dass sie eine hohe Sicherheit aufweisen.
  • Verbindungsgruppe 3
  • Ein Alkylendiaminderivat dieser Verbindungsgruppe 3 entspricht der oben erwähnten Formel 5. Als Alkylendiaminderivate dieser Verbindungsgruppe 3 wurden die folgenden Verbindungen der Beispiele 44 bis 55 getestet.
  • Beispiel 44
    Figure 00330001
  • Beispiel 45
    Figure 00330002
  • Beispiel 46
    Figure 00330003
  • Beispiel 47
    Figure 00330004
  • Beispiel 48
    Figure 00340001
  • Beispiel 49
    Figure 00340002
  • Beispiel 50
    Figure 00340003
  • Beispiel 51
    Figure 00340004
  • Beispiel 52
    Figure 00340005
  • Beispiel 53
    Figure 00350001
  • Beispiel 54
    Figure 00350002
  • Beispiel 55
    Figure 00350003
  • Wie aus der Tabelle 3 ersichtlich ist, besitzt ein Alkylendiaminderivat dieser Verbindungsgruppe 3 eine Anti-Geschwür-Wirkung und Säuresekretions-Inhibitions-Wirkung. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass sie eine hohe Sicherheit besitzen. Obgleich jedes von R1 und R2 eine Niederalkylgruppe sein kann, sind sie vorzugsweise Ethyl- oder Isopropylgruppen vom Standpunkt des Ergebnisses des Anti-Geschwür-Tests.
  • TABELLE 3
    Figure 00360001
  • Im Nachfolgenden wird das Herstellungsverfahren der Beispiele der folgenden Erfidung erläutert.
  • Zuerst werden die Synthesebeispiele der Materialverbindungen, verwendet zur Synthese der Beispiele der vorliegenden Erfindung, als Referenzbeispiele 1 bis 26 gezeigt.
  • Referenzbeispiel 1
  • Synthese von 4-Geranyloxybenzoesäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-4-hydroxybenzoat (7,61 g) in Aceton (80 ml) wurden Geranylbromid (10,9 g) und Kaliumcarbonat (13,8 g) gegeben, und dann wurde die Mischung unter Erhitzen 6 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach der Reaktion würde Wasser (150 ml) der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 9 : 1) gereinigt, wodurch man 13,00 g Methyl-4-geranyloxybenzoat erhielt.
  • Zu einer Lösung aus Methyl-4-geranyloxybenzoat (13,00 g) in Methanol (50 ml) wurde eine wässrige Lösung (10 ml) von Kaliumhydroxid (3,90 g) gegeben. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Mischung unter Erhitzen 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nachdem mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert worden war, wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfatanhydrid getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der resultierende Feststoff wurde aus einer gemischten Lösung von Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man 9,77 g (71%) der beabsichtigten Verbindung erhielt.
  • Referenzbeispiel 2
  • Synthese von 4-Prenyloxybenzoesäure
  • In einer zum Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus Methyl-4-hydroxybenzoat (7,61 g) und Prenylbromid (7,45 g), 5,86 g (57%) 4-Prenyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 3
  • Synthese von 3-Geranyloxybenzoesäure
  • In einer zum Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurde aus Methyl-3-hydroxybenzoat (7,61 g) und Geranylbromid (10,86 g), 8,45 g (62%) 3-Geranyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 4
  • Synthese von 2-Geranyloxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurde aus Methyl-2-hydroxybenzoat (7,61 g) und Geranylbromid (10,86 g), 10,23 g (75%) 2-Geranyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 5
  • Synthese von 4-Farnesyloxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurde aus 4-Hydroxybenzoat (5,33 g) und Farnesylbromid (10,00 g), 7,58 g (63%) 4-Farnesyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 6
  • Synthese von 2-Geranylthiobenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurde aus Methyl-2-mercaptobenzoat (8,36 g) und Geranylbromid (10,86 g), 10,97 g (76%) 2-Geranylthiobenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 7
  • Synthese von 2-Geranyloxy-5-methoxybenzoesäure
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-5-methoxybenzoesäure (8,40 g) in Ethanol (100 ml) wurde Schwefelsäure (5 ml) gegeben, und dann wurde die Mischung unter Erhitzen 3 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung konzentriert, und dann wurden Wasser (100 ml) und Natriumhydrogencarbonat hinzugesetzt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat) gereinigt, wodurch man Ethyl-2-hydroxy-5-methoxybenzoat erhielt.
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurde aus der resultierenden Verbindung (9,10 g) und Geranylbromid (10,86 g), 7,34 g (48%) 2-Geranyloxy-5-methoxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 8
  • Synthese von 3,4-Diprenyloxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus Ethyl-3,4-dihydroxybenzoat (9,10 g) und Prenylbromid (14,90 g), 11,61 g (67%) 3,4-Diprenyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 9
  • Synthese von 3,4-Digeranyloxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus Ethyl-3,4-dihydroxybenzoat (9,10 g) und Geranylbromid (21,70 g), 13,1 g (62%) 3,4-Digeranyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 10
  • Synthese von 2,4-Digeranyloxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 7 identischen Weise wurden aus 2,4-Dihydroxybenzoesäure (9,10 g) und Geranylbromid (21,70 g), 8,34 g (52%) 2,4-Digeranyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 11
  • Synthese von 3,4-Dimethoxy-5-geranyloxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus Methyl-3,4-dimethoxy-5-hydroxybenzoat (7,00 g) und Geranylbromid (10,30 g), 5,62 g (51%) 3,4-Dimethoxy-5-geranyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 12
  • Synthese von Methyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoat
  • In einer zu Referenzbeispiel 7 identischen Weise wurden aus Syringinsäure (17,03 g) und Methanol, 13,85 g (76%) Methyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoat erhalten.
  • Referenzbeispiel 13
  • Synthese von 3,5-Dimethoxy-4-prenyloxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus Methyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoat (7,89 g) und Prenylchlorid (5,73 g), 5,40 g (55%) 3,5-Dimethoxy-4-prenyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 14
  • Synthese von 3,5-Dimethoxy-4-geranyloxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus Methyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoat (5,44 g) und Geranylbromid (8,04 g), 5,71 g (67%) 3,5-Dimethoxy-4-geranyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 15
  • Synthese von 4-Neryloxybenzoesäure
  • Zu einer Lösung von Nerol (7,71 g) in Dichlormethan (200 ml) wurden N-Chlorsuccinimid (10,01 g) und Dimethylsulfid (6,56 ml) gegeben, und dann wurde die Mischung gerührt, während sie mit Eis 4 Stunden lang gekühlt wurde. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter Kochsalzlösung und Wasser der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und konzentriert.
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus dem erhaltenen Nerylchlorid und Methyl-4-hydroxybenzoat (7,61 g), 7,47 g (54%) 4-Neryloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 16
  • Synthese von 3,4,5-Triprenyloxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus Ethyl-3,4,5-trihydroxybenzoat (4,95 g) und Prenylbromid (14,90 g), 5,43 g (58%) 3,4,5-Triprenyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 17
  • Synthese von 2-Geranyloxy-4-methoxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus Methyl-2-hydroxy-4-methoxybenzoat (9,1 g) und Geranylbromid (10,86 g), 7,73 g 2-Geranyloxy-4-methoxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 18
  • Synthese von 4-Geranyloxy-3-methoxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus Methyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoat (9,1 g) und Geranylbromid (10,86 g), 7,59 g (63%) 4-Geranyloxy-3-methoxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 19
  • Synthese von 2-Geranyloxy-3-methoxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 7 identischen Weise wurden aus 2-Hydroxy-3-methoxybenzoesäure (16,80 g) und Geranylbromid (10,86 g), 11,54 g (64%) 2-Geranyloxy-3-methoxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeipiel 20
  • Synthese von 3-Geranyloxy-4-methoxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat (8,40 g) und Geranylbromid (10,36 g), 3,60 g (24%) 3-Geranyloxy-4-methoxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 21
  • Synthese von 3,5-Diprenyloxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus Methyl-3,5-dihydroxybenzoat (8,40 g) und Prenylbromid (14,90 g), 10,06 g (69%) 3,5-Diprenyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 22
  • Synthese von 2,4-Diprenyloxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus Methyl-2,4-dihydroxybenzoat (8,40 g) und Prenylbromid (14,90 g), 8,86 g (61%) 2,4-Diprenyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 23
  • Synthese von 2,5-Diprenyloxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 7 identischen Weise wurden aus Methyl-2,5-dihydroxybenzoesäure (23,10 g) und Prenylbromid (14,90 g), 9,74 g (84%) 2,5-Diprenyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 24
  • Synthese von 3,5-Digeranyloxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus Methyl-3,5-dihydroxybenzoat (8,40 g) und Geranylbromid (21,72 g), 10,09 g (47%) 3,5-Digeranyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 25
  • Synthese von 2,5-Digeranyloxybenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 1 identischen Weise wurden aus Methyl-2,5-dihydroxybenzoat (7,12 g) und Geranylbromid (21,72 g), 2,17 g (10%) 2,5-Digeranyloxybenzoesäure erhalten.
  • Referenzbeispiel 26
  • Synthese von 3-Fluor-6-geranylbenzoesäure
  • In einer zu Referenzbeispiel 7 identischen Weise wurden aus 3-Fluor-6-hydroxybenzoesäure (10,00 g) und Geranylbromid (10,86 g), 11,57 g (79%) 3-Fluor-6-geranyloxybenzoesäure erhalten.
  • Beispiel 1
  • 3-Geranyloxybenzoesäure (1,37 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung mit N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml) versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch man 1,74 g (94%) der beabsichtigten Verbindung erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,42–7,25 (3H, m), 7,03 (2H, dt, J = 2,4 Hz, 7,3 Hz), 6,99 (1H, bs), 5,49 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,17–5,04 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,48 (2H, q, J = 5,4 Hz), 2,66 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,58 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,19–2,03 (4H, m), 1,74 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,05 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 2
  • 2-Geranyloxybenzoesäure (1,37 g) wurde in Chloroform (40 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,1 g (59%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,37 (1H, bs), 8,22 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 7,8 Hz), 7,39 (1H, dt, J = 2,0 Ηz, 8,3 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,51 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,12–5,03 (1H, m), 4,71 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,54 (2H, q, J = 6,4 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,58 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,16–2,03 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,03 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 3
  • 4-Prenyloxybenzoesäure (1,44 g) wurde in Chloroform (40 ml) und Triethylamin (1,35 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,33 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wodurch 1,11 g (52%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (1H, bs), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,48 (1H, t, J = 7,9 Hz), 4,54 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,49 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,67 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,59 (4H, q, J = 7,0 Hz), 1,80 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,08–1,03 (6H, m).
  • Beispiel 4
  • 4-Geranyloxybenzoesäure (1,37 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,58 g (85%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (1H, bs), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,47 (1H, t, J = 6,8 Hz), 5,13–5,05 (1H, m), 4,57 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,51 (2H, q, J = 5,4 Hz), 2,67 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,59 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,20–2,14 (4H, m), 1,74 (3H, s), 1,71 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,05 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 5
  • 4-Neryloxybenzoesäure (1,64 g) wurde in Chloroform (40 ml) und Triethylamin (1,63 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,15 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,84 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,15 g (52%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1Η-ΝΜR (CDCl3) δ: 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (1H, bs), 6,86 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,49 (1H, t, J = 6,9 Hz), 5,13–5,11 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,52 (2H, q, J = 5,4 Hz), 2,72 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,64 (4H, q, J = 7,7 Hz), 2,17–2,08 (8H, m), 1,80 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,07 (6H, t, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 6
  • 4-Farnesyloxybenzoesäure (1,71 g) wurde in Chloroform (40 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,99 g (90%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1Η-ΝΜR (CDCl3) δ: 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,66 (1H, bs), 5,48 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,16–5,06 (2H, m), 4,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,49 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,67 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,59 (4H, q, J = 7,0 Hz), 2,17–1,92 (8H, m), 1,75 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,60 (6H, s), 1,05 (6H, t, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 7
  • 4-Geranyloxybenzoesäure (1,64 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,67 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,15 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diisopropylethylendiamin (1,04 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 30 : 1) gereinigt, wodurch 1,20 g (50%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,48 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,17–5,02 (1H, m), 4,56 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,06–2,65 (2H, m), 2,63–2,40 (6H, m), 2,21–1,99 (4H, m), 1,74 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,97–1,34 (11H, m).
  • Beispiel 8
  • 4-Geranyloxybenzoesäure (1,19 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,20 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (0,83 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Di-sec-butylethylendiamin (0,76 g), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wodurch 0,75 g (40%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,72 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,91–6,62 (1H, m), 5,48 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,09 (1H, t, J = 6,0H), 4,57 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,72–3,13 (3,72 (2H, m), 2,93–2,43 (4H, m), 2,27–1,95 (4H, m), 1,74 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,66–1,07 (4H, m), 1,60 (6H, s), 1,03 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,90 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 9
  • 4-Geranyloxybenzoesäure (2,74 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (2,02 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (2,37 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diisobutylethylendiamin (1,65 g), 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 40 : 1) gereinigt, wodurch 0,68 g (16%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,48 (1H, t, J = 6,8 Hz), 5,12–5,04 (1H, m), 4,57 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,61–3,42 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,18–2,03 (8H, m), 1,74 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,60 (3H, s), 0,90 (12H, d, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 10
  • 4-Geranyloxybenzoesäure (3,29 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,67 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (2,84 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N-Isobutyl-N-methylethylendiamin (1,56 g), 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 40 : 1) gereinigt, wodurch 1,86 g (40%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98–6,82 (1H, m), 5,48 (1H, t, J = 6,3 Hz), 5,09 (1H, t, J = 6,3 Hz), 4,57 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,49 (2H, q, J = 5,9 Hz), 2,55 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,22 (3H, s), 2,13 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,21–2,01 (8H, m), 1,87–1,07 (1H, m), 1,74 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,60 (3H, s), 0,91 (6H, d, J = 6,4 Hz).
  • Beispiel 11
  • 4-Geranyloxybenzoesäure (1,92 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,95 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,34 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N-Butyl-N-methylethylendiamin (1,00 g), 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 30 : 1) gereinigt, wodurch 1,09 g (40%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33–7,18 (5H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,69 (1H, bs), 5,51–5,42 (1H, m), 5,13–5,02 (1H, m), 4,57 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,57 (2H, s), 3,48 (2H, q, J = 5,9 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,19 (3H, s), 2,17–2,02 (4H, m), 1,74 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,61 (3H, s).
  • Beispiel 12
  • 4-Geranyloxybenzoesäure (1,92 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,95 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,34 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N-tert-Butyl-N-methylethylendiamin (1,56 g), 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wodurch 0,87 g (32%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25–7,39 (1H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,48 (1H, t, J = 6,3 Hz), 5,13–5,02 (1H, m), 4,56 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,67–3,43 (2H, m), 2,89–2,60 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,00–2,18 (4H, m), 1,74 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,16 (9H, s).
  • Beispiel 13
  • In einer zu Beispiel 1 identischen Weise wurde 2-Geranyloxybenzoesäure einer Kondensationsreaktion mit N,N-Dimethylethylendiamin unterworfen, wodurch man die beabsichtigte Verbindung erhielt.
  • Beispiel 14
  • 3,5-Diprenyloxybenzoesäure (1,45 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,03 g (53%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,92 (2H, d, J = 2,0 Hz), 6,61 (1H, t, J = 2,2 Hz), 5,49 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,51 (4H, d, J = 6,3 Hz), 3,47 (2H, q, J = 5,9 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,56 (4H, q, J = 7,1 Hz), 1,80 (6H, s), 1,74 (6H, s), 1,03 (6H, t, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 15
  • 2,4-Digeranyloxybenzoesäure (2,13 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 2,28 g (87%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,24–8,12 (2H, m), 6,59 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,50 (1H, s), 5,54–5,43 (2H, m), 5,09–5,07 (2H, m), 4,64 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,54 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,53 (2H, q, J = 6,4 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,58 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,14–2,02 (8H, m), 1,74 (6H, s), 1,68–1,67 (6H, m), 1,04 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 16
  • 2,5-Digeranyloxybenzoesäure (2,13 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,43 g (54%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47 (1H, bs), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 8,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,53–5,42 (2H, m), 5,11–5,02 (2H, m), 4,64 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,54 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,54 (2H, q, J = 6,3 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,58 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,17–2,02 (8H, m), 1,72 (6H, s), 1,67 (6H, s), 1,60 (6H, s), 1,03 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 17
  • 2,5-Digeranyloxybenzoesäure (1,44 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, und dann wurden N,N'-Carbonyldiimidazol (0,59 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 1,5 Stunden lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diisopropylethylendiamin (0,58 ml) eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand, wobei gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (60 ml) hinzugesetzt worden waren, wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wodurch man 0,71 g (39%) der beabsichtigten Verbindung erhielt.
  • Beispiel 18
  • 3,4-Digeranyloxybenzoesäure (2,13 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 2,39 g (31%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,43 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28–7,23 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,56–5,45 (2H, m), 5,12–5,03 (2H, m), 4,66 (4H, d, J = 6,4 Hz), 3,53 (2H, q, J = 6,4 Hz), 2,64 (2H, q, J = 6,4 Hz), 2,56 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,15–2,00 (8H, m), 1,74 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,66 (6H, s), 1,60 (6H, s), 1,06 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 19
  • 3,5-Digeranyloxybenzoesäure (2,13 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wodurch 2,28 g (87%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,92 (2H, d, J = 2,0 Hz), 6,61 (1H, s), 5,49 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,12–5,04 (2H, m), 4,54 (4H, d, J = 6,8 Hz), 3,47 (2H, q, J = 5,9 Hz), 2,64 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,56 (4H, q, J = 6,8 Hz), 2,17–2,04 (8H, m), 1,73 (6H, s), 1,68 (6H, s), 1,60 (6H, s), 1,04 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 20
  • 2,4-Diprenyloxybenzoesäure (1,45 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,84 g (95%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,24–8,12 (2H, m), 6,59 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,50 (1H, s), 5,54–5,43 (2H, m), 4,64 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,54 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,53 (2H, q, J = 6,4 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,58 (4H, q, J = 7,3 Hz), 1,80 (6H, s), 1,75 (6H, s), 1,04 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 21
  • 2,5-Diprenyloxybenzoesäure (1,45 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,44 g (74%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (1H, bs), 7,77 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 8,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,54–4,98 (2H, m), 4,63 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,51 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,51 (2H, q, J = 5,9 Hz), 2,70 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,62 (4H, q, J = 7,3 Hz), 1,79 (6H, s), 1,74 (6H, s), 1,07 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 22
  • 3,4-Diprenyloxybenzoesäure (1,45 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (0,95 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, unter Zusatz von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Hydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Die niedergeschlagenen Kristalle wurden umkristallisiert, wodurch man 1,38 g (71%) der beabsichtigten Verbindung erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,43 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,56–5,46 (2H, m), 4,62 (4H, d, J = 6,8 Hz), 3,48 (2H, q, J = 5,4 Hz), 2,67 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,59 (4H, q, J = 6,8 Hz), 2,15–2,00 (8H, m), 1,77 (6H, s), 1,73 (6H, s), 1,05 (6H, t, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 23
  • 3,4,5-Triprenyloxybenzoesäure (1,12 g) wurde in Chloroform (35 ml) und Triethylamin (0,67 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (0,78 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,38 g), 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 200 : 1) gereinigt, wodurch 1,15 g (81%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,00 (2H, m), 6,60 (1H, m), 5,57–5,41 (3H, m), 4,62–4,45 (6H, m), 3,75–3,63 (4H, m), 3,56–3,45 (4H, m), 2,62–2,53 (2H, m), 2,52–2,40 (4H, m), 1,76–1,55 (18H, m).
  • Beispiel 24
  • 3,4,5-Triprenyloxybenzoesäure (1,05 g) wurde in Chloroform (40 ml) und Triethylamin (0,62 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (0,73 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,27 g), 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 200 : 1 bis 10 : 1) gereinigt, wodurch 1,15 g (97%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,01 (2H, s), 6,73 (1H, s), 5,59–5,45 (3H, m), 4,60 (4H, d, J = 6,8 Hz), 4,54 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,55–3,47 (2H, m), 2,53 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,28 (6H, s), 1,77 (6H, s), 1,74 (9H, s), 1,66 (3H, s).
  • Beispiel 25
  • 2-Geranylthiobenzoesäure (2,03 g) wurde in Chloroform (40 ml) und Triethylamin (1,95 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,3 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (1,0 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 0,96 g (35%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,83–7,73 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,36–7,13 (2H, m), 5,28 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,05 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,71 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,67–3,62 (2H, m), 3,54 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,89–2,75 (6H, m), 2,10–1,97 (4H, m), 1,66 (3H, s), 1,58 (6H, s), 1,14 (6H, t, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 26
  • 4-Geranylaminobenzoesäure (1,91 g) wurde in Chloroform (38 ml) und Triethylamin (1,95 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,33 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diisopropylethylendiamin (1,22 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wodurch 2,27 g (81%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,63 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,73–6,84 (1H, bs), 6,57 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,38–5,25 (1H, m), 3,13 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 5,9 Hz), 1,96–2,18 (4H, m), 1,71 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,04 (12H, t, J = 6,4 Hz.).
  • Beispiel 27
  • 4-Digeranylaminobenzoesäure (2,00 g) wurde in Chloroform (40 ml) und Triethylamin (1,36 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (0,94 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diisopropylethylendiamin (0,86 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wodurch 1,62 g (68%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80–6,70 (1H, bt), 6,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,18 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,10–5,02 (2H, m), 3,92 (4H, d, J = 5,9 Hz), 3,40 (2H, q, J = 5,9 Hz), 3,13–2,99 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,16–1,94 (8H, m), 1,69 (6H, s), 1,66 (6H, s), 1,58 (6H, s), 1,04 (12H, d, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 28
  • 4-(N-Ethyl-N-prenylamino)benzoesäure (1,74 g) wurde in Chloroform (35 ml) und Triethylamin (2,10 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,44 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diisopropylethylendiamin (1,32 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wobei man 1,06 g (40%) der beabsichtigten Verbindung als blassen Feststoff erhielt.
    Schmp.: 52,3–54,6°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,82–6,70 (1H, bs), 6,32 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,22–5,12 (1H, m), 3,90 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,45–3,35 (4H, m), 3,14–3,00 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 5,9 Hz), 1,73 (6H, s), 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,04 (12H, d, J = 6,4 Hz).
  • Beispiel 29
  • 3-Geranyloxy-4-methoxybenzoesäure (1,52 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,67 g (83%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,53 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,09 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,66 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,90 (3H, s), 3,47 (2H, q, J = 5,9 Hz), 2,65 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,57 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,16–2,02 (4H, m), 1,74 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,05 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 30
  • 4-Geranyloxy-3-methoxybenzoesäure (1,52 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,69 g (84%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,3 Hz), 7,09 (1H, bs), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,50 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,06 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,65 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,91 (3H, s), 3,51 (2H, q, J = 5,9 Hz), 2,70 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,62 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,16–2,02 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,07 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 31
  • 2-Geranyloxy-3-methoxybenzoesäure (1,52 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,20 g (60%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,36 (1H, bs), 7,69 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 7,8 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 7,8 Hz), 5,57–5,49 (1H, m), 5,08–5,02 (1H, m), 4,61 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,89 (3H, s), 3,53 (2H, q, J = 6,4 Hz), 2,66 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,60 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,12–1,98 (4H, m), 1,67 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,04 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 32
  • 2-Geranyloxy-4-methoxybenzoesäure (1,52 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,64 g (82%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,24 (1H, bs), 8,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,55–5,46 (1H, m), 5,10–5,02 (1H, m), 4,67 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,83 (3H, s), 3,52 (2H, q, J = 6,4 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,57 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,16–2,02 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,03 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 33
  • 2-Geranyloxy-5-methoxybenzoesäure (1,52 g) wurde in Chloroform (50 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,81 g (90%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47 (1H, bs), 7,77 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,06–6,82 (2H, m), 5,50–5,45 (1H, m), 5,08–5,02 (1H, m), 4,65 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,81 (3H, s), 3,53 (2H, q) J = 6,4 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,58 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,14–2,02 (4H, m), 1,72 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,04 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 34
  • 4-Geranyloxy-3-isobutylbenzoesäure (1,85 g) wurde in Chloroform (37 ml) und Triethylamin (1,56 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diisopropylethylendiamin (0,97 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,78 g (70%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,61 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,99–6,79 (1H, bs), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,53–5,37 (1H, m), 5,17–5,02 (1H, m), 4,57 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,50–3,32 (2H, m), 3,16–2,98 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,50 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,20–2,00 (4H, m), 1,99–1,85 (1H, m), 1,72 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,05 (12H, d, J = 6,8 Hz), 0,89 (6H, d, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 35
  • 2-Geranyloxy-5-fluorbenzoesäure (1,46 g) wurde in Chloroform (40 ml) und Triethylamin (1,4 ml) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 ml) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,7 ml), 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 1,62 g (83%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,41 (1H, bs), 7,92–7,83 (1H, m), 7,10–7,02 (1H, m), 6,93–6,85 (1H, m), 5,52–5,42 (1H, m), 5,13–5,08 (1H, m), 4,70 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,65–2,50 (6H, m), 2,15–2,03 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,02 (6H, t, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 36
  • 4-Prenyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure (0,8 g) wurde in Chloroform (30 ml) und Triethylamin (0,44 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (0,80 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,35 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert.
  • Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 8 : 1) gereinigt, wodurch 0,55 g (50%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,04 (2H, s), 7,00 (1H, s), 5,58–5,51 (1H, m), 4,54 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,89 (6H, s), 3,53–3,46 (2H, m), 2,74–2,69 (4H, m), 2,68–2,57 (2H, m), 1,74 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,08 (6H, t, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 37
  • 4-Geranyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure (1,5 g) wurde in Chloroform (20 ml) und Triethylamin (0,65 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,19 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,52 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 5 : 1, Ethylacetat : Methanol = 1 : 1) gereinigt, wodurch 1,44 g (74%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,02 (2H, s), 5,59–5,50 (1H, m), 5,12–5,02 (1H, m), 4,57 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,88 (6H, s), 3,52–3,44 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,64–2,55 (4H, m), 2,07–1,91 (4H, m), 1,67 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,06 (6H, t, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 38
  • In einer zu Beispiel 37 identischen Weise wurde 4-Neryloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure einer Kondensationsreaktion mit N,N-Diethylethylendiamin unterzogen, wodurch die beabsichtigte Verbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 39
  • 3-Geranyloxy-4,5-dimethoxybenzoesäure (0,7 g) wurde in Chloroform (30 ml) und Triethylamin (0,31 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (0,56 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,24 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert.
  • Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 8 : 1) gereinigt, wodurch 0,86 g (95%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,04 (2H, s), 6,95 (1H, s), 5,55–5,48 (1H, m), 5,12–5,02 (1H, m), 4,63 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,52–3,42 (2H, m), 2,75–2,67 (2H, m), 2,66–2,54 (4H, m), 2,12–2,05 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,07 (6H, t, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 40
  • 3-Prenyloxy-4,5-dimethoxybenzoesäure (0,8 g) wurde in Chloroform (30 ml) und Triethylamin (0,44 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (0,80 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,35 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wodurch 0,65 g (59%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,05 (2H, s), 6,97 (1H, s), 5,55–5,47 (1H, m), 4,61 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,90 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,52–3,45 (2H, m), 2,72–2,67 (2H, m), 2,66–2,55 (4H, m), 1,78 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,08 (6H, t, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 41
  • 3-Prenyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure (1,0 g) wurde in Chloroform (30 ml) und Triethylamin (0,55 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,0 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Dimethylethylendiamin (0,33 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 5 : 1) gereinigt, wodurch 0,93 g (74%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 42
  • 3-Geranyloxy-4,5-dimethoxybenzoesäure (0,7 g) wurde in Chloroform (30 ml) und Triethylamin (0,31 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (0,56 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Dimethylethylendiamin (0,19 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 12 : 1) gereinigt, wodurch 0,85 g (100%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 43
  • 4-Geranyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure (0,8 g) wurde in Chloroform (25 ml) und Triethylamin (0,35 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (0,69 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Dimethylethylendiamin (0,21 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 5 : 1) gereinigt, wodurch 0,83 g (86%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    Schmp.: 49–55°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,02 (2H, s), 6,72 (1H, s), 5,60–5,50 (1H, m), 5,12–5,04 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,90 (6H, s), 3,57–3,49 (2H, m), 2,58–2,50 (2H, m), 2,29 (6H, s), 2,13–1,94 (4H, m), 1,67 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,60 (3H, s).
  • Beispiel 44
  • 6-Prenyloxynikotinsäure (1,0 g) wurde in Chloroform (30 ml) und Triethylamin (0,71 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,28 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Dimethylethylendiamin (0,43 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 3 : 1) gereinigt, wodurch 1,23 g (92%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 45
  • 2-Prenyloxynikotinsäure (1,2 g) wurde in Chloroform (30 ml) und Triethylamin (0,85 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,54 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Dimethylethylendiamin (0,51 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wodurch 1,46 g (91%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 46
  • 6-Prenyloxynikotinsäure (0,7 g) wurde in Chloroform (30 ml) und Triethylamin (0,49 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (0,98 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,39 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 4 : 1) gereinigt, wodurch 0,75 g der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60–7,50 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,35–5,25 (1H, m), 4,56 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,50–3,38 (2H, m), 2,64–2,53 (2H, m), 1,78 (6H, s), 1,03 (6H, d, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 47
  • 2-Prenyloxynikotinsäure (1,0 g) wurde in Chloroform (30 ml) und Triethylamin (0,71 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,40 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,56 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen carbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wodurch 0,57 g (39%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 9,88 (1H, s), 8,45–8,51 (1H, m), 7,52–7,47 (1H, m), 6,37 (1H, t, J = 6,8 Hz), 5,33–5,26 (1H, m), 4,61 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,59–3,50 (2H, m), 2,75–2,69 (2H, m), 2,68–2,57 (4H, m), 1,80 (3H, s), 1,79 (3H, s), 1,07 (6H, d, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 48
  • 6-Prenyloxynikotinsäure (1,57 g) wurde in Tetrahydrofuran (32 ml) gelöst, und dann wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (1,35 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 1,5 Stunden lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diisopropylethylendiamin (1,32 ml), eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde, versetzt mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (60 ml), mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wodurch 1,26 g (50%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 9,8 Hz), 6,80–6,90 (1H, bs), 6,54 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,27–5,33 (1H, m), 4,57 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,36 (2H, q, J = 5,9 Hz), 3,06 (2H, q, J = 5,9 Hz), 3,06 (2H, quint., J = 6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 5,9 Hz), 1,78 (6H, s), 1,04 (12H, d, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 49
  • 6-Prenyloxynikotinsäure (0,9 g) wurde in Chloroform (30 ml) und Triethylamin (0,48 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (0,87 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Dimethylethylendiamin (0,29 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 3 : 1) gereinigt, wodurch 1,11 g (98%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 50
  • 6-Geranyloxynikotinsäure (0,8 g) wurde in Chloroform (30 ml) und Triethylamin (0,34 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (0,84 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,43 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 6 : 1) gereinigt, wodurch 0,79 g (73%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,57–7,50 (1H, m), 6,74 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,34–5,26 (1H, m), 5,10–5,00 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,48–3,38 (2H, m), 2,70–2,47 (6H, m), 2,16–2,00 (4H, m), 1,78 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,04 (6H, d, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 51
  • 6-Geranyloxynikotinsäure (1,40 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, und dann wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (0,92 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 1,5 Stunden lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diisopropylethylendiamin (0,88 ml), eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde, versetzt mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (60 ml), mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wodurch 1,29 g (63%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 52
  • 2-Geranyloxynikotinsäure (0,8 g) wurde in Chloroform (40 ml) und Triethylamin (0,43 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (0,77 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,34 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 0,91 g (84%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 9,58 (1H, s), 8,53–8,46 (1H, m), 7,53–7,46 (1H, m), 6,41–6,32 (1H, m), 5,33–5,20 (1H, m), 5,10–5,02 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,60–3,50 (2H, m), 2,75–2,69 (2H, m), 2,68–2,57 (4H, m), 2,11 (4H, s), 1,77 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,07 (6H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 53
  • In einer zu Beispiel 54 identischen Weise wurde 3-Prenyloxypicolinsäure einer Kondensationsreaktion mit N,N-Dimethylethylendiamin unterzogen, wodurch die beabsichtigte Verbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 54
  • 3-Prenyloxypicolinsäure (1,0 g) wurde in Chloroform (30 ml) und Triethylamin (0,71 g) gelöst, und dann wurde Diphenylphosphinchlorid (1,28 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diethylethylendiamin (0,56 g), 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 3,5 : 1) gereinigt, wodurch 0,87 g (59%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 55
  • 3-Prenyloxypicolinsäure (1,80 g) wurde in Tetrahydrofuran (36 ml) und gelöst, und dann wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (1,58 g) hinzugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Nachdem 1,5 Stunden lang gerührt worden war, wurde die Mischung, nach Hinzusetzen von N,N-Diisopropylethylendiamin (1,54 ml), eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde, versetzt mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (60 ml), mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 25 : 1) gereinigt, wodurch 1,58 g (55%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.

Claims (11)

  1. Alkylendiaminderivat oder ein Salz hiervon, wiedergegeben durch die folgende Formel 1:
    Figure 00660001
    worin jedes R1 und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und W eine Gruppe bedeutet, wiedergegeben durch die folgende Formel 2:
    Figure 00660002
    worin R3 eine Prenyl-, Geranyl-, Neryl-, oder Farnesylgruppe ist; R4 eine Alkylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom ist; X eine Gruppe ist, wiedergegeben durch -O-, -S-, oder -N(R5)-, worin R5 Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe ist; Y Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ist; m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  2. Alkylendiaminderivat oder Salz hiervon nach Anspruch 1, wiedergegeben durch die folgende Formel 3:
    Figure 00660003
    worin R1, R2, R3, X und m die gleiche Bedeutung wie in der oben genannten Formel 1 haben.
  3. Alkylendiaminderivat oder Salz hiervon nach Anspruch 1, wiedergegeben durch die folgende Formel 4:
    Figure 00670001
    worin R1, R2, R3, R4, X und m die gleiche Bedeutung wie in der oben genannten Formel 1 haben; und n 1 oder 2 ist;
  4. Alkylendiaminderivat oder Salz hiervon nach Anspruch 3, worin R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
  5. Alkylendiaminderivat oder Salz hiervon nach Anspruch 1, wiedergegeben durch die folgende Formel 5:
    Figure 00670002
    worin R1, R2, R3, X und m die gleichen Bedeutungen wie in der obigen Formel 1 haben.
  6. Alkylendiaminderivat oder Salz hiervon nach Anspruch 5, worin m 1 ist.
  7. Alkylendiaminderivat oder Salz hiervon nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei X -O- ist.
  8. Alkylendiaminderivat oder Salz hiervon nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R1 und R2 Ethyl- oder Isopropylgruppen sind.
  9. Verbindung nach mindestens einem vorangehenden Anspruch zur therapeutischen Verwendung.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Adjuvans.
  11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Heliobacter pyroli, Magengeschwüren oder anderen peptischen Geschwüren oder Säuresekretion im Magen.
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