DE69815126T2

DE69815126T2 - Pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69815126T2
Application number: DE69815126T
Authority: DE
Inventors: Wook Jong Kwachun-shi LEE; Yong Bong Suwon-shi LEE; Seop Chang Ansan-shi KIM; Kyu Seung Anyang-shi LEE; Seog Keun Anyang-shi SONG; Jin Song Euiwang-shi LEE; Jeon Woo SHIM; Soon Man Ansan-shi HWANG
Original assignee: Yuhan Corp
Current assignee: Yuhan Corp
Priority date: 1997-03-27
Filing date: 1998-03-24
Publication date: 2004-04-08
Anticipated expiration: 2018-03-25
Also published as: TR199902383T2; CN1251586A; RU2203894C2; AU6523998A; IN188411B; WO1998043968A1; CA2284795A1; KR100278857B1; HK1026418A1; EP1015444A1; UY24938A1; ES2200324T3; EP1015444B1; AU720385B2; HUP0000851A1; JP3176379B2; JP2000513014A; ATE241613T1; DE69815126D1; CN1118464C

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrimidinderivate oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit einer ausgezeichneten anti-sekretorischen Aktivität, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche selbige als Wirkstoff enthalten, deren neuen Intermediate und Verfahren zur Herstellung derselben.
Stand der Technik
Für die Behandlung von Ulcus pepticum wurden verschiedene Arzneimittel, wie Antazide, anticholinerge Agenzien, H₂-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpeninhibitoren verwendet. Das Aufkommen von Omeprazol als Protonenpumpeninhibitor hat die Forschungsaktivitäten auf diesem Gebiet neu belebt.
Es wurde jedoch darauf hingewiesen, dass die Protonenpumpeninhibition durch Omeprazol irreversibel ist, wodurch Nebeneffekte hervorgerufen werden können. Folglich wurden aktive verschiedene Versuche unternommen, einen reversiblen Protonenpumpeninhibitor zu entwickeln. Die n Patente 322133 und 404322 offenbaren beispielsweise Chinazolinderivate, das Europäische Patent 259174 beschreibt Chinolinderivate und die WO 91/18887 stellt Pyrimidinderivate als reversible Protonenpumpeninhibitoren bereit. Ferner haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung in der WO 94/14795 über Chinazolinderivate und in der WO 96/05177 über Pyrimidinderivate berichtet.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfassende Forschungen angestellt, um einen reversiblen Protonenpumpeninhibitor mit einer verbesserten Wirksamkeit zu entwickeln, und haben als Folge davon entdeckt, dass Pyrimidinderivate mit einer substituierten Tetrahydroisochinolin-Gruppe an der 4-Position des Pyrimidinringes oder Substituenten an der 2-, 5- oder 6-Position des Pyrimidinringes eine ausgezeichnete protonenpumpeninhibierende Wirkung sowie die Fähigkeit zur reversiblen Protonenpumpeninhibition aufweisen.
Es ist folglich eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Pyrimidinderivate bereitzustellen, die eine substituierte Tetrahydroisochinolingruppe an der 4-Position des Pyrimidinringes oder Substituenten an der 2-, 5- oder 6-Position des Pyrimidinringes aufweisen oder pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Ulcus pepticum bereitzustellen, welche selbige als Wirkstoffe enthalten.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Pyrimidinderivat der folgenden Formel (I) bereit:
B C₃-C₇-Cycloalkyl; C₁-C₃-Alkoxyethyl; 1-Naphthylmethyl, 4-Methylthiazol-2-yl oder 4-Phenylthiazol-2-yl oder eine Gruppe der Formel (II) ist
(worin R₆ Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy oder eine Gruppe der Formel (III) ist
worin Z C₁-C₄-Alkyl; C₂-C₄-Alkenyl; C₃-C₆-Cycloalkyl; Morpholinomethyl; Piperidinomethyl; Phenyl; Naphthyl; Thiophen-2-yl-methyl; oder -CHR₈NHR₉ sind, worin R₈ Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Benzyl, Benzyloxymethyl, Methylthioethyl, Benzyloxycarbonylmethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl oder 1-Benzylimidazol-4-ylmethyl und R₉ Wasserstoff oder t-Butoxycarbonyl; und R₇ Wasserstoff oder Halogen sind);
R₁ Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder C₁-C₃-Alkoxymethyl ist und R₂, R₃, R₄ bzw. R₅ Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy oder die Gruppe der Formel (III), worin Z wie oben definiert ist, sind;
vorausgesetzt, dass,
wenn B C₃-C₇-Cycloalkyl, C₁-C₃-Alkoxyethyl, 1-Naphthylmethyl, 4-Methylthiazol-2-yl oder 4-Phenylthiazol-2-yl ist,
R₁ Wasserstoff oder Methyl ist und R₂, R₃, R₄ und R₅ Wasserstoff sind;
wenn B eine Gruppe der Formel (II) und R₁ Hydroxymethyl oder C₁-C₃-Alkoxymethyl ist,
R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff sind; und
wenn B eine Gruppe der Formel (II) und R₁ Wasserstoff oder Methyl sind,
ein oder zwei von R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ Hydroxy, Methoxy oder eine Gruppe der Formel (III) und die anderen Wasserstoff oder Methyl sind,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Gemäß der Erfindung wird ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die als Wirkstoff ein erfindungsgemäßes Pyrimidinderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
Gemäß der Erfindung wird ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Arzneimittelträger und/oder anderen pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen umfasst.
Gemäß der Erfindung wird ferner eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung als reversibler Protonenpumpeninhibitor bereitgestellt.
Gemäß der Erfindung wird ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Arzneimittelträger und/oder anderen pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Ulcus pepticum bereitgestellt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Unter den Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen der folgenden Formel (I-1) bevorzugt:
worin R₁ Wasserstoff oder Methyl ist; und worin B C₃-C₇-Cycloalkyl, C₁-C₃-Alkoxyethyl, 1-Naphthylmethyl, 4-Methylthiazol-2-yl oder 4-Phenylthiazol-2-yl ist.
Unter den Verbindungen der Formel (I) weisen ebenfalls bevorzugte Verbindungen die folgende Formel (I-2) auf:
worin R₁ Wasserstoff oder Methyl ist; R₇ Wasserstoff oder Halogen ist; ein oder zwei von R₂', R₃', R₄', R₅' und R₆' Hydroxy oder Methoxy sind und die anderen Wasserstoff oder Methyl sind.
Ähnlich bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der folgenden Formel (I-3):
worin R₁ Wasserstoff oder Methyl ist; R₇ Wasserstoff oder Halogen ist; ein oder zwei aus R₂", R₃", R₄", R₅" und R₆" eine Gruppe der Formel (III) sind:
worin Z C₁-C₄-Alkyl; C₂-C₄-Alkenyl; C₃-C₆-Cycloalkyl; Benzyloxymethyl; Ethoxycarbonylethyl; Morpholinomethyl; Piperidinomethyl; Phenyl; Naphthyl; Thiophen-2-yl-methyl; oder -CHR₈NHR₉ ist, worin R₈ Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Benzyl, Benzyloxymethyl, Methylthioethyl, Benzyloxycarbonylmethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl oder 1-Benzylimidazol-4-ylmethyl und R₉ Wasserstoff oder t-Butoxycarbonyl sind; und die anderen Wasserstoff oder Methyl sind.
Ähnlich bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der folgenden Formel (I-4):
worin R₁ Hydroxymethyl oder C₁-C₃-Alkoxymethyl ist; und R₇ Wasserstoff oder Halogen ist.
Die Pyrimidinderivate der Formel (I) können in der vorliegenden Erfindung in Form eines optischen Isomers, (R) oder (S), oder in einer Mischung davon vorliegen. Beide Typen von isomeren Verbindungen weisen eine ausgezeichnete antisekretorische Aktivität auf.
Die Verbindungen der Formeln (I-1 ), (I-2), (I-3) und (I-4) können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden.
Verfahren zur Herstellung der Formel (I-1)
Die Verbindung der Formel (I-1a) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (IV) mit A"H gemäß dem unten dargestellten Schema 1 umgesetzt wird. Schema I
worin R₁ Wasserstoff oder Methyl ist; und A" -NH-B ist, wobei B C₃-C₇-Cycloalkyl oder 1-Napthylmethyl ist.
Im Verfahren gemäß Schema 1 kann die Verbindung der Formel (IV) durch dasselbe Verfahren hergestellt werden, das in der WO 96/05177 beschrieben ist. Die Verbindung A"H ist handelsüblich erhältlich (beispielsweise von Aldrich Co., USA).
Wie in Schema 1 gezeigt, werden die Pyrimidinverbindungen (IV) mit A"H in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und einer Base für 2 bis 5 h umgesetzt, wodurch die Verbindungen der Formel (I-1a) erhalten werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Dimethylformamid, p-Dioxan, Dimethylsulfoxid und Propylenglycol. Geeignete Basen für diese Reaktion umfassen Triethylamin, N,N-Dimethylanilin und Pyridin. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 80°C bis 140°C.
Die Verbindung der Formel (I-1b) kann durch ein Verfahren hergestellt werden, welches das Chlorieren der Verbindung der Formel (V), wodurch eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird, und das Umsetzen der Verbindung der Formel (VI) mit 1-R₁-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin gemäß dem unten dargestellten Schema 2, umfasst. Schema 2
worin R₁ Wasserstoff oder Methyl; und R₁₀ Methyl oder Phenyl sind.
Im Verfahren gemäß Schema 2 können die Verbindungen der Formel (V) unter Verwendung eines bekannten Verfahrens hergestellt werden [siehe z. B. J. Med. Chem., 33, 543, (1990); und J. Heterocyclic. Chem., 28, 231 (1991)].
Die Verbindung der Formel (V) wird mit einem Chlorierungsmittel, z. B. Phosphoroxychlorid chloriert, wodurch eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird. Anschließend wird die Verbindung der Formel (VI) mit 1-R₁-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin umgesetzt, wodurch Verbindungen der Formel (I-1b) erhalten werden.
Verfahren zur Herstellung der Formel (I-2)
Die Verbindung der Formel (I-2a) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII) gemäß dem unten dargestellten Schema 3 umgesetzt wird. Schema 3
worin R₁, R₂', R₃', R₅', R₆' und R₇ wie in Formel (I-2) definiert sind; und R₄"' Wasserstoff oder Methyl ist.
In Schema 3 kann die Umsetzung unter denselben Bedingungen, d.h. Lösungsmittel, Base, Reaktionszeit und Temperatur, wie diejenigen in Schema 1 durchgeführt werden. Ferner kann eine Verbindung der Formel (I-2a), worin R₅' Hydroxy ist, durch Demethylieren der entsprechenden Verbindung der Formel (I-2a), worin R₅' Methoxy ist, hergestellt werden. Im Verfahren gemäß Schema 3 kann die Verbindung nach Formel (VII) gemäß dem Schema 4 hergestellt werden. Schema 4
worin R₁, R₂', R₃', R₄"' und R₅' wie oben definiert sind.
Im Verfahren gemäß Schema 4 können die Verbindungen der Formeln (IX) und (XI) unter Verwendung eines bekannten Verfahrens hergestellt werden [siehe z. B. J. Heterocyclic. Chem., 28, 231 (1991); Org. Synth., Coll. Band IV, 638, (1990); und Europäisches Patent 230,871 ].
Die Verbindung nach Formel (IX) wird mit einem Chlorierungsmittel, z. B. Phosphoroxychlorid, chloriert, wodurch eine Verbindung der Formel (X) erhalten wird. Anschließend wird die Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (XI) umgesetzt, wodurch Verbindungen der Formel (VII) erhalten werden. Im Verfahren gemäß Schema 4 wird die Verbindung der Formel (VII), worin R₅' Hydroxy ist, durch Demethylieren der entsprechenden Verbindung der Formel (VII), worin R₅' Methoxy ist, hergestellt.
Wie in Schema 4 gezeigt, werden die Pyrimidinverbindungen (X) mit einer Verbindung der Formel (XI) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und einer Base für 1 bis 24 h umgesetzt, wodurch Verbindungen der Formel (VII) erhalten werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Dichlormethan, Aceton, Acetonitril und Dimethylformamid. Geeignete Basen für diese Reaktion umfassen Triethylamin, N,N-Dimethylanilin und Pyridin. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur bis 100°C.
Die wie oben beschrieben hergestellten Verbindungen der Formel (VII) sind neu und als Intermediate zur Herstellung der Pyrimidinverbindungen der Formel (I-2a) geeignet. Deshalb umfasst die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang die neuen Verbindungen der Formel (VII) und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Die Verbindung der Formel (I-2b) kann aus der Verbindung der Formel (XII) gemäß den unten dargestellten Schemen 5-1 und 5-2 hergestellt werden. Schema 5-1
Schema 5-2
worin R₁ und R₇ wie in Formel (I-2) definiert sind; R₂"', R₃"', R₅"' und R₆"' Wasserstoff oder Methyl sind oder einer von R₂"', R₃"', R5"' und R₆"' Hydroxy oder Methoxy i st.
Die Verbindung der Formel (XII) kann durch dasselbe Verfahren hergestellt werden, das in der WO 96/05177 oder der WO 97/42186 beschrieben ist.
Wie in Schema 5-1 gezeigt, wird die Pyrimidinverbindung (XII) mit p-Formaldehyd in einer Formalinlösung für 24 h umgesetzt, wodurch die Verbindungen der Formel (I-2ba) erhalten werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 20°C bis 150°C. Ferner ist in Schema 5-2 gezeigt, dass die Pyrimidin verbindung (XII) mit Chlormethylmethylether in einem verschlossenen Röhrchen umgesetzt wird, wodurch die Verbindungen der Formel (I-2bb) erhalten werden.
Verfahren zur Herstellung der Formel (I-3) Die Verbindung der Formel (I-3) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) gemäß dem unten dargestellten Schema 6 umgesetzt wird. Schema 6
worin R₁, R₂", R₃", R₄", R₅", R₆", R₇ und Z wie in Formel (I-3) definiert sind; ein oder zwei von R₂"", R₃"", R₄"", R₅"" und R₆"" Hydroxy sind und die anderen Wasserstoff sind; und X Halogen oder Hydroxy ist.
Wenn in dem Schema 6 X Halogen ist, werden die Pyrimidinverbindungen (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und einer Base für 3 bis 24 h umgesetzt, wodurch die Verbindungen der Formel (I-3) erhalten werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Dimethylformamid und Dichlormethan. Geeignete Basen für diese Reaktion umfassen Triethylamin und Pyridin. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 0°C bis 50°C.
Wenn in dem Schema 6 X Hydroxy ist, werden die Pyrimidinverbindungen (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und eines Kupplungsmittels für 3 bis 24 h umgesetzt, wodurch die Verbindungen der Formel (I-3) erhalten werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Dimethylformamid und Dichlormethan. Geeignete Kupplungsmittel für diese Reaktion umfassen 1-Hydroxybenzotriazol, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und Triethylamin. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 0°C bis 50°C.
Verfahren zur Herstellung der Formel (I-4)
Die Verbindung der Formel (I-4) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (XV) mit einer Verbindung der Formel (XVI) gemäß dem unten dargestellten Schema 7 umgesetzt wird. Schema 7
worin R₁ Hydroxymethyl oder C₁-C₃-Alkoxymethyl ist; und R₇ Wasserstoff oder Halogen ist.
In Schema 7 wird die Reaktion unter denselben Bedingungen, z. B. Lösungsmittel, Base oder Reaktionszeit und Temperatur, wie diejenigen des Schemas 1 durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten entweder oral oder intraperitoneal in einer wirksamen Menge von 0,1 bis 500 mg/kg pro Tag, vorzugsweise von 1 bis 100 mg/kg pro Tag, verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner in ihrem Umfang pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I). Die nicht toxischen Salze, die im Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind, können anorganische Säuresalze, wie Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und Nitrat und organische Salze, wie Tartrat, Fumarat, Citrat, Mesylat und Acetat, umfassen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze können gemäß einem bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (I) mit den oben erwähnten Säuren in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Ethylalkohol, Dichlormethan, Ethylacetat und Diethylether.
Die vorliegende Erfindung umfasst in ihrem Umfang auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Arzneimittelträger und/oder anderen pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, falls erforderlich, umfassen. Der in der Zusammensetzung vorliegende Wirkstoff kann 0,1% bis 99,9 Gew.-% davon ausmachen.
Die folgenden Beispiele sind nur zum Zwecke der Veranschaulichung angeführt und sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken. 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin und 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin wurden durch das in der WO 96/05177 beschriebene Verfahren hergestellt.
Zubereitung 1: Substituiertes 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin
Zubereitung 1-1: 1-Methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Schritt 1: N-(3-Methoxyphenylethyl)acetamid
3-Methoxyphenethylamin (50 g, 0,33 Mol) wurde in einer Lösung aus Wasser (130 ml), Dichlormethan (210 ml) und Natriumhydroxid (17,6 g) gelöst. Acetylchlorid (25,9 ml, 0,36 Mol) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu der Mischlösung gegeben, die dann für 1 h gerührt wurde. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter einem verringerten Druck eingeengt, wodurch 63,6 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Schritt 2: 6-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydroisochinolin
Eine Mischlösung aus Polyphosphorsäure (61,4 ml, 0,66 Mol) und Phosphorpentoxid (28,0 g, 0,2 Mol) wurde auf 90°C erwärmt. N-(3-Methoxyphenylethyl)acetamid (63,6 g, 0,33 Mol) wurde zu der Mischlösung gegeben und dann für 2 h bei 110°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet, mit Kaliumhydroxid basisch gemacht und dann mit Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Lösung aus Methanol und Dichlormethan (1 : 20) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 54,0 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Schritt 3: 6-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
6-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydroisochinolin (54,0 g, 0,31 mmol) wurde zu einer Suspension aus Natriumborhydrid (5,8 g, 138 mmol) in Ethanol gegeben. Die Mischlösung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, auf unter 5°C abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit einer Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt, wodurch 45,4 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Zubereitung 1-2: 7-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Schritt 1: N-(4-Acetoxyphenylethyl)acetamid
Die Mischlösung aus 4-Hydroxyphenethylamin (6,86 g, 50 mmol), Triethylamin (13,9 ml, 0,1 Mol) und Dichlormethan (50 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Acetylchlorid (7,1 ml, 0,1 Mol) wurde tropfenweise zu der Mischlösung gegeben, die dann für 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 4 N Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt wurde, wodurch 8,6 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Schritt 2: N-(4-Hydroxyphenylethyl)acetamid
Eine Lösung aus Natriumhydroxid (2,3 g, 58 mmol) in Wasser (20 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus N-(4-Acetoxyphenylethyl)acetamid (6,4 g, 29 mmol) in Methanol (40 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben, für 10 min gerührt, mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der resultierende ölige Rückstand wurde mit Ethylether verfestigt, filtriert und getrocknet, wodurch 4,4 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Schritt 3: N-(4-Methoxyphenylethyl)acetamid
Kaliumcarbonat (3,5 g, 25,5 Mol) und Iodmethan (2,0 ml, 31,9 mmol) wurden zu einer Lösung aus N-(4-Hydroxyphenylethyl)acetamid (4,4 g, 24,6 mmol) in Ethanol (2,4 ml) gegeben, die dann für 12 h unter Rückfluss erwärmt wurde. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde, der mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen wurde. Die getrennte organische Schicht wurde eingeengt und der resultierende Feststoff in Ethylether suspendiert, filtriert und getrocknet, wodurch 2,9 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Schritt 4: 7-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Die gleichen Verfahren wie in Schritt 2 und 3 der Zubereitung 1-1 wurden unter Verwendung von N-(4-Methoxyphenylethyl)acetamid (2,9 g, 14,9 mmol) wiederholt, wodurch 0,96 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Zubereitung 1-3: 5-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Die gleichen Verfahren wie bei der Zubereitung 1-1 wurden unter Verwendung von 2-Methoxyphenethylamin (5 ml, 34,16 mmol) wiederholt, wodurch 6,45 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Zubereitung 1-4: 5,8-Dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Die gleichen Verfahren wie bei der Zubereitung 1-1 wurden unter Verwendung von 4,5-Dimethoxyphenethylamin (5,0 g, 27,6 mmol) wiederholt, wodurch 2,65 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Zubereitung 1-5: 1-Methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Schritt 1: Herstellung von Methoxyessigsäure
Eine Mischlösung aus Methoxyacetonitril (10 g, 0,14 Mol) und konzentrierter Salzsäure wurde für 30 min gerührt, dann für weitere 30 min unter Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt, wodurch 8,3 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Schritt 2: Herstellung von N-Phenylethylmethoxyacetamid
Phenethylamin (11,6 ml, 92,1 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus Dicyclohexylcarbodiimid (19 g, 92,1 mmol), Methoxyessigsäure (8,3 g, 92,1 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nachdem die Zugabe ab geschlossen war, wurde die Reaktionsmischung für 1 h bei Raumtemperatur gerührt und der resultierende Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit wässriger Salzsäure gewaschen und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt, wodurch 8,15 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Schritt 3: Herstellung von 1-Methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Dieselben Verfahren wie bei den Schritten 2 und 3 der Zubereitung 1-1 wurden unter Verwendung von N-Phenylethylmethoxyacetamid (8,1 g, 41,9 mmol) wiederholt, wodurch 2,6 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Zubereitung 2: 2,4-Dichlor-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin
Schritt 1: Ethyl-2-methyl-3-oxo-4-methoxybutyrat
Zink (18,1 ml, 275 mmol), Methoxyacetonitril (13,7 ml, 185 mmol), Benzol (180 ml) und eine katalytische Menge Quecksilberchlorid wurden bis zum Rückfluss erwärmt. Eine Lösung aus Ethyl-2-brompropionat (35,9 ml, 275 mmol) in Benzol (30 ml) wurde tropfenweise zugegeben, für eine weitere Stunde unter Rückfluss erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine 10%-ige wässrige Schwefelsäurelösung (325 ml) wurde zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Ethylether extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt, wodurch 29,3 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Schritt 2: 2-Amino-4-hydroxy-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin
Ethyl-2-methyl-3-oxo-4-methoxybutyrat (10,5 g, 60 mmol) wurde langsam zu einer Suspension aus Natriummethoxid (6,5 g, 120 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 20°C gehalten wurde. Eine Lösung aus Guanidin (5,7 g, 60 mmol) in Ethanol wurde zu einer Reaktionsmischung zugegeben, die dann für 5 h unter Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Schwefelsäure neutralisiert wurde. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 2,7 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Schritt 3: 2,4-Dihydroxy-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin
2-Amino-4-hydroxy-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin (2,7 g, 16 mmol) wurde zu einer 20%-igen Salzsäurelösung (7 ml) gegeben und auf 70°C erwärmt. Eine Lösung aus Natriumnitrit (2,3 g, 33,3 mmol) in Wasser wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung gegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 70°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 1,5 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Schritt 4: 2,4-Dichlor-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin
Eine Mischlösung aus 2,4-Dihydroxy-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin (1,5 g, 8,8 mmol), Phosphoroxychlorid (7 ml) und N,N-Dimethylanilin (0,9 ml) wurde unter Rückfluss für 3 h erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Eiswasser geschüttet. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde getrocknet, eingeengt und mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 1,3 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Zubereitung 3: 4-Morpholinessigsäurehydrochlorid
Schritt 1: Ethyl-4-morpholinacetat
Morpholin (1,65 ml, 18,9 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus Ethylbromacetat (1 ml, 9,0 mmol) in Benzol (9 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylether verdünnt und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt, wodurch 1,11 g der im Titel angegebenen Verbindung in Form eines Öles erhalten wurden (Ausbeute 71,2%).
NMR (CDCl₃): 1,3 (t, 3H), 2,6 (t, 4H), 3,2 (s, 2H), 3,8 (t, 4H), 4,2 (q, 2H).
Schritt 2: 4-Morpholinessigsäurehydrochlorid
Ethyl-4-morpholinacetat (1,1 g, 6,3 mmol) wurde zu einer 3 M Salzsäurelösung (35 ml) gegeben, für 2 h unter Rückfluss erwärmt, für 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt und dann unter einem verringerten Druck eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in Methanol gelöst und erneut eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in Ethylether suspendiert, filtriert und unter einem verringerten Druck getrocknet, wodurch 1,05 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute 91,7%).
NMR (DMSO-d6): 3,3 (s, 4H), 3,9 (s, 4H), 4,2 (s, 2H).
Zubereitung 4: 4-Benzylpiperazinessigsäuredihydrochlorid
Schritt 1: Ethyl-4-benzylpiperazinacetat
4-Benzylpiperazin (3,3 ml, 18,9 mmol) wurde zu einer Lösung aus Ethylbromacetat (1 ml, 9,0 mmol) in Benzol (9 ml) gegeben, die dann für 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylether verdünnt und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt, wodurch 2,38 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute 100%).
NMR (CDCl₃): 1,3 (t, 3H), 2,6 (t, 8H), 3,2 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 7,3 (m, 5H).
Schritt 2: 4-Benzylpiperazinessigsäuredihydrochlorid
Ethyl-4-benzylpiperazinacetat (2,38 g, 9,0 mmol) wurde zu einer 3 M Salzsäurelösung (12 ml) gegeben, für 2 h unter Rückfluss erwärmt, für 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt und dann unter einem verringerten Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol gelöst und erneut eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in Ethylether suspendiert, filtriert und unter einem verringerten Druck getrocknet, wodurch 2,14 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute 77,4%).
NMR (D₂O): 3,3 (s, 8H), 3,7 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 7,1 (s, 5H).
Zubereitung 5: 1-Piperidinessigsäurehydrochlorid
Schritt 1: Ethyl-1-piperidinacetat
Piperidin (1,87 ml, 18,9 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus Ethylbromacetat (1 ml, 9,0 mmol) in Benzol (9 ml) gegeben, für 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylether verdünnt und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt, wodurch 1,26 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute 81,8%).
NMR (CDCl₃): 1,3 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,5 (t, 4H), 3,2 (s, 2H), 4,2 (q, 2H).
Schritt 2: 1-Piperidinessigsäurehydrochlorid
Ethyl-1-piperidinacetat (1,26 g, 7,4 mmol) wurde zu einer 3 M Salzsäurelösung (12 ml) gegeben, die dann für 2 h unter Rückfluss erwärmt, für 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt und dann unter einem verringerten Druck eingeengt wurde. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol gelöst und erneut eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in Ethylether suspendiert, filtriert und unter einem verringerten Druck getrocknet, wodurch 0,87 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute 65,3%).
NMR (D₂O): 1,0 (m; 2H), 1,4 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,5 (s, 2H).
Beispiel 1 (Referenz)
5,6-Dimethyl-2-(propylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Propylamin (0,44 g, 5,4 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) wurden zu einer Mischlösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 5 h bei 130°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und dann mit wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter einem verringerten Druck eingeengt und dann mittels Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die freie Base der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurde. Mit Salzsäure gesättigter Ethylether wurde zu einer Mischlösung aus der freien Base der im Titel angegebenen Verbindung in Ethylether gegeben. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 490 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 81,8%
Schmp.: 157 bis 160°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,0 (t, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,4 (q, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 13,8 (s, 1H).
Beispiel 2 (Referenz)
5,6-Dimethyl-2-(3-allylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Allylamin (0,20 ml, 2,7 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 170 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 28,5%
Schmp.: 192 bis 194°C
¹N-NMR (CDCl₃): δ 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 5,3 (q, 2H), 5,9 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 8,0 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
Beispiel 3 (Referenz)
5,6-Dimethyl-2-butylamino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Butylamin (0,53 ml, 5,4 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 300 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 48,0%
Schmp.: 110 bis 113°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,0 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,5 (q, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 13,8 (s, 1H).
Beispiel 4 (Referenz)
5,6-Dimethyl-2-isobutylamino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Isobutylamin (0,27 ml, 2,7 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 180 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 28,8%
Schmp.: 169 bis 172°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,0 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 8,0 (s, 1H), 13,9 (s, 1H).
Beispiel 5
5,6-Dimethyl-2-(2-methoxyethylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Methoxyethylamin (0,23 ml, 2,7 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochino-lin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 470 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 74,8%
Schmp.: 145 bis 150°C
¹N-NMR (CDCl₃): δ 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
Beispiel 6 (Referenz)
5,6-Dimethyl-2-phenylethylamino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Phenethylamin (0,34 ml, 2,7 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 600 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 84,4%
Schmp.: 150 bis 154°C
¹N-NMR (CDCl₃): δ 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,7 (q, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 9H), 8,1 (s, 1H).
Beispiel 7
5,6-Dimethyl-2-(1-naphthylmethyl)amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem 1-Naphthylmethylamin (0,40 ml, 2,7 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 680 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 87,7%
Schmp.: 194 bis 197°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,1 (d, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 14,1 (s, 1H).
Beispiel 8
5,6-Dimethyl-2-(cyclohexylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Cyclohexylamin (0,31 ml, 2,7 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 340 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 70,0%
Schmp.: 173 bis 177°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,4 (m, 6H), 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,9 (t, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,9 (d, 1H), 13,7 (s, 1H).
Beispiel 9
5,6-Dimethyl-2-(cyclopentylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Cyclopentylamin (0,27 ml, 2,7 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 270 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 41,8%
Schmp.: 148 bis 153°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,6 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,2 (q, 1H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 8,0 (d, 1H), 13,7 (s, 1H).
Beispiel 10 (Referenz)
5,6-Dimethyl-2-(piperidin-1-yl)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Piperidin (0,27 ml, 2,7 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 260 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 40,2%
Schmp.: 77 bis 82°C
¹N-NMR (CDCl₃): δ 1,7 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,1 (s, 4H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 12,9 (bs, 1H).
Beispiel 11 (Referenz)
5,6-Dimethyl-2-propylamino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Propylamin (0,43 ml, 5,22 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus 5,6-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-chlorpyrimidin (0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 530 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 63,0%
Schmp.: 162 bis 164°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,0 (t, 3H), 1,7 (q, 5H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,1-3,7 (m, 5H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 13,8 (s, 1H).
Beispiel 12 (Referenz)
5,6-Dimethyl-2-(3-allylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Allylamin (0,40 ml, 5,22 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 510 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 85,0%
Schmp.: 192 bis 194°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,7 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 5,1–5,5 (m, 3H), 4,8 (s, 2H), 5,9 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 8,0 (s, 1H), 13,9 (s, 1H).
Beispiel 13 (Referenz)
5,6-Dimethyl-2-butylamino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Butylamin (0,52 ml, 5,22 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 430 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 68,5%
Schmp.: 105 bis 107°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,0 (t, 3H), 1,4–1,7 (m, 4H), 1,7 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2–3,7 (m, 4H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (q, qH), 7,3 (m, 4H), 7,8 (s, 1H), 13,8 (s, 1H).
Beispiel 14 (Referenz)
5,6-Dimethyl-2-isobutylamino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
Nachdem Isobutylamin (0,26 ml, 2,58 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 133 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 20,0%
Schmp.: 93 bis 95°C
¹N-NMR (CDCl₃): δ 0,9 (d, 6H), 1,5 (d, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,2 (m, 4H).
Beispiel 15
5,6-Dimethyl-2-(2-methoxyethylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem 2-Methoxyethylamin (0,23 ml, 2,7 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 320 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 50,7%
Schmp.: 64 bis 67°C
¹N-NMR (CDCl₃): δ 1,6 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 5H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,8 (s, 1H), 13,8 (s, 1H).
Beispiel 16 (Referenz)
5,6-Dimethyl-2-phenylethylamino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem 2-Phenethylamin (0,33 ml, 2,61 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 500 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 70,2%
Schmp.: 124 bis 127°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,7 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,0 (m, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 7,2 (m, 9H), 8,0 (s, 1H), 13,8 (s, 1H).
Beispiel 17
5,6-Dimethyl-2-(1-naphthylmethyl)amino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem 1-Naphthylmethylamin (0,38 ml, 2,61 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 630 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 81,4%
Schmp.: 179 bis 182°C
¹N-NMR (CDCl₃): δ 1,4 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
Beispiel 18 (Referenz)
5,6-Dimethyl-2-(3-trifluormethylphenylmethyl)amino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem 3-Trifluormethylbenzylamin (0,30 ml, 2,61 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 630 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 78,2%
Schmp.: 190 bis 192°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (d, 2H), 5,2 (q, 1H), 7,1 (m, 4H), 7,6 (m, 4H), 8,6 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
Beispiel 19
5,6-Dimethyl-2-(cyclopentylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Cyclopentylamin (0,26 ml, 2,61 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 550 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 84,8%
Schmp.: 150 bis 153°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,6 (d, 6H), 1,7–2,0 (m, 5H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 5,4 (q, 1H), 7,2 (m, 4H), 8,0 (d, 1H), 13,6 (s, 1H).
Beispiel 20
5,6-Dimethyl-2-(cyclohexylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Cyclohexylamin (0,30 ml, 2,61 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 550 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 81,7%
Schmp.: 140 bis 144°C
¹N-NMR (CDCl₃): δ 1,4 (m, 5H), 1,6 (d, 3H), 2,0 (m, 5H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,9 (bs, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 13,6 (s, 1H).
Beispiel 21 (Referenz)
5,6-Dimethyl-2-(piperidin-1-yl)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Piperidin (0,26 ml, 2,61 mmol) und Triethylamin (0,36 ml; 2,59 mmol) zu einer Lösung aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,74 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 490 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten.
Ausbeute: 75,5%
Schmp.: 103 bis 107°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,6 (d, 3H), 1,7 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 4H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 7,2 (m, 4H), 13,2 (s, 1H).
Beispiel 22
5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Schritt 1: 2-Guanyl-4-methylthiazolhydrochlorid
Nachdem eine Lösung aus 2-Aminothioharnstoff (11,08 g, 93,77 mmol) in Ethanol (85 ml) unter Rückfluss erwärmt wurde, wurde Chloraceton (8,2 ml, 103,15 mmol) tropfenweise zu der Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 4 h gerührt und dann für einen Tag stehengelassen, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und dann unter einem verringerten Druck getrocknet, wodurch 11,7 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 64,7%).
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-hydroxypyrimidin
Eine Mischlösung aus Ethyl-2-methylacetoacetat (0,7 ml, 5,19 mmol), Natriummethoxid (0,56 g, 10,38 mmol), 2-Guanyl-4-methylthiazol (1,0 g, 5,19 mmol) und Methanol (13 ml) wurde unter Rückfluss erwärmt und dann für 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und dann unter einem verringerten Druck getrocknet, wodurch 0,98 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 32%).
Schritt 3: 5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-chlorpyrimidin
Die Mischlösung aus 5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-hydroxypyrimidin (1,15 g, 4,78 mmol), Phosphoroxychlorid (7 ml) und Dimethylformamid (5 ml) wurde für 30 min auf 70°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Eiswasser geschüttet. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit einer 1 N Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde eingeengt und das zurückbleibende Öl in einer Misch lösung aus Ethylether und Hexan suspendiert. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,42 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 33,9%).
Schritt 4: 5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Eine Lösung aus 5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-chlorpyrimidin (0,41 g, 1,6 mmol), 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,47 ml, 3,2 mmol) und Dimethylformamid (2 ml) wurde für 6 h auf 120°C erwärmt, mit Dichlormethan verdünnt und dann mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Lösung aus Ethylacetat und Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel gereinigt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde das zurückbleibende Öl in einer Lösung aus Ethylether und Ethylacetat gelöst und mit Ethylether, der mit Salzsäure gesättigt war, behandelt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,5 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 78%
Schmp.: 183 bis 185°C
¹N-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 8,0 (bs, 1H), 12, 8 (bs, 1H).
Beispiel 23
5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Schritt 4 des Beispiels 22 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-chlorpyrimidin (0,85 g, 3,34 mmol), 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,42 ml, 3,34 mmol) und Dimethylformamid (5 ml) wiederholt, wodurch 140 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 10,8%
Schmp.: 257 bis 262°C
¹H-NMR (DMSO-d6): δ 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 5,6 (m, 1H), 7,2 (d, 4H).
Beispiel 24
5,6-Dimethyl-2-(4-phenylthiazol-2-yl)amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Schritt 1: 2-Guanyl-4-phenylthiazolhydrobromid
Dieselben Verfahren wie in Schritt 1 des Beispiels 22 wurden unter Verwendung von 2-Aminothioharnstoff (20 g, 169,26 mmol), 2-Bromacetophenon (35,38 ml, 1,05 Äquiv.) und Ethanol (170 ml) wiederholt, wodurch 49,9 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 98,5%).
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-phenylthiazol-2-yl)amino-4-hydroxypyrimidin
Dieselben Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 22 wurden unter Verwendung von 2-Guanyl-4-phenylthiazolhydrobromid (30,5 g, 101,94 mmol) und Ethyl-2-methylacetoacetat (14,4 ml, 101,94 mmol) wiederholt, wodurch 5,6 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 18,4%).
Schritt 3: 5,6-Dimethyl-2-(4-phenylthiazol-2-yl)amino-4-chlorpyrimidin
Dieselben Verfahren wie in Schritt 3 des Beispiels 22 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-phenylthiazol-2-yl)amino-4-hydroxypyrimidin (5,6 g, 18,77 mmol) und Phosphoroxychlorid (7 ml) wiederholt, wodurch 3,0 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 50%).
Schritt 4: 5,6-Dimethyl-2-(4-phenylthiazol-2-yl)amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Eine Mischlösung aus 5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-chlorpyrimidin (0,36 g, 1,14 mmol), 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,16 ml, 1,25 mmol), Triethylamin (0,16 ml, 1,25 mmol) und Propylenglycol (1,1 ml) wurde auf 140°C erwärmt, für 5 h gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und dann mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Lösung aus Ethylacetat und Hexan (1 : 3) als Elutionsmittel gereinigt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde das zurückbleibende Öl in einer Lösung aus Ethylether und Ethylacetat gelöst und mit Ethylether, der mit Salzsäure gesättigt war, behandelt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,18 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 35%
Schmp.: 283 bis 285°C
¹H-NMR (DMSO-d6): δ 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (m, 7H), 7,9 (d, 2H).
Beispiel 25
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(2-methylphenylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Schritt 1: 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,9 ml, 6,9 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 2,4-Dichlor-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin (1,3 g, 6,3 mmol) und Triethylamin (0,96 ml, 6,9 mmol) in Dimethylformamid gegeben und für 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan ver dünnt und mit Wasser und einer wässrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 1,8 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 94,0%).
Schritt 2: 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(2-methylphenylamino)-4-(1,2,3,4-tetra hydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
o-Toluidin (0,48 ml, 4,5 mmol) und Triethylamin wurden zu einer Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,9 g, 3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben und für 5 h bei 130°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und das zurückbleibende Öl wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt. Die gereinigte Verbindung wurde in Ethylether gelöst. Mit Salzsäure gesättigter Ethylether wurde zu einer Mischlösung gegeben. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 400 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 32,5%
Schmp.: 178 bis 183°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0–7,1 (m, 7H), 7,6 (m, 1H), 10,2 (s, 1H), 14,1 (s, 1H).
Beispiel 26
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem 4-Fluoranilin (0,43 ml, 4,5 mmol) und Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) zu einer Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1,2,3,4-tetrahydro isochinolin-2-yl)pyrimidin (0,9 g, 3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden 190 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
Ausbeute: 15%
Schmp.: 226 bis 237°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,2 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0–7,3 (m, 6H), 7,6 (m, 2H), 11,2 (s, 1H), 13,5 (s, 1H).
Beispiel 27
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluor-2-methylphenylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem 2-Methyl-4-fluoranilin (0,51 g, 4,5 mmol) und Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) zu einer Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,9 g, 3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden 750 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
Ausbeute: 60%
Schmp.: 157 bis 159°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,8–7,3 (m, 6H), 7,5 (m, 1H), 10,2 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
Beispiel 28
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Schritt 1: 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
Dieselben Verfahren wie in Schritt 1 des Beispiels 25 wurden unter Verwendung von 2,4-Dichlor-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin (1,3 g, 6,3 mmol) und 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,02 g, 6,93 mmol) wiederholt, wodurch 1,2 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute 60%).
Schritt 2: 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem 4-Fluoranilin (0,43 ml, 4,5 mmol) und Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) zu einer Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,96 g, 3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden 600 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
Ausbeute: 47%
Schmp.: 228 bis 233°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,9 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5–3,7 (s+m, 4H), 4,3 (bd, 2H), 4,5 (dd, 2H), 5,4 (q, 1H), 6,9–7,3 (m, 6H), 7,6 (m, 2H), 11,2 (s, 1H), 13,3 (bs, 1H).
Beispiel 29
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(2-methyl-4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem 2-Methyl-4-fluoranilin (0,62 ml, 4,5 mmol) und Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) zu einer Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,96 g, 3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden 600 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
Ausbeute: 47%
Schmp.: 175 bis 177°C
¹N-NMR (CDCl₃): δ 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,4–3,7 (s+m, 4H), 4,3 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,4 (qq, 1H), 6,8–7,6 (m, 7H), 10,0 (ss, 1H), 13,9 (ss, 1H).
Beispiel 30
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(2-methylphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem o-Toluidin (0,32 ml, 3,0 mmol) und Triethylamin (0,63 ml, 4,5. mmol) zu einer Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,96 g, 3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden 250 mg der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
Ausbeute: 20%
Schmp.: 247 bis 250°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5-3,7 (s+m, 4H), 4,3 (bd, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,3 (q, 1H), 7,0–7,3 (m, 7H), 7,6 (d, 1H), 10,2 (s, 1H), 13,9 (bs, 1H).
Beispiel 31
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-phenylamino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem Anilin (2,41 ml, 26,4 mmol) und Triethylamin (3,68 ml, 26,4 mmol) zu einer Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (7 g, 22 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben wurden, wurden 4,1 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
Ausbeute: 45%
Schmp.: 208 bis 212°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d, 1H), 3,1–3,3 (m, 1H), 3,4–3,7 (s+m, 4H), 4,35 (bd, 1H), 4,50 (dd, 2H), 5,45 (q, 1h), 6,80–7,50 (m, 7H), 7,65 (d, 2H), 11,10 (s, 1H), 13,50 (bs, 1H).
Beispiel 32
6-Hydroxymethyl-5-methyl-2-phenylamino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Eine Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-phenylamino-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (4,0 g, 9,7 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde auf unter 0°C abgekühlt. Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 38,8 ml, 38,8 mmol) wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei 0°C gerührt und in Eiswasser geschüttet. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt. Ethylether wurde zu dem resultierenden Rückstand gegeben, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der dann in Ethanol gelöst und mit Ethylether, der mit Salzsäure gesättigt ist, behandelt wurde, wodurch 2,3 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 59,5%
Schmp.: 193 bis 198°C
¹H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,9 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,0–3,2 (m, 1H), 4,3 (bd, 1H), 4,6 (q, 2H), 5,5 (q, 1h), 7,0–7,4 (m, 5H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 2H).
Beispiel 33
6-Hydroxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 32 wurden unter Verwendung von 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,25 g, 0,58 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethan lösung, 2,5 ml, 2,5 mmol) wiederholt, wodurch 0,1 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 29%
Schmp.: 223 bis 226°C
¹N-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,9 (d, 1H), 3,0–3,2 (m, 1H), 3,6-3,8 (t, 1H), 4,3 (bd, 1H), 4,7 (q, 2H), 5,5 (q, 1h), 7,0–7,4 (m, 6H), 7,5–7,7 (m, 2H).
Beispiel 34
6-Hydroxymethyl-5-methyl-2-(2-methylphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 32 wurden unter Verwendung von 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(2-methylphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (9,7 g, 22,1 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 88,4 ml, 88,4 mmol) wiederholt, wodurch 4,7 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 54,7%
Schmp.: 225 bis 227°C
¹H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (bd, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (q, 2H), 5,3 (q, 1H), 7,1 (s, 5H), 7,3 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 10,0 (s, 1H), 12,3 (s, 1H).
Beispiel 35
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Schritt 1: 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
Nachdem 1-Methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,3 g, 7,3 mmol) und Triethylamin (1,0 ml, 7,3 mmol) zu einer Suspension von 5,6-Dimethyl-2,4-dichlorpyrimidin (1,2 g, 6,64 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurde die Reaktionsmischung für 3 h bei 85°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und wäßrigem Natriumhydroxid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter einem verringerten Druck eingeengt und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 1,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute 78,5%).
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem 4-Fluoranilin (0,72 ml, 7,5 mmol) und Triethylamin (1,0 ml, 7,3 mmol) zu einer Lösung aus 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylpyrimidin (1,6 g, 5,0 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben wurden, wurden 1,26 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
Ausbeute: 60%
Schmp.: 190 bis 192°C
¹N-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,9 (bd, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (dd, 1H), 5,4 (q, 1H), 7,2–7,3 (m, 6H), 7,5–7,7 (dd, 2H), 10,2 (s, 1H), 12,9 (s, 1H).
Beispiel 36
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 32 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (1,2 g, 2,8 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 11,2 ml, 11,2 mmol) wiederholt, wodurch 179 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 15,4%
Schmp.: 147 bis 150°C
¹H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 6,8 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 10,0 (s, 1H), 13,8 (s, 1H).
Beispiel 37
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(7-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Schritt 1: 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(7-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
Nachdem 1-Methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,9 g, 5,1 mmol) und Triethylamin (0,7 ml, 5,1 mmol) zu einer Suspension aus 5,6-Dimethyl-2,4-dichlorpyrimidin (0,8 g, 4,64 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 1,0 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 1 des Beispiels 35 erhalten (Ausbeute: 70,3%).
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-flourphenylamino)-4-(7-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem 4-Fluoranilin (0,32 ml, 3,3 mmol) und Triethylamin (0,46 ml, 3,3 mmol) zu einer Lösung aus 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(7-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,7 g, 2,2 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden 0,55 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
Ausbeute: 58,6%
Schmp.: 122 bis 125°C
¹N-NMR (CDCl₃): δ 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
Beispiel 38
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 32 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(7-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid (0,55 g, 1,3 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 5,2 ml, 5,2 mmol) wiederholt, wodurch 166 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 30,8%
Schmp.: 157 bis 160°C
¹H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (m, 2H), 9,0 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
Beispiel 39
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(5-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Schritt 1: 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(5-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
Nachdem 1-Methyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,9 g, 5,1 mmol) und Triethylamin (0,7 ml, 5,1 mmol) zu einer Suspension aus 5,6-Dimethyl-2,4-dichlorpyrimidin (0,8 g, 4,64 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 1,0 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 1 des Beispiels 35 erhalten (Ausbeute: 70,3%).
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(5-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem 4-Fluoranilin (0,32 ml, 3,3 mmol) und Triethylamin (0,46 ml, 3,3 mmol) zu einer Lösung aus 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(5-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,7 g, 2,2 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden 0,55 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
Ausbeute: 58,6%
Schmp.: 122 bis 125°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1h), 3,8 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,4 (q, 1h), 6,6 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
Beispiel 40
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 32 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(5-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinchlorid (0,55 g, 1,3 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 5,2 ml, 5,2 mmol wiederholt, wodurch 166 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 30,8%
Schmp.: 157 bis 160°C
¹H-NMR (DMSO-d6): δ 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (m, 2H), 9,0 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
Beispiel 41
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Schritt 1: 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
Nachdem 1-Methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,6 g, 4,98 mmol) und Triethylamin (0,7 ml, 4,98 mmol) zu einer Suspension aus 5,6-Dimethyl-2,4-dichlorpyrimidin (0,8 g, 4,53 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 1,1 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 1 des Beispiels 35 erhalten (Ausbeute: 76%).
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
4-Fluoranilin (0,46 ml, 4,70 mmol) und Triethylamin (0,66 ml, 4,70 mmol) wurden zu einer Lösung aus 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (1,0 g, 3,13 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben und dann für 3 h bei 120°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Dichlormethan verdünnt. Eine wässrige Natriumhydroxidlösung wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, die dann gerührt wurde. Die Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und in Ethanol gelöst. Mit Salzsäure gesättigter Ethylether wurde zu der Lösung gegeben. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 530 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 39,3%
Schmp.: 198 bis 201°C
¹H-NMR (DMSO-d6): δ 1,1 (d, 2H), 1,3 (d, 1H), 2,0 (d, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (d, 2H), 5,2 (q, 1H), 7,3 (t, 3H), 7,6 (q, 3H), 10,5 (s, 1H).
Beispiel 42
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(5,8-dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Schritt 1: 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(5,8-dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
Nachdem 5,8-Dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,0 g, 4,82 mmol) und Triethylamin (0,67 ml, 4,82 mmol) zu einer Suspension aus 5,6-Dimethyl-2,4-dichlorpyrimidin (0,71 g, 4,02 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 1,02 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 1 des Beispiels 35 erhalten (Ausbeute: 72,8%).
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-flourphenylamino)-4-(5,8-dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem 4-Fluoranilin (0,40 ml, 4,13 mmol) und Triethylamin (0,58 ml, 4,13 mmol) zu einer Lösung aus 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(5,8-dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (1,0 g, 2,87 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden 0,67 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten (Ausbeute: 51,2%).
Schmp.: 251 bis 253°C
¹H-NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (d, 6H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 6,6 (s, 2H), 7,0 (t, 2H), 7,5 (q, 2H).
Beispiel 43
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(5,8-dihydroxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 32 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(5,8-dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid (0,6 g, 1,3 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 5,2 ml, 5,2 mmol) wiederholt, wodurch 124 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 48,1
Schmp.: 275 bis 278°C
¹H-NMR (DMSO-d6+TFA): δ 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,6 (s, 1H), 6,6 (s, 2H), 7,2 (t, 2H), 7,7 (q, 2H).
Beispiel 44
6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Schritt 1: 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
Nachdem 1-Methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,2 g, 6,8 mmol) und Triethylamin (0,96 ml, 6,9 mmol) zu einer Suspension aus 2,4-Dichlor-6-methoxymethyl-5-methylpyrimidin (1,3 g, 6,3 mmol) in Dimethylformamid gegeben wurden, wurden 2,0 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 1 des Beispiels 35 erhalten (Ausbeute: 73,6%).
Schritt 2: 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Nachdem 4-Fluoranilin (0,32 ml, 3,3 mmol) und Triethylamin (0,46 ml, 3,3 mmol) zu einer Lösung aus 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-chlor-4-(1-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (1,0 g, 2,3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden 0,56 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten.
Ausbeute; 53,4%
¹H-NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1h), 3,5 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 45
6-Hydroxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 32 wurden unter Verwendung von 6-Methoxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid (0,5 g, 1,1 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 4,4 ml, 4,42 mmol) wiederholt, wodurch 210 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 44,5%
Schmp.: 181 bis 184°C
¹H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,6 (d, 1H), 2,8–3,1 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,4 (d, 2H), 4,9–5,1 (m, 2H), 6,6 (m, 2H), 6,8–7,1 (m, 3H), 7,6–7,9 (m, 2H), 9,2 (s, 2H).
Beispiel 46
5-Hydroxymethyl-6-methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluorphenylamino)-pyrimidin
Schritt 1: 6-Methyl-4-hydroxy-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin
Eine Mischlösung aus Ethylacetoacetat (3,8 ml, 30,3 mmol), 4-Fluorphenylguanidincarbonat (5 g, 26,3 mmol) und Dimethylformamid (5 ml) wurde für 2 h unter Rückfluss erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethylether wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und unter einem verringerten Druck eingeengt, wodurch 1,74 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 30%).
Schritt 2: 6-Methyl-4-chlor-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin
Eine Reaktionsmischung aus 6-Methyl-4-hydroxy-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin (1,74 g, 7,93 mmol) und Phosphoroxychlorid wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in Dichlormethan gelöst. Wasser wurde tropfenweise der Reaktionsmischung zugegeben und für 30 min gerührt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 2 N NaOH-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter einem verringerten Druck eingeengt, wodurch 1,57 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 83,5%).
NMR (CDCl₃): 2,4 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,6 (m, 2H)
Schritt 3: 6-Methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin)-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin
Eine Reaktionsmischung aus 6-Methyl-4-chlor-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin (1,4 g, 5,89 mmol), 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,12 g, 7,66 mmol), Triethylamin (1,06 ml, 7,66 mmol) und Propylenglycol (19 ml) wurde für 2 h bei 120°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter einem verringerten Druck eingeengt, und das zurückbleibende Öl wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/ n-Hexan = 1/1) gereinigt, wodurch 1,98 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 96,4%).
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,4 (br, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
Schritt 4: 5-Hydroxymethyl-6-methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin
Eine Mischlösung aus 6-Methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin)-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin (1,3 g, 3,73 mmol), Formalin (37%, 30 ml) und p-Formaldehyd (20 g) wurde für 1 Tag bei 80°C gerührt, mit Dichlormethan extrahiert und dann mit wässriger 1 N NaOH-Lösung und Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde unter einem verringerten Druck eingeengt, und das zurückbleibende Öl wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan=1/1) gereinigt, wodurch 0,17 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 12%).
NMR (CDCl₃): 1,6 (d, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (q, 2H), 5,4 (q, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 47
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
Schritt 1: 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(1-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-pyrimidin
Nachdem 1-Methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,5 g, 2,82 mmol) und Triethylamin (0,4 ml, 2,82 mmol) zu einer Suspension aus 5,6-Dimethyl-2,4-dichlorpyrimidin (0,48 g, 2,68 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden 0,5 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 1 des Beispiels 35 erhalten.
Schritt 2: 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
Nachdem 4-Fluoranilin (0,15 ml, 1,57 mmol) und Triethylamin (0,21 ml, 1,53 mmol) zu einer Lösung aus 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(1-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,5 g, 1,57 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben wurden, wurden 0,4 g der im Titel angegebenen Verbindung gemäß demselben Verfahren wie in Schritt 2 des Beispiels 25 erhalten (Ausbeute: 63,7%).
Schmp.: 193 bis 195°C
NMR (DMSO-d6): 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,8–3,2 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,6–4,0 (m, 3H), 4,3 (bd, 1H), 5,5 (bs, 1H), 7,0–7,5 (m, 6H), 7,5–7,8 (m, 2H), 9,6 (s, 1H).
Beispiel 48
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 32 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,4 g, 1,0 mmol) und Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 4,0 ml, 4,0 mmol) wiederholt, wodurch 150 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 36%
Schmp.: 198 bis 200°C
¹H-NMR (DMSO-d6): δ 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8–3,2 (m, 2H), 3,6–4,0 (m, 3H), 4,3 (bd, 1H), 5,5 (bs, 1H), 7,0–7,4 (m, 6H), 7,4–7,7 (m, 2H), 10,4 (s, 1H).
Beispiel 49
5,6-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluor-2-hydroxyphenylamino)pyrimidin
Schritt 1: 4-Fluor-2-methoxynitrobenzol
Kaliumcarbonat (14,5 g, 105,1 mmol) und Iodmethan (7,1 ml, 114,6 mmol) wurden zu einer Lösung aus 2-Nitro-5-fluorphenol (15 g, 95,5 mmol) in Ethanol (100 ml) gegeben, die dann für 12 h unter Rückfluss erwärmt wurde. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und eingeengt. Der resultierende ölige Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde eingeengt, und das zurückbleibende Öl mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan=1/3) gereinigt, wodurch 1,65 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 9,7%).
NMR (CDCl₃): 4,0 (s, 3H), 6,8 (m, 2H), 8,0 (m, 1H).
Schritt 2: 4-Fluor-2-methoxyanilin
Palladium/Kohlenstoff (Pd/C, 5%, 0,5 g) wurde zu einer Lösung aus 4-Fluor-2-methoxynitrobenzol (1,65 g, 9,6 mmol) in Ethanol gegeben, die dann für 1 h unter einem Wasserstoffdruck von 30 psi gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um Palladium/Kohlenstoff zu entfernen und eingeengt, wodurch 1,35 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 100%).
NMR (CDCl₃): 3,8 (s, 3H), 6,5 (m, 3H).
Schritt 3: 5,6-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluor-2-methoxyphenylamino)pyrimidin
Eine Reaktionsmischung aus 4-Fluor-2-methoxyanilin (0,155 g, 1,10 mmol), 5,6-Dimethyl-2-chlor-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,241 g, 0,84 mmol), Triethylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) und Propylenglycol (2 ml) wurde für 5 h auf 140°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und dann mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde eingeengt, und das zurückbleibende Öl mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan = 1/1) gereinigt, wodurch 0,247 g der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 75,2%).
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 5,0 (q, 1H), 6,6 (m, 6H), 7,0 (d, 1H).
Schritt 4: 5,6-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluor-2-hydroxyphenylamino)pyrimidin
Bortribromid (1 M Dichlormethanlösung, 1,9 ml, 1,9 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 5,6-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluor-2-methoxyphenylamino)pyrimidin (0,247 g, 0,63 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei 0°C gegeben, für 1 h gerührt und in Eiswasser geschüttet. Die abgetrennte organische Schicht wurde eingeengt, und das zurückbleibende Öl mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt, wodurch 57 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 24%).
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,0 (q, 1H), 6,6 (m, 6H), 7,0 (d, 1H).
Beispiel 50
5-Methyl-6-acetoxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
Acetylchlorid (2,71 μl, 39,6 μMol) und Triethylamin (20 μl, 142,6 μMol) wurden zu einer Suspension aus 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (10 mg, 26,4 μMol) in Dichlormethan (1 ml) gegeben und für 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/ n-Hexan = 1/1) gereinigt, wodurch 12 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 6H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 4,0 (m, 1h), 5,0 (s, 2H), 5,2 (q, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
Beispiele 51 bis 74
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 50 wurden unter Verwendung von 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (10 mg, 26,4 μmol) und dem entsprechenden Acylchlorid (39,6 μmol ) und Triethylamin (20 μl, 142,6 μmol) wiederholt, wodurch die folgenden im Titel angegebenen Verbindungen erhalten wurden.
Beispiel 51
5-Methyl-6-ethylcarbonyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,2 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (q, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (t, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 52
5-Methyl-6-isopropylcarbonyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,1 (d, 6H), 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 53
5-Methyl-6-butylcarbonyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 3H), 1,6 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (t, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 6,9 (m, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 54
5-Methyl-6-cyclopropylcarbonyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 0,9 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 1,5 (d, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,0 (s, 3H), 5,1 (q, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (t, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 55
5-Methyl-6-cyclobutylcarbonyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (m, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (t, 2H), 7,1 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 56
5-Methyl-6-cyclohexylcarbonyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,3 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,5 (d, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,0 (m, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 57
5-Methyl-6-{(2-ethoxycarbonylethyl)carbonyloxymethyl}-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,2 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 5,1 (m, 3H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 58
5-Methyl-6-benzoyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (t, 2H), 7,1 (m, 4H), 7,5 (m, 6H), 8,2 (d, 2H).
Beispiel 59
5-Methyl-6-(4-methylbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (t, 2H), 7,2 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 3H).
Beispiel 60
5-Methyl-6-(4-propylbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,0 (m, 3H), 1,6 (d, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (t, 2H), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 3H).
Beispiel 61
5-Methyl-6-(4-pentylbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 0,9 (m, 5H), 1,3 (m, 4H), 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,6 (m, 3H), 3,2 (m 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (t, 2H), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 3H).
Beispiel 62
5-Methyl-6-(3-fluorbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (t, 2H), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 2H).
Beispiel 63
5-Methyl-6-(3-trifluormethylbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1h), 5,2 (q, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,4 (m, 2H).
Beispiel 64
5-Methyl-6-(2,3-difluorbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (s, 3H), 7,1 (m, 5H), 7,4 (m, 3H), 7,8 (m, 1H).
Beispiel 65
5-Methyl-6-(2-chlorbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H); 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 7,2 (m, 5H), 7,6 (m, 4H), 7,9 (d, 1H).
Beispiel 66
5-Methyl-6-(3-methoxyphenyl)acetoxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 6,8 (m, 7H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 67
5-Methyl-6-(4-methoxyphenyl)acetoxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 68
5-Methyl-6-(4-nitrobenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,9 (m, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 8,3 (s, 4H).
Beispiel 69
5-Methyl-6-(3-cyanobenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 7,1 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (t, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,4 (m, 2H).
Beispiel 70
5-Methyl-6-(1-naphthoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H); 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 7,1 (m, 4H), 7,5 (m, 5H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).
Beispiel 71
5-Methyl-6-benzyloxyacetoxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,1 (m, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 7H).
Beispiel 72
5-Methyl-6-cinnamoyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (m, 3H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,1 (m, 4H), 7,5 (m, 7H), 7,8 (d, 1H).
Beispiel 73
5-Methyl-6-crotonyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 1,9 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 6,0 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,1 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 74
5-Methyl-6-(thiophen-2-yl-acetoxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 3H), 5,1 (m, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,2 (m, 5H), 7,5 (m, 2H).
Beispiele 75 bis 113
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 50 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (10 mg, 26,4 μmol) und dem entsprechenden Acylchlorid (39,6 μmol) und Triethylamin (20 μl, 142,6 μmol) wiederholt, wodurch die folgenden im Titel angegebenen Verbindungen erhalten wurden.
Beispiel 75
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 76
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-ethylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,2 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 77
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-isopropylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,3 (d, 6H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 78
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-butylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 0,9 (m, 3H), 1,5 (m, 5H), 1,7 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 79
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-cyclopropylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,0 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 1,5 (d, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 80
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-cyclobutylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,0 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 5H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 81
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-cyclohexylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,2 (m, 9H), 1,5 (d, 3H), 1,6 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 82
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2-ethoxycarbonylethyl)carbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,3 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,5, (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (q, 2H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 83
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-benzoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,6 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (q, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 5H), 8,0 (s, 1H), 8,2 (d, 2H).
Beispiel 84
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-methylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (d, 2H).
Beispiel 85
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-ethylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,3 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 7H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (d, 2H).
Beispiel 86
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-propylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,0 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s; 3H), 2,7 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,1 (d, 2H).
Beispiel 87
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-t-butylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,3 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 4H), 8,1 (m, 2H).
Beispiel 88
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-pentylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 0,9 (m, 5H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (m, 2H).
Beispiel 89
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2-chlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q; 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 5H), 8,1 (d, 1H).
Beispiel 90
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-chlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (m, 4H), 8,1 (d, 2H).
Beispiel 91
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-chlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 4H), 8,1 (m, 2H).
Beispiel 92
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
Beispiel 93
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,4,6-trichlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 7H), 7,5 (m, 3H).
Beispiel 94
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-fluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 2H).
Beispiel 95
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,3-difluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 7H), 7,6 (m, 3H), 7,9 (m, 1H).
Beispiel 96
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,6-difluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 8H), 7,5 (m, 3H).
Beispiel 97
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,4-difluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (m, 1H).
Beispiel 98
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,3,4-trifluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 7H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 1H).
Beispiel 99
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,3,6-trifluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 7H), 7,5 (m, 3H).
Beispiel 100
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,4,5-trifluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 7H), 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 1H).
Beispiel 101
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-trifluormethylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,4 (m, 2H).
Beispiel 102
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-trifluormethylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 8,2 (m, 2H).
Beispiel 103
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H).
Beispiel 104
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-methoxyphenyl)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 6H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 9H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 105
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-methoxyphenyl)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 6H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 9H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 106
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-butoxybenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,0 (m, 3H), 1,2 (m, 2H), 1,5 (d, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (m, 2H).
Beispiel 107
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-nitrobenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 8,4 (m, 4H).
Beispiel 108
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-cyanobenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,4 (m, 2H).
Beispiel 109
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(1-naphthoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 5H); 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).
Beispiel 110
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-cinnamoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 6H), 7,8 (d, 1H).
Beispiel 111
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-crotonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,0 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,0 (d, 1H), 6,9 (m, 5H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 112
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(thiophen-2-yl-acetoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (s, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 9H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 113
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-benzyloxyacetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,3 (s, 2H), 4,6 (d, 1H), 4,7 (s, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (m, 2H), 7,4 (m, 7H).
Beispiele 114 bis 138
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 50 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (10 mg, 26,4 μmol) und dem entsprechenden Acylchlorid (39,6 μmol) und Triethylamin (20 μl, 142,6 μmol) wiederholt, wodurch die folgenden im Titel angegebenen Verbindungen erhalten wurden.
Beispiel 114
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 6H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 5H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 115
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-ethylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,2 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 116
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-isopropylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,3 (m, 6H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 117
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-butylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,0 (m, 3H), 1,5 (m, 5H), 1,7 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 118
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-cyclopropylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,0 (m, 2H), 1,2 (m, 2H), 1,5 (d, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 119
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-cyclobutylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (m, 7H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 120
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-cyclohexylcarbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,3 (m, 6H), 1,5 (d, 3H), 1,7 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (s, 1H).
Beispiel 121
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(2-ethoxycarbonylethyl)carbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,2 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 122
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-benzoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (m, 5H), 8,2 (d, 2H).
Beispiel 123
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-methylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,7 (m; 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 8,1 (m, 2H).
Beispiel 124
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-propylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,0 (t, 3H), 1,5 (d, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 5H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (m, 2H).
Beispiel 125
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-pentylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (m, 2H).
Beispiel 126
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(2-chlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 5H), 8,0 (d, 1H).
Beispiel 127
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(3-fluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 4H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H).
Beispiel 128
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(3-trifluormethylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,2 (t, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (s, 1H).
Beispiel 129
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(2,3-difluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 4H), 7,9 (t, 1H).
Beispiel 130
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(3-methoxyphenyl)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 6H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 10H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 131
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-methoxyphenyl)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 6H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 10H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 132
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-nitrobenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 8,4 (s, 4H).
Beispiel 133
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(3-cyanobenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 5H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,7 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,4 (m, 2H).
Beispiel 134
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(1-naphthoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,5 (m, 5H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).
Beispiel 135
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-cinnamoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (m, 5H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 7,9. (d, 1H).
Beispiel 136
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-crotonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,0 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3, 5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,0 (d, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (m, 2H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 137
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(thiopen-2-yl-acetoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (s, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 9H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 138
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-benzyloxyacetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (d, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,6 (d, 1H), 4,7 (s, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,4 (m, 8H).
Beispiel 139
5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-glycyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
1-Nydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), N-t-butoxycarbonylglycin (27,8 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wurden zu einer Suspension aus 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (1 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde eingeengt und das zurückbleibende Öl mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan/ Methanol = 20/1) gereinigt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (CDCl₃): 1,4 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,2 (q, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,4 (m, 2H).
Beispiele 140 bis 146
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 139 wurden unter Verwendung von 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), der entsprechenden N-t-Butoxycarbonylaminosäure (0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, um die folgenden im Titel angegebenen Verbindungen zu erhalten.
Beispiel 140
5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-valyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 0,9 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (m, 1H) , 5,1 (m, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,4 (m, 2H).
Beispiel 141
5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-O-benzylseryloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,4 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (s, 3H), 5,5, (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,2 (m, 5H), 7,4 (m, 2H).
Beispiel 142
5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-methionyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,4 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 6,9 (m, 2H) , 7,1 (m, 5H), 7,4 (m, 2H).
Beispiel 143
5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-O-benzyl-aspartyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,4 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (s, 5H), 5,6 (d, 1H), 6,9 (m, 2H) , 7,1 (m, 5H), 7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 2H).
Beispiel 144
5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-Im-benzyl-histidyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,4 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 5,1 (m, 3H), 6,0 (d, 1H) , 6,6 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,3 (m, 5H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 145
5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-phenylalanyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,4 (s, 9H), 1,5 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 10H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 146
5-Methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-prolyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,4 (m, 11H), 1,5 (d, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,2 (d, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,5 (m, 2H).
Beispiele 147 bis 156
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 139 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), der entsprechenden N-t-Butoxycarbonylaminosäure (0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, um die folgenden im Titel angegebenen Verbindungen zu erhalten.
Beispiel 147
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonylglycyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (d, 2H), 5,1 (m, 2H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (d, 1H) , 7,4 (m, 2H).
Beispiel 148
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-valyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,0 (m, 6H), 1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 149
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-O-benzylseryloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,1 (q, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 2H).
Beispiel 150
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-methionyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,1 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 2H).
Beispiel 151
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-O-benzylaspartyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 5,6 (d, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 152
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-asparaginyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,0 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,4 (m, 2H).
Beispiel 153
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-glutaminyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,0 (q, 1H), 6,6 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 7,4 (m, 2H).
Beispiel 154
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-Im-benzylhistidyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 3H), 6,2 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 3H).
Beispiel 155
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-phenylalanyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,4 (s, 9H), 1,5 (m, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 6,8 (m, 2H) , 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 156
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(N-t-butoxycarbonyl-prolyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,0 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
Beispiele 157 bis 166
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 139 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), der entsprechenden N-t-Butoxycarbonylaminosäure (0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, um die folgenden im Titel angegebenen Verbindungen zu erhalten.
Beispiel 157
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonylglycyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (d, 2H), 5,1 (q, 1H), 5,2 (t, 1H), 6,9 (m, 4H) , 7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 2H).
Beispiel 158
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-valyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,1 (m, 6H), 1,5 (m, 12H), 2,1 (s; 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 5,2 (t, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 159
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-O-benzylseryloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (q, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,9 (m, 5H), 7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 2H).
Beispiel 160
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-methionyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,1 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 6,9 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 2H).
Beispiel 161
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-O-benzylaspartyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (m, 3H), 5,6 (d, 1H), 6,9 (m, 5H), 7,3 (m, 5H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 162
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-asparaginyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,0 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,4 (m, 2H).
Beispiel 163
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-glutaminyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 164
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-Im-benzylhistidyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 3H), 6,9 (m, 8H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 3H).
Beispiel 165
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-phenylalanyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,4 (s, 9H), 1,5 (m, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m,1H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 6,6 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 166
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-prolyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 12H), 2,0 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (q, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,4 (m, 2H).
Beispiel 167
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-valyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), N-t-butyloxycarbonylvalin (34,4 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wurden zu einer Suspension aus 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (1 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde eingeengt und das zurückbleibende Öl mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol = 20/1) gereinigt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das zurückbleibende Öl in einer 3 M Salzsäure-Ethylacetat-Lösung gelöst, für 2 h bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der resultierende weiße Feststoff wurde in Ethylether suspendiert und filtriert, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6): 1,0 (m, 6H), 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,9 (m, 1H), 3,1(m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 5,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,6 (m, 2H),8,8 (m, 2H), 10,2 (s, 1H).
Beispiel 168
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-phenylalanyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochino lin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), N-t-Butyloxycarbonylphenylalanin (42,0 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6): 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (d, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,4 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,3 (m, 8H), 7,6 (m, 2H), 9,0 (m, 2H), 10,2 (s, 1H).
Beispiel 169
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-valyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), N-t-Butyloxycarbonylvalin (34,4 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6): 1,0 (m, 6H), 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 5,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 8,9 (m, 2H), 10,3 (s, 1H).
Beispiel 170
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-phenylalanyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), N-t-Butyloxycarbonylphenylalanin (42,0 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2(d, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,5 (m, 1H); 5,3 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,3 (m, 8H),7,6 (m, 2H), 9,0 (m, 2H), 10,2 (s, 1H).
Beispiel 171
5-Methyl-6-valyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Nydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), N-t-Butyloxycarbonylvalin (34,4 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6): 1,0 (d, 6H), 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,2(m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 5,4 (m, 3H), 7,2 (m, 6H), 7,6 (m, 2H), 8,8 (m, 2H),10,8 (bs, 1H).
Beispiel 172
5-Methyl-6-(phenylalanyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), N-t- Butyloxycarbonylphenylalanin (42,0 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6): 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (d, 2H), 3,6(m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,4 (m, 3H), 7,2 (m, 11H), 7,6 (m, 2H), 8,8 (m,2H), 10,8 (bs, 1H).
Beispiel 173
5-Acetoxymethyl-6-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
Acetylchlorid (2,71 μl, 39,6 μmol) und Triethylamin (20 μl, 142,6 μmol) wurden zu einer Suspension aus 5-Hydroxymethyl-6-methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin (10 mg, 26,4 μmol) in Dichlormethan (1 ml) gegeben und für 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/ n-Hexan = 1/1) gereinigt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (CDCl₃): 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (q, 2H), 5,4 (q, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
Beispiel 174
5-Valyloxymethyl-6-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5-Hydroxymethyl-6-methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), N-t- Butyloxycarbonylvalin (34,4 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (DMSO-d6): 1,0 (d, 6H), 1,6 (d, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 5,4 (m, 3H), 7,2 (m, 6H), 7,6 (m, 2H), 8,8 (m, 2H), 10,8 (br, 1H).
Beispiel 175
5-Methyl-6-(4-morpholinacetoxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), 4-Morpholinessigsäurehydrochlorid (28,8 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (46 μl, 0,330 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (CDCl₃): 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 5H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (s, 4H), 4,1 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,2 (m, 3H), 7,0 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 11,0 (s, 1H).
Beispiel 176
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-morpholinacetoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidindihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), 4-Morpholinessigsäurehydrochlorid (28,8 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (46 μl, 0,330 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (CDCl₃): 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 3,8 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 10,6 (s, 1H), 14 (bs, 1H).
Beispiel 177
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-morpholinacetoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidindihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), 4-Morpholinessigsäurehydrochlorid (28,8 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (46 μl, 0,330 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (CDCl₃): 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (s, 4H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H).
Beispiel 178
5-Methyl-6-(4-benzylpiperazin)acetoxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidintrihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), 4-Benzylpiperazinessigsäuredihydrochlorid (48,7 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (64 μl, 0,462 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (CDCl₃): 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (m, 8H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 4,2 (m, 3H), 5,2 (m, 3H), 7,0 (m, 7H), 7,5 (m, 6H), 11,0 (d, 1H).
Beispiel 179
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-benzylpiperazin)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidintrihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Nydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), 4-Benzylpiperazinessigsäuredihydrochlorid (48,7 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (64 μl, 0,462 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (CDCl₃): 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (m, 9H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 3,6 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9 (m, 5H), 7,3 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 8,9 (bs, 1H).
Beispiel 180
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-benzylpiperazin)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidintrihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), 4-Benzylpiperazinessigsäuredihydrochlorid (48,7 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (64 μl, 0,462 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (CDCl₃): 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 9H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 3,8 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9 (m, 5H), 7,4 (m, 7H), 10,1 (bs, 1H).
Beispiel 181
5-Methyl-6-(1-piperidinacetoxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidindihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5-Methyl-6-hydroxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), Piperidinessigsäurehydrochlorid (28,5 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (46 μl, 0,330 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (CDCl₃): 1,6 (d, 3H), 1,9 (m, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (m, 4H), 3,5 (m, 1H), 4,2 (m, 3H), 5,2 (m, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 10,2 (bs, 1H).
Beispiel 182
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(1-piperidinacetoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidindihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Nydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbcdiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), 1-Piperidinessigsäurehydrochlorid (28,5 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (46 μl, 0,330 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 9H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 4,0 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 8,5 (bs, 1H).
Beispiel 183
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(1-piperidinacetoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidindihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), 1-Piperidinessigsäurehydrochlorid (28,5 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (46 μl, 0,330 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (CDCl₃): 1,5 (m, 9H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 4,1 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 9,9 (bs, 1H).
Beispiel 184
5,6-Dimethyl-2-(4-fluor-2-valyloxyphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluor-2-hydroxyphenylamino)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (32,9 mg, 0,171 mmol), N-t-Butyloxycarbonylvalin (34,4 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (DMSO-d₆): 1,0 (m, 6H), 1,6 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,4 (m, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,6 (m, 2H), 8,9 (m, 2H).
Beispiel 185
5,6-Dimethyl-2-(4-fluor-2-phenylalanyloxyphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidindihydrochlorid
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 167 wurden unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluor-2-hydroxyphenylamino)pyrimidin (50 mg, 0,132 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (26,8 mg, 0,198 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodimid (32,9 mg, 0,171 mmol), N-t-Butyloxycarbonylphenylalanin (42,0 mg, 0,158 mmol) und Triethylamin (23,9 μl, 0,171 mmol) wiederholt, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde.
NMR (DMSO-d₆): 1,5 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 3H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,4 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 10H), 9,0 (m, 2H).
Beispiel 186
2-(4-Fluorphenylamino)-5-methoxymethyl-6-methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidinhydrochlorid
2-(4-Fluorphenylamino)-6-methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin (0,9 g, 2,58 mmol) wurde zu Chlormethylmethylether (3 ml) in einem verschlossenen Röhrchen gegeben. Die Mischung wurde für 1 Tag bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ethylether zu der Mischung gegeben. Der resultierende Feststoff wurde mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit wässriger 2 N NaOH-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter einem verringerten Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel : Ethylacetat : Hexan = 1 : 3) gereinigt. Die ge reinigte Verbindung wurde mit einer HCl-Lösung in Ethylether behandelt. Der präzipitierte Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Ethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 0,6 mg der im Titel angegebenen Verbindung erhalten.
Ausbeute: 0,05%
NMR (CDCl₃): δ 1,6 (d, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 4,2 (m, 3H), 5,4 (q, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 4H), 7,5 (m, 2H).
Test 1: Inhibition der Protonenpumpe (H⁺/K⁺-ATPase-Aktivität)
Ein protonenpumpendes Enzym wurde durch dasselbe Verfahren wie in Experiment 1-1 der WO 94/14795 hergestellt. Ferner wurde der inhibitorische Effekt der Protonenpumpenaktivität durch dasselbe Verfahren wie in Experiment 1-2 der WO 94/14795 gemessen.
Dies heißt, dass die durch Mg⁺⁺ stimulierte Protonenpumpenaktivität als negative Vergleichsgruppe und die durch Mg⁺⁺ und K⁺ stimulierte Aktivität als positive Vergleichsgruppe verwendet wurden. Die Vergleichsverbindung war Omeprazol.
Die Teströhrchen wurden in 4 Gruppen eingeteilt: Gruppe 1 für die negative Vergleichsgruppe (n = 3), Gruppe 2 für die positive Vergleichsgruppe (n = 3), Gruppe 3 (n = 5 × 2) für die erfindungsgemäße Verbindung und Gruppe 4 (n = 5 × 2) für die Vergleichsverbindung.
Die inhibitorischen Effekte der Gruppen 3 und 4 auf die Protonenpumpenaktivität wurden gemessen, indem die in den Beispielen hergestellten Verbindungen bzw. Omeprazol verwendet wurden, welche in 5 verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst waren.
Zu jeder der Gruppen 1, 2, 3 und 4 wurden 100 μl Magnesiumchlorid (40 mM), das in einem 40 mM Tris-HCl-Puffer (pH 6,0) gelöst war, und 100 μg der Enzymquelle gegeben. Die 50 μl Kaliumchlorid (50 mM) und 50 μl des in 40 mM Tris-HCl-Puffer (pH 6,0) gelösten Ammoniumchlorids (6 mM) wurden zu allen Gruppen, außer der Gruppe 1, gegeben.
Zu jeder der Gruppen 1 und 2 wurden 10 μl Dimethylsulfoxid gegeben; und zu der Gruppe 3 wurden 10 μl einer Dimethylsulfoxid-Lösung gegeben, die durch Lösen der Verbindung des Beispiels bei 5 verschiedenen Konzentrationen (n = 5 × 2) hergestellt wurde. Zur Gruppe 4 wurden 10 μl einer Lösung, die durch Lösen von Omeprazol in Dimethylsulfoxid bei 5 verschiedenen Konzentrationen (37,6, 21,4, 12,2, 7,0 und 4,0 μM) hergestellt wurde, gegeben (n = 5 × 2). Ein 40 mM Tris-HCl-Puffer (pH = 6,0) wurde dazugegeben, so dass das Gesamtvolumen 400 μl betrug.
Danach wurden die Teströhrchen jeder Gruppe durch Vorinkubation für 30 min bei 37°C gehalten 100 μl der ATP-Lösung (6,6 mM) wurden zugegeben, bis das Reaktionsvolumen 500 μl betrug. Nachdem die Reaktion bei 37°C für 30 min durchgeführt wurde, wurde kalte, 25%-ige Trichloressigsäure zugegeben, um die Enzymreaktion zu beenden. Das freigesetzte anorganische Phosphat wurde durch einen automatischen Analysator (Express 550, Corning) gemessen.
Der Unterschied zwischen der Gruppe 1 und der Gruppe 2 stellt die Protonenpumpenaktivität dar, die nur durch K⁺ aktiviert wird. Die IC₅₀-Werte der Gruppen 3 und 4 wurden anhand der Litchfield-Wilcoxon-Gleichung berechnet [siehe z. B. J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99(1949)]. Die Konzentration der Testverbindung, die zu einer 50%-igen Inhibition der Protonenpumpenaktivität führt, ist in der Tabelle 1 als IC₅₀-Wert dargestellt.
Tabelle 1
Wie in Tabelle 1 gezeigt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Omeprazol eine ausgezeichnete protonenpumpeninhibierende Aktivität auf.
Test 2: Inhibition der Magensaftsekretion
Der Test 2 wurde gemäß dem in Shay, H., et al., Gastroenterology 5, 43–61 (1945) offenbarten Verfahren durchgeführt.
Sprague-Dawly-Ratten mit einem Körpergewicht von 170 ± 10 g wurden in 3 Gruppen (n = 5) eingeteilt und bei freiem Zugang zu Wasser für 24 h vor dem Experiment nicht gefüttert. Dann wurde das Abdomen unter einer Ether-Narkose aufgeschnitten und der Pylorus ligiert. Der als Vergleichsgruppe dienenden Gruppe 1 wurde ein Volumen von 0,5 ml/200 g einer wässrigen 30%-igen Polyethylenglycol 400-Lösung intraduodenal verabreicht. Den Gruppen 2 und 3 wurden die Verbindungen der Beispiele bzw. Omeprazol intraduodenal verabreicht, die alle in einer wässrigen 30%-igen Polyethylenglycol 400-Lösung in einer Konzentration von 20 mg/kg suspendiert waren. Nachdem die Bauchhöhle geschlossen war, wurden die Ratten für 5 h so belassen und dann durch Genickbruch getötet. Der Magen wurde entfernt, um den Magensaft zu erhalten.
Der Magensaft wurde bei 1000 g zentrifugiert, um Präzipitate zu entfernen. Die Menge und der Säuregehalt des Magensafts wurden gemessen. Die relativen Volumen, die relativen Säurekonzentrationen und die relativen Säure-Outputs der Testverbindungen wurden anhand der Gleichungen (I), (II) und (III) berechnet, wobei die Ergebnisse in Tabelle 2 gezeigt sind.
Relatives Volumen = (durchschnittliche Menge des Magensafts der Gruppe 1 durchschnittliche Menge des Magensafts der Gruppe 2)/(durchschnittliche Menge des Magensafts der Gruppe 1 – durchschnittliche Menge des Magensafts der Gruppe 3)- - - (I)
Relative Säurekonzentration = (durchschnittliche Acidität der Gruppe 1 – durchschnittliche Acidität der Gruppe 2)/(durchschnittliche Acidität der Gruppe 1 – durchschnittliche Acidität der Gruppe 3) - - - (II)
Relativer Säure-Output = (Gesamtmenge des Säure-Outputs der Gruppe 1 – Gesamtmenge des Säure-Outputs der Gruppe 2)/(Gesamtmenge des Säure-Outputs der Gruppe 1 – Gesamtmenge des Säure-Outputs der Gruppe 3) - - - (III)
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2

Claims

Pyrimidinderivat der folgenden Formel (I):
dadurch gekennzeichnet, daß B C₃-C₇-Cycloalkyl; C₁-C₃-Alkoxyethyl; 1-Naphthylmethyl, 4-Methylthiazol-2-yl oder 4-Phenylthiazol-2-yl oder eine Gruppe der Formel (II) ist
(worin R₆ Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy oder eine Gruppe der Formel (III) ist
worin Z C₁-C₄-Alkyl; C₂-C₄-Alkenyl; C₃-C₆-Cycloalkyl; Morpholinomethyl; Piperidinomethyl; Phenyl; Naphthyl; Thiophen-2-yl-methyl; oder -CHR₈NHR₉ ist, wobei R₈ Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Benzyl, Benzyloxymethyl, Methylthioethyl, Benzyloxycarbonylmethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl oder 1-Benzylimidazol-4-ylmethyl und R₉ Wasserstoff oder t-Butoxycarbonyl; und R₇ Wasserstoff oder Halogen ist); R₁ Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder C₁-C₃-Alkoxymethyl ist und R₂, R₃, R₄ bzw. R₅ Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy oder die Gruppe der Formel (III), wobei Z wie oben definiert ist, sind; vorausgesetzt, dass, wenn B C₃-C₇-Cycloalkyl, C₁-C₃-Alkoxyethyl, 1-Naphthylmethyl, 4-Methylthiazol-2-yl oder 4-Phenylthiazol-2-yl ist, R₁ Wasserstoff oder Methyl ist und R₂, R₃, R₄ und R₅ Wasserstoff sind; wenn B eine Gruppe der Formel (II) und R₁ Hydroxymethyl oder C₁-C₃-Alkoxymethyl ist, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff sind; und wenn B eine Gruppe der Formel (II) und R₁ Wasserstoff oder Methyl ist, ein oder zwei von R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ Hydroxy, Methoxy oder eine Gruppe der Formel (III) und die anderen Wasserstoff oder Methyl sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B C₃-C₇-Cycloalkyl, C₁-C₃-Alkoxyethyl, 1-Naphthylmethyl, 4-Methylthiazol-2-yl oder 4-Phenylthiazol-2-yl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Gruppe der Formel (II) ist; R₁ Wasserstoff oder Methyl ist, und eines oder zwei von R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ Hydroxy oder Methoxy sind.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Gruppe der Formel (II) ist; R₁ Wasserstoff oder Methyl ist; und eines oder zwei von R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ eine Gruppe der Formel (III) sind.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Gruppe der Formel (II) ist und R₁ Hydroxymethyl oder C₁-C₃-Alkoxymethyl ist.
6-Hydroxymethyl-5-methyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5-Hydroxymethyl-6-methyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-(4-fluorphenylamino)pyrimidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5-Methyl-6-(thiophen-2-yl-acetoxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5-Methyl-6-valyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetraydroisochinolin-2-yl)pyrimidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5-Methyl-6-(phenylalanyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5,6-Dimethyl-2-(4-methylthiazol-2-yl)amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5-Methyl-6-{(2-ethoxycarbonylethyl)carbonyloxymethyl}-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin; 5-Methyl-6-(4-methylbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin; 5-Methyl-6-(4-propylbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin; 5-Methyl-6-(4-pentylbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin; 5-Methyl-6-(3-fluorbenzoyloxymethyl)-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin; 5-Methyl-6-benzyloxyacetoxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin; 5-Methyl-6-cinnamoyloxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2-ethoxycarbonylethyl)carbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-methylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-ethylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-propylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-t-butylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-pentylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2-chlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-chlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-chlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,4,6-trichlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-fluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,3-difluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,6-difluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,4-difluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,3,4-trifluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,3,6-trifluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,4,5-trifluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-trifluormethylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-trifluormethylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-methoxyphenyl)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-methoxyphenyl)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-butoxybenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-nitrobenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(3-cyanobenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-cinnamoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-6-benzyloxyacetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(2-ethoxycarbonylethyl)carbonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-methylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-propylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-pentylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(2-chlorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(3-fluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(3-trifluormethylbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(2,3-difluorbenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(3-methoxyphenyl)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-methoxyphenyl)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-nitrobenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(3-cyanobenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-cinnamoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-benzyloxyacetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; 5-Methyl-6-(4-benzylpiperazin)acetoxymethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)pyrimidin; 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-6-(4-benzylpiperazin)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin; und 5,6-Dimethyl-2-(4-fluorphenylamino)-4-{1-methyl-7-(4-benzylpiperazin)acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl}pyrimidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine pharmazeutische als Wirkstoff ein Pyrimidinderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 enthaltende Zusammensetzung.
Eine pharmazeutische eine oder mehrere Verbindungen) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Arzneimittelträger und/oder anderen Zusatzstoffen umfassende Zusammensetzung.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung als reversibler Protonenpumpeninhibitor.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, einem Arzneimittelträger und/oder anderen Zusatzstoffen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Ulcus pepticum.