DE69814135T2 - 7-substituierte chinazolin-2,4-dionen verwendbar als antibakterielle mittel - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Antibiotikaresistenz ist ein weltweites Problem (J. Med. Chem., 1996, 39: 3853) mit Katastrophenpotential (Southern Med. J., 1995, 88: 797). Im Jahr 1995 erstellte die American Society of Microbiology Task Force einen Bericht, der das Resistenzproblem definierte und neue antibakterielle Mittel mit neuen Strukturen oder Mechanismen forderte, damit Alternativen zu vorhandenen therapeutischen Wahlmöglichkeiten angeboten werden.
  • Die Chinolon-antibakteriellen-Mittel, für die Ciprofloxacin 1 ein Beispiel ist, sind eine signifikante Erweiterung der derzeit verfügbaren therapeutischen Optionen. Die Chinolone sind wirksame Inhibitoren von grampositiven und gramnegativen Bakterien und sie können oral oder iv verabreicht werden. Die Chinolone weisen auch mehrere signifikante Nebenwirkungen auf (J. Antimicrob. Chemother., 1994, 33: 685) und häufig wurde eine signifikante Resistenz festgestellt (Gootz, Medicinal Research, 1996, Rev. 16: 433).
  • Figure 00010001
  • Die Chinolone weisen eine klare Struktur-Aktivität-Beziehung auf, die durch mehrere Tausende Analoga, die während der letzten 30 Jahre hergestellt wurden (Progress in Drug Research, Herausgeber S. Mitsuhashi, 1992, 38: 11–147), definiert wurde. Für das Chinolon SAR ist bekannt, dass die N1-Gruppe mit dem C3-Carboxyl und dem C4-Carbonyl für die Wirksamkeit essentiell sind und dass beliebige Substituenten an C2 die Wirksamkeit verringern (J. Antimicrob. Chemother., 1994, 33: 685 und Gootz, supra, 1996). Es ist auch bekannt, dass R6 idealerweise Fluor ist und dass R7 ein stickstoffhaltiger Heterocyclus ist. R1 ist idealerweise eine kleine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine Phenylgruppe.
  • Figure 00020001
  • Die Chinolone hemmen das Bakterienwachstum durch Hemmung der DNA-Gyrase und Topoisomerase IV (Gootz, supra, 1996). Die Wechselwirkung mit Gyrase scheint auf der N1-C4-Carbonyl-C3-Carboxyl-Beziehung zu beruhen.
  • Versuche zur Gestaltung neuer Chinolon nachahmender Mittel konzentrierten sich auf die N1-C4-Carbonyl-C3-Carboxyl-Beziehung. Die Verbindungen des Typs 3 wurden so gestaltet, dass sie eine insgesamt planare Beziehung behielten und die Gruppe NH des Isothiazolrings so sauer wie das Chinolon-CO2H war (Chu, Drugs Exptl. Clin. Res., 1990, 16: 215). Diese Verbindungen zeigten zwar eine hervorragende Chinolonwirksamkeit, doch zeigten sie auch Antitumor- und Säugetiertopoisomerasewirksamkeit (Drugs of the Future, 1992, 17: 1101), was bei einem antibakteriellen Mittel unerwünscht ist.
  • Figure 00020002
  • Mehrere Veröffentlichungen (US-Patent Nr. 5 283 248, J. Med. Chem., 1992, 35: 1358; Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39: 163) zitieren Verbindungen des Typs 4 als Verbindungen, die antibakterielle Aktivität und Hemmung von DNA-Gyrase aufweisen. In den Verbindungen 4 wurde die Beziehung des N1 zum C4-Carbonyl gestreift. Die Verbindungen des Typs 4 waren gegenüber Bakterien, die chinolonresistent waren, auch unwirksam.
  • Figure 00030001
  • Verbindungen des Typs 5 wurden ebenfalls als chinolonnachahmende Mittel angegeben ( JP 4 091 090 3/92; Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1991, Abstract 1494). Es wurde berichtet, dass diese Mittel antibakterielle und Gyraseaktivität besitzen. Zwar wird die ideale N1-C4-Carbonyl-Beziehung bei 5 beibehalten, doch ist der C2-Bereich, an dem in den Chinolonen eine Substitution unerwünscht ist, mit einem Hauptteil des Rings gefüllt. Keine der chinolonnachahmenden Verbindungen 3–5 ahmt exakt die Chinolon-Stammstruktur nach, da alle einen zusätzlichen dritten Ring enthalten, der zur Lieferung der zur Aktivität erforderlichen sauren H-Gruppe verwendet wird.
  • Die WO 96/04288 beschreibt eine Reihe von Benzoheterocyclen 6, die Glycinrezeptorantagonisten sind. X, Y und Z werden so gewählt, dass Wasserstoffbrückenbindungsakzeptor- und -donatorgruppen bereitgestellt werden. Unter den angegebe nen Verbindungen sind einige N-Hydroxy-chinazolin-2,4-dione 7, worin R1-R4 Hydroxy, Amino, Nitro, eine Vielzahl von Alkylen, Estern und Amiden sein können. In allen Fällen ist der Substituent am N1 Wasserstoff. Keine der Substituenten R1-R4 ist ein stickstoffhaltiger Heterocyclus. Eine antibakterielle Wirksamkeit wird nicht angegeben.
  • Figure 00040001
  • Das US-Patent Nr. 5 155 110 (10/92) offenbart bestimmte N1-Aryl-N-hydroxy-chinazolin-2,4-dione 8 als Cyclooxygenase- und Lipoxygenaseinhibitoren. R kann Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy und substituiertes Amino sein. Aminoheterocyclen werden von R nicht umfasst und es wird keine antibakterielle Aktivität beschrieben.
  • Figure 00040002
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Beschrieben werden Verbindungen der Formel I, die neu sind:
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin:
    R1 H, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffen, einen Heterocyclus mit 4–6 Atomen mit 1–2 Heteroatomen, der ausgewählt ist aus 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 3-, 4- oder 5-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 1- oder 2-Piperazinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, 2-, 3- oder 4-Thiomorpholinyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2-, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 4-, 5- oder 6-Tetrahydropyrimidinyl, 2-Dioxolinyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolidinyl, einschließlich der obigen Heterocyclen, die zu SO- oder SO2-Gruppen oxidierten Schwefel enthalten, oder eine Phenylgruppe, die jeweils optional substituiert sind durch R, F, Cl, OR oder N(R)2, worin R H, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–6 Atomen mit 0–1 Graden der Nichtsättigung, ein Ring mit 3–6 Atomen mit 0–2 Heteroatomen oder eine Phenylgruppe, die jeweils mit F, Cl, CN, NO2, OH, NH2 substituiert sein kann, wobei zwei R-Reste auch einen 3- bis 7-gliedrigen Ring mit dem Atom, an das sie gebunden sind, bilden können, wobei der Ring 0–1 Heteroatome aufweisen kann, ist, bedeutet;
    R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, NO2, CN, CF3, (C(R)2)nOR, (C(R)2)nCO2R, (C(R)2)nCON(R)2, (C(R)2)nN(R)2, (C(R)2)nNRCOR, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffen, das 0–1 Grade der Nichtsättigung enthält, ein Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffen, die jeweils optional substituiert sind mit F, Cl, OR oder N(R)2, worin R wie im vorhergehenden definiert ist, bedeuten;
    R1 und R8 einen Ring mit 6–7 Atomen mit 1–2 Heteroatomen bilden können, wobei der Ring mit einem oder mehreren Resten R substituiert sein kann, wobei R wie oben definiert ist;
    R7 ausgewählt ist aus
    Figure 00060001
    Figure 00070001
    worin primäre und sekundäre Amine mit C1-C6-Alkyl-substituenten substituiert sein können,
    n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; und
    X und Y jeweils unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff sein können, wobei selbstverständlich ist, dass, wenn X oder Y Stickstoff ist, kein Substituent R6 oder R8 gebunden ist.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch eine pharmazeutische Zusammensetzung der obigen Verbindungen und Verfahren der Verwendung der Verbindungen als Arzneimittel, die bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion verwendbar sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin:
    R1 Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, tert-Butyl, 2-Fluorcyclopropyl, 1- oder 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, CH=CH2, 4-Fluorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl bedeutet;
    R H, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–6 Atomen, einen Ring mit 3–6 Atomen mit 0–2 Heteroatomen oder eine Phenylgruppe, die jeweils mit F, Cl, OH, NH2 substituiert sein können, bedeutet; alternativ können zwei Reste R einen 3- bis 7-gliedrigen Ring mit 0–2 zusätzlichen Heteroatomen bilden;
    R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, NO2, CN, CF3, CH=CH2, (C(R)2)nOR, (C(R)2)nCO2R, (C(R)2)nCON(R)2, (C(R)2)nN(R)2, (C(R)2)nNRCOR, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffen, ein Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffen, wobei das Alkyl oder Cycloalkyl optional substituiert ist mit F, Cl, OR oder N(R)2, bedeuten;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; und
    X und Y jeweils unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff sind.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin:
    beliebige der benachbarten Gruppen R5-R8 zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring mit 0–2 Heteroatomen bilden können und diese Ringe mit einer der für R7 beschriebenen Gruppen substituiert sein können;
    n 0 bis 3 ist;
    R H, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffen, einen Ring mit 3–6 Atomen mit 0–2 Heteroatomen oder ein Phenyl, die jeweils optional substituiert sein können mit F, Cl, OH, CN, NO2 oder NH2, bedeutet; und
    X und Y unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff sind.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin:
    R1 Ethyl, Cyclopropyl, 2-Fluorcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, tert-Butyl oder Phenyl, das optional substituiert ist mit F, Cl, OR oder N(R)2, bedeutet;
    R H, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl oder Phenyl bedeutet;
    R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, CH3, NH2, CH=CH2, NO2 und OCH3;
    X ein Kohlenstoff oder Stickstoff ist und Y ein Kohlenstoff ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin:
    R1 Ethyl, Cyclopropyl, tert-Butyl oder Phenyl, das optional substituiert ist mit F, Cl, OR, oder NR2, bedeutet;
    R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, CH3, NH2, NO2 und OCH3;
    R H, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–6 Atomen, das mit F, Cl, OH, NH2 substituiert sein kann, bedeutet; alternativ zwei Reste R einen 3- bis 7-gliedrigen Ring mit 0–2 zusätzlichen Heteroatomen bilden können;
    X Kohlenstoff oder Stickstoff ist; und
    Y Kohlenstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, worin R1 Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, tert-Butyl oder Phenyl, das optional substituiert ist mit F, Cl, OR oder N(R)2, bedeutet.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin benachbarte Gruppen R5-R8 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 1–2 Heteroatomen, der auch mit einer der oben für R7 beschriebenen Gruppen substituiert sein kann, bilden;
    n 0 bis 1 ist;
    R H, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffen, ein Ring mit 3–6 Atomen mit 0–2 Heteroatomen oder ein Phenyl, das optional substituiert ist mit F, Cl, OH, CN, NO2 oder NH2, bedeutet; und
    X und Y unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff sind, wobei selbstverständlich ist, dass, wenn X oder Y Stickstoff ist, kein Substituent R6 oder R8 gebunden ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin R1 und R8 einen 6-gliedrigen Ring mit 1–2 Heteroatomen bilden, wobei der Ring auch optional mit H, CH3, CH2CH3, F oder OCH3 substituiert ist;
    R H, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–3 Atomen oder optional mit F, Cl, OH oder NH2 substituiertes Phenyl bedeutet;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, NO2, NH2, CH3, CHCH2 bedeuten oder R5 und R6 einen Ring mit 5–7 Atomen mit 0–2 Heteroatomen bilden können;
    Y Kohlenstoff oder Stickstoff sein kann.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Ethyl, Cyclopropyl oder Fluorcyclopropyl bedeutet;
    R H, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Phenyl, die jeweils optional mit F, Cl, OH oder NH2 substituiert sind, bedeutet; R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, NO2, Methyl, Ethyl, Ethylen bedeuten oder beliebige der Reste R5-R8 einen Ring mit 5–6 Atomen mit 0–2 Heteroatomen bilden können;
    Y Kohlenstoff ist; und
    X Kohlenstoff oder Stickstoff ist.
  • Stark bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, tert-Butyl oder Phenyl, das optional mit F, OH oder NR2 substituiert ist, bedeutet;
    R H, Methyl oder Ethyl bedeutet;
    R5 H, F oder NH2 bedeutet;
    R6 H, F, Cl, Br, OCH3, CH=CH2 oder NO2 bedeutet;
    R8 H, F, Cl, Br, CH3 oder OCH3 bedeutet;
    Y Kohlenstoff ist und
    X Kohlenstoff oder Stickstoff ist.
  • Die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind:
    1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-piperidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylester;
    7-(3-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl)-1-ethyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid;
    1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-piperazin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl-3-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylester;
    7-(3-Aminomethyl-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-ethyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid;
    6-Fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(6-Fluor-3-hydroxy-1H-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester;
    6-Fluor-3-hydroxy-1-methyl-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-6-fluor-3-hydroxy-1-methyl-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid;
    1-(4-Hydroxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat;
    1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid;
    1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H- chinazolin-2,4-dion;
    1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid;
    1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat;
    1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid;
    1-(2-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(2-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazini-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat;
    1-(2,4,5-Trifluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat;
    1-Cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion;
    1-Cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion-hydrochlorid;
    1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion;
    1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion;
    7-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-1-ethyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion-trifluoracetat;
    1-Benzyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion;
    1-Cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(pyrrolidin-1-yl)-chinazolin-2,4-dion;
    7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion;
    7-(3-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat;
    7-(3-Amino-azetidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat;
    (1α,5α,6α)7-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-diontrifluoracetat;
    (4αS-cis)1-Cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat;
    8-Fluor-5-hydroxy-9-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1-thia-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion;
    9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-thia-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion-trifluoracetat;
    (1α,5α,6α)9-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-8-fluor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-thia-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion-trifluoracetat;
    1-Cyclopropyl-6,8-difluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-Ethyl-5,6,8-trifluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-Benzyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-Benzyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(2-Fluorethyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(2-Fluorethyl)-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester;
    1-(2-Fluorethyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(ethyl-pyrrolidin-3-ylmethyl-amin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid;
    6-Fluor-1-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion;
    1-Butyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion;
    6-Fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1-(4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion;
    1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion;
    6-Fluor-3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion;
    6-Fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion;
    1-(2-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion;
    6-Fluor-3-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion;
    1-Cyclopropylmethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion;
    1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-amino-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion-hydrochlorid;
    (1α,5α,6α)[3-(1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl]-carbaminsäure-tert-butylester;
    7-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6,8- difluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion;
    7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion;
    9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydro-1-oxa-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion;
    9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-3-ethyl-8-fluor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-oxa-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion;
    9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-oxa-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion;
    9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydro-1-oxa-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion;
    9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydro-1-oxa-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion;
    9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydro-1-oxa-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion;
    9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-oxa-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion;
    9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydro-1-thia-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion;
    9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-thia-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion;
    5-Amino-7-(6-amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion;
    5-Amino-7-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion;
    7-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6,8-difluor-3-hydroxy-1-(2-methyl-butyl)-1H-chinazolin-2,4-dion;
    7-(3-Aminomethyl-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-6-fluor-3-hydroxy-1-(2-methyl-butyl)-1H-chinazolin-2,4-dion;
    7-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion;
    7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion;
    7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-8-methoxy-1H-chinazolin-2,4-dion; und
    7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-8-methylsulfanyl-1H-chinazolin-2,4-dion.
  • Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet hier, falls nicht anders angegeben, einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1–12 Kohlenstoffatomen, und er umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Undecyl und Dodecyl. Die Alkylgruppen können eine oder mehrere Stellen der Nichtsättigung, wie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder – Dreifachbindungen enthalten. Die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit 1–3 Substituenten, die ausgewählt sind aus F, Cl, Br, OH, NH2, CN, NO2, OCH3, OCH2CH2OH, NHCH3 oder N(CH3)2.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet, falls nicht anders angegeben; einen Kohlenwasserstoffring, der 3–12 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Adamantyl. Wenn dies möglich ist, kann die Cycloalkylgruppe Doppelbindungen enthalten. Der Cycloalkylring kann unsubstituiert sein oder substituiert sein mit 1–3 Substituenten, die ausgewählt sind aus Alkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, die alle wie hier definiert sind, Hydroxy, Thiol, Nitro, Halogen, Amino, Formyl, Carboxyl, Nitril, -NH-CO-R, -CO-NHR-, -CO2R, -COR, Aryl oder Heteroaryl, worin Alkyl(R), Aryl und Heteroaryl wie hier definiert sind.
  • Die Säuren, Alkohole und Amine, die in der Erfindung vorkommen, müssen vor oder während der Herstellung des Endprodukts ggf. geschützt werden.
  • Zum Zwecke der Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in den Ausgangsmaterialien vorhandene re aktive funktionelle Gruppen, Reaktionszwischenprodukte oder Reaktionsprodukte während chemischer Reaktionen unter Verwendung von Schutzgruppen, die die reaktiven funktionellen Gruppen im wesentlichen inert gegenüber den Reaktionsbedingungen machen, geschützt werden (siehe beispielsweise, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., T. W. Green und P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY 1991). Daher können beispielsweise Schutzgruppen, wie die folgenden, zum Schutz von geeigneten Amino-, Hydroxyl- und anderen Gruppen einer entsprechenden Reaktivität verwendet werden: Carboxylacylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl; Alkoxycarbonylgruppen, wie Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (BOC), β,β,β-Trichlorethoxycarbonyl (TCEC), β-Iodethoxycarbonyl; Aryloxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl; Trialkylsilylgruppen, wie Trimethylsilyl und tert-Butyltrimethylsilyl (TBDMS); und Gruppen, wie Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Diphenylphosphinyl, p-Toluolsulfonyl und Benzyl, können alle verwendet werden. Die Schutzgruppe kann nach der Durchführung der interessierenden Synthesereaktion durch einem Fachmann bekannte Verfahren entfernt werden. Beispielsweise kann eine BOC-Gruppe durch Acidolyse, eine Tritylgruppe durch Hydrogenolyse, TBDMS durch Behandlung mit Fluoridionen und TCEC durch Behandlung mit Zink entfernt werden.
  • Einige Verbindungen der Formel I können ferner pharmazeutisch akzeptable Säureadditions- und/oder Basesalze bilden. Alle diese Formen liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I umfassen Salze, die von nichttoxischen anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasser stoffsäure, Flusssäure, Phosphorsäure und dgl. abgeleitet sind, sowie Salze, die von nichttoxischen organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und dgl. abgeleitet sind. Diese Salze umfassen daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfat, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bomid, Iodid, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinate, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und dgl. Ebenfalls betrachtet werden Salze von Aminosäuren, wie Arginat und dgl., und Gluconat, Galacturonat (siehe beispielsweise F. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1–19).
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden durch Kontaktieren der Form der freien Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure unter Bildung des Salzes auf herkömmliche Weise hergestellt.
  • Pharmazeutisch akzeptable Baseadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen, wie Alkali- und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen, gebildet. Beispiele für als Kationen verwendete Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dgl. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain (siehe beispielsweise S. M. Berge, supra, 1977).
  • Die Baseadditionssalze der sauren Verbindungen werden durch Kontaktieren der Form der freien Säure mit einer ausrei chenden Menge der gewünschten Base unter Bildung des Salzes auf herkömmliche Weise hergestellt.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in unsolvatisierten Formen sowie solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen existieren. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen zu den unsolvatisierten Formen äquivalent und sie sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen ein oder mehrere chirale Zentren und jedes Zentrum kann in der R(D)- oder S(L)-Konfiguration existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst alle enantiomeren und epimeren Formen sowie die entsprechenden Gemische derselben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. So können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Injektion, d.h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal oder intraperitoneal verabreicht werden. Auch können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation, beispielsweise intranasal, verabreicht werden. Außerdem können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung transdermal verabreicht werden. Einem Fachmann ist klar, dass die folgenden Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I umfassen können.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pil len, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Tablettenzerfall fördernde Mittel oder als Einkapselungsmaterial fungieren können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der fein zerteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • Bei Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 oder 10 bis etwa 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl. Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger, das eine Kapsel bildet, in der die aktive Komponente mit oder ohne weitere Träger von einem Träger umgeben ist, der damit mit dieser in Verbindung ist, umfassen. Ihn ähnlicher Weise werden Cachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, beispielsweise ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen und die aktive Komponente darin beispielsweise durch Rühren homogen verteilt. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
  • Zubereitungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Flüssige Zubereitungen zur parenteralen Injektion können in Lösung in einer wässrigen Polyethylenglykollösung formuliert werden.
  • Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und die Zugabe geeigneter Farbmittel, Geschmacksstoffe, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel nach Bedarf hergestellt werden.
  • Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der fein zerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummiarten, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst werden Zubereitungen fester Form, die kurz vor der Verwendung in Zubereitungen flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Diese flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zur aktiven Komponente Farbmittel, Geschmacksstoffe, Stabilisierungsmittel, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Dickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dgl. enthalten.
  • Die pharmazeutische Zubereitung ist vorzugsweise in Einheitsdosisform. In dieser Form ist die Zubereitung in Do sen, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten, unterteilt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen, sein. Auch kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, Tablette, ein Cachet oder eine Pastille selbst sein oder es kann die entsprechende Zahl von diesen in abgepackter Form sein.
  • Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann entsprechend der speziellen Applikation und der Stärke der aktiven Komponente von 0,1 mg bis 100 mg, vorzugsweise 0,5 mg bis 100 mg, variiert oder eingestellt werden, was ein erfahrener Arzt bestimmt. Die Zusammensetzung kann nach Wunsch auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
  • Bei der therapeutischen Verwendung als Mittel zur Behandlung von durch Bakterien verursachte Infektionen werden die beim pharmazeutischen Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen mit einer Anfangsdosis von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg pro Tag verabreicht. Ein Tagesdosisbereich von etwa 0,01 mg bis etwa 10 mg/kg ist bevorzugt. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der passenden Dosierung für eine spezielle Situation ist einem Fachmann geläufig. Im allgemeinen wird eine Behandlung mit kleineren Dosierungen, die geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind, begonnen. Danach wird die Dosierung in kleinen Inkrementen erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht ist. Günstigerweise kann die Gesamttagesdosis nach Wunsch aufgeteilt und in Portionen über den Tag verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden verschiedenen Syntheseschemata hergestellt werden. Schutzgruppen können ggf. in vielen der Reaktionsschemata verwendet werden. Obwohl dies in bestimmten Reaktionsschemata speziell angegeben ist, ist die entsprechende Verwendung und Wahl von Schutzgruppen einem Fachmann bekannt und nicht auf die folgenden speziellen Beispiele beschränkt. Es ist auch klar, dass derartige Gruppen nicht nur dazu dienen, chemisch reaktive Stellen zu schützen, sondern auch zu einer Erhöhung der Löslichkeit oder einer sonstigen Veränderung physikalischer Eigenschaften dienen. Eine gute allgemeine Fundstelle für die Herstellung von Schutzgruppen und ein Entschützen ist "Protecting Groups in Organic Synthesis" von Theodora Green. Eine Zahl allgemeiner Reaktionen, wie Oxidationen und Reduktionen und dgl., sind nicht detailliert angegeben, sondern können nach einem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden. Allgemeine Umwandlungen sind in einem guten Überblick bei "Comprehensive Organic Transformation" von Richard Larock und in der Reihe "Compendium of Organic Synthetic Methods", Verlag Wiley-Interscience, angegeben. Im allgemeinen werden die Ausgangsmaterialien, falls nicht anders angegeben, bei Handelslieferanten erhalten.
  • Die Verbindungen der Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren in den Reaktionsschemata 1 bis 4 hergestellt werden. Alle N-Hydroxy-chinazolin-2,4-dione können aus entsprechend substituierten Benzoesäuren hergestellt werden. In Reaktionsschema 1 ist die Anthranilsäure 1 das Schlüsselausgangsmaterial. Derartige Anthranilsäuren sind auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt und zahlreiche Verfahren für deren Herstellung sind veröffentlicht. Das verwendete Verfahren stammt von Jacobs (J. Het. Chem., 1970, 7: 1337). Entsprechend kann die Verbindung 1 mit Phosgen (COCl2) oder Carbonyldimidazol (CDI) oder einem anderen derartigen Äquivalent in einem inerten Lösemittel, wie THF, Dioxan, Benzol, Toluol oder Chlorkohlenstofflösemitteln, bei Temperaturen von 0°C bis 80°C umgesetzt werden. Das Zwischenprodukt 2 kann isoliert oder so wie es ist zur Reaktion mit einem O-geschützten Hydroxylamin weiterverwendet werden. Im allgemeinen ist die Schutzgruppe Benzyl oder p-Methoxybenzyl, jedoch kann bei Bedarf jede O-Schutzgruppe verwendet werden. Derartige Gruppen umfassen Tetrahydropropanyl, tert-Butyl, 2-Chlorethyl, Allyl, Alkyl und dgl. Die Verbindung 3 wird dann erneut mit Phosgen, Triphosgen, CDI oder einem Äquivalent umgesetzt, wobei das Chinazolin-2,3-dion 4 erhalten wird. Die Reaktion wird in THF oder Dioxan bei 25–150°C durchgeführt. An diesem Punkt kann die Schutzgruppe entfernt werden, wobei 5 erhalten wird, das ein Endprodukt bilden kann oder weiter verbessert werden kann. Die Schutzgruppe kann durch Hydrieren, eine Säure- oder Basebehandlung, Metallkatalyse oder eine Zahl anderer Verfahren, die auf dem Gebiet von Schutzgruppen beschrieben sind, entfernt werden. Wenn die Schutzgruppe Benzyl ist, kann das Benzyl mit Pd/BaSO4 oder Pd/C und Wasserstoff entfernt werden. Die tert-Butylgruppe kann durch alkoholisches HCl, TFA oder TFA in Dichlormethan entfernt werden. Die Allylgruppen können durch PhSiH3 und einen Pd-Katalysator entfernt werden. Lösemittel, wie Alkohol, THF, Alkohol/THF, Alkohol/THF/DMF und dgl. werden im allgemeinen verwendet. Die Allyl-, Benzyl- oder tert-Butylgruppen können ebenfalls mit Bortris(trifluoracetat) in TFA entfernt werden (Angew. Chem. Int. Ed., 1973; 12: 147). Die Reaktionen werden bei Raumtemperatur bis 50°C durchgeführt und dauern 1–72 h. Die Verbindung 5 kann, wenn R7 eine abspaltbare Gruppe ist, mit verschiedenen heterocyclischen Aminen weiter umgesetzt werden. Die Amine ersetzen die abspaltbare Gruppe, im allgemeinen F oder Cl, unter Bildung des Produkts 7. Andere abspaltbare Gruppen sind Br, OCH3 oder Nitro. Diese Chemie ist auf dem Gebiet der Chinolone sehr gut bekannt und bei Bouzard zusammengefasst (Recent Progress in the Chemical Synthesis of Antibiotics, Springer Verlag, 1990: 249–283).
  • Üblicherweise werden Acetonitril, DMF oder DMSO als Lösemittel verwendet und im allgemeinen erfordern die Reaktionen eine Co-Base, wie Triethylamin, DBU (1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en) oder einen Aminheterocyclus im Überschuss. Die Reaktionen werden bei 25–150°C durchgeführt und dauern 0,5–48 h. Alternativ kann das heterocyclische Amin mit 4 vor dem Entfernen der Schutzgruppe direkt umgesetzt werden. Die Bedingungen für diese Reaktion sind wie im vorhergehenden beschrieben. Carbocyclen und Aryle können ebenfalls bei R7, wenn R7 Br, I oder Triflat ist, unter Verwendung der palladiumkatalysierten Kopplungen von Zinn- oder Boronatcarbocyclen und -arylen eingeführt werden. Die Verbindung 6 kann dann unter Bildung von 7 entschützt werden, wobei die im vorhergehenden für die Umwandlung von 4 in 5 beschriebenen Bedingungen verwendet werden.
  • Reaktionsschema I
    Figure 00260001
  • Verbindungen mit Struktur 1 können im Handel erhältlich sein oder durch Substitution einer abspaltbaren Gruppe in ortho-Stellung zur funktionellen Carboxygruppe in Verbindung 10 (Struktur in Reaktionsschema 4) mit R1NH2 synthetisiert werden. Wenn R1 in R1NH2 Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, können dann Verbindungen der Struktur 1 aus der ortho-Fluorbenzoesäure 10 unter Verwendung von Lithiumdiisopropylamid und dem entsprechenden R1NH2 bei –78°C bis 25 °C in Lösemitteln, wie Ether oder THF, hergestellt werden.
  • In Reaktionsschema 2 wird das Verfahren von Romine (Synthesis, 1994: 846) verwendet. Dieses Verfahren beginnt mit einem Anthranilsäureester und erfordert eine Aktivierung des geschützten Hydroxylamins zum Anfügen an das stickstofftragende R1. Diese Aktivierung verwendet (Cl3CO)2CO und das geschützte Hydroxylamin in Lösemitteln, wie Benzol, Toluol, THF, Ether, Methylenchlorid und dgl. Schutzgruppen sind die im vorhergehenden beschriebenen, wobei Benzyl üblich ist. Die Reaktion von 8 mit dem aktivierten Hydroxylamin ergibt 9, das durch Behandeln mit einer Base in einem inerten Lösemittel in 4 umgewandelt werden kann. Typischerweise umfassen Basen Alkoxid in alkoholischen Lösemitteln, wie tert-Butoxid in tert-Butanol. Andere sterisch gehinderte Basen, wie LDA oder Li-Hexamethyldisilazid, können ebenfalls geeignet sein. In diesen letzteren Fällen sind THF, Ether oder DMSO geeignete Lösemittel. Die Reaktion kann bei 10–80°C 0,5–24 h durchgeführt werden. Die Verbindung 4 kann, wie im Reaktionsschema angegeben ist, in 5 oder 7 umgewandelt werden.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00280001
  • Wenn R1 in 4 Wasserstoff ist, kann, wie in Reaktionsschema 3 gezeigt, eine Alkylgruppe R1 eingeführt werden. Diese Reaktion ist auf dem Gebiet der Chinolone bekannt und bei Bouzard, supra, 1990, beschrieben. Typischerweise werden diese Reaktionen in THF, Ether, DMSO, Alkohol oder DMF durchgeführt. R1X umfasst typischerweise Ethyliodid, Ethylbromid, Diethylsulfat, 2-Bromethanol und dgl. Typische Basen sind Natriumhydrid, Kaliumcarbonat und dgl. Sobald die Verbindung 4 mit R1 gleich Alkyl gebildet ist, kann eine Umwandlung gemäß Reaktionsschema 1 in 5 oder 7 erfolgen.
  • In bestimmten Fällen kann es günstig sein, die R1N-Gruppe spät in der Synthese anzufügen (Reaktionsschema 4). Diese Optionen sind günstig, wenn mit einer abspaltbaren Gruppe in ortho-Stellung zur Carboxygruppe, wie in der 2-Fluorbenzoesäure 10, begonnen wird. Die Säure 10 kann, wie einschlägig bekannt ist, mit Oxalylchlorid, CDI, Thionylchlorid aktiviert werden und das geschützte Hydroxylamin kann zugegeben werden, wobei 11 erhalten wird. Die Verbindung 11 wird unter Verwendung von Isocyanat (OCNR1) und einer Base oder unter Erhitzen durch eine thermische Reaktion in 12 umgewandelt. Die Isocyanate sind bekannte Ausgangsmaterialien. Typische Basen umfassen NaH, KH oder K2CO3. Lösemittel umfassen Toluol, Xylole, THF, Ether und dgl. bei –10 °C bis 150°C. Das Addukt 12 wird dann gemäß den bei Bouzard, supra, 1990, angeführten Verfahren cyclisiert. Diese Bedingungen umfassen die Verwendung von Kalium-tert-butoxid, NaH oder dgl. in THF, DMF, DMSO oder anderen inerten Lösemitteln, bei 15°C bis 100°C. Die Cyclisierung ergibt 4, das gemäß Reaktionsschema 1 in 5 und 7 umgewandelt werden kann.
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00300001
  • Die Substitution abspaltbarer Gruppen, die in Reaktionsschema 1 angegeben ist, ist nicht auf Stickstoffheterocyclen beschränkt. Andere Nukleophile (Nu), wie CH3O–, R2NH, R-NH und RS–, ersetzen ebenfalls eine abspaltbare Gruppe F, Cl oder NO2 bei R7, wie in Reaktionsschema 5 angegeben ist.
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00310001
  • Derartige Reaktionen werden bei 25°C bis Rückflusstemperatur in Lösemitteln, wie Acetonitril, THF, DMF, DMA und dgl. durchgeführt. In ähnlicher Weise kann die Reaktion in einem Gefäß mit Druckverschluss bei höheren Temperaturen bis zu 150°C durchgeführt werden. Die Nukleophile können im Überschuss oder im Falle der Amine als Lösemittel verwendet werden. Wenn die abspaltbare Gruppe ein Triflat oder höheres Halogenid ist, können Organozinnreagentien oder Organoboronate mit Palladiumkatalysatoren verwendet werden, damit ein Kohlenstoffnukleophil erhalten wird. Hierbei können alle Arten von Alkyl- und Arylgruppen durch Nu dargestellt werden, beispielsweise Methyl, Ethyl, Vinyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl und dgl. Die Methodik folgt der von Stille et al. (Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25: 508) mit einem Beispiel bei Mitchell (Synthesis, 1992: 803). Dieses Verfahren sowie die Herstellung von Triflaten und Zinnreagentien ist einschlägig bekannt.
  • Die gesamte in den Reaktionsschemata 1 bis 5 angegebene und beschriebene Chemie gilt unter Verwendung der Definitionen von X und Y in Formel I. Wenn entweder X oder Y Stickstoff ist, ist die Substitutionschemie tatsächlich leichter, als wenn X und Y Kohlenstoff sind.
  • In Reaktionsschema 6 sind Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen, bei denen zwei benachbarte R-Gruppen einen Ring bilden, angegeben. Die Alkylierungen, wie bei der Herstellung von 15 oder 16, werden mit inerten Basen, wie K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3 und dgl., durchgeführt. Die Lösemittel sind typischerweise Dioxan, DMF, DMA, DMSO und dgl. Die Temperaturen sind 25–125°C. Die Reaktion von 17 nach 18 wird bei Raumtemperatur bis 125°C in Lösemitteln, wie Dioxan, DMF und dgl., durchgeführt.
  • Die Reaktionen von 14 und 17 gelten auch für Amin- oder Thiolsubstituenten, und deren relative Position am Chinazolinringsystem beeinflusst die Chemie nicht. Dies gilt nicht für die Herstellung von 20, da diese eine Substitution von R7 umfasst. Bei dieser Reaktion kann ein beliebiges primäres Amin in Lösemitteln, wie Dioxan, Acetonitril, DMSO oder DMF, verwendet werden. Die Verwendung von Gefäßen mit Druckverschluss kann für flüchtige Amine verwendet werden. Die Reaktion kann bei 25–125°C durchgeführt werden.
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00330001
  • Verbindungen der Erfindung, worin X und/oder Y der allgemeinen Formel I Stickstoff sind, können nach den Reaktionsschemata 1, 2, 3 und 5 oder auf Wegen, die den Vorteil der Aktivierung der abspaltbaren Gruppen in ortho- und para-Stellung zum Stickstoff nutzen, hergestellt werden. Diese Wege führen die Gruppen mit der Bezeichnung R7 und R1 in der allgemeinen Formel I systematisch ein. Diese Methodik gilt auch für Fälle in der Formel I, worin X CH oder CF ist und Y CF ist.
  • Diese systematischen Substitutionen sind in Reaktionsschema 7 aufgezeigt. Der Pyridinester 21 besitzt abspaltbare Gruppen auf beiden Seiten des Stickstoffs. Diese Gruppen sind im allgemeinen Chlor, jedoch sind Fluor, Thiole und Thiolate ebenfalls gute abspaltbare Gruppen in derartigen Verbindungen. Diese abspaltbaren Gruppen können auf der Grundlage der Reaktivität nacheinander substituiert werden. In Reaktionsschema 7, worin Y = N oder CF, wird das 6-Chlor von 21 vorzugsweise unter Verwendung eines nukleophilen Amins, wie Diethylamin, Pyrrolidin, Methylpiperazin und dgl., unter Bildung von 22 substituiert. Eine inerte Base, wie Triethylamin, DBU oder dgl., wird verwendet, um das bei der Reaktion erzeugte HCl aufzunehmen. Die Reaktion wird in Acetonitril, DMF, DMA oder dgl. bei 0–100°C durchgeführt. Die Verbindung 22 wird dann mit R1NH2 umgesetzt, um die zweite abspaltbare Gruppe zu substituieren. Die Reaktion kann mit R1NH2 im Überschuss oder mit den im vorhergehenden beschriebenen inerten Basen durchgeführt werden. Typische Lösemittel sind Acetonitril, THF, DMF, DMA oder dgl. bei Temperaturen von 0–100°C. Der Ester 23 wird dann unter einschlägig bekannten Bedingungen zur Säure 24 hydrolisiert, die dann über eine von mehreren einschlägig bekannten Amidbildungsreaktionen, die die Säure aktivieren, gekoppelt wird. Derartige Verfahren umfassen ein Säurechlorid bildende Reagentien, gemischte Anhydride, Carbonyldi imidazol (CDI), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder aktivierte Ester, wie p-Nitrophenol, Pentafluorphenol oder Hydroxybenztriazol mit DCC oder 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDCI). Das NHO-Benzylamid 25 wird dann mit CDI, Phosgen oder einem Phosgenäquivalent unter Bildung des cyclisierten O-geschützten Produkts 26 umgesetzt. Typische Lösemittel sind Ether, THF, DMF und dgl., und typische Temperaturen sind 15–100°C. Die Reaktionsfolge, die von 25 zu 26 führt, ist identisch mit der in Reaktionsschema 1 der Umwandlung von 3 in 4 beschriebenen. Das Entschützen der O-Benzylgruppen erfolgt wie im vorhergehenden beschrieben, wobei die Endprodukte 27 erhalten werden.
  • Reaktionsschema 7
    Figure 00360001
  • Ein weiteres Verfahren für Verbindungen des Typs I, worin X und/oder Y Stickstoff in Formel I sind, erfolgt nach dem Muster von Reaktionsschema 4. In Reaktionsschema 8 wird das NHO-Benzylamid 29 aus 28 durch eines der einschlägig bekannten, wie im vorhergehenden beschriebenen, ein Amid bildenden Verfahren hergestellt. Das NH des NHO-Benzyls von Verbindung 29 wird dann mit einer inerten Base, wie Natriunmhydrid, Kaliumhydrid und dgl., in Lösemitteln, wie THF, DMF oder DMA, bei –78°C bis 50°C deprotoniert. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Isocyanat, RNCO, das das NO-Benzylanion in einem Topf einfängt und cyclisiert, umgesetzt. Die Verbindung 30 wird dann nach Wunsch mit verschiedenen Nukleophilen gemäß den Bedingungen in Reaktionsschema 5 umgesetzt, wobei 26 erhalten wird. Das Entschützen von 26 folgt den im vorhergehenden beschriebenen Verfahren unter Bildung von 27.
  • Reaktionsschema 8
    Figure 00380001
  • Tricyclische Verbindungen (worin R1 und R8 einen Ring in Struktur I bilden) können gemäß den Reaktionsschemata 9 und 10 hergestellt werden. Die Reaktionsschemata 9 und 10 unterscheiden sich in der Einführung der R1-Substitutionen in 36 und 42, wobei R1 und R1' wie für Struktur I definiert sind. In Reaktionsschema 9 dient die o-Fluornitroverbindung 31 als Ausgangsmaterial, wobei der Vorteil des aktivierten Fluors für eine Substitution mit einem Nukleophil: X genutzt wird. Andere abspaltbare Gruppen, wie Chlor, Brom und Sulfonyl, können ebenfalls verwendet werden. Der α-nukleophilsubstituierte Ester ersetzt das Fluor bei Temperaturen von 0–150°C in Lösemitteln, wie DMF, DMA, DMSO, Acetonitril und dgl. Die Nitrogruppe wird dann unter Verwendung von Raney-Ni, H2 über Pd/C oder mit einem aktiven Metall in Säure, wie Eisen oder Zinn in HCl oder Essigsäure, reduziert. Das neu gebildete Amin cyclisiert sich ohne weiteres an den Ester unter Bildung von 32. Andere Säureanaloga, wie Ester, Thioester, Amide und dgl., können verwendet werden. Die Verbindung 32 wird dann mit Hydridreduktionsmitteln, wie LiAlH4 und dgl., reduziert, wobei die Verbindung 33 gebildet wird. Es ist anzumerken, dass R1 und R1' ein chirales Zentrum bilden können, wobei R- und S-Enantiomere erhalten werden. Diese Enantiomere können nach Wunsch durch chirale HPLC in jedem Stadium oder durch chemische Trennung unter Verwendung von Mandelsäure, Weinsäure oder anderen chiralen optisch reinen, eine Säure tragenden Trennmitteln getrennt werden. Chirale Amide, wie das Camphersulfonamid, Mandelamid oder dgl., können ebenfalls verwendet werden. Der Chinazolindionring wird nacheinander durch zunächst Reaktion von 33 mit Chloralhydrat, das den Dionring in 34 bildet, hergestellt. Die Verbindung 34 erfährt eine Ringöffnung unter Verwendung von Natriumhydroxid und Wasserstoffperoxid, wobei die Benzoesäure erhalten wird, die mit Carbonyldiimidazol oder einem Phosgenäquivalent gemäß Reaktionsschema 1 cyclisiert wird, wobei das Endprodukt 36 erhalten wird.
  • Reaktionsschema 9
    Figure 00400001
  • In einer ähnliche Reaktionsreihe verwendet Reaktionsschema 10 die bereits reduzierte Version von 31. Daher wird das Anilin 37 mit einem α-nukleophilsubstituierten Keton umgesetzt. In dieser Reaktionsfolge bildet das Anilin ein cyclisches Imin, das mit H2 auf Pd/C oder durch chemische Hydridreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, unter Bildung von 39 reduziert wird. Diese reduktiven Aminierungen sind einschlägig bekannt und sie werden typischerweise in Alkohol, Wasser-Alkohol-Gemischen oder in Wasser-DMF-Gemischen bei Temperaturen von 0–80°C durchgeführt. Wiederum können die chiralen Zentren, wie im vorhergehenden diskutiert, getrennt werden. Die übrigen Stufen zur Bildung von 42 folgen denjenigen von Reaktionsschema 9 zur Umwandlung von 33 in 36. Wenn R7 eine abspaltbare Gruppe ist, können die Verbindungen 36 und 42 mit Nukleophilen unter Bildung von Verbindungen der Formel I wie in den vorhergehenden Reaktionsschemata weiter umgesetzt werden.
  • Reaktionsschema 10
    Figure 00420001
  • In Reaktionsschema 11 werden die angestrebten tricyclischen Verbindungen, wie 42, auf eine etwas unterschiedliche Weise hergestellt. In diesem Fall wird das Nukleophil X an den Phenylring gebunden und die abspaltbare Gruppe L in α-Stellung zum Keton gebunden. Das Nukleophil kann mit Basen, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, in Lösemitteln, wie Ether, THF oder DMF und dgl., bei Temperaturen von 10–50°C aktiviert werden. Alternative Basen können Triethylamin oder DBU in Lösemitteln, wie Ether, THF, Acetonitril, DMF oder dgl., bei Temperaturen von 25–100°C sein. Weitere Basen umfassen Natrium- oder Kaliumcarbonat in alkoholischen Lösemitteln oder DMF bei Temperaturen von 25–100°C. Sobald die Verbindung 38 erhalten ist, folgt das übrige Reaktionsschema 11 dem Reaktionsschema 10.
  • Reaktionsschema 11
    Figure 00440001
  • Die für Reaktionsschema I in Betracht gezogenen Arten von Stickstoffheterocyclen sind die im folgenden angegebenen:
    Figure 00450001
  • Alle diese Stickstoffheterocyclen sind einschlägig bekannt und werden nach Literaturverfahren hergestellt, siehe J. Med. Chem., 1992, 35: 1764; J. Med. Chem., 1996, 39: 3070; Synlett., 1996: 1097: und J. Med. Chem., 1986, 29: 445. Jedes der primären oder sekundären Amine kann mit Alkyl substituiert sein.
  • Beispiel A
  • 2-Amino-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid
  • Carbonyldiimidazol (6,1 g, 37 mmol) wurde zu einer Suspension von 4,5-Difluoranthranilsäure (5,40 g, 31 mmol) in 250 ml THF gegeben und das Gemisch wurde 24 h bei 25°C gerührt. O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (4,95 g, 31 mmol) und Triethylamin (5,2 ml, 37 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 6,0 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 125– 126°C.
  • Beispiel B
  • 3-Benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine 12,5%ige Lösung von Phosgen in Toluol (16 ml, 20 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid (Beispiel A, 5,54 g, 19,9 mmol) in 160 ml Dioxan gegeben. Die Lösung wurde 5 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann in 450 ml Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 5,73 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp > 250°C.
  • Beispiel C
  • 3-Benzyloxy-1-ethyl-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine Lösung von 3-Benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel B, 3,0 g, 9,9 mmol) in 100 ml DMF wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,47 g, 11,8 mmol) in 40 ml DMF gegeben und 30 min gerührt. Ethyliodid (7,9 ml, 99 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h auf 50 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 ml Wasser gequencht und zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 3,2 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 133–135°C.
  • Beispiel D
  • 1-Ethyl-6,7-difluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion
  • 20%-Pd/C wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy--1-ethyl-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel C, 0,055 g, 0,16 mmol) in 25 ml THF und 25 ml Methanol gegeben. Dies wurde unter 50 psi Wasserstoff 12,5 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt, wobei 0,03 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 172–174°C.
  • Beispiel E
  • 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-pyrrolidinyl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Pyrrolidin (0,06 ml, 0,72 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-ethyl-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel C, 0,2 g, 0,6 mmol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol) in 30 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlö sung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,21 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 174–176°C.
  • Beispiel F
  • 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-piperazinyl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Piperazin (0,06 ml, 0,72 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-ethyl-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel C, 0,2 g, 0,6 mmol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol) in 30 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 24 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,13 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 166–167°C.
  • Beispiel G
  • 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-morpholino-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Morpholin (0,06 ml, 0,72 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-ethyl-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel C, 0,2 g, 0,6 mmol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol) in 30 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 100 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,21 g eines Feststoffs erhalten wurden. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatograhie (Chloroform/Methanol 99 : 1) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, wobei 0,17 g der Titelverbin dung als Feststoff erhalten wurden.
    NMR (CDCl3): δ 7,80 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 6,49 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,87 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 1,33 (t, 3H).
  • Beispiel H
  • 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • 4-Methylpiperazin (0,08 ml, 0,72 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-ethyl-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel C, 0,2 g, 0,6 mmol) und DBU (0,09 ml, 0,6 mmol) in 30 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 100 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,21 g eines Feststoffs erhalten wurden. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol 99 : 1) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, wobei 0,14 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 134–136°C.
  • Beispiel I
  • 3-Benzyloxy-6-fluor-7-pyrrolidinyl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Pyrrolidin (0,065 ml, 0,8 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel B, 0,2 g, 0,65 mmol) und Triethylamin (0,18 ml, 1,2 mmol) in 30 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und filtriert, wobei 0,2 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp > 250°C.
  • Beispiel J
  • 1-(3-Benzyloxy-6-fluor-1H-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • N-Boc-3-Aminopyrrolidin (0,21 g, 1,8 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel B, 0,2 g, 0,65 mmol) und Triethylamin (0,27 ml, 1,8 mmol) in 30 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 120 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und filtriert, wobei 0,22 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp > 250°C.
  • Beispiel K
  • 3-Benzyloxy-6,7-difluor-1-methyl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine Lösung von 3-Benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel B, 1,5 g, 5 mmol) in 50 ml DMF wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,24 g, 5,9 mmol) in 20 ml DMF gegeben und 30 min gerührt. Methyliodid (3,1 ml, 49 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 ml Wasser gequencht und zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 1,6 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 167–169°C.
  • Beispiel L
  • 6,7-Difluor-3-hydroxy-1-methyl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • 20%-Pd/C (0,2 g) wurde zu einer Lösung von 6,7-Difluor-3-hydroxy-1-methyl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel K, 1,55 g, 4,9 mmol) in 25 ml THF und 25 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde unter 50 psi Wasserstoff 1,5 h geschüttelt und filtriert. Der Katalysator wurde mit 200 ml eines 50/50-Gemischs von THF und Methanol gespült, und es wurde eingeengt, wobei 1,1 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 239–241°C.
  • Allgemeines Verfahren 1. Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Phenylamino-benzoesäuren
  • Eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium (n-BuLi) in Hexanen (3,1 Äquivalente) wurde bei –5°C zu einer Lösung von Diisopropylamin (3 Äquivalente) in 150 ml trockenem THF unter Stickstoff gegeben und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C gekühlt und das entsprechende Anilin (1 Äquivalent) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt und danach mit einer Lösung von 2-Fluorbenzoesäure (1 Äquivalent) in 50 ml trockenem THF versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurde mit 1 N Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden abgedampft, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wurde.
  • Beispiel M
  • 2-(4-Hydroxy-anilino)-4,5-difluor-benzoesäure
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 ergab die Reaktion von einer 2,5 M Lösung von n-BuLi in Hexanen (29 ml, 73 mmol), Diisopropylamin (9,5 ml, 68 mmol), 4-Hydroxy-anilin (1,85 g, 17 mmol) und 2,4,5-Trifluorbenzoesäure (3 g, 17 mmol) 4,5 g der rohen Titelverbindung.
  • Beispiel N
  • 2-(4-Fluor-anilino)-4,5-difluor-benzoesäure
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 ergab die Reaktion von einer 2,5 M Lösung von n-BuLi in Hexanen (14 ml, 35 mmol), Diisopropylamin (4,8 ml, 34 mmol), 4-Fluor-anilin (1,1 ml, 11 mmol) und 2,4,5-Trifluorbenzoesäure (2 g, 11 mmol) 2,59 g der rohen Titelverbindung.
  • Beispiel O
  • 2-(4-Methoxy-anilino)-4,5-difluor-benzoesäure
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 ergab die Reaktion von einer 2,5 M Lösung von n-BuLi in Hexanen (26 ml, 64 mmol), Diisopropylamin (8,7 ml, 62 mmol), 4-Methoxy-anilin (2,6 g, 17 mmol) und 2,4,5-Trifluorbenzoesäure (3,6 g, 20,7 mmol) 5,72 g der rohen Titelverbindung.
  • Beispiel P
  • 2-(3-Chlor-4-fluor-anilino)-4,5-difluor-benzoesäure
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 ergab die Reaktion von einer 2,5 M Lösung von n-BuLi in Hexanen (21 ml, 53 mmol), Diisopropylamin (7,2 ml, 51 mmol), 3-Chlor-4-fluor-anilin (2,48 ml, 17 mmol) und 2,4,5-Trifluorbenzoesäure (3,0 g, 17 mmol) 4,32 g der rohen Titelverbindung.
  • Beispiel Q
  • 2-(3-Methoxy-anilino)-4,5-difluor-benzoesäure
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 ergab die Reaktion von einer 2,5 M Lösung von n-BuLi in Hexanen (21 ml, 53 mmol), Diisopropylamin (7,2 ml, 51 mmol), 3-Methoxy-anilin (1,91 ml, 17 mmol) und 2,4,5-Trifluorbenzoesäure (3,0 g, 17 mmol) 4,48 g der rohen Titelverbindung.
  • Beispiel R
  • 2-(2-Fluor-anilino)-4,5-difluor-benzoesäure
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 ergab die Reaktion von einer 2,5 M Lösung von n-BuLi in Hexanen (21 ml, 53 mmol), Diisopropylamin (7,2 ml, 51 mmol), 2-Fluor-anilin (1,6 ml, 17 mmol) und 2,4,5-Trifluorbenzoesäure (3,0 g, 17 mmol) 4,08 g der rohen Titelverbindung.
  • Beispiel S
  • 2-(3-Fluor-anilino)-4,5-difluor-benzoesäure
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 ergab die Reaktion von einer 2,5 M Lösung von n-BuLi in Hexanen (21 ml, 53 mmol), Diisopropylamin (7,2 ml, 51 mmol), 3-Fluor-anilin (1,6 ml, 17 mmol) und 2,4,5-Trifluorbenzoesäure (3,0 g, 17 mmol) 4,24 g der rohen Titelverbindung.
  • Beispiel T
  • 2-(2,4,5-Trifluor-anilino)-4,5-difluor-benzoesäure
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 ergab die Reaktion von einer 2,5 M Lösung von n-BuLi in Hexanen (21 ml, 53 mmol), Diisopropylamin (7,2 ml, 51 mmol), 2,4,5-Trifluor-anilin (2,5 ml, 17 mmol) und 2,4,5-Trifluorbenzoesäure (3,0 g, 17 mmol) 4,54 g der rohen Titelverbindung.
  • Allgemeines Verfahren 2. Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Phenylamino-N-benzyloxy-benzamiden
  • Carbonyldiimidazol (1,1 Äquivalente) wurde zu einer Lösung von substituierten 2-(Anilino)-benzoesäuren (1,0 Äquivalent) in 250 ml THF gegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei 25°C gerührt. O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (1 Äquivalent) und Triethylamin (1,1 Äquivalente) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Ether verdünnt und mit 1 N HCl gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde.
  • Beispiel U
  • 2-(4-Fluor-anilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 ergab die Reaktion von Carbonyldiimidazol (1,90 g, 11,6 mmol), 2-(4-Fluor-anilino)-4,5-difluorbenzoesäure (Beispiel N, 2,59 g, 9,7 mmol), O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (1,55 g, 9,7 mmol) und Triethylamin (1,63 ml, 11,6 mmol) 3,43 g der rohen Titelverbindung.
  • Beispiel V
  • 2-(4-Methoxy-anilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 ergab die Reaktion von Carbonyldiimidazol (3,6 g, 22,4 mmol), 2-(4-Methoxy-anilino)-4,5-difluorbenzoesäure (Beispiel 0, 5,72 g, 20,4 mmol), O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (3,26 g, 20,4 mmol) und Triethylamin (3,1 ml, 22,4 mmol) 8,0 g der rohen Titelverbindung.
  • Beispiel W
  • 2-(3-Chlor-4-fluor-anilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 ergab die Reaktion von Carbonyldiimidazol (2,6 g, 15,7 mmol), 2-(3-Chlor-4-fluor-anilino)-4,5-difluorbenzoesäure (Beispiel P, 4,32 g, 14,3 mmol), O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (2,3 g, 14,3 mmol) und Triethylamin (2,2 ml, 15,7 mmol) 6,1 g der rohen Titelverbindung.
  • Beispiel X
  • 2-(3-Methoxy-anilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 ergab die Reaktion von Carbonyldiimidazol (2,90 g, 17,6 mmol), 2-(3-Methoxy-anilino)-4,5-difluorbenzoesäure (Beispiel Q, 4,48 g, 16 mmol), O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (2,6 g, 16 mmol) und Triethylamin (2,5 ml, 17,6 mmol) 6,5 g der rohen Titelverbindung.
  • Beispiel Y
  • 2-(2-Fluor-anilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 ergab die Reaktion von Carbonyldiimidazol (2,76 g, 16,8 mmol), 2-(2-Fluor-anilino)-4,5-difluorbenzoesäure (Beispiel R, 4,08 g, 15,3 mmol), O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (2,44 g, 15,3 mmol) und Triethylamin (2,3 ml, 16,8 mmol) 5,6 g der rohen Titelverbindung.
  • Beispiel Z
  • 2-(3-Fluor-anilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 ergab die Reaktion von Carbonyldiimidazol (2,83 g, 17,5 mmol), 2-(3-Fluor-anilino)-4,5-difluorbenzoesäure (Beispiel S, 4,24 g, 15,9 mmol), O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (2,5 g, 15,9 mmol) und Triethylamin (2,4 ml, 17,5 mmol) 5,4 g der rohen Titelverbindung.
  • Beispiel A-1
  • 2-(2,4,5-Trifluor-anilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 ergab die Reaktion von Carbonyldiimidazol (2,85 g, 17,6 mmol), 2-(2,4,5-Trifluor-anilino)-4,5-difluorbenzoesäure (Beispiel T, 4,54 g, 14,7 mmol), O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (2,34 g, 14,7 mmol) und Triethylamin (2,45 ml, 17,6 mmol) 6,22 g der rohen Titelverbindung.
  • Allgemeines Verfahren 3. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Phenyl-3-benzyloxy-1H-chinazolin-2,4-dionen
  • Carbonyldiimidazol (2 Äquivalente) wurde zu einer Lösung von 2-substituiertem Anilin-N-benzyloxy-benzamid (1 Äquivalent) in 160 ml THF gegeben. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt, das Lösemittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser, 1 N HCl, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, das dann auf einer Silicagelsäure unter Verwendung eines 1/6 (V/V) Gemischs von Ethylacetat und Hexanen gereinigt wurde, wobei kristallines Produkt erhalten wurde.
  • Beispiel B-1
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 3 ergab die Reaktion von Carbonyldiimidazol (3,0 g, 18,4 mmol) und rohem 2-(4-Fluor-anilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid (Beispiel 0, 3,43 g, 9,2 mmol) 1,8 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 201–202°C.
  • Beispiel C-1
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 3 ergab die Reaktion von Carbonyldiimidazol (6,7 g, 41,6 mmol) und rohem 2-(4-Methoxy-anilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid (Beispiel V, 8,0 g, 20,8 mmol) 3,86 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 211–212°C.
  • Beispiel D-1
  • 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 3 ergab die Reaktion von Carbonyldiimidazol (4,9 g, 30 mmol) und rohem 2-(3-Chlor-4-fluor-anilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid (Beispiel W, 6,1 g, 15 mmol) 1,27 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 184–186°C.
  • Beispiel E-1
  • 1-(3-Methoxyphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 3 ergab die Reaktion von Carbonyldiimidazol (5,5 g, 33,8 mmol) und rohem 2-(3-Methoxy-anilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid (Beispiel X, 6,5 g, 16,9 mmol) 1,3 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 157–158°C.
  • Beispiel F-1
  • 1-(2-Fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 3 ergab die Reaktion von Carbonyldiimidazol (4,9 g, 30 mmol) und rohem 2-(2-Fluor-anilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid (Beispiel Y, 5,6 g, 15 mmol) 2,9 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 204–206°C.
  • Beispiel G-1
  • 1-(3-Fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 3 ergab die Reaktion von Carbonyldiimidazol (4,7 g, 29 mmol) und rohem 2-(3-Fluor-anilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid (Beispiel Z, 5,4 g, 17,5 mmol) 1,8 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 179–181°C.
  • Beispiel H-1
  • 1-(2,4,5-Trifluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 3 ergab die Reaktion von Carbonyldiimidazol (4,9 g, 30,4 mmol) und rohem 2-(2,4,5-Trifluor-anilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid (Beispiel A-1, 6,22 g, 15,2 mmol) 0,35 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel I-1
  • 1-(4-Hydroxyanilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid
  • 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDCI, 0,22 g, 1,1 mmol) und HOBt (0,17 g, 1,1 mmol) wurden zu einer Lösung von rohem 2-(4-Hydroxyanilino)-4,5-difluor-benzoesäure (Beispiel M, 0,265 g, 1,00 mmol) in 70 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben. Nach 1 h wurden O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (0,176 g, 1,1 mmol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Ether verdünnt und mit Wasser und 0,1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden abgedampft, wobei 0,35 g der Titelverbindung als roher Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel J-1
  • 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine 2 N Lösung von Phosgen in Toluol (2,5 ml, 5 mmol) wurde zu einer Lösung von rohem 1-(4-Hydroxyanilino)-N-benzyloxy-4,5-difluor-benzamid (Beispiel I-1, 0,35 g, 0,95 mmol) in 20 ml Dioxan gegeben. Die Lösung wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei 0,065 g des Titelprodukts als Feststoff erhalten wurden.
  • Allgemeines Verfahren 4. Verfahren zur Reaktion von 1-(substituiertes Phenyl)-3-benzyloxy-1H-chinazolin-2,4-dionen mit Aminnukleophilen
  • Das Aminnukleophil (3 Äquivalente) wurde zu einer Lösung von 1-(substituiertes Phenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (1,0 Äquivalent) und Triethylamin (3 Äquivalente) in 7 ml Dimethylacetamid (DMA) gegeben. Die Lösung wurde 1,5 h auf 70°C erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wurde.
  • Beispiel K-1
  • 1-(4-Hydroxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von Pyrrolidin (0,04 ml, 0,5 mmol), Triethylamin (0,07 ml, 0,5 mmol) und 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel J-1, 0,065 g, 0,16 mmol) 0,05 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel L-1
  • 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von Pyrrolidin (0,07 ml, 0,92 mmol), Triethylamin (0,08 ml, 0,92 mmol) und 1-(4-Fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel B-1, 0,127 g, 0,31 mmol) 0,087 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel M-1
  • 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von N-Methylpiperazin (0,14 ml, 1,23 mmol), Triethylamin (0,17 ml, 1,23 mmol) und 1-(4-Fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel B-1, 0,163 g, 0,41 mmol) 0,19 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel N-1
  • 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von 3-tert-Butoxycarbonylamino-pyrrolidin (0,28 ml, 1,5 mmol), Triethylamin (0,2 ml, 1,5 mmol) und 1-(4- Fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel B-1, 0,2 g, 0,5 mmol) 0,225 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel O-1
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von Pyrrolidin (0,125 ml, 1,5 mmol), Triethylamin (0,2 ml, 1,5 mmol) und 1-(4-Methoxyphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel C-1, 0,20 g, 0,5 mmol) 0,21 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel P-1
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von N-Methylpiperazin (0,17 ml, 1,5 mmol), Triethylamin (0,2 ml, 1,5 mmol) und 1-(4-Methoxyphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel C-1, 0,20 g, 0,5 mmol) 0,19 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel Q-1
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von 3-tert-Butoxycarbonylaminopyrrolidin (0,28 ml, 1,5 mmol), Triethylamin (0,2 ml, 1,5 mmol) und 1-(4-Methoxyphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel C-1, 0,2 g, 0,5 mmol) 0,25 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel R-1
  • 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von N-Methylpiperazin (0,12 ml, 1 mmol), Triethylamin (0,14 ml, 1 mmol) und 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel D-1, 0,14 g, 0,32 mmol) 0,14 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel S-1
  • 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von 3-tert-Butoxycarbonylamino-pyrrolidin (0,187 ml, 1 mmol), Triethylamin (0,14 ml, 1 mmol) und 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel D-1, 0,14 g, 0,32 mmol) 0,25 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel T-1
  • 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von Pyrrolidin (0,07 ml, 0,9 mmol), Triethylamin (0,12 ml, 0,9 mmol) und 1-(3-Methoxyphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel E-1, 0,12 g, 0,3 mmol) 0,12 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel U-1
  • 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von N-Methylpiperazin (0,1 ml, 0,9 mmol), Triethylamin (0,12 ml, 0,9 mmol) und 1-(3-Methoxyphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel E-1, 0,12 g, 0,3 mmol) 0,12 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel V-1
  • 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von 3-tert-Butoxycarbonylamino-pyrrolidin (0,162 g, 0,9 mmol), Triethylamin (0,12 ml, 0,9 mmol) und 1-(3-Methoxyphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel E-1, 0,12 g, 0,3 mmol) 0,15 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel W-1
  • 1-(2-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von Pyrrolidin (0,063 ml, 0,75 mmol), Triethylamin (0,106 ml, 0,75 mmol) und 1-(2-Fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel F-1, 0,1 g, 0,25 mmol) 0,1 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel X-1
  • 1-(2-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von N-Methylpiperazin (0,083 ml, 0,75 mmol), Triethylamin (0,106 ml, 0,5 mmol) und 1-(2-Fluorphenyl)-3- benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel F-1, 0,1 g, 0,25 mmol) 0,12 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel Y-1
  • 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von Pyrrolidin (0,1 ml, 1,28 mmol), Triethylamin (0,18 ml, 1,28 mmol) und 1-(3-Fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel G-1, 0,17 g, 0,43 mmol) 0,1 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel Z-1
  • 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von N-Methylpiperazin (0,16 ml, 1,43 mmol), Triethylamin (0,2 ml, 1,43 mmol) und 1-(3-Fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel G-1, 0,19 g, 0,48 mmol) 0,209 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel A-2
  • 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von 3-tert-Butoxycarbonylamino-pyrrolidin (0,266 ml, 1,43 mmol), Triethylamin (0,2 ml, 1,43 mmol) und 1-(3-Fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel G-1, 0,19 g, 0,48 mmol) 0,231 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel B-2
  • 1-(2,4,5-Trifluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 4 ergab die Reaktion von 3-tert-Butoxycarbonylamino-pyrrolidin (0,231 ml, 1,24 mmol), Triethylamin (0,178 ml, 1,24 mmol) und 1-(2,4,5-Trifluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel H-1, 0,18 g, 0,41 mmol) 0,13 g der Titelverbindung als Feststoff.
  • Beispiel C-2
  • Ethyl-2-chlor-5-fluor-6-pyrrolidinyl-3-pyridincarboxylat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridincarboxylat (3,00 g, 12,6 mmol: J. Med. Chem., 1986, 29: 2363) und Triethylamin (2,63 ml, 18,90 mmol) in Acetonitril (15 ml) wurde tropfenweise Pyrrolidin (1,05 ml, 12,6 mmol) gegeben. Nach einstündigem Rühren bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan/Dichlormethan (7 : 3) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 2,5 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 95°C.
  • Beispiel D-2
  • Ethyl-2-chlor-5-fluor-6-(4-methylpiperazinyl)-3-pyridincarboxylat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel C-2 ergab die Reaktion von 2,6-Dichlor-5-fluor-3-pyridincarboxylat (2,00 g, 8,4 mmol) mit 4-Methylpiperazin (0,95 ml, 8,4 mmol) in Acetonitril (10 ml) in Gegenwart von Triethylamin (1,75 ml, 12,58 mmol) 2,34 g der Titelverbindung als Öl.
  • Beispiel E-2
  • Ethyl-2-cyclopropylamino-5-fluor-6-pyrrolidinyl-3-pyridincarboxylat
  • Eine Lösung von Ethyl-2-chlor-5-fluor-6-pyrrolidinyl-3-pyridincarboxylat (Beispiel C-2, 500 mg, 1,83 mmol) und Cyclopropylamin (2 ml) in DMA (1 ml) wurde in einer Druckflasche fest verschlossen und 1 Tag auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (40 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen und auf Natriumsulfat getrocknet. Flashchromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Dichlormethan/Hexan (3 : 2) als Elutionsmittel ergab 270 g der Titelverbindung als Öl.
  • Beispiel F-2
  • Ethyl-2-cyclopropylamino-5-fluor-6-(4-methylpiperazinyl)-3-pyridincarboxylat
  • Eine Lösung von Ethyl-2-chlor-5-fluor-6-(4-methylpiperazinyl)-3-pyridincarboxylat (Beispiel D-2, 1,00 g, 3,314 mmol) und Cyclopropylamin (2 ml) in DMA (1 ml) wurde in einer Druckflasche fest verschlossen und 60 h auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen und auf Natriumsulfat getrocknet. Flashchromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel ergab 0,85 g der Titelverbindung als Öl.
  • Beispiel G-2
  • 2-Cyclopropylamino-5-fluor-6-pyrrolidinyl-3-pyridincarbonsäure
  • Eine Lösung von Ethyl-2-cyclopropylamino-5-fluor-6-pyrrolidinyl-3-pyridincarboxylat (Beispiel E-2, 270 mg, 0,92 mmol) und NaOH (360 mg, 9,0 mmol) in Wasser (1 ml), THF (2 ml) und MeOH (1 ml) wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit verdünnter HCl auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 10 MeOH/Dichlormethan (40 ml) vermischt, auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wurde weiter mit Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 215 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden. Fp 64–66°C.
  • Beispiel H-2
  • 2-Cyclopropylamino-5-fluor-6-(4-methylpiperazinyl)-3-pyridincarbonsäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel G-2 ergab die Reaktion von Ethyl-2-cyclopropylamino-5-fluor-6-(4-methylpiperazinyl)-3-pyridincarboxylat (Beispiel F-2, 0,86 g, 2,67 mmol) mit NaOH (1,40 g, 35 mmol) in THF (5 ml) und Wasser (2 ml) 0,50 g der Titelverbindung als Schaum.
  • Beispiel I-2
  • N-Benzyloxy-2-cyclopropylamino-5-fluor-6-pyrrolidinyl-3-pyridincarboxamid
  • Zu einer Lösung von 2-Cyclopropylamino-5-fluor-6-pyrrolidinyl-3-pyridincarbonsäure (Beispiel G-2, 215 mg, 0,80 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) (119 mg, 0,88 mmol) in Chloroform (10 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3'-dimethylamino-propyl)carbodiimid (EDCI) (169 mg, 0,88 mmol) gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (141 mg, 0,88 mmol) und Triethylamin (0,122 ml, 0,88 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt, mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und auf Natri umsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer Silicagelsäule mit Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 155 mg der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Beispiel J-2
  • N-Benzyloxy-2-cyclopropylamino-5-fluor-6-(4-methylpiperazinyl)-3-pyridincarboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel I-2 ergab die Reaktion von 2-Cyclopropylamino-5-fluor-6-(4-methylpiperazinyl)-3-pyridincarbonsäure (Beispiel H-2, 200 mg, 0,67 mmol) und HOBT (99,5 mg, 0,74 mmol) mit EDCI (154,6 mg, 0,81 mmol) in Dichlormethan (10 ml) und die anschließende Zugabe von O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (0,81 mmol) und Triethylamin (0,113 ml, 0,81 mmol) ein rohes Öl. Die Reinigung des Öls durch Flashchromatographie auf einer Silicagelsäule mit 5 MeOH in Dichlormethan ergab 160 mg der Titelverbindung als Öl.
  • Beispiel K-2
  • 3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-7-pyrrolidinyl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Eine Lösung von N-Benzyloxy-2-cyclopropylamino-5-fluor-6-pyrrolidinyl-3-pyridincarboxamid (Beispiel I-2, 155 mg, 0,44 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) (142 mg, 0,88 mmol) in Chloroform (2 ml) wurde über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt und durch Flashchromatographie auf einer Silicagelsäule mit Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 130 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 184–186°C.
  • Beispiel L-2
  • 3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(4-methylpiperazinyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel K-2 ergaben die Reaktion von N-Benzyloxy-2-cyclopropylamino-5-fluor-6-(4-methylpiperazinyl)-3-pyridincarboxamid (Beispiel J-2, 160 mg, 0,42 mmol) mit CDI (135 mg, 0,83 mmol) in Chloroform (2 ml) und die Reinigung des Reaktionsgemischs durch Flashchromatographie auf einem Silicagel mit 5% MeOH/Dichlormethan als Elutionsmittel 124 mg der Titelverbindung als Pulver. Fp 188–189°C.
  • Beispiel M-2
  • N-Benzyloxy-2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridincarboxamid
  • Zu einer Suspension von 2,6-Dichlor-5-fluor-3-pyridincarbonsäure (20,00 mg, 95,2 mmol) und einigen Tropfen DMF in Dichlormethan (200 ml) wurde tropfenweise Oxalylchlorid (24,6 ml, 0,282 mol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte, und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Entfernung von einem Überschuss des Reagens eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst und O-Benzylhydroxylaminchlorid (16,71 g, 0,105 mol) in Dichlormethan (200 ml) und Triethylamin (15,90 ml, 0,114 mmol) wurden tropfenweise bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser gewaschen und auf Natriumsulfat getrocknet. Der feste Rückstand wurde aus Chloroform kristallisiert, wobei 14,87 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 176–177°C.
  • Allgemeines Verfahren 5. Verfahren zur Synthese von 1-substituiertem 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Zu einer Lösung von N-Benzyloxy-2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridincarboxamid (Beispiel M-2, 2,00 g, 6,34 mmol) in wasserfreiem Dimethylacetamid (DMA) (25 ml) wurde 60% NaH in Öl (300 mg, 7,52 mmol) gegeben. Nach dem Aufhören der Entwicklung von Wasserstoffbläschen wurde ein Alkyl- oder Arylisocyanat (1,5–4,0 Äquivalente) zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1–10 h gerührt und mit Wasser (200 ml) gequencht. Der feste Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen und auf Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen der organischen Schicht ergab häufig weiteres festes Produkt, das weiter mit 20% Dichlormethan/Hexan gewaschen oder aus Chloroform umkristallisiert wurde.
  • Beispiel N-2
  • 3-Benzyloxy-7-chlor-1-ethyl-6-fluor-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 5 ergab die Reaktion von N-Benzyloxy-2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridincarboxamid (Beispiel M-2, 2,00 g, 6,34 mmol) und 60% NaH in Öl (380 mg, 9, 52 mmol) mit Ethylisocyanat (2, 0 ml, 25, 36 mmol) in DMA 1,725 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 156–157°C.
  • Beispiel O-2
  • 3-Benzyloxy-1-butyl-7-chlor-6-fluor-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 5 ergab die Reaktion von N-Benzyloxy-2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridincarboxamid (Beispiel M-2, 2,00 g, 6,34 mmol) und 60% NaH in Öl (300 mg, 7,52 mmol) mit n-Butylisocyanat (2,14 ml, 19,02 mmol) in DMA rohes Produkt. Umkristallisieren aus Chloroform ergab 1,40 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 147–148°C.
  • Beispiel P-2
  • 1-Benzyl-3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 5 ergab die Reaktion von N-Benzyloxy-2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridincarboxamid (Beispiel M-2, 2,00 g, 6,34 mmol) und 60% NaH in Öl (300 mg, 7,52 mmol) mit Benzylisocyanat (1,17 ml, 9,51 mmol) in DMA rohes Produkt. Umkristallisieren aus Chloroform ergab 2,15 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 209–210°C.
  • Beispiel Q-2
  • 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 5 ergab die Reaktion von N-Benzyloxy-2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridincarboxamid (Beispiel M-2, 2,00 g, 6,34 mmol) und 60% NaH in Öl (300 mg, 7,52 mmol) mit 4-Fluorphenylisocyanat (0,86 ml, 9,51 mmol) in DMA 1,89 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 208–209°C.
  • Beispiel R-2
  • 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-(2-fluorphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 5 ergab die Reaktion von N-Benzyloxy-2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridincarboxamid (Beispiel M-2, 2,00 g, 6,34 mmol) und 60% NaH in Öl (300 mg, 7,52 mmol) mit 2-Fluorphenylisocyanat (1,07 ml, 9,51 mmol) in DMA 2,05 g der Titelverbindung als Fest stoff. Fp 199–200°C.
  • Beispiel S-2
  • 3-Benzyloxy-7-chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 5 ergab die Reaktion von N-Benzyloxy-2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridincarboxamid (Beispiel M-2, 2,00 g, 6,34 mmol) und 60% NaH in Öl (300 mg, 7,52 mmol) mit 2,4-Difluorphenylisocyanat (1,13 ml, 9,51 mmol) in DMA 2,28 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 215–216°C.
  • Beispiel T-2
  • 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 5 ergab die Reaktion von N-Benzyloxy-2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridincarboxamid (Beispiel M-2, 2,00 g, 6,34 mmol) und 60% NaH in Öl (300 mg, 7,52 mmol) mit 4-Methylphenylisocyanat (1,20 ml, 9,51 mmol) in DMA rohes Produkt. Umkristallisieren aus Chloroform ergab 1,91 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 218–219°C.
  • Beispiel U-2
  • 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 5 ergab die Reaktion von N-Benzyloxy-2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridincarboxamid (Beispiel M-2, 2,00 g, 6,34 mmol) und 60% NaH in Öl (300 mg, 7,52 mmol) mit 4-Trifluormethylphenylisocyanat (1,36 ml, 9,51 mmol) in DMA 1,97 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 245–246°C.
  • Beispiel V-2
  • 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 5 ergab die Reaktion von N-Benzyloxy-2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridincarboxamid (Beispiel M-2, 2,00 g, 6,34 mmol) und 60% NaH in Öl (300 mg, 7,52 mmol) mit 3-Fluormethylphenylisocyanat (1,31 ml, 9,51 mmol) in DMA 2,04 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 207–208°C.
  • Beispiel W-2
  • 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 5 ergab die Reaktion von N-Benzyloxy-2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridincarboxamid (Beispiel M-2, 2,00 g, 6,34 mmol) und 60% NaH in Öl (300 mg, 7,52 mmol) mit 4-Methoxyphenylisocyanat (1,31 ml, 9,51 mmol) in DMA rohes Produkt. Umkristallisieren aus Chloroform ergab 1,85 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 238–240°C.
  • Beispiel X-2
  • 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-pyrrolidinyl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-7-chlor-1-ethyl-6-fluor-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel N-2, 146 g, 0,42 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde Pyrrolidin (0,070 ml, 0,84 mmol) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewa schen, auf MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Waschen des festen Rückstands mit Hexan ergab 120 mg der Titelverbindung als Feststoff. Fp 189–190°C.
  • Beispiel Y-2
  • 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-(4-methylpiperazinyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel X-2 ergab die Reaktion von 3-Benzyloxy-7-chlor-1-ethyl-6-fluor-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel N-2, 200 mg, 0,572 mmol) und mit 4-Methylpiperazin (0,152 ml, 1,37 mmol) in Dichlormethan (3 ml) 200 mg der Titelverbindung als Feststoff. Fp 178–179°C.
  • Beispiel Z-2
  • 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-[3-(N-tert-butoxycarbonylamino)pyrrolidin-1-yl]-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel X-2 ergab die Reaktion von 3-Benzyloxy-7-chlor-1-ethyl-6-fluor-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel N-2, 200 mg, 0,572 mmol) und mit 3-(N-tert-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin (117 mg, 0,629 mmol) in Dichlormethan (5 ml) in Gegenwart von Triethylamin (0,087 ml) 245 mg der Titelverbindung als Feststoff. Fp 157–159°C.
  • Beispiel A-3
  • 1-Benzyl-3-benzyloxy-6-fluor-7-pyrrolidinyl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel X-2 ergab die Reaktion von 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel P-2, 142 mg, 0,345 mmol) und mit Pyrrolidin (0,070 ml, 0,828 mmol) in Dichlormethan (3 ml) 121 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 171–172°C.
  • Beispiel B-3
  • 4-Chlor-2-cyclopropylamino-5-fluor-benzoesäureethylester
  • Ein Gemisch von 4-Chlor-2,5-difluorbenzoesäure (5,0 g, 26 mmol) und Dichlormethan (150 ml) wurde mit Oxalylchlorid (1,0 ml, 69 mmol) und einem Tropfen DMF umgesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 h gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst und mit Ethanol (40 ml) umgesetzt. Nach 30 min wurde das Gemisch mit Diethylether verdünnt und mit 1,0 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde dann mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Acetonitril (40 ml) aufgenommen und mit einem Überschuss von Cyclopropylamin (20 ml) 48 h bei 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und das Lösemittel wurde eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Diethylether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Gradientenverdünnung von Hexanen zu 20% Ethylacetat/Hexanen) gereinigt, wobei 4,16 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel C-3
  • 4-Chlor-2-cyclopropylamino-5-fluor-benzoesäure
  • Eine Lösung von 4-Chlor-2-cyclopropylamino-5-fluor-benzoesäureethylester (Beispiel B-3, 4,10 g, 15,9 mmol) in THF (100 ml) wurde mit einer wässrigen Lösung von 1,0 N LiOH (45 ml, 45 mmol) und Methanol (40 ml) umgesetzt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 1/3 des Volumens eingeengt und mit 1,0 N HCl angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 3,0 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Beispiel D-3
  • N-Benzyloxy-4-chlor-2-cyclopropylamino-5-fluor-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel A wurde 4-Chlor-2-cyclopropylamino-5-fluor-benzoesäure (Beispiel C-3, 2,0 g, 8,7 mmol) mit Carbonyldiimidazol (1,7 g, 10,5 mmol), O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (1,67 g, 10,5 mmol) und Triethylamin (1,5 ml, 10,5 mmol) in THF (50 ml) umgesetzt, wobei 2,92 der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel E-3
  • 3-Benzyloxy-7-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine Lösung von N-Benzyloxy-4-chlor-2-cyclopropylamino-5-fluor-benzamid (Beispiel D-3, 3,00 g, 8,96 mmol) in 1,4-Dioxan (50 ml) wurde mit einer 20%igen Lösung von Phosgen (7,00 ml, 9,86 mmol) in Toluol in einem verschlossenen Rohr umgesetzt. Das Gemisch wurde 24 h unter Rückflusskühlung erhitzt, anschließend gekühlt und mit H2O gequencht. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel, 1 : 1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, wobei 1,5 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel F-3
  • 3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1-chinazolin-2,4-dion
  • Eine Lösung von 3-Benzyloxy-7-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel E-3, 0,15 g, 0,42 mmol) in DMF (4,0 ml) wurde mit Pyrrolidin (1,0 ml) umgesetzt und über Nacht auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit 0,25 M HCl verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel, 1 : 1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, wobei 0,15 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel G-3
  • [1-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 3-Benzyloxy-7-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel E-3, 0,15 g, 0,42 mmol) in DMF (3,0 ml) wurde mit Pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,700 g, 3,5 mmol) und Triethylamin (0,70 ml, 5,0 mmol) umgesetzt und dann über Nacht auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit H2O verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel, 1 : 1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, wobei 0,10 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel H-3
  • [1-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl-methyl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 3-Benzyloxy-7-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor- 1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel E-3, 0,162 g, 0,44 mmol) in DMF (3,0 ml) wurde mit Pyrrolidin-3-yl-methyl-carbaminsäure-tert-butylester (0,40 g, 2,0 mmol) und Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) umgesetzt und dann 2 Tage auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit H2O verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel, 1 : 1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, wobei 0,127 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel I-3
  • [1-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 3-Benzyloxy-7-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel E-3, 0,20 g, 0,55 mmol) in DMF (3,0 ml) wurde mit Azetidin-3-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,286 g, 1,66 mmol) und Triethylamin (0,76 ml, 5,5 mmol) umgesetzt und dann 2 Tage auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit H2O verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel, 3 : 1 Hexane/Ethylacetat bis 1 : 1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, wobei 0,13 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel J-3
  • (1α,5α,6α)[3-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 3-Benzyloxy-7-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel E-3, 0,20 g, 0,55 mmol) in DMSO (3,0 ml) wurde mit 3-Aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,22 g, 1,1 mmol) und Triethylamin (0,76 ml, 5,5 mmol) umgesetzt und dann 2 Tage auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit H2O verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger LiCl-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel, 1 : 1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, wobei 0,195 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel K-3
  • [4αR-(4αα,7αα)]6-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 3-Benzyloxy-7-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel E-3, 0,16 g, 0,44 mmol) in DMSO (3,0 ml) wurde mit Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,402 g, 1,8 mmol) und Triethylamin (0,28 ml, 2,0 mmol) umgesetzt und dann 3 Tage auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit H2O verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger LiCl-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel, 1 : 1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, wobei 0,22 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Beispiel L-3
  • 7,8-Difluor-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on
  • Eine Lösung von 1,2,3-Trifluor-4-nitrobenzol (6,0 g, 34 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde mit Methylthioglykolat (3,66 ml, 40,7 mmol) und NaHCO3 (3,42 g, 40,7 mmol) umgesetzt und das Gemisch wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 1,0 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde dann mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 1 : 1 Hexane/Dichlormethan) gereinigt, wobei ein Feststoff (5,89 g) als Isomerengemisch erhalten wurde, der in Essigsäure (90 ml) und Ethanol (50 ml) in einem mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten Dreihalskolben aufgenommen wurde. Das Gemisch wurde mit reduziertem Eisenpulver (5,0 g) umgesetzt und das Gemisch wurde 5 h unter Rückflusskühlung (N2-Atmosphäre) erhitzt und gekühlt. Das Gemisch wurde eingeengt, mit Ethylacetat aufgenommen und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 2,4 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR 300 MHz, DMSO-d6) δ 3,53 (2, 2H), 6,75–6,80 (m, 1H), 7,26 (q, 1H, J = 9 Hz), 10,76 (bs, 1H).
  • Beispiel M-3
  • 7,8-Difluor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin
  • Eine Lösung von 7,8-Difluor-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on (Beispiel L-1, 2,27 g, 11,3 mmol) in THF (100 ml) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (1,07 g, 28,2 mmol) unter N2-Atmosphäre umgesetzt und über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit 1,0 N HCl gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 2,2 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Beispiel N-3
  • 6,7-Difluor-3,4-dihydro-5-thia-2α-aza-acenaphthylen-1,2-dion
  • Eine Lösung von Chloralhydrat (2,22 g, 13,3 mmol) Natriumsulfat·10 H2O (86,0 g, 267 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (2,78 g, 40,1 mmol) in H2O (200 ml) wurde mit einem Gemisch von 7,8-Difluor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin (Beispiel M-3, 2,20 g, 13,4 mmol), 1,0 M wässriger HCl (13,4 ml) und Methanol (5,0 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit konzentrierter H2SO4 (20 ml) umgesetzt und 30 min auf 50°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit H2O gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 2,05 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Beispiel O-3
  • 5-Benzyloxy-8,9-difluor-2,3-dihydro-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-4,6-dion
  • 6,7-Difluor-3,4-dihydro-5-thia-2a-aza-acenaphthylen-1,2-dion (Beispiel N-3, 2,05 g) wurde in Methanol (150 ml) gelöst, mit einer 1,0 M wässrigen Lösung von NaOH (36 ml) umgesetzt, auf 0°C gekühlt und mit 30% H2O2 (2,8 ml, 34 mmol) umgesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 h gerührt und dann mit einem Überschuss von Na2S2O3 gequencht und nach Ansäuern mit einer 1,0 N HCl-Lösung 20 min gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und mit 1,0 N wässriger NaOH extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt, mit konzentrierter HCl angesäuert und das Gemisch wurde mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (1,7 g) wurde dann in THF (40 ml) gelöst und mit Carbonyldiimidazol (1,49 g, 9,19 mmol) umgesetzt. Das Gemisch wurde 4 h auf 60°C (N2-Atmosphäre) erhitzt und anschließend gekühlt und mit O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (2,93 g, 18,4 mmol) und Triethylamin (2,56 ml, 18,4 mmol) umgesetzt. Das Gemisch wurde dann über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und mit 0,5 N HCl verdünnt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in THF (100 ml) suspendiert und mit Carbonyldiimidazol umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Tage unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt, unter vermindertem Druck eingeengt, mit 1,0 N HCl verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Methanol verdünnt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der entstandene Feststoff wurde mit einem 1 : 1-Gemisch von Diethylether/Hexanen gewaschen, wobei 1,91 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR300 MHz, CDCl3) δ 3,20–3,40 (m, 2H, teilweise durch H2O verdeckt), 4,29–4,32 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,37–7,45 (m, 3H), 7,55–7,58 (m, 2H), 7,83 (t, 1H, J = 9 Hz).
  • Beispiel P-3
  • 5-Benzyloxy-8-fluor-9-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-4,6-dion
  • Eine Lösung von 5-Benzyloxy-8,9-difluor-2,3-dihydro-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-4,6-dion (Beispiel O-3, 0,150 g, 0,41 mmol) in DMF (3,0 ml) wurde mit Pyrrolidin (0,105 g, 1,23 mmol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,23 mmol) umgesetzt und dann über Nacht auf 50°C erhitzt. Das Gemisch wurde ge kühlt, mit H2O verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel, 1 : 1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, wobei 0,13 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel Q-3
  • [1-5-Benzyloxy-8-fluor-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-9-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 5-Benzyloxy-8,9-difluor-2,3-dihydro-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-4,6-dion (Beispiel O-3, 0,200 g, 0,55 mmol) in DMF (3,0 ml) wurde mit Pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,30 g, 1,66 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,75 mmol) umgesetzt und dann über Nacht auf 50 °C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit H2O verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel, 6 : 4 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, wobei 0,185 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel R-3
  • (1α,5α,6α)[3-(5-Benzyloxy-8-fluor-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-9-yl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 5-Benzyloxy-8,9-difluor-2,3-dihydro-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-4,6-dion (Beispiel O-3, 0,25 g, 0,69 mmol) in DMSO (3,0 ml) wurde mit 3-Aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,21 g, 1,04 mmol) und Triethylamin (0,21 ml, 5,0 mmol) umgesetzt und dann über Nacht auf 50°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit H2O und gesättigter wässriger LiCl-Lösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel, 1 : 1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, wobei 0,204 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel S-3
  • 2,3,5-Trifluor-4-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure-ethylester
  • Eine Lösung von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäure (5,0 g, 28,7 mmol) in Dichlormethan (20,0 ml) wurde mit Oxalylchlorid (7,5 ml, 86,1 mmol) und einem Tropfen DMF umgesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit einem Überschuss von trockenem Ethanol umgesetzt. Nach 10 min wurde H2O zugegeben und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (100 ml) aufgenommen und mit Triethylamin (21,0 ml, 150 mmol) und Pyrrolidin (3,2 ml, 37 mmol) umgesetzt. Die Reaktion wurde über Nacht laufen gelassen und das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 4,8 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Beispiel T-3
  • 2-Cyclopropylamino-3,5-difluor-4-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure
  • Eine Lösung von 2,3,5-Trifluor-4-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure-ethylester (Beispiel S-3, 2,4 g, 8,79 mmol) in DMSO (10 ml) wurde mit Cyclopropylamin (10 ml) umgesetzt und Gemisch wurde 2 Tage in einem verschlossenen Rohr auf 110°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit H2O verdünnt, mit Citronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde (2,7 g). Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) aufgenommen und mit Lithiumhydroxid (1,05 g, 44,0 mmol) in H2O (20 ml) und THF (20 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde 5 Tage gerührt und dann mit Citronensäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über einen Silicagelpropfen mit Chloroform filtriert, wobei 1,65 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel U-3
  • 3-tert-Butoxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine Lösung von 2-Cyclopropylamino-3,5-difluor-4-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure (Beispiel T-3, 1,65 g, 5,85 mmol) in DHF (20 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (1,2 g, 7,31 mmol) umgesetzt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Triethylamin (1,22 ml, 8,7 mmol) und O-tert-Butyl-hydroxylaminhydrochlorid (1,10 g, 8,77 mmol) umgesetzt und 4 h gerührt. Das Gemisch wurde mit H2O gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde in THF (15 ml) gelöst, mit Carbonyldiimidazol (2,44 g, 15,0 mmol) umgesetzt und in einem verschlossenen Rohr 5 Tage auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit H2O verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H2O gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 1 : 1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, wobei 0,52 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR 300 MHz, DMSO-d6) δ 0,62 (bs, 1H), 0,80 (bs, 1H), 0,98 (bs, 2H), 1,24 (s, 9H), 1,87 (bs, 4H), 3,16–3,19 (m, 1H), 3,59 (bs, 4H), 7,35 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 13 Hz).
  • Beispiel V-3
  • 2-Amino-N-benzyloxy-3,4,5,6-tetrafluor-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren für Beispiel A wurde 2-Amino-3,4,5,6-tetrafluorbenzoesäure (3,0 g, 14,4 mmol) mit Carbonyldiimidazol (2,8 g, 17,2 mmol), O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (3,44 g, 21,5 mmol) und Triethylamin (3,0 ml, 21,5 mmol) in THF (50 ml) umgesetzt, wobei 4,8 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel W-3
  • 3-Benzyloxy-5,6,7,8-tetrafluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine Lösung von 2-Amino-N-benzyloxy-3,4,5,6-tetrafluor-benzamid (Beispiel V-3, 1,72 g, 5,47 mmol) in 1,4-Dioxan (50 ml) wurde mit einer 20%igen Lösung von Phosgen (4,25 ml, 8,00 mmol) in Toluol umgesetzt und 18 h in einem verschlossenen Rohr auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und filtriert, wobei 0,95 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel X-3
  • 3-Benzyloxy-1-ethyl-5,6,8-trifluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine Lösung von 3-Benzyloxy-5,6,7,8-tetrafluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel W-3, 0,90 g, 2,7 mmol) in DMA (10 ml) wurde mit Pyrrolidin (0,55 ml, 6,6 mmol) umgesetzt und 3 h auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und mit H2O gequencht und mit Citronensäure angesäuert. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert, mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether/Hexan verrieben und der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet (0,87 g). Ein Teil des Feststoffs (0,500 g, 1,28 mmol) wurde in DMF gelöst und mit Ethyliodid (1,0 ml, 12,77 mmol) und Natriumhydrid (0,060 g, 1,5 mmol) umgesetzt. Das Gemisch wurde 16 h gerührt. Das Gemisch wurde mit H2O gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und filtriert, wobei 0,25 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR 300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,83– 1,90 (bm, 4H), 3,66 (bs, 4H), 4,00–4,10 (bm, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,38–7,41 (m, 3H), 7,53–7,56 (m, 2H).
  • Beispiel Y-3
  • 2-Amino-N-allyloxy-4,5-difluor-benzamid
  • Carbonyldiimidazol (3,37 g, 20 mmol) wurde zu einer Suspension von 4,5-Difluoranthranilsäure (3,0 g, 17 mmol) in 80 ml THF gegeben und das Gemisch wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und O-Allylhydroxylaminhydrochlorid (1,89 g, 17 mmol) und Triethylamin (2,8 ml, 20 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 17 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt und durch Säulenchromatographie (Silicagel, CHCl3/MeOH, 98 : 2) gereinigt, wobei 2,08 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel Z-3
  • 3-Allyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Phosgen wurde als 12,5%ige Lösung in Toluol (9,4 ml, 12 mmol) zu einer Lösung von 2-Amino-N-allyloxy-4,5-difluorbenzamid (Beispiel Y-3, 2,08 g, 9,1 mmol) in 75 ml Dioxan gegeben. Die Lösung wurde 20 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann in 200 ml Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 2,18 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 220–221°C.
  • Beispiel A-4
  • 3-Allyloxy-1-benzyl-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine Lösung von 3-Allyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel Z-3, 0,7 g, 2,8 mmol) in 20 ml DMF wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,12 g, 3,0 mmol) in 15 ml DMF gegeben und 30 min gerührt. Benzylbromid (0,65 ml, 5,5 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 ml Wasser gequencht und zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 1,04 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 130–132°C.
  • Beispiel B-4
  • 3-Allyloxy-1-benzyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-y1-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Pyrrolidin (0,04 ml, 0,52 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Allyloxy-1-benzyl-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel A-4, 0,15 g, 0,4 mmol) und Triethylamin (0,12 ml, 0,9 mmol) in 15 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 17 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,15 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 148–150°C.
  • Beispiel C-4
  • 1-(3-Allyloxy-1-benzyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • N-Boc-3-Aminopyrrolidin (0,12 g, 0,65 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Allyloxy-1-benzyl-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel A-4, 0,15 g, 0,4 mmol) und Triethylamin (0,12 ml, 0,9 mmol) in 15 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 17 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,24 g der Titelverbindung als Glas erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ 7,62 (d 1H), 7,26 (m, 5H), 6,15 (m, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,31 (dd, 2H), 5,22 (bs, 2H), 4,70 (d, 2H), 4,60 (bs, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,60–3,18 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
  • Beispiel D-4
  • 3-Benzyloxy-1-(2-fluorethyl)-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine Lösung von 3-Benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel B, 1,0 g, 3,2 mmol) in 20 ml DMF wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,16 g, 3,9 mmol) in 20 ml DMF gegeben und 30 min gerührt. 2-Fluorethylioded (1,1 g, 6,4 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 ml Wasser gequencht und zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,73 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 145–147°C.
  • Beispiel E-4
  • 3-Benzyloxy-1-(2-fluorethyl)-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Pyrrolidin (0,04 ml, 0,52 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-(2-fluorethyl)-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel D-4, 0,15 g, 0,42 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol) in 20 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 17 h unter Rückflusskühlung erwärmt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,14 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel F-4
  • 1-(3-Benzyloxy-1-(2-fluorethyl)-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • N-Boc-3-Aminopyrrolidin (0,09 g, 0,65 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-(2-fluorethyl)-6,7-difluor-1H- chinazolin-2,4-dion (Beispiel D-4, 0,15 g, 0,4 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol) in 20 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 41 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,20 g der Titelverbindung als Glas erhalten wurden.
  • Beispiel G-4
  • 3-Benzyloxy-1-(2-fluorethyl)-6-fluor-7-(ethyl-pyrrolidin-3-ylmethyl-amin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Ethyl-pyrrolidin-3-ylmethyl-amin (0,06 g, 0,51 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-(2-fluorethyl)-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel D-4, 0,15 g, 0,42 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,2 mmol) in 20 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 17 h unter Rückflusskühlung erwärmt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,21 g Feststoff erhalten wurden, der durch Säulenchromatographie (Silicagel, CHCl3/MeOH, 80 : 20) gereinigt wurde, wobei 0,13 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel H-4
  • 2-(2,4-Difluoranilino)-4,5-difluorbenzoesäure
  • Lithiumdiisopropylamid wurde bei –5°C durch Vereinigen von Diisopropylamin (7,2 ml, 51 mmol) und n-Butyllithium (33 ml, 53 mmol) in 150 ml trockenem THF erzeugt. Nach 30 min wurde die Lösung auf –78°C gekühlt und 2,4-Difluoranilin (3,46 ml, 34 mmol) wurde zugegeben und 2 h gerührt. 2,4,5-Trifluorbenzoesäure (3,0 g, 17 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde sich während 17 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Eine gesättigte Lösung von HCl/Dioxan (10 ml) wurde zugegeben und nach 1 h wurde das Gemisch zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform erneut gelöst und mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingeengt, wobei 4,54 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR CDCl3) δ 8,95 (bs, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,48 (m, 1H).
  • Beispiel I-4
  • N-Benzyloxy-2-(2,4-difluoranilino)-4,5-difluor-benzamid
  • Carbonyldiimidazol (3,1 ml, 19,1 mmol) wurde zu einer Suspension von 2-(2,4-Difluoranilino)-4,5-difluorbenzoesäure (Beispiel H-4, 4,54 g, 15,9 mmol) in 120 ml THF gegeben und das Gemisch wurde 24 h bei 25°C gerührt. O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (2,54 ml, 15,9 mmol) und Triethylamin (2,66 ml, 19,1 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 5,66 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Beispiel J-4
  • 3-Benzyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion
  • N-Benzyloxy-2-(2,4-difluoranilino)-4,5-difluor-benzamid (Beispiel I-4, 5,66 g, 15 mmol) und Carbonyldiimidazol (2,83 g, 17 mmol) wurden in 300 ml THF vereinigt und 30 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, eingeengt und erneut in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung ge waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 4,25 g eines Feststoffs erhalten wurden, der durch Säulenchromatographie (Silicagel, CHCl3/MeOH, 98 : 2) gereinigt wurde, wobei 2,0 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel K-4
  • 3-Benzyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Pyrrolidin (0,04 ml, 0,52 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel J-4, 0,20 g, 0,45 mmol) und Triethylamin (0,34 ml, 2,4 mmol) in 20 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 6 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N HCl, gesättigter NaH-CO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,23 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 212– 214°C.
  • Beispiel L-4
  • 1-(3-Benzyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • N-Boc-3-Aminopyrrolidin (0,11 g, 0,57 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel J-4, 0,2 g, 0,43 mmol) und Triethylamin (0,34 ml, 2,4 mmol) in 20 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 41 h unter Rückflusskühlung erwärmt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N HCl, gesättigter NaH-CO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsul fat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,27 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel M-4
  • 3-Benzyloxy-6,7-difluor-1-cyclopropylmethyl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine Lösung von 3-Benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel B, 1,22 g, 4 mmol) in 25 ml DMF wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,19 g, 4,8 mmol) in 20 ml DMF gegeben und 30 min gerührt. Brommethylcyclopropan (0,6 ml, 6,0 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 ml Wasser gequencht und zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 1,10 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 121–123°C.
  • Beispiel N-4
  • 3-Benzyloxy-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Pyrrolidin (0,04 ml, 0,52 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel Q-2, 0,17 g, 0,42 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol) in 20 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 17 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,15 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel O-4
  • 3-Benzyloxy-1-butyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Pyrrolidin (0,04 ml, 0,52 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-butyl-7-chlor-6-fluor-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel O-2, 0,16 g, 0,42 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol) in 20 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 17 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N HCl, gesättigter NaH-CO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,14 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel P-4
  • 3-Benzyloxy-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1-(4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel N-4 wurden Pyrrolidin (0,04 ml, 0,52 mmol), 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel U-2, 0,19 g, 0,42 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol) in 20 ml Acetonitril vereinigt, wobei 0,18 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 231–233°C.
  • Beispiel Q-4
  • 3-Benzyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel N-4 wurden Pyrrolidin (0,04 ml, 0,52 mmol) 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel S-2, 0,18 g, 0,42 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol) in 20 ml Acetonitril ver einigt, wobei 0,15 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 183–185°C.
  • Beispiel R-4
  • 3-Benzyloxy-6-fluor-1-(4-methylphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel N-4 wurden Pyrrolidin (0,04 ml, 0,52 mmol), 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel T-2, 0,17 g, 0,42 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol) in 20 ml Acetonitril vereinigt, wobei 0,17 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 192– 194°C.
  • Beispiel S-4
  • 3-Benzyloxy-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel N-4 wurden Pyrrolidin (0,04 ml, 0,52 mmol), 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel V-2, 0,19 g, 0,42 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol) in 20 ml Acetonitril vereinigt, wobei 0,16 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp > 250°C.
  • Beispiel T-4
  • 3-Benzyloxy-6-fluor-1-(2-fluorphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel N-4 wurden Pyrrolidin (0,04 ml, 0,52 mmol), 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-(1,2,4-fluorphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel R-2, 0,15 g, 0,42 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol) in 20 ml Acetonitril vereinigt, wobei 0,16 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 221–222°C.
  • Beispiel U-4
  • 3-Benzyloxy-6-fluor-1-(4-methoxyphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel N-4 wurden Pyrrolidin (0,04 ml, 0,52 mmol), 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel W-2, 0,17 g, 0,42 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol) in 20 ml Acetonitril vereinigt, wobei 0,17 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 186–188°C.
  • Beispiel V-4
  • 3-Benzyloxy-1-cyclopropylmethyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel N-4 wurden Pyrrolidin (0,04 ml, 0,52 mmol), 3-Benzyloxy-6,7-difluor-1-methylcyclopropyl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel M-4, 0,15 g, 0,42 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol) in 20 ml Acetonitril vereinigt, wobei 0,16 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 198–200°C.
  • Beispiel W-4
  • 1-(3-Benzyloxy-1-cyclopropylmethyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel N-4 wurden Boc-3-Aminopyrrolidin (0,09 g, 0,52 mmol), 3-Benzyloxy-6,7-difluor-1-methylcyclopropyl-1H-chinazolin-2,4-dion (Bei spiel M-4, 0,15 g, 0,42 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol) in 20 ml Acetonitril vereinigt, wobei 0,17 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel X-4
  • 1-(3-Benzyloxy-1-(4-fluorphenyl)-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel N-4 wurden Boc-3-Aminopyrrolidin (0,09 g, 0,52 mmol), 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel Q-2, 0,17 g, 0,42 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol) in 20 ml Acetonitril vereinigt, wobei 0,26 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 128–130°C.
  • Beispiel Y-4
  • (1α,5α,6α)[3-(3-Benzyloxy-1-(4-fluorphenyl)-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel N-4 wurden 3-Aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,01 g, 0,52 mmol), 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel Q-2, 0,17 g, 0,42 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol) in 20 ml Acetonitril vereinigt, wobei 0,25 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 244–245°C.
  • Beispiel 1
  • 1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Fünf Prozent Pd/BaSO4 (60 mg) wurde zu einer Lösung von 3- Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-pyrrolidinyl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel E, 0,21 g, 0,55 mmol) in 16 ml THF gegeben. Das Gemisch wurde unter 50 psi Wasserstoff 31 h geschüttelt, abfiltriert und eingeengt, wobei 0,16 g eines Feststoffs erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde in 1 N Natriumhydroxid gelöst und mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumhydroxid rückextrahiert und die vereinigten basischen Extrakte wurden auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 0,11 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 170–171°C.
  • Beispiel 2
  • 1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Fünf Prozent Pd/BaSO4 (110 mg) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel H, 0,14 g, 0,33 mmol) in 50 ml THF gegeben. Das Gemisch wurde unter 50 psi Wasserstoff 60 h geschüttelt, abfiltriert und eingeengt, wobei 0,1 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 132– 134°C.
  • Beispiel 3
  • 1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Fünf Prozent Pd/BaSO4 (50 mg) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-morpholino-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel G, 0,23 g, 0,58 mmol) in 70 ml THF und 5 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde unter 50 psi Wasserstoff 16 h geschüttelt, abfiltriert und eingeengt, wobei 0,17 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 162–163°C.
  • Beispiel 4
  • 1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-piperidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Piperidin (0,025 ml, 0,22 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-Ethyl-6,7-difluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel D, 0,05 g, 0,2 mmol) und Triethylamin (0,06 ml, 0,4 mmol) in 20 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 23 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chlorform gelöst, mit 1 N HCl, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,03 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 173–175°C.
  • Beispiel 5
  • 1-(1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl-methyl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • N-Boc-3-Aminomethylpyrrolidin (0,2 ml, 1,0 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-Ethyl-6,7-difluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel D, 0,2 g, 0,8 mmol) und Triethylamin (0,23 ml, 1,7 mmol) in 20 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 23 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N HCl, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,34 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 121–124°C.
  • Beispiel 6
  • 7-(3-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl)-1-ethyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid
  • Chlorwasserstoffgas wurde in eine Lösung von 1-(1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl-methyl]-carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 5, 0,24 g, 0,57 mmol) in 20 ml Methylenchlorid 10 min bei 0°C perlen gelassen. Die Lösung wurde zu einer Suspension und diese wurde 24 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und getrocknet, wobei 0,17 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 228–231°C.
  • Beispiel 7
  • 1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-piperazin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Piperidin (0,06 ml, 0,74 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-Ethyl-6,7-difluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel D, 0,15 g, 0,6 mmol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol) in 20 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 23 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und filtriert, wobei 0,17 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 206–208°C.
  • Beispiel 8
  • 1-(1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl-methyl-3-yl-methyl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • N-Boc-3-methyl-3-aminomethylpyrrolidin (0,16 g, 0,74 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-Ethyl-6,7-difluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel D, 0,15 g, 0,6 mmol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol) in 20 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 23 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N HCl, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,15 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
    NMR (CDCl3) δ 8,28 (bs, 1H), 7,64 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,30 (t, 3H).
  • Beispiel 9
  • 7-(3-Aminomethyl-3-methyl-pyrrolidin-1-1)-1-ethyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid
  • Chlorwasserstoffgas wurde in eine Lösung von 1-(1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-methyl-3-yl-methyl]-carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 8, 0,13 g, 0,29 mmol) in 20 ml Methylenchlorid 10 min bei 0°C perlen gelassen. Das Gemisch wurde eingeengt, wobei 0,08 g der Titelverbindung als Schaum erhalten wurden. Fp 209–211°C.
  • Beispiel 10
  • 6-Fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Zwanzig Prozent-Pd/C (50 mg) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-6-fluor-7-pyrrolidinyl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel I, 0,21 g, 0,6 mmol) in 100 ml THF und 100 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde unter 50 psi Wasserstoff 4,5 h geschüttelt, abfiltriert und eingeengt, wobei 0,18 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp > 250°C.
  • Beispiel 11
  • 1-(6-Fluor-3-hydroxy-1H-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butyl-ester
  • Zwanzig Prozent-Pd/C (50 mg) wurde zu einer Lösung von 1-(3-Benzyloxy-6-fluor-1H-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl1)-pyrrolidin-3-yl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J, 0,22 g, 0,47 mmol) in 25 ml THF und 25 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde unter 50 psi Wasserstoff 1,5 h geschüttelt, abfiltriert und eingeengt, wobei 0,15 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel 12
  • 6-Fluor-3-hydroxy-1-methyl-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Pyrrolidin (0,07 ml, 0,8 mmol) wurde zu einer Lösung von 6,7-Difluor-3-hydroxy-1-methyl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel L, 0,15 g, 0,66 mmol) und Triethylamin (1,2 ml, 8,6 mmol) in 30 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 18 h unter Rückflusskühlung erwärmt, gekühlt und filtriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Chloroform verrieben, filtriert und getrocknet, wobei 0,07 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp > 250°C.
  • Beispiel 13
  • 7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-6-fluor-3-hydroxy-1-methyl-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid
  • N-Boc-3-Aminopyrrolidin (0,35 g, 1,9 mmol) wurde zu einer Lösung von 6,7-Difluor-3-hydroxy-1-methyl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel L, 0,2 g, 0,88 mmol) und Triethylamin (1,7 ml, 12,1 mmol) in 30 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde 90 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N HCl, Wasser, Kochsalzlösung gewa schen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, wobei 0,39 g eines Feststoff erhalten wurden. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol 9 : 1) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, wobei 0,14 g eines Feststoffs von Fp 164– 166°C erhalten wurden. Der Feststoff wurde in 20 ml Methylenchlorid erneut gelöst und gasformiges HCl wurde 10 min bei 0°C hindurchperlen gelassen. Die Lösung wurde zu einer Suspension und diese wurde 24 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,1 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 220– 222°C.
  • Allgemeines Verfahren 6. Zwei Verfahren zum Entschützen von 1-(substituiertes Phenyl)-3-benzyloxy-7-aminonukleophil-1H-chinazolin-2,4,dionen
  • Verfahren A. Zehn Prozent-Pd/C (33 Gew.-%) wurde zu einer Lösung des 1-(substituiertes Phenyl)-3-benzyloxy-7-aminonukleophil-1H-chinazolin-2,4-dion in 25 ml THF und 25 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck 1,5 h gerührt und abfiltriert. Der Katalysator wurde mit 200 ml Methanol gespült und die vereinigten organischen Franktionen wurden eingeengt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wurde.
  • Verfahren B. Eine 1 M TFA-Lösung von B(TFA)3 (3 Äquivalente) wurde zu einer Lösung des 1-(substituiertes Phenyl)-3-benzyloxy-7-aminonukleophil-1H-chinazolin-2,4-dion (1 Äquivalent) in 10 ml TFA bei 0°C unter Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 10 min unter Stickstoff bei 0°C gerührt, das Kühlbad wurde danach entfernt und das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösemittel wurden entfernt und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Die entstandene Lösung wurde 10 min unter Rückfluss kühlung erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Dieses Verfahren mit Methanol wurde zweimal wiederholt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wurde.
  • Beispiel 14
  • 1-(4-Hydroxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6B ergab die Reaktion einer 1 M TFA-Lösung von B(TFA)3 (0,5 ml, 0,44 mmol) mit 1-(4-Hydroxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel K-1, 0,05 g, 0,11 mmol) 0,038 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 264–268°C (Zersetzung).
  • Beispiel 15
  • 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6A ergab die Reaktion von 10%-Pd/C (0,027 g) mit 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel L-1, 0,08 g, 0,18 mmol) 0,05 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 183–185°C.
  • Beispiel 16
  • 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6B ergab die Reaktion einer 1 M TFA-Lösung von B(TFA)3 (0,63 ml, 0,63 mmol) mit 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel M-1, 0,1 g, 0,21 mmol) 0,08 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 153–154°C (Zersetzung).
  • Beispiel 17
  • 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6A ergab die Reaktion von 10%-Pd/C (0,075 g) mit 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel N-1, 0,225 g, 0,4 mmol) 0,182 g von 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion.
  • Dieses Material wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und ein Strom von gasförmigem HCl wurde 10 min bei 0°C hindurchperlen gelassen. Das Gemisch wurde weitere 24 h gerührt und danach eingeengt, wobei 0,131 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 197–198°C (Zersetzung).
  • Beispiel 18
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6A ergab die Reaktion von 10%-Pd/C (0,03 g) mit 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-y1-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel O-1, 0,09 g, 0,195 mmol) 0,086 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 224–226°C.
  • Beispiel 19
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6A ergab die Reaktion von 10%-Pd/C (0,057 g) mit 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel P-1, 0,17 g, 0,35 mmol) 0,13 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 195–196°C.
  • Beispiel 20
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6A ergab die Reaktion von 10%-Pd/C (0,074 g) mit 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel Q-1, 0,222 g, 0,38 mmol) 0,185 g von 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion als Feststoff.
  • Dieses Material wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und ein Strom von gasförmigem HCl wurde 10 min bei 0°C hindurchperlen gelassen. Das Gemisch wurde weitere 24 h gerührt und danach eingeengt, wobei 0,136 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 209–210°C (Zersetzung).
  • Beispiel 21
  • 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen, Verfahrens 6A ergab die Reaktion von 10%-Pd/C (0,06 g) mit 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel R-1, 0,12 g, 0,23 mmol) 0,085 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 197–199 °C.
  • Beispiel 22
  • 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6B ergab die Reaktion einer 1 M TFA-Lösung von B(TFA)3 (1,0 ml, 1,0 mmol) mit 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel S-1, 0,19 g, 0,37 mmol) 0,06 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 229–231°C.
  • Beispiel 23
  • 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6A ergab die Reaktion von 10%-Pd/C (0,04 g) mit 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel T-1, 0,12 g, 0,26 mmol) 0,09 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 216–218°C.
  • Beispiel 24
  • 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6A ergab die Reaktion von 10%-Pd/C (0,04 g) mit 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel U-1, 0,12 g, 0,24 mmol) 0,08 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 158–160°C.
  • Beispiel 25
  • 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6A ergab die Reaktion von 10%-Pd/C (0,05 g) mit 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel V-1, 0,15 g, 0,26 mmol) 0,12 g von 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion als Feststoff.
  • Dieses Material wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und ein Strom von gasförmigem HCl wurde 10 min bei 0°C hindurchperlen gelassen. Das Gemisch wurde weitere 24 h gerührt und danach eingeengt, wobei 0,10 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 215–217°C (Zersetzung).
  • Beispiel 26
  • 1-(2-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6A ergab die Reaktion von 10%-Pd/C (0,03 g) mit 1-(2-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel W-1, 0,1 g, 0,22 mmol) 0,07 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 235–237°C.
  • Beispiel 27
  • 1-(2-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6A ergab die Reaktion von 10%-Pd/C (0,03 g) mit 1-(2-Fluorphenylamino)-6-fluor-3-benzyloxy-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel X-1, 0,09 g, 0,18 mmol) 0,07 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 160–162°C.
  • Beispiel 28
  • 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6A ergab die Reaktion von 10%-Pd/C (0,03 g) mit 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel Y-1, 0,1 g, 0,22 mmol) 0,09 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 239–241°C.
  • Beispiel 29
  • 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6A ergab die Reaktion von 10%-Pd/C (0,07 g) mit 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel Z-1, 0,209 g, 0,43 mmol) 0,11 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 176–178°C.
  • Beispiel 30
  • 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6B ergab die Reaktion einer 1 M TFA-Lösung von B(TFA)3 (1,3 ml, 1,3 mmol) mit 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonyl-amino-pyrrolidin-1-y1)-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel A-2, 0,231 g, 0,41 mmol) 0,11 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 214–216°C.
  • Beispiel 31
  • 1-(2,4,5-Trifluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 6B ergab die Reaktion einer 1 M TFA-Lösung von B(TFA)3 (0,6 ml, 0,6 mmol) mit 1-(2,4,5-Trifluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxy-carbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel B-2, 0,13 g, 0,2 mmol) 0,063 g der Titelverbindung als Feststoff. Fp 240–242°C (Zersetzung).
  • Beispiel 32
  • 1-Cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Eine Suspension von 3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel K-2, 60 g, 0,152 mmol) und 10%-Pd/C (30 mg) in MeOH (3 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre, die von einem Ballon geliefert wurde, 30 min gerührt. Filtration und Einengen des Filtrats ergaben einen festen Rückstand, der des weiteren mit 10% Dichlormethan/Hexan gewaschen wurde, wobei 40 g der Titelverbindung als Pulver eines Fp 238°C (Zersetzung) erhalten wurden.
  • Beispiel 33
  • 1-Cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion-hydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 ergaben die Reaktion von 3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel L-2, 65 g, 0,157 mmol), 10%-Pd/C (30 mg) in MeOH (3 ml) unter Wasserstoffatmosphäre und die anschließende Zugabe von wenigen Tropfen Acetylchlorid zum Reaktionsgemisch 45 mg der Titelverbindung als Pulver. Fp > 300°C (Zersetzung).
  • Beispiel 34
  • 1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 ergab die Hydrierung von 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel X-2, 110 mg, 0,286 mmol) und 10%-Pd/C (60 mg) in MeOH (2 ml) und Ethylacetat (3 ml) 55 mg der Titelverbindung als Feststoff. Fp 236–237°C (Zersetzung).
  • Beispiel 35
  • 1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 ergab die Hydrierung von 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel Y-2, 187 mg, 0,450 mmol) und 10%-Pd/C (35 mg) in MeOH (5 ml) 105 mg der Titelverbindung als Feststoff. Fp 219–229°C (Zersetzung).
  • Beispiel 36
  • 7-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-1-ethyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion-trifluoracetat
  • Zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-(3-(N-tert-butoxycarbonylamino)-pyrrolidin-1-yl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel Z-2, 230 mg, 0,46 mmol) in Trifluoressigsäure (TFA) (3 ml) wurde 1 M B(TFA)3 in TFA (1,4 ml, 1,4 mmol) bei 0°C gegeben und das Rühren wurde 30 min bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde in MeOH (3 ml) gelöst, 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt und zu 1 ml eingeengt. Ein weißes Pulver fiel aus, wenn die methanolische Lösung mit Dichlormethan (5 ml) verdünnt und in einem Eis-Wasserbad gekühlt wurde. Filtration und Trocknen unter Vakuum ergaben die Titelverbindung (150 mg, 77%) als Feststoff. Fp 258°C.
  • Beispiel 37
  • 1-Benzyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 ergab die Hydrierung von 3-Benzyloxy-1-benzyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel A-3, 110 mg, 0,247 mmol) und 10%-Pd/C (15 mg) in MeOH (2 ml) und Ethylacetat (3 ml) 67 mg der Titelverbindung als Feststoff. Fp 219–229°C.
  • Beispiel 38
  • 1-Cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine Lösung von 3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel F-3, 0,15 g, 0,38 mmol) in Trifluoressigsäure (TFA, 3,0 ml) wurde mit einer 1,0 M Lösung von Bortris(trifluoracetat) (1,5 ml, 1,5 mmol, Angew. Chem. Internat. Ed., 1973, 12: 1947) in TFA umgesetzt und 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann eingeengt und der Rückstand wurde in Methanol verdünnt und eingeengt. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde dann aus Diethylether/Hexanen verrieben und filtriert, wobei 0,073 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 248–250°C (Zersetzung).
  • Beispiel 39
  • 7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine Lösung von [1-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel G-3, 0,10 g, 0,22 mmol) in Trifluoressigsäure (TFA, 3,0 ml) wurde mit einer 1,0 M Lösung von Bortris(trifluoracetat) (1,1 ml, 1,1 mmol) in TFA umgesetzt und 3 h gerührt. Das Gemisch wurde dann eingeengt und der Rückstand wurde erneut in Methanol verdünnt und eingeengt. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde dann aus Diethylether verrieben und filtriert, wobei 0,075 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 244–245°C (Zersetzung).
  • Beispiel 40
  • 7-(3-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat
  • Eine Lösung von [1-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-ylmethyl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel H-3, 0,127 g, 0,24 mmol) in Trifluoressigsäure (TFA, 3,0 ml) wurde mit einer 1,0 M Lösung von Bortris(trifluoracetat) (1,5 ml, 1,5 mmol) in TFA umgesetzt und 3 h gerührt. Das Gemisch wurde dann eingeengt und der Rückstand wurde erneut in Methanol verdünnt und eingeengt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Der Rückstand wurde dann aus Diethylether verrieben und filtriert, wobei 0,095 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 146–148°C.
  • Beispiel 41
  • 7-(3-Amino-azetidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat
  • Eine Lösung von [1-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-azetidin-3-yl]carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel I-3, 0,13 g, 0,26 mmol) in Trifluoressigsäure (TFA, 3,0 ml) wurde mit einer 1,0 M Lösung von Bortris(trifluoracetat) (2,0 ml, 1,0 mmol) in TFA umgesetzt und 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann eingeengt und der Rückstand wurde erneut in Methanol verdünnt und eingeengt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Der Rückstand wurde dann aus Diethylether verrieben und filtriert, wobei 0,097 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 214–216°C (Zersetzung).
  • Beispiel 42
  • (1α,5α,6α)-7-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat
  • Eine Lösung von (1α,5α,6α)[3-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl]-carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel J-3, 0,19 g, 0,36 mmol) in Trifluoressigsäure (TFA, 4,0 ml) wurde mit einer 1,0 M Lösung von Bortris(trifluoracetat) (1,8 ml, 1,8 mmol) in TFA umgesetzt und 2 h gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Methanol gelöst und erneut eingeengt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Der Rückstand wurde dann aus Diethylether verrieben und filtriert, wobei 0,134 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 200–201°C (Zersetzung).
  • Beispiel 43
  • (4αS-cis)1-Cyclopropyl6-fluor-3-hydroxy-7-(octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat
  • Eine Lösung von (4aR-(4aα7aα)6-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel K-3, 0,215 g, 0,39 mmol) in Trifluoressigsäure (TFA, 4,0 ml) wurde mit einer 1,0 M Lösung von Bortris(trifluoracetat) (2,0 ml, 2,0 mmol) in TFA umgesetzt und 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann eingeengt und der Rückstand wurde erneut in Methanol verdünnt und eingeengt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Der Rückstand wurde dann aus Diethylether verrieben und filtriert, wobei 0,16 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 190–192°C (Zersetzung).
  • Beispiel 44
  • 8-Fluor-5-hydroxy-9-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-4,6-dion
  • Eine Lösung von 5-Benzyloxy-8-fluor-9-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-4,6-dion (Beispiel P-3, 0,120 g, 0,29 mmol) in Trifluoressigsäure (TFA, 3,0 ml) wurde mit einer 1,0 M Lösung von Bortris(trifluoracetat) (1,74 ml, 1,74 mmol) in TFA umgesetzt und 3 h gerührt. Das Gemisch wurde dann eingeengt und der Rückstand wurde erneut in Methanol verdünnt und eingeengt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Der Rückstand wurde dann aus Diethylether verrieben und filtriert, wobei 0,084 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 182–184°C.
  • Beispiel 45
  • 9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-4,6-dion-trifluoracetat
  • Eine Lösung von [1-(5-Benzyloxy-8-fluor-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-9-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel Q-3, 0,187 g, 0,353 mmol) in Trifluoressigsäure (TFA, 3,0 ml) wurde mit einer 1,0 M Lösung von Bortris(trifluoracetat) (2,12 ml, 2,12 mmol) in TFA umgesetzt und 3 h gerührt. Das Gemisch wurde dann eingeengt und der Rückstand wurde erneut in Methanol verdünnt und eingeengt. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde dann aus Diethyl ether verrieben und filtriert, wobei 0,154 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 232–234°C.
  • Beispiel 46
  • (1α,5α,6α)9-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-8-fluor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-4,6-dion-trifluoracetat
  • Eine Lösung von (1α,5α,6α)[3-(3-Benzyloxy-8-fluor-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-9-yl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl]-carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel R-3, 0,200 g, 0,38 mmol) in Trifluoressigsäure (TFA, 3,0 ml) wurde mit einer 1,0 M Lösung von Bortris(trifluoracetat) (1,92 ml, 1,92 mmol) in TFA umgesetzt und 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann eingeengt und der Rückstand wurde erneut in Methanol verdünnt und eingeengt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Der Rückstand wurde dann aus Diethylether verrieben und filtriert, wobei 0,17 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 185–187°C.
  • Beispiel 47
  • 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine Lösung von 3-tert-Butoxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel U-3, 0,52 g) in TFR (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann eingeengt und das Produkt wurde mit Diethylether verrieben (was dreimal wiederholt wurde). Der Feststoff wurde filtriert und mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei 0,35 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 228–230°C.
  • Beispiel 48
  • 1-Ethyl-5,6,8-trifluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Eine Lösung von 3-Benzyloxy-1-ethyl-5,6,8-trifluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel X-3, 0,15 g, 0,36 mmol) in Trifluoressigsäure (5,0 ml) wurde mit einer 1,0 M Lösung von Bortris(trifluoracetat) (1,8 ml, 1,8 mmol) in TFA umgesetzt und 1 h gerührt. Das Gemisch wurde dann eingeengt und der Rückstand wurde erneut in Methanol verdünnt und eingeengt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Der Rückstand wurde dann aus Diethylether verrieben und filtriert, wobei 0,11 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 223–225°C.
  • Beispiel 49
  • 1-Benzyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Phenylsilan (0,07 ml, 0,56 mmol) und Palladiumtetrakistriphenylphosphin (17 mg, 0,015 mmol) wurden zu einer Lösung von 3-Allyloxy-1-benzyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel B-4, 0,15 g, 0,4 mmol) in 10 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 17 h gerührt und filtriert, wobei 0,06 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 234–236°C.
  • Beispiel 50
  • 1-Benzyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Phenylsilan (0,09 ml, 0,71 mmol) und Palladiumtetrakistriphenylphosphin (21 mg, 0,019 mmol) wurden zu einer Lösung von 1-(3-Allyloxy-1-benzyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel C-4, 0,24 g, 0,4 mmol) in 3 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 17 h gerührt und filtriert, wobei 0,08 g eines Feststoffs erhalten wurden. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, CHCl3/MeOH, 80 : 20) gereinigt, wobei weitere 0,06 g erhalten wurden. Die Feststoffe wurden vereinigt, wobei 0,14 g 1-Benzyl-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester als Feststoff erhalten wurden. Das Material wurde in 20 ml Dichlormethan bei 0°C gelöst und ein HCl-Strom wurde 10 min hindurchperlen gelassen. Die Lösung wurde zu einer Suspension und diese wurde 24 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und getrocknet, wobei 0,08 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel 51
  • 1-(2-Fluorethyl)6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Zwanzig Prozent-Pd/C (25 mg) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-(2-fluorethyl)-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel E-4, 0,17 g, 0,4 mmol) in 50 ml THF gegeben, und dieses wurde unter 50 psi Wasserstoff 14,5 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt, wobei 0,16 g eines Feststoffs gebildet wurden, die mit Ether verrieben und getrocknet wurden, wobei 0,07 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 228–230 °C.
  • Beispiel 52
  • 1-(2-Fluorethyl)-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zwanzig Prozent-Pd/C (50 mg) wurde zu einer Lösung von 1-(3-Benzyloxy-1-(2-fluorethyl)-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel F-4, 0,20 g, 0,38 mmol) in 50 ml THF gegeben. Dieses wurde unter 50 psi Wasserstoff 6,3 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt, wobei 0,16 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 53
  • 1-(2-Fluorethyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(ethyl-pyrrolidin-3-ylmethyl-amin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Zwanzig Prozent-Pd/C (25 mg) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-(2-fluorethyl)-6-fluor-7-(ethyl-pyrrolidin-3-yl-methyl-amin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel G-4, 0,15 g, 0,33 mmol) in 16 ml THF gegeben. Dieses wurde unter 50 psi Wasserstoff 14,5 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt, und der gebildete Feststoff wurde mit Ether verrieben und getrocknet, wobei 0,07 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel 54
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Zwanzig Prozent-Pd/C (50 mg) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel K-4, 0,22 g, 0,5 mmol) in 40 ml THF gegeben und dieses wurde unter 50 psi Wasserstoff 16 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt, wobei 0,19 g eines Feststoffs erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde mit Ether verrieben und filtriert, wobei 0,08 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 232–234°C.
  • Beispiel 55
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid
  • Zwanzig Prozent-Pd/C (50 mg) wurde zu einer Lösung von 1-(3-Benzyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel L-4, 0,23 g, 0,4 mmol) in 16 ml THF gegeben, und dieses wurde unter 50 psi Wasserstoff 2,5 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt, wobei 0,22 g 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester erhalten wurden. Dieses Material wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit einem HCl-Gasstrom 10 min bei 0°C umgesetzt. Die Lösung wurde zu einer Suspension und diese wurde 17 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und getrocknet, wobei 0,12 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp > 250°C.
  • Beispiel 56
  • 6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Zwanzig Prozent-Pd/C (70 mg) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel N-4, 0,15 g, 0,33 mmol) in 25 ml THF gegeben, und dieses wurde unter 50 psi Wasserstoff 17,5 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt, wobei 0,13 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 172–174°C.
  • Beispiel 57
  • 1-Butyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Zwanzig Prozent-Pd/C (70 mg) wurde zu einer Lösung von 3- Benzyloxy-1-butyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel O-4, 0,13 g, 0,32 mmol) in 25 ml THF gegeben, und dieses wurde unter 50 psi Wasserstoff 17,5 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt, wobei 0,11 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 153–155°C.
  • Beispiel 58
  • 6-Fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1-(4-trifluormethylphenyl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 56 wurden 20 %-Pd/C (30 mg), 3-Benzyloxy-6-fluor-7-pyrrolidin-1-y1-1-(4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel P-4, 0,17 g, 0,34 mmol) in 50 ml THF vereinigt, wobei 0,14 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 203–205°C.
  • Beispiel 59
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 56 wurden 20 %-Pd/C (40 mg), 3-Benzyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel Q-4, 0,15 g, 0,33 mmol) in 50 ml THF vereinigt, wobei 0,06 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 189–191°C.
  • Beispiel 60
  • 6-Fluor-3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 56 wurden 20 %-Pd/C (20 mg), 3-Benzyloxy-6-fluor-1-(4-methylphenyl)-7- pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel R-4, 0,16 g, 0,33 mmol) in 25 ml THF vereinigt, wobei 0,11 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 228–230°C.
  • Beispiel 61
  • 6-Fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1-(3-trifluormethylphenyl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 56 wurden 20 %-Pd/C (25 mg), 3-Benzyloxy-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel S-4, 0,17 g, 0,34 mmol) in 25 ml THF vereinigt, wobei 0,08 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 136–138°C.
  • Beispiel 62
  • 1-(2-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 56 wurden 20 %-Pd/C (25 mg), 3-Benzyloxy-1-(2-fluorphenyl)-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel T-4, 0,14 g, 0,31 mmol) in 25 ml THF vereinigt, wobei 0,13 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp > 250°C.
  • Beispiel 63
  • 6-Fluor-3-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 56 wurden 20 %-Pd/C (20 mg), 3-Benzyloxy-6-fluor-1-(4-methoxyphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Beispiel U-4, 0,16 g, 0,34 mmol) in 15 ml THF vereinigt, wobei 0,11 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel 64
  • 1-Cyclopropylmethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 56 wurden 20 %-Pd/C (25 mg), 3-Benzyloxy-1-cyclopropylmethyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion (Beispiel V-4, 0,16 g, 0,39 mmol) in 25 ml THF vereinigt, wobei 0,06 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 211–213°C.
  • Beispiel 65
  • 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion-hydrochlorid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 55 wurden 20%-Pd/C (30 mg) und 1-(3-Benzyloxy-1-(4-fluorphenyl)-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel X-4, 0,26 g, 0,42 mmol) in 12 ml THF vereinigt, wobei 0,19 g 1-[(4-Fluorphenyl)-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-carbaminsäure-tert-butylester erhalten wurden. Dieser wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit HCl-Gas behandelt, wobei 0,14 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Fp 235–238 °C.
  • Beispiel 66
  • (1α,5α,6α)[3-(1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 56 wurden 20 %-Pd/C (30 mg), (1α,5α,6α)[3-(3-Benzyloxy-1-(4- fluorphenyl)-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl]-carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel Y-4, 0,19 g, 0,33 mmol) in 25 ml THF vereinigt, wobei 0,19 g der Titelverbindung als Schaum erhalten wurden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden bewertet, um deren gewünschte antibakterielle Aktivitäten und die Hemmung von Bakterienenzymen und umgekehrt die unerwünschte Zellcytotoxizität zu belegen.
  • Antibakterieller Test: Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden gegen ein Sortiment gramnegativer und grampositiver Organismen unter Verwendung von Standardmikrotitrationsverfahren getestet (Cohen et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1985, 28: 766, Heifetz et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1974, 6: 124). Die Ergebnisse der Bewertung sind in Tabelle 1 angegeben.
  • TABELLE 1. Antibakterielle Aktivität
    Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • DNA-Gyrase-Test: Die Wirkungen von Testsubstanzen auf die Aktivität von DNA-Gyrase wurden durch den überspiralisierungshemmtest unter Reaktionsbedingungen, die vom Lieferanten des Enzyms (Lucent, Ltd., Leicester, UK) empfohlen wurden, wie folgt bestimmt. Die Reaktionen wurden in Puffer G (35 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,5), 24 mM KCl, 4 mM MgCl2, 2 mM DDT, 1,8 mM Spermidin, 1 mM ATP, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin) durchgeführt. 0,25 mg von entspanntem Plasmid pBR322 (Lucent, Ltd., Leicester, UK) wurden mit 1 U E. coli-Gyrase (Lucent, Ltd., Leicester, UK) in Abwesenheit oder Anwesenheit von Arzneimitteln 30 min bei 37°C umgesetzt. Die Reaktionen wurden durch die Zugabe von SDS und Proteinase K mit jeweiligen Endkonzentrationen von 1% und 0,5 mg/ml gestoppt. Nach weiteren 30 min bei 37°C wurde 1/10 des Volumens 10 X Beladungspuffer (0,3% Bromphenolblau, 16% Ficoll, 10 mM Na2HPO4) zugesetzt und die Reaktionsgemische wurden auf Agarosegele geladen und wie im vorhergehenden für Interkalationstests beschrieben einer Elektrophorese unterzogen. Die Konzentration eines Arzneimittels, das 50 der Überspiralisierungsaktivität. von DNA-Gyrase hemmt, ist als IC50-Wert angegeben und in Tabelle 2 aufgezeichnet.
  • TABELLE 2. Hemmaktivitäten gegenüber DNA-Gyrase und Topoisomerase IV
    Figure 01270001
  • Topoisomerase-IV-Test: Topoisomerase-IV wurde aus überexprimierenden Stämmen von E. coli gereinigt und die Verbindungen wurden gemäß Literaturbedingungen (Journal of Biological Chemistry, 1993, 268 (32): 24481) getestet. Der k-DNA-Entkettungstest wurde verwendet. Kurz gesagt wurden die Reaktionen in Puffer R (40 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,5), 6 mM MgCl2, 10 mM DTT, 100 mM Kaliumglutamat, 40 μM ATP, 50 μg/ml Rinderserumalbumin, 10 mM NaCl) durchgeführt. 2/10 Mikrogramm von Kinetoplasten-DNA (k-DNA, TopoGen, Columbus, Ohio) wurden mit 5 ng Topoisomerase IV von E. coli in Anwesenheit oder Abwesenheit von Testverbindungen 10 min bei 37 °C inkubiert. Anschließend wurde 1/10 des Volumens 10 X Gelbeladungspuffer (0,3% Bromphenolblau, 16% Ficoll, 10 mM Na2HPO4) zugegeben, und die Proben wurden auf horizontale 0,8% Agarosegele, die mit TBE-Puffer hergestellt waren und 0,5 μg/ml Ethidiumbromid enthielten, geladen. Die Elektro phorese wurde mit 70 V 2–4 h durchgeführt. Die Gele wurden dann durch Einwirken von UV-Licht geprüft. Die Konzentration eines Arzneimittels, die 50% der Entkettungsaktivität von Topoisomerase IV hemmt, ist als IC50-Wert angegeben und in Tabelle 2 aufgezeichnet.
  • Säugetierzellencytotoxizität: Die Verbindungen wurden auch im Säugetierzellencytotoxizitätstest gemäß den Verfahren von Suto et al. (J. Med. Chem., 1992, 35: 4745) und Ciaravino et al., (Mutation res., 1993, 298: 227) bewertet. Die Cytotoxizität wurde bei Chinese Hamster V79-Zellen bestimmt. Die Zellen wurden über Nacht wachsen gelassen und 3 h bei 37°C mit Arzneimittel behandelt, und danach wurde das die Verbindung enthaltende Medium durch frisches Medium ersetzt. Die Zellen wurden dann 5 Tage inkubiert und auf Koloniebildung überprüft. Die Konzentration des Arzneimittels, das eine Koloniebildung um 50% hemmte, ist als der IC50-Wert angegeben und in Tabelle 3 aufgezeichnet.
  • TABELLE 3. Cytotoxizität gegenüber Säugetierzellen
    Figure 01280001
  • Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen chinolonnachahmenden Mittel zeigen gramnegative und grampositive Wirksamkeit. Die Verbindungen zeigen auch eine Hemmung von Bakterien-DNA-Gyrase/DNA-Top-IV.
  • Schließlich sind die Verbindungen gegenüber Säugetierzellen nicht stark cytotoxisch, was Selektivität gegenüber Bakterien anzeigt.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01290001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: R1 H, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffen, einen Heterocyclus von 4–6 Atomen mit 1–2 Heteroatomen, der ausgewählt ist aus 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 3-, 4- oder 5-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 1- oder 2-Piperazinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, 2-, 3- oder 4-Thiomorpholinyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2-, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 4-, 5- oder 6-Tetrahydropyrimidinyl, 2-Dioxolinyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolidinyl, einschließlich der obigen Heterocyclen, die zu SO- oder SO2-Gruppen oxidierten Schwefel enthalten, oder eine Phenylgruppe, die jeweils optional substituiert sind mit R, F, Cl, OR oder N(R)2, worin R H, ein gerades oder verzweigtes Alkyl von 1–6 Atomen mit 0–1 Graden der Nichtsättigung, ein Ring von 3–6 Atomen mit 0–2 Heteroatomen oder eine Phenylgruppe, die jeweils mit F, Cl, CN, NO2, OH, NH2 substituiert sein können, wobei zwei R-Reste auch einen 3- bis 7-gliedrigen Ring mit dem Atom, an das sie gebunden sind, bilden können, wobei der Ring 0–1 Heteroatome aufweisen kann, ist, bedeutet; R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, NO2, CN, CF3, (C(R)2)nOR, (C(R)2)nCO2R, (C(R)2)nCON(R)2, (C(R)2)nN(R)2, (C(R)2)nNRCOR, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffen, das 0–1 Grade der Nichtsättigung enthält, ein Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffen, die jeweils optional substituiert sind mit F, Cl, OR oder N(R)2, worin R wie im vorhergehenden definiert ist, bedeuten; R1 und R8 einen Ring mit 6–7 Atomen mit 1–2 Heteroatomen bilden können, wobei der Ring mit einem oder mehreren Resten R substituiert sein kann, wobei R wie oben definiert ist; R7 ausgewählt ist aus
    Figure 01300001
    Figure 01310001
    worin primäre und sekundäre Amine mit C1-C6-Alkyl-substituenten substituiert sein können, n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; und X und Y jeweils unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff sein können, wobei selbstverständlich ist, dass, wenn X oder Y Stickstoff ist, kein Substituent R6 oder R8 gebunden ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, tert-Butyl, 2-Fluorcyclopropyl, 1- oder 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, CH=CH2, 4-Fluorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl bedeutet; R H, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–6 Atomen, einen Ring von 3–6 Atomen mit 0–2 Heteroatomen oder eine Phenylgruppe, die jeweils mit F, Cl, OH, NH2 substituiert sein können, bedeutet; wobei alternativ zwei Reste R einen 3- bis 7-gliedrigen Ring mit 0–2 zusätzlichen Heteroatomen bilden können; R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl. Br, NO2, CN, CF3, CH=CH2, (C(R)2)nOR, (C(R)2)nCO2R, (C(R)2)nCON(R)2, (C(R)2)nN(R)2, (C(R)2)nNRCOR, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffen, ein Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffen, wobei das Alkyl oder Cycloalkyl optional substituiert ist mit F, Cl, OR oder N(R)2, bedeuten; n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; und X und Y jeweils unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin: beliebige der benachbarten Gruppen R5-R8 zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring mit 0–2 Heteroatomen bilden können und diese Ringe mit einer der für R7 beschriebenen Gruppen substituiert sein können; n 0 bis 3 ist; R H, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffen, einen Ring von 3–6 Atomen mit 0–2 Heteroatomen oder ein Phenyl, die jeweils optional substituiert sein können mit F, Cl, OH, CN, NO2 oder NH2, bedeutet; und X und Y unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 Ethyl, Cyclopropyl, 2-Fluorcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, tert-Butyl oder Phenyl, optional substituiert mit F, Cl, OR oder N(R)2, bedeutet; R H, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl oder Phenyl bedeutet; R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, CH3, NH2, CH=CH2, NO2 und OCH3; X ein Kohlenstoff oder Stickstoff ist und Y ein Kohlenstoff ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 Ethyl, Cyclopropyl, tert-Butyl oder Phenyl, optional substituiert mit F, Cl, OR, oder NR2, bedeutet; R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, CH3, NH2, NO2 und OCH3; R H, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–6 Atomen, das mit F, Cl, OH, NH2 substituiert sein kann, bedeutet; wobei alternativ zwei Reste R einen 3- bis 7-gliedrigen Ring mit 0–2 zusätzlichen Heteroatomen bilden können; X Kohlenstoff oder Stickstoff ist; und Y Kohlenstoff ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, tert-Butyl oder Phenyl, das optional substituiert ist mit F, Cl, OR oder N(R)2, bedeutet; benachbarte Gruppen R5-R8 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 1–2 Heteroatomen, der auch mit einer der oben für R7 beschriebenen Gruppen substituiert sein kann, bilden; n 0 bis 1 ist; R H, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffen, einen Ring von 3–6 Atomen mit 0–2 Heteroatomen oder ein Phenyl, optional substituiert mit F, Cl, OH, CN, NO2 oder NH2, bedeutet; und X und Y unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff sind, wobei selbstverständlich ist, dass, wenn X oder Y Stickstoff ist, kein Substituent R6 oder R8 gebunden ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 und R8 einen 6-gliedrigen Ring mit 1–2 Heteroatomen bilden, wobei der Ring optional mit H, CH3, CH2CH3, F oder OCH3 substituiert ist; R H, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1–3 Atomen oder Phenyl, die optional mit F, Cl, OH oder NH2 substituiert sind, bedeutet; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, NO2, NH2, CH3, CHCH2 bedeuten oder R5 und R6 einen Ring von 5–7 Atomen mit 0–2 Heteroatomen bilden können; und Y Kohlenstoff oder Stickstoff sein kann.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl oder Fluorcyclopropyl bedeutet; R H, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Phenyl, die jeweils optional mit F, Cl, OH oder NH2 substituiert sind, bedeutet; R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, NO2, Methyl, Ethyl, Ethylen bedeuten oder beliebige der Reste R5-R8 einen Ring von 5–6 Atomen mit 0–2 Heteroatomen bilden können; Y Kohlenstoff ist; und X Kohlenstoff oder Stickstoff ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, tert-Butyl oder Phenyl, die optional mit F, OH oder NR2 substituiert sind, bedeutet; R H, Methyl oder Ethyl bedeutet; R5 H, F oder NH2 bedeutet; R6 H, F, Cl, Br, OCH3, CH=CH2 oder NO2 bedeutet; R8 H, F, Cl, Br, CH3 oder OCH3 bedeutet; Y Kohlenstoff ist und, X Kohlenstoff oder Stickstoff ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–9, die ausge wählt ist aus: 1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-morpholin-4-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-piperidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylester; 7-(3-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl)-1-ethyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid; 1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-piperazin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-methyl-3-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylester; 7-(3-Amino-azetidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat; (1α,5α,6α)7-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat; (4αS-cis)1-Cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat; 8-Fluor-5-hydroxy-9-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1-thia-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion; 9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-thia-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion-trifluoracetat; (1α,5α,6α)9-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-8-fluor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-thia-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion-trifluoracetat; 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-Ethyl-5,6,8-trifluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-Benzyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-Benzyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(2-Fluorethyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(2-Fluorethyl)-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester; 1-(2-Fluorethyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(ethyl-pyrrolidin-3-ylmethyl-amin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid; 1-(2-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(2-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat; 1-(2,4,5-Trifluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat; 1-Cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 1-Cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion-hydrochlorid; 1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 1-Ethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 7-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-1-ethyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion-trifluoracetat; 1-Benzyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 1-Cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-7-(pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion; 7-(3-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat; 7-(3-Aminomethyl-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-ethyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid; 6-Fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(6-Fluor-3-hydroxy-1H-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester; 6-Fluor-3-hydroxy-1-methyl-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 6-Fluor-3-hydroxy-1-methyl-7-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid; 7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-6-fluor-3-hydroxy-1-methyl-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid; 1-(4-Hydroxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat; 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid; 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid; 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-trifluoracetat; 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid; 6-Fluor-1-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 1-Butyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 6-Fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1-(4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 6-Fluor-3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 6-Fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 1-(2-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 6-Fluor-3-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 1-Cyclopropylmethyl-6-fluor-3-hydroxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-7-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion-hydrochlorid; (1α,5α,6α)[3-(1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-carbaminsäure-tert-butylester; 7-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion; 7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion; 9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydro-1-oxa-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion; 9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-3-ethyl-8-fluor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-oxa-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion; 9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-oxa-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion; 9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydro-1-oxa-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion; 9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydro-1-oxa-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion; 9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydro-1-oxa-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion; 9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-oxa-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion; 9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydro-1-thia-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion; 9-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-fluor-5-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-thia-3a,5-diaza-phenalen-4,6-dion; 5-Amino-7-(6-amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion; 5-Amino-7-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion; 7-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6,8-difluor-3-hydroxy-1-(2-methyl-butyl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 7-(3-Aminomethyl-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-6-fluor-3-hydroxy-1-(2-methyl-butyl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 7-(6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-8-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion; 7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-8-methoxy-1H-chinazolin-2,4-dion; und 7-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-3-hydroxy-8-methylsulfanyl-1H-chinazolin-2,4-dion.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Anprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei einem Säugetier.
  13. Verbindung, die ausgewählt ist aus: 3-Benzyloxy-1-ethyl-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-6,7-difluor-1-methyl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(4-Fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Methoxyphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(2-Fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Fluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(2,4,5-Trifluorphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-benzyloxy-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-7-chlor-1-ethyl-6-fluor-1H-pyrido[2,3d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-butyl-7-chlor-6-fluor-1H-pyrido[2,3d]pyrimidin-2,4-dion; 1-Benzyl-3-benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1H-pyrido[2,3d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1H-pyrido[2,3d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(2-fluorphenyl)-1H-pyrido[2,3d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-7-chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1H-pyrido[2,3d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrido[2,3d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(4- trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-7-chlor-6-fluor-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrido[2,3d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-7-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1H-chinazolin-2,4-dion; 5-Benzyloxy-8,9-difluor-2,3-dihydro-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-4,6-dion; 3-tert-Butoxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-ethyl-5,6,8-trifluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-Allyloxy-1-benzyl-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-(2-fluorethyl)-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6,7-difluor-1H-chinazolin-2,4-dion; und 3-Benzyloxy-6,7-difluor-1-cyclopropylmethyl-1H-chinazolin-2,4-dion.
  14. Verbindung, die ausgewählt ist aus: 1-Ethyl-6,7-difluor-3-hydroxy-1H-chinazolin-2,4-dion; und 6,7-Difluor-3-hydroxy-1-methyl-1H-chinazolin-2,4-dion.
  15. Verbindung, die ausgewählt ist aus: 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-pyrrolidinyl-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-piperazinyl-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-morpholino-1H- chinazolin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-6-fluor-7-pyrrolidinyl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Benzyloxy-6-fluor-1H-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester; 1-(4-Hydroxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(4-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Methoxyphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butyloxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin- 2,4-dion; 1-(2-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(2-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Fluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(2,4,5-Trifluorphenyl)-6-fluor-3-benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-7-pyrrolidinyl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(4-methylpiperazinyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-pyrrolidinyl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-(4-methylpiperazinyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-ethyl-6-fluor-7-[3-(N-tert-butoxycarbonylamino)pyrrolidin-1-yl]-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 1-Benzyl-3-benzyloxy-6-fluor-7-pyrrolidinyl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; [1-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester; [1-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl- methyl]-carbaminsäure-tert-butylester; [1-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester; (1α,5α,6α)[3-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl]-carbaminsäure-tert-butylester; [4aR-(4aα.7aα)[6-(3-Benzyloxy-1-cyclopropyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester; 5-Benzyloxy-8-fluor-9-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-4,6-dion; [1-(5-Benzyloxy-8-fluor-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-9-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester; (1α,5α,6α)[3-(5-Benzyloxy-8-fluor-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1-thia-3α,5-diaza-phenalen-9-yl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl]-carbaminsäure-tert-butylester; 3-Allyloxy-1-benzyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Allyloxy-1-benzyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäure-tert-butylester; 3-Benzyloxy-1-(2-fluorethyl)-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Benzyloxy-1-(2-fluorethyl)-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester; 3-Benzyloxy-1-(2-fluorethyl)-6-fluor-7-(ethyl-pyrrolidin-3-ylmethyl-amin-1-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Benzyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester; 3-Benzyloxy-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-butyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1-(4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-6-fluor-1-(4-methylphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1-(3-trifluormethylphenyl)-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-6-fluor-1-(2-fluorphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-6-fluor-1-(4-methoxyphenyl)-7-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion; 3-Benzyloxy-1-cyclopropylmethyl-6-fluor-7-pyrrolidin-1-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; 1-(3-Benzyloxy-1-cyclopropylmethyl-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester; 1-(3-Benzyloxy-1-(4-fluorphenyl)-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester; und (1α,5α,6α)[3-(3-Benzyloxy-1-(4-fluorphenyl)-6-fluor-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl]-carbaminsäure-tert-butylester.
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