DE69807245T2

DE69807245T2 - Verfahren zur herstellung von stabilen, nicht hygroskopischen salzen von l(-) carnitin

Info

Publication number: DE69807245T2
Application number: DE69807245T
Authority: DE
Inventors: Aldo Fassi
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1997-02-25
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2002-12-05
Anticipated expiration: 2018-02-25
Also published as: KR100538788B1; PT1019362E; KR20000075710A; PL188762B1; EE03561B1; AU6822998A; WO1998038157A1; ATE222233T1; HUP0001674A1; NZ337188A; US6271258B1; SK115399A3; NO994110D0; TR199902043T2; IL131256A; PL335350A1; EP1019362B1; CA2281630C; CA2281630A1; IL131256A0

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung stabiler, nicht-hygroskopischer Salze von L(-)-Carnitin.
Diese Salze eignen sich für die Herstellung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, wie Pillen, Tabletten, Kautabletten, Kapsein, Granulate, Pulver und ähnliches, in denen L(-)-Carnitin, gegebenenfalls in Formulierungen mit den herkömmlichen pharmazeutischen verträglichen Exzipienzien den aktiven Bestandteil darstellt.
Diese stabilen, nicht hygroskopischen Salze ermöglichen auch die Herstellung fester Zusammensetzungen, die andere wirksame Bestandteile enthalten können, die beispielsweise eine nutritionelle und/oder diätetische Wirkung aufweisen. Diese oral verabreichten Zusammensetzungen stellen mit Abstand die am meisten bevorzugte Verabreichungsform für einen großen Nutzerbereich dar und etablieren sich zunehmend auf dem sogenannten Markt der Gesundheitsnahrung, medizinischen Nahrung oder Neutrazeutika. Diese Begriffe, die vom Gesetzgeber noch strikt definiert werden missen, bezeichnen Nahrungsmittel oder Nahrungsmittelbestandteile wie Nahrungsergänzungsmittel, diätetische Produkte, energiefördernde Nahrungsmittel und ähnliches, d. h. Zusammensetzungen, die nicht hauptsächlich oder ausschließlich therapeutischen Zwecken dienen, sondern dem Wohlbefinden und der allgemeinen Verbesserung der Fitness und der Leistungsfähigkeit auf Seiten des Verbrauchers oder der Vermeidung von metabolischen Erkrankungen dienen sollen, die durch diätetische Mangelzustände oder durch die unausgewogene Biosynthese von essentiellen endogenen Substanzen als Folge des fortschreitehden Alters hervorgerufen werden.
Das steigende Interesse an L(-)-Carnitin auf diesem Gebiet resultiert auch aus der zunehmenden Erkenntnis, die wissenschaftlich untermauert ist, dass L(-)-Carnitin zusätzlich zu seinem gut bekannten therapeutischen Wert bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen eine große Rolle spielt bei der Bereitstellung von Energie für die Skelettmuskulatur und Erhöhung der Widerstandsfähigkeit gegenüber ausgedehntem, intensivem Stress bei Profisportlern oder Amateursportlern, wobei die Leistungsfähigkeit solcher Personen erhöht wird.
Weiterhin stellt L(-)-Carnitin ein unverzichtbares nutritionelles Ergänzungsmittel für Vegetarier dar, deren Nahrung einen geringen Carnitingehalt sowie einen niedrigen Gehalt der zwei Aminosäuren Lysin und Methionin aufweist, die die Vorläufer für die Biosynthese von L(-)- Carnitin in der Niere und Leber sind.
Die gleichen Erwägungen gelten nicht nur für die Personen, die sich für lange Zeiträume von proteinarmer Nahrung ernähren müssen, sondern auch allgemein für die Personen, die sich ohne deutlich definierbare pathologische Erkrankungen debil fühlen und sich in einem Stresszustand oder in einem Zustand einer physischen und/oder mentalen Ermüdung befinden.
Alle diese Anwendungen zeigen, dass die festen, oral verabreichbaren Zusammensetzungen die bevorzugte Darreichungsform darstellen, da sie es für den Verwender besonders einfach machen, die Substanzen einzunehmen und sich an optimale Dosisverläufe zu halten.
Von steigendem Interesse ist ferner der Einsatz von L(-)-Carnitin bei der Veterinärmedizin und als Ergänzungsmittel für tierische Nahrung bei der Züchtung von Vieh, manchen Fischspezies und besonders bei wertvollen Tieren wie Rennpferden und Reinzuchten.
Es ist seit langem bekannt, dass L(-)-Carnitin extrem hygroskopisch ist und als inneres Salz (oder "Betain"), wie durch die Formel
dargestellt, nicht sehr stabil ist. Dies führt zu komplexen Problemen bei der Verarbeitung, Stabilität und Lagerung des Rohmaterials und der Fertigprodukte. Zum Beispiel müssen L(-)- Carnitin-Tabletten in Blistern verpackt werden, um einen Kontakt mit der Umgebungsluft zu vermeiden. Andernfalls würden sie sich selbst bei normaler Luftfeuchtigkeit verändern, aufquellen und pastös und klebrig werden. Ferner werden aufgrund der schlechten Stabilität Spuren von Trimethylamin freigesetzt, die zu einem unangenehmen, fischigen Geruch bei den Produkten führen.
Bekannt ist auch, dass die Salze von L(-)-Carnitin die gleichen therapeutischen, nutritionellen oder diätetischen Eigenschaften wie das sogenannte innere Salz (oder "Betain") aufweisen und daher an dessen Stelle verwendet werden können, mit der Maßgabe, dass diese Salze "pharmazeutisch verträglich" sind, d. h. sie verursachen keine unerwünschten toxischen Wirkungen oder Nebenwirkungen. In der Praxis hängt die Wahl zwischen dem "inneren Salz" und einem wirklichen L(-)-Carnitin-Salz im Wesentlichen von pharmazeutischen Erwägungen ab und nicht so sehr von therapeutischen, nutritionellen oder diätetischen Erwägungen.
Der Pharmazeut ist in der Tat daran interessiert, über Salze von L(-)-Carnitin zu verfügen, die im Gegensatz zu dem inneren Salz selbst bei längerer Lagerung fest und stabil sind, die nicht-hygroskopisch sind und daher leicht mit den herkömmlichen Exzipienzien unter Verwendung herkömmlicher Misch-, Tablettierungsvorrichtungen, usw. leicht verarbeitet und formuliert werden können und die zusätzlich keine Probleme bei der Verpackung bereiten, falls sie in die Endprodukte umgewandelt werden. Diese Salze sollten sowohl als Rohmaterialien als auch in einer Formulierung in den Endprodukten selbst bei nicht-idealen Lagerungsbedingungen keine Trimethylamin-Spuren freisetzen, die eine abschreckende Wirkung auf den Verwender haben würden.
Nachstehend werden viele Literaturstellen, insbesondere Patente, angegeben, die die Herstellung von stabilen, nicht hygroskopischen Salzen von L(-)-Carnitin beschreiben.
Das Japanische Patent Nr. 303067 (Tanabe Seiyaku), veröffentlicht am 19.6.1962 mit der Veröffentlichungsnummer 5199/19, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Carnitinorotat, das "vorteilhaft weniger hygroskopisch ist als Carnitin und sein typisches Salz, d. h. Carnitinchlorid, und daher leicht verarbeitet werden kann".
Die US-PS 4,602,039 (Sigma-Tau), erteilt am 22.7.1986, beschreibt das saure Maleat und Fumarat von L(-)-Carnitin.
Die französische Patentanmeldung Nr. 82 11626 (Sanofi), veröffentlicht am 6.1.1984 mit der Veröffentlichungsnummer 2 529 545, beschreibt das saure Sulfat und Oxalat von L(-)-Carnitin als nicht-hygroskopische Salze.
Ferner beschreibt die EP 0 434 088 (Lonza) die Verwendung von nicht-hygroskopischem L(-)-Carnitin L(+)-Tartrat (2 : 1) (seine Herstellung und physikochemische Charakterisierung wurde jedoch von D. Müller und E. Strack in Hoppe Seilers Z. Physiol. Chem. 353: 618-622, April 1972 beschrieben) für die Herstellung von festen, für die orale Verabreichung geeigneten Formen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Granulaten.
Die in den vorstehend genannten Patenten beschriebenen Verfahren erfordern die Verwendung großer Wassermengen oder großer Mengen von Wasser-Alkohol-Gemischen oder organischen Lösungsmitteln (wie Methanol, Ethanol, Isobutanol), worin das innere Salz von L(-)-Carnitin und/oder die geeignete Säure [z. B. L(+)-Wein- oder -Fumarsäure] zur Salzbildung und darauffolgenden Kristallisierung gelöst werden. Zum Beispiel wird gemäß der EP 0 434 088 eine kochende Lösung mit L(+)-Weinsäure in wässrigem, 90%igem Ethanol hergestellt und sodann das innere Salz von L(-)-Carnitin dazugegeben. Dies erfordert eine Einkonzentrierung großer Volumina der Lösung, die das Carnitinsalz enthält, bei hohen Temperaturen (50-60ºC) unter vermindertem Druck (etwa 26 664 Pa) mit einer begleitenden bemerkenswerten Energieverschwendung. Darüber hinaus verursacht die Verwendung organischer Lösungsmittel hohe Kosten und ernstzunehmende Probleme bei der Wiederaufbereitung des Lösungsmittels, Umweltverschmutzung und die Entsorgung toxischer Abfälle.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines stabilen, nicht hygroskopischen Salzes von L(-)-Carnitin, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus L(-)-Carnitin, L(+)- Tartrat (2 : 1) und L(-)-Carnitinsäurefumarat (1 : 1) umfasst:
(a) Mischen eines inneren Salzes von L(-)-Carnitin bei Raumtemperatur mit der geringsten notwendigen Menge an Wasser, um eine pastöse oder dickflüssige Aufschlämmung zu erhalten;
(b) Zusatz einer auf das innere Salz von L(-)-Carnitin bezogenen äquimolaren Menge an Fumarsäure oder halbäquimolaren Mengen an L(+)-Weinsäure zu der Aufschlämmung bei Raumtemperatur und gründliches Mischen des erhaltenen Reaktionsgemisches;
(c) Durchführung der Erstarrung/Dehydratation des Reaktionsgemisches durch Stehenlassen des Reaktionsgemisches an der Luft bei einer relativen Luftfeuchtigkeit nicht höher als 50% oder Beschleunigung der Erstarrung/Dehydratation des Gemisches durch Trocknungsmöglichkeiten; und
(d) gegebenenfalls Zerreiben des erstarrten Reaktionsgemisches, um das Salz als Granulat- oder Pulverprodukt bereitzustellen.
Bei dem Schritt (c) kann, falls eine Beschleunigung der Erstarrung/Dehydratation des in Schritt (b) erhaltenen Reaktionsgemisches erwünscht ist, anstelle eines Stehenlassens des Reaktionsgemisches ein Luftstrom bei einer Temperatur, die etwas über Raumtemperatur liegt, mit geringer relativer Luftfeuchtigkeit über das Gemisch geleitet werden oder das Gemisch kann in einen Durchlauftrockner oder einen Satztrockner wie einen Turbotellertrockner, einen Trommeltrockner mit Direktbehitzung, Trommeltrockner, Bandtrockner, Sprühtrockner, Fließbetttrockner und ähnliche bekannte Industrietrockner (vgl. z. B. "Drying" in Kirk-Othmers Encyclopedia of Chemical Technology, Bd. 8, Seiten 91-112, 1979) gegeben werden.
Alternativ oder in Kombination mit dem vorstehend genannten Schritt kann die Erstarrung des Reaktionsgemisches durch Behandlung mit einem sehr geringen Volumen eines ungiftigen, flüchtigen, wassermischbaren Lösungsmittels erfolgen, in dem das L(-)-Carnitinsalz unlöslich ist, wie beispielsweise Aceton.
Die nachstehenden Beispiele sind nicht begrenzend zu verstehen und zeigen die Herstellung von L(-)Carnitin L(+)-Tartrat (2 : 1) und -säurefumarat (1 : 1) gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren.

Beispiel 1: L(-)-Carnitin L(+)-Tartrat (2 : 1)

8,05 g (0,05 mol) L(-)-Carnitin und 1,5 ml destilliertes Wasser wurden in einem Mörser gemischt, was eine dickflüssige Aufschlämmung ergab. 3,75 g (0,025 mol) L(+)-Weinsäure wurden zu der Aufschlämmung hinzugegeben und das Gemisch sorgfältig mit einem Stößel vermischt, was fast unmittelbar zu einer homogenen, halb-transparenten, farblosen "Creme" führte.
Die Erstarrungszeit des Tartrats war länger als die des Mucats. Jedoch waren die Zeiträume miteinander vergleichbar, falls ein Luftstrom mit einer relativen Luftfeuchtigkeit, die 10 Einheiten niedriger als bei der Erstarrung des Mucats war, über die Probe geblasen wurde.
Durch die Behandlung des Tartrats mit einem organischen Lösungsmittel wie Aceton war sein endgültiger Wassergehalt niedriger als 1 Gew.-%.
Der Gehalt an L(-)-Carnitin betrug bei dem wasserfreien Produkt 68,2%.

Beispiel 2: L(-)-Carnitinfumarat (1 : 1)

8,05 g (0,05 mol) L(-)-Carnitin und 1,5 ml destilliertes Wasser wurden in einem Mörser zu einer dickflüssigen Aufschlämmung vermischt. 5,80 g (0,05 mol) Fumarsäure wurden zu der Aufschlämmung hinzugegeben und das Gemisch sorgfältig mit einem Stößel vermischt, was fast unmittelbar eine homogene, halb-transparente, farblose "Creme" ergab, die nach einiger Zeit erstarrte. Das wie in dem vorstehenden Beispiel behandelte Produkt wies einen Wassergehalt von ≤ 1 Gew.-% auf.
Der Gehalt an L(-)-Carnitin betrug für das wasserfreie Produkt 58,1 Gew.-%.
Es ist offensichtlich, dass der Wassergehalt des Endprodukts von vielen Faktoren abhängt wie dem Wassergehalt des L(-)-Carnitin-Ausgangsmaterials, der Temperatur und relativen Feuchtigkeit der Luft in der Produktionsstätte, in der die Herstellung erfolgt, der insgesamten Verarbeitungsdauer und der Partikelgröße des Endprodukts. Nach einer Exposition gegenüber einer relativen Luftfeuchtigkeit von mehr als 60% kann zusätzlich zu dem Kristallisationswasser (falls vorhanden) auch aufgenommenes Wasser nachgewiesen werden.
Es ist ebenfalls offensichtlich, dass das erfindungsgemäße Verfahren mehrere deutliche Vorteile gegenüber den Verfahren im Stand der Technik bietet:
a) das Verfahren erfolgt bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck;
b) keine organischen Lösungsmittel (oder nur geringe Mengen) werden verwendet, wodurch eine Umweltverschmutzung vermieden wird;
c) die Ausbeute ist praktisch quantitativ;
d) das wasserfreie innere Salz von L(-)-Carnitin ist nicht als Ausgangsmaterial erforderlich: es ist ausreichend, dass sein anfänglicher Wassergehalt bekannt ist;
e) die Konsistenz des Ausgangsgemisches kann durch einfache Regulierung der hinzugegebenen Wassermenge (10 Gew.-% bis 30 Gew.-% der gesamten Aufschlämmung) von einer dickflüssigen Aufschlämmung bis zu dichten Aufschlämmungen mit unterschiedlicher Fließfähigkeit eingestellt werden. Dies ermöglicht die Auswahl eines Dehydratationsverfahrens: von spontaner Wasserverdampfung bis zu Verfahren, die die vorstehend genannten Industrietrockner verwenden; und
f) bei der spontanen Verdampfung kann die Dehydratationszeit dadurch verkürzt werden, dass das Produkt einer geringen relativen Luftfeuchtigkeit (z. B. 30-40%) ausgesetzt wird und/oder ein Luftstrom mit einer geringen relativen Feuchtigkeit bei Raumtemperatur oder etwas höher über das Produkt geleitet wird.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines stabilen, nicht hygroskopischen Salzes von L(-)- Carnitin, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus L(-)-Carnitin, L(+)-Tartrat (2 : 1) und L(-)-Carnitinsäurefumarat (1 : 1), umfassend:

(a) Mischen eines inneren Salzes von L(-)-Carnitin bei Raumtemperatur mit der geringsten, notwendigen Menge an Wasser, um eine pastöse oder dickflüssige Aufschlämmung zu erhalten;

(b) Zusatz einer auf das innere Salz von L(-)-Carnitin bezogenen äquimolaren Menge an Fumarsäure oder halbäquimolare Menge an L(+)-Weinsäure zu der Aufschlämmung bei Raumtemperatur und gründliches Mischen des erhaltenen Reaktionsgemischs;

(c) Durchführung der Erstarrung/Dehydratation des Reaktionsgemischs durch Stehenlassen des Reaktionsgemischs an der Luft bei einer relativen Luftfeuchtigkeit nicht höher als 50% oder Beschleunigung der Erstarrung/Dehydratation des Gemischs durch Trocknungsmöglichkeiten; und

(d) gegebenenfalls Zerreiben des erstarrten Reaktionsgemischs, um das Salz als Granulat- oder Pulverprodukt bereitzustellen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Trocknungsmöglichkeiten ausgewählt werden aus einem Durchlauftrockner, Satztrockner, Turbotellertrockner, Trommeltrockner mit Direktbehitzung, Trommeltrockner, Bandtrockner, Sprühtrockner und Fließbetttrockner.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die notwendige Menge an Wasser, um eine pastöse oder dickflüssige Aufschlämmung zu erhalten, 10 bis 30 Gew.-% bezogen auf die gesamte Aufschlämmung beträgt.