DE69734526T2

DE69734526T2 - Verfahren zur herstellung von thiazolederivaten

Info

Publication number: DE69734526T2
Application number: DE69734526T
Authority: DE
Inventors: Thomas Pitterna; Henry Szczepanski; Peter Maienfisch; Franz Ottmar HÜTER; Thomas Rapold; Marcel Senn; Thomas Göbel; Cornelius Anthony O'SULLIVAN; Gottfried Seifert
Original assignee: Syngenta Participations AG
Current assignee: Syngenta Participations AG
Priority date: 1996-12-19
Filing date: 1997-12-17
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2017-12-18
Also published as: ID22398A; IN2012DE00109A; BR9714066A; KR20000069615A; EP0946531B1; DK0946531T3; AR008539A1; CA2274177A1; US6677457B2; CN1241182A; IL130298A0; RU2191775C2; IL130298A; TW432056B; UA54473C2; AU5759298A; CZ219599A3; AU727669B2; JP2001506254A; ATE308531T1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
Q CH oder N ist,
Y NO₂ oder CN ist,
Z CHR₃, O, NR₃ oder S ist,
R₁ und R₂ beide jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder unsubstituiertes oder R₄-substituiertes C₁-C₈-Alkyl sind, oder zusammen eine Alkylenbrücke mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen bilden, wobei die Alkylenbrücke gegebenenfalls eine Gruppe NR₅ oder ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O und S, enthalten kann;
R₃ H oder unsubstituiertes oder R₄-substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl ist,
R₄ eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, und
R₅ H oder C₁-C₁₂-Alkyl ist, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, wobei das Verfahren

a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R unsubstituiertes oder substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C₂-C₄-Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C₂-C₄-Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl oder -SR₆ ist; R₆ unsubstituiertes oder substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C₂-C₄-Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C₂-C₄-Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl ist und X₁ eine Abgangsgruppe ist, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit einem Halogenierungsmittel in der Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel
worin R wie oben für Formel (II) definiert ist; m 0 oder 1 ist; und X Halogen ist, oder, wo anwendbar, ein E/Z-Isomer, ein Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder ein Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform zu bilden;
b) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (II), wie oben definiert, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mittels eines Halogenierungsmittels zu einer Verbindung der Formel
worin R und X₁ wie für Formel (II) definiert sind und X Halogen ist oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform;
c) gegebenenfalls die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IV), wie oben definiert, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, in Abwesenheit oder Gegenwart einer Base, bevorzugt in Gegenwart einer Base, zu einer Verbindung der Formel (III), wie oben definiert, oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, und
d) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (III), wie oben definiert, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hier von, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R₁, R₂, Y, Z und Q wie für Formel (I) definiert sind, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, zu einer Verbindung der Formel
worin R₁, R₂, Y, Z und Q wie für Formel (I) definiert sind und R wie oben für Formel (II) definiert ist, oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, oder
e) die Umwandlung einer Verbindung der Formel IV, wie oben definiert, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, durch die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V, wie oben definiert, oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, zu einer Verbindung der Formel VI, wie oben definiert, oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, und
f) die Umwandlung einer Verbindung der Formel VI, wie oben definiert, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mittels eines Chlorierungsmittels zu einer Verbindung der Formel I, wie oben definiert, oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, und wenn gewünscht, die Umwandlung einer Verbindung der Formel I, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, erhältlich gemäß dem Verfahren oder durch ein anderes Verfahren, zu einer anderen Verbindung der Formel I, oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, Abtrennung eines Gemisches aus E/Z-Isomeren, erhältlich gemäß dem Verfahren, und Isolierung des gewünschten Isomers, und/oder Umwandlung einer freien Verbindung der Formel I oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, erhältlich gemäß dem Verfahren oder durch ein anderes Verfahren, zu einem Salz oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, oder Umwandlung eines Salzes einer Verbindung der Formel I oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, erhältlich gemäß dem Verfahren oder durch ein anderes Verfahren, zu der freien Verbindung der Formel I oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon oder zu einem anderen Salz oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon,

Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I) werden in der Literatur beschrieben. Es ist jedoch herausgefunden worden, daß die Zwischenprodukte, die in den Syntheseverfahren, die in der Literatur bekannt sind, verwendet werden sollen, beträchtliche Probleme während der Produktion aufgrund ihres hohen Niveaus an Toxizität verursachen und überdies quantitativ aus dem Wirkstoff nur mit erheblichem Aufwand entfernt werden können. Demgemäß sind die bekannten Verfahren in dieser Hinsicht nicht zufriedenstellen, wodurch ein erhöhter Bedarf an verbesserten Herstellungsverfahren für diese Verbindungen besteht. Einige Verbindungen der Formeln (I), (II), (III), (IV), (V) und (VI) enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome, wodurch die Verbindungen in optisch aktiver Form auftreten können. Die Formeln (I) bis (VI) sollen alle diese möglichen isomeren Formen sowie Gemische davon umfassen, zum Beispiel Racemate oder Gemische von E/Z-Isomeren.
Die allgemeinen Ausdrücke, die hierin vorstehend und hierin nachstehend verwendet werden, haben die unten angegebenen Bedeutungen, sofern nicht etwas anderes angegeben ist:
Sofern nicht anders definiert, enthalten Kohlenstoff-enthaltende Gruppen und -Verbindungen jeweils 1 bis zu und einschließlich 8, bevorzugt 1 bis zu und einschließlich 6, insbesondere 1 bis zu und einschließlich 4, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Alkyl – sowohl als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkyl, Arylalkyl oder Hydroxyalkyl – ist in jedem Fall in Anbetracht der Anzahl an Kohlenstoffatomen, die in der in Frage kommenden Gruppe oder Verbindung enthalten sind, entweder geradkettig, d. h., Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, oder verzweigt, zum Beispiel Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isopentyl, Neopentyl oder Isohexyl.
Alkenyl – sowohl als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkenyl oder Arylalkenyl – ist in jedem Fall in Anbetracht der Anzahl der Kohlenstoffatome, die in der in Frage kommenden Gruppe oder Verbindung enthalten sind, entweder geradkettig, zum Beispiel Vinyl, 1-Methylvinyl, Alkyl, 1-Butenyl oder 2-Hexenyl, oder verzweigt, zum Beispiel Isopropenyl.
Alkinyl – sowohl als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkinyl – ist in jedem Fall in Anbetracht der Anzahl an Kohlenstoffatomen, die in der in Frage kommenden Gruppe oder Verbindung enthalten sind, entweder geradkettig, zum Beispiel Propargyl, 2-Butinyl oder 5-Hexinyl oder verzweigt, zum Beispiel 2-Ethinylpropyl oder 2-Propar-gylisopropyl.
C₃-C₆-Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, insbesondere Cyclohexyl.
Aryl ist Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.
Heterocyclyl soll ein fünf- bis sieben-gliedriger monocyclischer gesättigter oder ungesättigter Ring sein, der ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, insbesondere N und S, enthält oder ein bicyclischer Ring, der entweder in nur einem Ring wie zum Beispiel, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolinyl, Benzothiophenyl oder Benzofuranyl – oder in beiden Ringen – wie zum Beispiel in Pteridinyl oder Purinyl – unabhängig voneinander, ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält. Bevorzugt werden Thiazolyl, Thiazolinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Benzothiazolyl. Heteroaryl ist ein aromatischer mono- oder bicyclischer Ring der oben definierten Art.
Die Heterocyclylringe sind gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert – gemäß den Substitutionsmöglichkeiten an dem Ringsystem – ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁-C₄-alkyl und X₁, worin X₁ wie hierin nachstehend definiert ist. Bevorzugt sind Chlor und -CH₂Cl.
Halogen – sowohl als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkyl, Halogenalkenyl und Halogenalkinyl – ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, stärker bevorzugt Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Chlor.
Halogen-substituierte Kohlenstoff-enthaltende Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkyl oder Halogenalkenyl, können teilweise halogeniert oder perhalogeniert sein, wobei Halogen-substituenten im Falle einer Mehrfachhalogenierung dieselben oder unterschiedliche sind. Beispiele für Halogenalkyl – sowohl als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkenyl – sind Methyl, das ein- bis dreimal mit Fluor, Chlor und/oder Brom substituiert ist, wie CHF₂ oder CF₃; Ethyl, das ein- bis fünfmal mit Fluor, Chlor und/oder Brom substituiert ist, wie CH₂CF₃, CF₂CF₃, CF₂CCl₃, CF₂CHCl₂, CF₂CHF₂, CF₂CFCl₂, CF₂CHBr₂, CF₂CHClF, CF₂CHBrF oder CClFCHClF; Propyl oder Isopropyl, die ein- bis siebenmal mit Fluor, Chlor und/oder Brom substituiert sind, wie CH₂CHBrCH₂Br, CF₂CHFCF₃, CH₂CF₂CF₃ oder CH(CF₃)₂; und Butyl oder ein Isomer hiervon, das ein- bis neunmal mit Fluor, Chlor und/oder Brom substituiert ist, wie CF(CF₃)CHFCF₃ oder CH₂(CF₂)₂CF₃. Halogenalkenyl ist zum Beispiel CH₂CH=CHCl, CH₂CH=CCl₂, CH₂CF=CF₂ oder CH₂CH=CHCH₂Br.
Eine Abgangsgruppe X₁ soll hierin vorstehend als auch hierin nachstehend alle in Verbindung mit chemischen Reaktionen stehenden Atome oder Gruppen sein, die als Abgangsgruppen agieren können, und die einem Fachmann bekannt sind. Bevorzugt sind Halogene wie Fluor, Chlor, Brom und Iod; -O-C(=O)-A, -O-P(=O)(-A)₂, -O-Si(C₁-C₈-Alkyl)₃, -O-(C₁-C₈-Alkyl), -O-Aryl, -O-S(=O)₂A, -S-P(=O)(-A)₂, -S-P(=S)(-A)₂, -S-S-(C₁-C₈-Alkyl), -S-S-Aryl, -S-(C₁-C₈-Alkyl), -S-Aryl, -S(=O)A oder -S(=O)₂A, worin A C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, Aryl oder Benzyl, die unsubstituiert oder substituiert sind; C₁-C₈-Alkoxy oder Di-(C₁-C₈-alkyl)amin, worin die Alkylgruppen unabhängig voneinander sind; NO₃, NO₂, Sulfat, Sulfit, Phosphat, Phosphit, Carboxylat, Iminoester, N₂ oder Carbamat. Bevorzugte Abgangsgruppen sind Chlor und Brom, insbesondere Chlor. Andere bevorzugte Abgangsgruppen werden in den Beispielen angegeben.
Einige Verbindungen der Formeln (I), (V) und (VI) können in Form von Tautomeren vorliegen. Daher sollen hierin vorstehend und hierin nachstehend die Verbindungen der Formeln (I), (V) und (VI) auch entsprechende Tautomere umfassen, auch wenn letztere nicht in jedem Fall ausdrücklich erwähnt werden.
Verbindungen der Formeln (I), (II), (III), (V) und (VI), die mindestens ein basisches Zentrum aufweisen, können beispielsweise Säureadditionssalze bilden. Diese werden zum Beispiel mit starken anorganischen Säuren wie Mineralsäuren, zum Beispiel Perchlorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, salpetriger Säure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie unsubstituierten oder substituierten, zum Beispiel Halogen-substituierten, C₁-C₄-Alkancarbonsäuren, zum Beispiel Essigsäure, gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, zum Beispiel Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar- oder Phthalsäure, Hydroxycarbonsäuren, zum Beispiel Ascorbin-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Zitronensäure, oder Benzoesäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie unsubstituierten oder substituierten, zum Beispiel Halogen-substituierten, C₁-C₄-Alkan- oder -Arylsulfonsäuren, zum Beispiel Methan- oder p-Toluolsulfonsäure gebildet. Überdies können Verbindungen der Formeln (I), (II), (III), (IV), (V) und (VI) mit mindestens einer Säuregruppe Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind zum Beispiel Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem organischen Amin, wie Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, einem Mono-, Di- oder Triniederalkylamin, zum Beispiel Ethyl-, Diethyl-, Triethyl- oder Dimethylpropylamin, oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylamin, zum Beispiel Mono-, Di- oder Triethanolamin. Ferner können entsprechende innere Salze gebildet werden. Hierin vorstehend und hierin nachstehend sollen die Verbindungen der Formeln (I) bis (VI) sowohl Verbindungen der Formeln (I) bis (VI) in freier Form als auch die entsprechenden Salze sein.
Gleiches gilt für Tautomere der Verbindungen der Formeln (I), (V) und (VI) und deren Salze. Im Falle der Verbindungen der Formeln (I) bis (III), (V) und (VI) wird in jedem Fall ein Verfahren zur Herstellung der freien Form bevorzugt.
Innerhalb des Umfangs der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bevorzugt, worin

(1) R₁ und R₂ in den Verbindungen der Formeln (I), (V) und (VI) beide jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl sind, oder zusammen eine Alkylenbrücke mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, die zusätzlich ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O und S, enthalten kann oder die Gruppe NR₅ enthalten kann, und R₅ H oder C₁-C₄-Alkyl ist; bevorzugt sind R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff oder bilden zusammen eine zwei- oder drei-gliedrige Alkylenbrücke, die zusätzlich O oder NR₅ enthalten kann, und R₅ ist C₁-C₄-Alkyl; stärker bevorzugt sind R₁ und R₂ zusammen -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-;
(2) R in den Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (VI) unsubstituiertes oder substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl; unsubstituiertes oder substituiertes Aryl-C₁-C₄-alkyl; unsubstituiertes oder Halogen-substituiertes Heterocyclyl-C₁-C₄-alkyl, Aryl-C₂-C₄-alkenyl oder Heterocyclyl-C₂-C₄-alkenyl; unsubstituiertes oder Halogen-substituiertes C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, Aryl-C₂-C₄-alkinyl, Heterocyclyl-C₂-C₄-alkinyl oder C₄-C₆-Cycloalkyl; unsubstituiertes oder Halogen-, C₁-C₄-Alkyl-, HO-C₁-C₄-alkyl- oder HS-C₁-C₄-alkyl-substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder Halogen- oder C₁-C₄-Alkyl-substituiertes Heterocyclyl; -CH₂-COO-C₁-C₈-Alkyl, CH₂-CO-C₁-C₈-Alkyl, SR₆, -(CH₂)_nSR₆ oder -CH₂-COO-M, worin M Wasserstoff oder ein Kation ist und n 1 bis 8 ist, ist; bevorzugt unsubstituiertes oder Halogen-, OH- oder SH-substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl; unsubstituiertes oder Halogen-substituiertes Aryl-C₁-C₄-alkyl; unsubstituiertes oder Halogen-substituiertes Heteroaryl-C₁-C₄-alkyl, Aryl-C₁-C₄-alkenyl oder Heteroaryl-C₁-C₄-alkenyl; unsubstituiertes oder Halogen-substituiertes C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, Aryl-C₂-C₄-akinyl, Heteroaryl-C₂-C₄-alkinyl oder C₄-C₆-Cycloalkyl; unsubstituiertes oder Halogen-, C₁-C₄-Alkyl-, HO-C₁-C₄-Alkyl- oder HS-C₁-C₄-Alkyl-substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder Halogen- oder C₁-C₄-Alkyl-substituiertes Heteroaryl; -CH₂-COO-C₁-C₈-Alkyl, -CH₂-CO- C₁-C₈-Alkyl, SR₆, -(CH₂)_n-SR₆ oder -CH₂-COO-M, worin M Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder (Alkyl)₄N^⊕ ist, und n 1 bis 8 ist, ist; stärker bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy-C₁-C₄-alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl, Chlor-C₃-C₄-alkenyl, unsubstituiertes oder Chlor-substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder Chlor-substituiertes Benzyl, Heterocyclyl, Cyclohexyl, -CH₂-COO-C₁-C₄-Alkyl; überaus bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Cyclohexyl, Thiazolyl, Benzothiazol-2-yl, -CH₂-COO-Ethyl oder -CH₂-COO-Na; besonders bevorzugt Phenyl oder Benzyl, am stärksten bevorzugt Phenyl ist;
(3) R in den Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (VI) SR₆ oder -(CH₂)_n-SR₆ ist und R₆ C₁-C₈-Alkyl, Aryl-C₁-C₄-alkyl, Arylthio-C₁-C₄-alkyl, Heterocyclyl-C₁-C₄-alkyl, Heterocyclylthio-C₁-C₄-alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, Aryl-C₂-C₄-alkenyl, Heterocyclyl-C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, Aryl-C₂-C₄-alkinyl, Heterocyclyl-C₂-C₄-alkinyl, Cyclohexyl, Aryl oder Heterocyclyl; insbesondere C₁-C₄-Alkyl,
ist; n 1 oder 2, bevorzugt 2 ist; und X und X₁ wie in den Verbindungen (II) und (III) definiert sind;
(4) X in den Verbindungen der Formeln (III) und (IV) Chlor oder Brom ist.

Die Reaktionen der Verfahrensschritte a) bis f), die hierin vorstehend und hierin nachstehend beschrieben werden, werden auf eine an sich bekannte Art und Weise, zum Beispiel in Abwesenheit oder wie üblich in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels oder einem Gemisch davon durchgeführt, wobei die Reaktionen je nach Bedarf unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder Erwärmung, beispielsweise in einem Temperaturbereich von ungefähr –80°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, bevorzugt von ungefähr –20°C bis ungefähr +120°C, insbesondere 20°C bis 80°C, und wenn notwendig in einem geschlossenen Gefäß unter Druck unter Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Besonders vorteilhafte Reaktionsbedingungen können den Beispielen entnommen werden.
Die Reaktanten können in jedem Fall als solche miteinander umgesetzt werden, d. h., ohne die Zugabe eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, zum Beispiel in geschmolzenem Zustand. Die Zugabe eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches davon ist in den meisten Fällen jedoch vorteilhaft. Als Beispiele solcher Lösungsmittel und Verdünnungsmittel können genannt werden:
aromatische, aliphatische und alicyclische Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Tetralin, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Brombenzol, Nitrobenzol, Nitromethan, Petroleumether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan, Trichlorethen oder Tetrachlorethen; Ester, wie Ethylacetat, Methylacetat, Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Ethoxyethylacetat, Methoxyethylacetat, Ethylformiat; Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, tert-Butylmethylether, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethoxydiethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Ethylenglykol oder Glycerol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Diethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; oder Gemische solcher Lösungsmittel. Wenn die in Frage kommende Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, können Basen wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin oder N,N-Diethylanilin in Überschuß als ein Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel dienen. Geeignete Lösungsmittel für die in Frage kommende Reaktion können den Beispielen entnommen werden.
Verfahrensschritt a):
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von –40 bis 160°C, insbesondere –20 bis 100°C, üblicherweise –20 bis 25°C durchgeführt.
Es werden Lösungsmittel verwendet, die unter den vorherrschenden Reaktionsbedingungen inert sind, wie aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, niedere Carbonsäuren, Ester, Nitrile, Amide, Ether; zum Beispiel: Petroleumether, Pentan, Hexan, Heptan, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Bromchlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachlorethylen, Essigsäure, Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan; oder ein Gemisch davon; üblicherweise: Chlorbenzol, Methylenchlorid, Bromchlormethan, Ethylacetat, Acetonitril, Nitrobenzol, Nitromethan; oder Gemische solcher Lösungsmittels.
Wasser oder eine Base können dem Reaktionsgemisch je nach Bedarf zugegeben werden. Basen zur Vereinfachung der Reaktion sind zum Beispiel, Alkalimetall- oder Erdalkalmetallhydroxide, -Hydride, -Amide, -Alkanolate, -Acetate, -Carbonate, -Dialkylamide oder -Alkylsilylamide; Alkylamine, Alkylendiamine, freie oder N-alkylierte, gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide und ebenso carbocyclische Amine. Beispiele sind Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethanolat, Natriumacetat, Natriumcarbonat, Kalium-tert-butanolat, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrid, Lithiumdisopropylamid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Calciumhydrid, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Triethylendiamin, Cyclohexylamin, N-Cyclohexyl-N,N-dimethylamin, N,N-Diethylanilin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, Chinuclidin, N-Methylmorpholin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid und ebenso 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU). Bevorzugte Zusatzstoffe sind Natriumhydrogencarbonat und Wasser. Das Verfahren ergibt im allgemeinen eine freie Verbindung der Formel (III) (m = 0). Die Verbindungen der Formel (III) können in vielen Fällen jedoch auch in Form von Hydrohalogeniden gefangen werden, zum Beispiel für eine einfache Isolierung. Die Hydrohalogenide der Formel (III), worin m 1 ist, können dann durch die Zugabe einer Base oder alternativ ohne eine Base bei erhöhter Temperatur, bevorzugt 40°C bis 140°C in die freie Verbindung der Formel (III) umgewandelt werden.
Geeignete Halogenierungsmittel sind insbesondere Chlor, Brom, Iod, POCl₃, PCl₃, PCl₅, SO₂Cl₂ oder SO₂Br₂, bevorzugt Chlor, Brom oder SO₂Cl₂.
Verfahrensschritt b)
Es gelten die gleichen Bedingungen wie unter Verfahren a) in bezug auf Lösungsmittel und Temperaturen; die Reaktion wird jedoch ohne die Zugabe einer Base durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt unter normalem Druck durchgeführt.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, eine Reaktionszeit von 0,1 bis 24 Stunden, insbesondere 0,5 bis 6 Stunden ist bevorzugt.
Das Produkt wird durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel mittels Filtration, Kristallisation, Destillation oder Chromatographie, oder irgendeine geeignete Kombination solcher Verfahren isoliert.
Verfahrensschritt c):
Die Lösungsmittel und Basen, die verwendet werden, sind den Ausführungen, die in Verfahrensschritt a) angegeben werden, zu entnehmen.
Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr +180°C, insbesondere bei ungefähr +10°C bis ungefähr +80°C, in vielen Fällen bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. In einer besonders bevorzugten Form von Variante c) wird eine Verbindung der Formel (IV) bei 0°C bis 120°C, insbesondere 20°C bis 80°C, bevorzugt 30°C bis 60°C, in einem Ester, insbesondere in Dimethylcarbonat, und bevorzugt in Gegenwart einer Base, insbesondere K₂CO₃ umgesetzt.
Die Reaktion wird bevorzugt unter normalem Druck durchgeführt.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, eine Reaktionszeit von 0,1 bis 48 Stunden, insbesondere 0,5 bis 12 Stunden ist bevorzugt.
Das Produkt wird durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel mittels Filtration, Kristallisation, Destillation oder Chromatographie, oder irgendeine geeignete Kombination solcher Verfahren isoliert.
Verfahrensschritt d) und e):
Zur Vereinfachung der Reaktion werden üblicherweise Basen verwendet; sie sind vom gleichen Typ wie die, die unter Verfahrensschritt a) genannt wurden.
Die Reaktanten können in jedem Fall als solche miteinander umgesetzt werden, d. h., ohne die Zugabe eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, zum Beispiel in geschmolzenem Zustand. Die Zugabe eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels ist in den meisten Fällen jedoch vorteilhaft. Beispiele solcher Lösungsmittel und Verdünnungsmittel sind: Wasser, aromatische, aliphatische und alicyclische Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Tetralin, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Brombenzol, Petroleumether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Trichlormethan, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Trichlorethen oder Tetrachlorethen; Ester, wie Ethylacetat, Methylacetat, Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Methylformiat, Ethylformiat, Ethoxyethylacetat, Methoxyethylacetat; Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, tert-Butylmethylether, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethoxydiethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Ethylenglykol oder Glycerol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Diethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; oder Gemische solcher Lösungsmittel. Wenn die in Frage kommende Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, können Basen wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin oder N,N-Diethylanilin in Überschuß als ein Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel dienen.
Die Reaktion kann alternativ in einem heterogenen Zweiphasengemisch, zum Beispiel einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln oder einem organischen Lösungsmittel und einer wässerigen Phase, wenn notwendig in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, zum Beispiel einem Kronenether oder einem Tetraalkylammoniumsalz, durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform von Variante d) wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0°C und etwa +180°C, insbesondere zwischen +10°C und +80°C, in vielen Fällen zwischen Umgebungstemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durch geführt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform von Variante d) wird die Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (V) bei 0°C bis 120°C, insbesondere 20°C bis 80°C, bevorzugt 60°C bis 80°C, in einem Amid, bevorzugt in N,N-Dimethylformamid, bevorzugt in Gegenwart einer Base, insbesondere K₂CO₃ umgesetzt.
Die Reaktion wird bevorzugt unter normalem Druck durchgeführt.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, eine Reaktionszeit von 0,1 bis 48 Stunden, insbesondere 0,5 bis 12 Stunden, stärker bevorzugt 3 bis 12 Stunden ist bevorzugt.
Das Produkt wird durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel mittels Filtration, Kristallisation, Destillation oder Chromatographie, oder irgendeine geeignete Kombination solcher Verfahren isoliert.
Die erreichten Ausbeuten sind üblicherweise gut. Oftmals kann eine Ausbeute von 80% des theoretischen Wertes erhalten werden.
Bevorzugte Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird, sind den Beispielen zu entnehmen.
Für Verfahrensschritt e) gelten dieselben Verfahrensbedingungen wie unter Variante d); es wird jedoch ein zusätzliches Äquivalent einer Base der Art, wie sie unter Verfahrensschritt a) angegeben wurde, zu dem Reaktionsgemisch gegeben; bevorzugt werden mindestens drei Moläquivalente an Base zugegeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Variante e) wird eine Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C, bevorzugt zwischen 20°C und 80°C, bevorzugt zwischen 30°C und 60°C, in einem Keton, bevorzugt Methylethylketon, bevorzugt in Gegenwart einer Base, insbesondere K₂CO₃, bevorzugt in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, insbesondere 1-(Chlormethyl)-4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanchlorid umgesetzt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform von Variante e) wird eine Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) bei 0°C bis 120°C, bevorzugt 20°C bis 80°C besonders bevorzugt 30°C bis 60°C in ei nem Ester, insbesondere Dimethylcarbonat, bevorzugt in Gegenwart einer Base, insbesondere K₂CO₃ umgesetzt.
Verfahrensschritt f):
Geeignete Halogenierungsmittel sind zum Beispiel, elementares Chlor, Javelle-Wasser, Polyschwefeldichlorid, Schwefeldichlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Gemische aus zwei oder mehr dieser Reagenzien; insbesondere elementares Chlor, Javelle-Wasser, Schwefeldichlorid oder ein Gemisch dieser Verbindungen, besonders bevorzugt Javelle-Wasser.
Die Reaktanten können als solche miteinander umgesetzt werden, d. h., ohne ein Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, zum Beispiel in geschmolzenem Zustand. Die Zugabe eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels ist in den meisten Fällen jedoch vorteilhaft. Beispiele solcher Lösungsmittel und Verdünnungsmittel sind: Wasser; Säuren wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder Essigsäure; aromatische, aliphatische und alicyclische Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Tetralin, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Brombenzol, Petroleumether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Trichlormethan, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Trichlorethen oder Tetrachlorethen; Ester, wie Ethylacetat; Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, tert-Butylmethylether, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethoxydiethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Ethylenglycol oder Glycerol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Diethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; oder Gemische solcher Lösungsmittel. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, insbesondere in Dichlormethan durchgeführt. In einer besonders bevorzugten Form wird die Reaktion in einer wässerigen Säure, zum Beispiel Salzsäure durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr +180°C, insbesondere bei ungefähr +10°C bis ungefähr +80°C, in vielen Fällen bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. In einer bevorzugten Form von Variante f) wird die Reaktion bei 0°C bis 120°C, insbesondere 10°C bis 50°C, bevorzugt in wässeriger Salzsäure durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei normalem Druck durchgeführt.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch; eine Reaktionszeit von 0,1 bis 48 Stunden, insbesondere 2 bis 12 Stunden ist bevorzugt.
Das Produkt wird durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel mittels Filtration, Kristallisation, Destillation oder Chromatographie, oder irgendeine geeignete Kombination solcher Verfahren isoliert.
Die erreichten Ausbeuten sind üblicherweise gut. Oftmals kann eine Ausbeute von 50% des theoretischen Wertes oder darüber erhalten werden.
Bevorzugte Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird, sind den Beispielen zu entnehmen.
Salze von Verbindungen der Formeln (I) bis (VI) können in einer an sich bekannten Weise hergestellt werden. Beispielsweise werden Säureadditionssalze durch die Behandlung mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Ionenaustauschreagens erhalten, und Salze mit Basen durch Behandlung mit einer geeigneten Base oder einem geeigneten Ionenaustauschreagens erhalten.
Salze von Verbindungen der Formeln (I) bis (VI) können in die freien Verbindungen der Formeln (I) bis (VI) auf übliche Weise umgewandelt werden; Säureadditionssalze beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten basischen Mittel oder einem geeigneten Ionenaustauschreagens und Salze mit Basen beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Ionenaustauschreagens.
Salze von Verbindungen der Formeln (I) bis (VI) können in einer an sich bekannten Weise in andere Salze von Verbindungen der Formeln (I) bis (VI) umgewandelt werden; beispielsweise können Säureadditionssalze in andere Säureadditionssalze beispielsweise durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen Säure, wie ein Hydrochlorid, mit einem geeigneten Metallsalz, wie Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure, beispielsweise Silberacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel umgewandelt werden, in dem ein anorganisches Salz, das beispielsweise Silberchlorid bildet, unlöslich ist und daher aus dem Reaktionsgemisch ausfällt.
In Abhängigkeit der Verfahrensweise und der Reaktionsbedingungen können die Verbindungen der Formel (I) bis (VI) mit Salzbildungseigenschaften in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.
Die Verbindungen der Formeln (I) bis (VI) und in jedem Fall, wo zutreffend, deren Tautomere, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, können in Form eines der möglichen Isomere oder in Form eines Gemisches davon, zum Beispiel, in Abhängigkeit der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, die in dem Molekül auftreten, und ihrer absoluten und relativen Konfiguration, und/oder in Abhängigkeit der Konfiguration nicht aromatischer Doppelbindungen, die in dem Molekül auftreten, in Form reiner Isomere, wie Antipoden und/oder Diastereoisomere, oder in Form von Gemischen von Isomeren, wie Gemischen aus Enantiomeren, zum Beispiel Racematen, Gemischen aus Diastereoisomeren oder Gemischen aus Racematen vorliegen; die Erfindung bezieht sich sowohl auf die reinen Isomere als auch auf alle möglichen Gemische aus Isomeren und soll als solche wie hierein zuvor und hierin nachstehend interpretiert werden, auch wenn stereochemische Details nicht in jedem Fall ausdrücklich erwähnt werden.
Gemische aus Diastereoisomeren und Gemische aus Racematen von den Verbindungen der Formeln (I) bis (VI), die durch das Verfahren gemäß den ausgewählten Ausgangsmaterialien und Verfahrensweisen erhalten werden können, oder die durch ein anderes Verfahren erhalten werden können, oder deren Salze, können auf bekannte Art und Weise basierend auf den physikochemischen Unterschieden zwischen den Bestandteilen, zum Beispiel mittels fraktioneller Kristallisations-, Destillations- und/oder Chromatographieverfahren in die reinen Diastereoisomere oder Racemate getrennt werden.
Gemische aus Enantiomeren, wie Racematen, die auf entsprechende Weise erhalten werden können, können in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren getrennt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Chromatographie auf einem chiralen Adsorptionsmittel, zum Beispiel Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) auf Acetylcellulose, mit Hilfe geeigneter Mikroorganismen, durch Spaltung mit speziellen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlußverbindungen, zum Beispiel unter Verwendung chiraler Kronenether, wobei nur ein Enantiomer komplexiert wird, oder durch Umwandlung in diastereoisomere Salze, zum Beispiel durch Umsetzung eines basischen Endproduktracemats mit einer optisch aktiven Säure, wie einer Carbonsäure, zum Beispiel Campher-, Wein- oder Äpfelsäure, oder einer Sulfonsäure, zum Beispiel Camphersulfonsäure, und Trennung des so erhaltenen Gemisches aus Diastereoisomeren, zum Beispiel auf der Basis ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten durch fraktionelle Kristallisation, in die Diastereoisomere, aus denen das gewünschte Enantiomer durch die Wirkung geeigneter, zum Beispiel basischer, Mittel befreit wird.
Abgesehen von der Trennung der entsprechenden Gemische aus Isomeren, können die reinen Diastereoisomere und Enantiomere gemäß der Erfindung auch durch allgemein bekannte Verfahren der diastereoselektiven und enantioselektiven Synthese erhalten werden, zum Beispiel, in dem das Verfahren gemäß der Erfindung unter Verwendung von Ausgangsmaterialien durchgeführt wird, die die entsprechend geeignete Stereochemie aufweisen.
Die Verbindungen der Formeln (I) bis (VI) und deren Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden und/oder andere Lösungsmittel umfassen, zum Beispiel Lösungsmittel, die für die Kristallisation von Verbindungen verwendet worden sind, die in fester Form auftreten.
Die Erfindung bezieht sich auf all die Formen des Verfahrens, gemäß denen eine Verbindung, erhältlich als Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt, in jedem Stadium des Verfahrens als Ausgangsmaterial erhältlich ist und alle oder einige der verbleibenden Schritte durchgeführt werden, oder ein Ausgangsmaterial in Form eines Derivats oder Salzes und/oder in Form seiner Racemate oder Antipoden verwendet wird, oder, insbesondere unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die Verbindungen der Formeln (I), (III), (IV), (V) und (VI), die gemäß dem Verfahren oder durch ein anderes Verfahren erhältlich sind, können auf an sich bekannte Art und Weise in verschiedene entsprechende Verbindungen umgewandelt werden.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, verwendet, die zu den Verbindungen der Formeln (I) bis (VI), die anfangs als besonders wertvoll beschrieben wurden, oder deren Salzen führen.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die das Herstellungsverfahren, das in den Beispielen P1 bis P4 beschrieben wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verbindungen der Formel (IV) und, wo zutreffend, deren E/Z-Isomere, Gemische aus E/Z-Isomeren und/oder Tautomere, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, worin R wie oben für Formel (I) definiert ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren

a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) aus einer Verbindung der Formel (II);
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) aus einer Verbindung der Formel (II);
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) aus einer Verbindung der Formel (IV); und
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI) aus einer Verbindung der Formel (IV) und einer Verbindung der Formel (V), und
f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI) aus einer Verbindung der Formel (III) und einer Verbindung der Formel (V).

Für die Substituenten R in den Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (VI) gelten dieselben bevorzugten Bedeutungen, wie oben in den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) genannt.
Die Verbindungen der Formel (I), (II), (III), (V) und (VI) sind beispielsweise als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Pestiziden bekannt, oder sie können gemäß an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
Herstellungsbeispiele
Beispiel P-A: (2-Chlor-allyl)-dithiocarbamidsäurebenzylester
47 g 2-Chlor-allylisothiocyanat und 40 g Benzylmercaptan werden in 150 ml Acetonitril und 150 ml Toluol gelöst. Dann wird 1 g 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan zugegeben, und das Gemisch wird auf 75°C erwärmt und eine Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt, und der Rückstand wird aus Ether/Hexan umkristallisiert. Auf diese Weise wird das Titelprodukt mit einem Schmelzpunkt von 46 bis 48°C (Verbindung A) erhalten.
Beispiel P-B:
Die anderen Verbindungen, die in Tabelle 1a aufgelistet werden, können auch auf eine Art und Weise hergestellt werden, die zu der in Beispiel P-A beschriebenen analog ist.
Tabelle 1a: Verbindungen der Formel
Beispiel P1a: 2-Benzylsulfanyl-5-chlormethyl-thiazol
Unter einem leichten Stickstoffstrom werden 35,8 g (2-Chlor-allyl)-dithiocarbamidsäurebenzylester und 31,8 g Natriumhydrogencarbonat in 250 ml Chlorbenzol gegeben. Das Gemisch wird dann auf 5 bis 6°C abgekühlt. Das Gerät wird gründlich mit Stickstoff gespült. Dann werden 28,2 g Sulfurylchlorid über 120 Minuten so zugegeben, daß die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten werden kann. Ist die Zugabe beendet, wird etwa 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Saugen abfiltriert, der Filtrationsrückstand wird mit 20 ml Chlorbenzol gewaschen und das Filtrat wird gründlich in Vakuum bei 20 bis 25°C entgast. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation bei 30°C unter vermindertem Druck entfernt. 90 ml Hexan werden dem Rückstand zugegeben. Es wird geimpft, und dann wird das Gemisch bei etwa 0°C gerührt und etwa 0,8 g Chlorwasserstoffgas werden eingeführt, bis die Lösung kein Gas mehr aufnimmt. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten gerührt, das Rohprodukt wird bei 0 bis 5°C abfiltriert und der Filtrationsrückstand wird mit 10 ml Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird 2-Benzylsulfanyl-5-chlormethyl-thiazol in Form des Hydrochlorids erhalten.
Beispiel P1b: 2-Benzylsulfanyl-5-chlormethyl-thiazol
5,0 g (2-Chlor-allyl)-dithiocarbamidsäurebenzylester und 4,1 g Natriumhydrogencarbonat werden in 100 ml Dichlormethan platziert und in einem Eisbad gekühlt. Über 3 Minuten wird eine Lösung aus 3,2 g Sulfurylchlorid in 10 ml Dichlormethan zugegeben, und nach der Zugabe wird das Eisbad entfernt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und unter Saugen abfiltriert, und das Filtrat wird durch Verdampfung konzentriert. Der Rückstand kristallisiert nach der Zugabe von Diethylether. Die Filtration ergibt 2-Benzylsulfanyl- 5-chlormethyl-thiazol mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 131°C in Form des Hydrochlorids. Die Extraktion der Mutterlauge mit einer halbgesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und die Entfernung des Ethers durch Destillation ergibt 2-Benzylsulfanyl-5-chlormethyl-thiazol mit einem Schmelzpunkt von 57 bis 61°C.
Beispiel P1c:
Die anderen Verbindungen, die in Tabelle 1b aufgelistet sind, können auch auf eine Weise erhalten werden, die zu der in den Beispielen P1a und P1b beschriebenen analog ist.
Tabelle 1b: Verbindungen der Formel
Beispiel P2a: 1,2-Bis(5'-brommethyl-5'-chlor-4,5-dihydro-thiazol-2'-yl-mercapto)-ethandihydrobromid
100 g Acetonitril werden in einen Reaktor gegeben. Bei 10 bis 20°C unter Rühren wird eine Lösung aus 36 g (2-Chlor-allyl)-dithiocarbamidsäure-2-(2-chlor-allylthio-carbamoylsulfanyl)-ethylester in 100 g Acetonitril und 34 g Brom gleichzeitig über 30 Minuten eindosiert. Ist die Eindosierung beendet, wird weitere 30 Minuten bei 20°C gerührt. Das Produkt wird durch Filtration über einer Glasfritte isoliert, mit 50 g Acetonitril gewaschen und in Vakuum bei 30°C getrocknet. Das Titelprodukt wird in Form des Dihydrobromids (Verbindung 2.4) erhalten.
Beispiel P2b: 2-Benzylsulfanyl-5-brommethyl-5-chlor-4,5-dihydro-thiazolhydrobromid
Unter einem leichten Stickstoffstrom werden 19,9 g (2-Chlor-allyl)-dithiocarbamidsäurebenzylester in 100 ml Ethylacetat gegeben und auf 0 bis 1°C abgekühlt. Während der Zugabe von Brom wird das Gerät gründlich mit Stickstoff gespült. 14,0 g Brom werden über 40 Minuten so zugegeben, daß die Temperatur bei 0 bis 10°C gehalten werden kann. Nach Beendigung der Zugabe wird etwa 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Vakuum bei 20 bis 25°C konzentriert. 50 ml Hexan werden zugegeben, das Gemisch wird bei 20 bis 25°C filtriert, und der Filtrationsrückstand wird mit 40 ml Hexan gewaschen und in Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Titelprodukt wird in Form des Hydrobromids (Verbindung 2.1) erhalten.
Beispiel P2c: 5-Brommethyl-5-chlor-2-phenylsulfanyl-4,5-dihydro-thiazolhydrobromid
Unter einem leichten Stickstoffstrom werden 18,4 g (2-Chlor-allyl)-dithiocarbamidsäurephenylester in 100 ml Bromchlormethan gegeben und auf 0 bis 1°C abgekühlt. Vor und während der Zugabe von Brom wird das Gerät gründlich mit Stickstoff gespült. 13,8 g Brom werden über 120 Minuten so zugegeben, daß die Temperatur bei 0 bis 10°C gehalten werden kann. Nach Beendigung der Zugabe wird etwa 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Vakuum bei 20 bis 25°C konzentriert. 50 ml Hexan werden zu dem Rückstand zugegeben, und das Produkt wird bei 20 bis 25°C unter Saugen abfiltriert, mit 30 ml Hexan gewaschen und in Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Titelprodukt wird in Form des Hydrobromids (Verbindung 2.2) erhalten.
Analyse: C 29,9%, N 3,6%, Cl 8,9%, S 15,8%, Br 39,1% (berechn.: C 28,7%, N 3,5%, S 15,8%, Cl 8,8%, Br 38,5%)
Beispiel P2d: 5-Brommethyl-5-chlor-2-cyclohexylsulfanyl-4,5-dihydro-thiazolhydrobromid
Unter einem leichten Stickstoffstrom werden 19,0 g (2-Chlor-allyl)-dithiocarbamidsäurecyclohexylester in 100 ml Acetonitril gegeben und auf 0 bis 1°C abgekühlt. Vor und während der Zugabe von Brom wird das Gerät gründlich mit Stickstoff gespült. Dann werden 14,0 g Brom über 70 Minuten so zugegeben, daß die Temperatur bei 0 bis 10°C gehalten werden kann. Nach Beendigung der Zugabe wird etwa 20 Minuten gerührt. Das Reaktions gemisch wird in Vakuum bei 20 bis 25°C konzentriert. 50 ml Hexan werden dem Rohprodukt zugegeben, und das Produkt wird bei 20 bis 25°C unter Saugen abfiltriert, zweimal mit 45 ml Hexan gewaschen und in Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Titelprodukt wird in Form des Hydrobromids (Verbindung 2.3) erhalten.
Beispiel P2e:
Die anderen Verbindungen, die in Tabelle 2 aufgelistet sind, können auch auf eine Weise erhalten werden, die zu der in den Beispielen P2a bis P2d beschriebenen analog ist.
Tabelle 2 Verbindungen der Formel
Beispiel P3a: 3-(2-Phenylthio-thiazol-5-yl-methyl)-5-methyl-4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazin
17,6 g 3-Methyl-4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazin, 0,1 g 1-(Chlormethyl)-4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanchlorid und 48,3 g pulverisiertes Kaliumcarbonat werden in 100 g Methylethylketon gegeben. Bei 35 bis 40°C werden 40,4 g 5-Brommethyl-5-chlor-2-phenylsulfanyl-4,5-dihydro-thiazolhydrobromid in Form eines Pulvers über 2 Stunden zugegeben. Nach 4 Stunden werden dem Reaktionsgemisch 120 ml Wasser zugegeben, der pH wird mit konzentrierter Salzsäure auf 6 eingestellt, das Gemisch wird auf 70°C erhitzt und die wässerige Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird auf die Hälfte des Volumens konzentriert und auf 0°C abgekühlt, und das feste Produkt wird abfiltriert, mit 10 ml kaltem Methylethylketon gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Das Titelprodukt wird mit einem Schmelzpunkt von 147°C (Verbindung 3-2.3) erhalten.
Beispiel P3b: 3-(2-Phenylthio-thiazol-5-yl-methyl-5-methyl-4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazin
17,6 g 3-Methyl-4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazin, 0,1 g 1-(Chlormethyl)-4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanchlorid und 48,3 g pulverisiertes Kaliumcarbonat werden in 100 g Dimethylcarbonat gegeben. Bei 35 bis 40°C werden 40,4 g 5-Brommethyl-5-chlor-2-phenylsulfanyl-4,5-dihydro-thiazolhydrobromid in Form eines Pulvers über 2 Stunden eingeführt. Nach 4 Stunden werden dem Reaktionsgemisch 120 ml Wasser zugegeben, der pH wird mit konzentrierter Salzsäure auf 6 eingestellt, und das Gemisch wird auf 70°C erwärmt. Das Produkt löst sich in der organischen Phase und wird von der wässerigen Phase abgetrennt. Die organische Phase wird auf die Hälfte des Volumens konzentriert und auf 0°C abgekühlt, und das feste Produkt wird abfiltriert, mit 10 ml kaltem Methylethylketon gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Das Titelprodukt wird mit einem Schmelzpunkt von 147°C (Verbindung 3-2.3) erhalten.
Beispiel P3c: 3-(2-Cyclohexylthio-thiazol-5-yl-methyl)-5-methyl-4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazin
17,6 g 3-Methyl-4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazin und 41,5 g pulverisiertes Kaliumcarbonat werden in 100 g Methylethylketon gegeben. Bei 30 bis 35°C werden 36,7 g 5-Brommethyl-5-chlor-2-cyclohexylsulfanyl-4,5-dihydro-thiazolhydrobromid in Form eines Pulvers über 2 Stunden eingeführt. Nach 4 Stunden werden dem Reaktionsgemisch 120 ml Wasser zugegeben, der pH wird mit konzentrierter Salzsäure auf 6 eingestellt, und das Gemisch wird auf 70°C erwärmt. Das Produkt löst sich in der organischen Phase und wird von der wässerigen Phase abgetrennt. Die organische Phase wird auf 0°C abgekühlt, mit 10 ml kaltem Methylethylketon gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Das Titelprodukt wird mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 110°C (Verbindung 3-2.10) erhalten.
Beispiel P3d:
Die anderen Verbindungen, die in den Tabellen 3-1 und 3-2 aufgelistet sind, können auf eine Weise erhalten werden, die zu der in den Beispielen P3a bis P3c beschriebenen analog ist.
Tabelle 3-1 Verbindungen der Formel
Tabelle 3-2: Verbindungen der Formel
Beispiel P4: 3-(2-Chlor-thiazol-5-yl-methyl)-5-methyl-4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazin
(Verbindung 4-2)

a) 183 g 3-(2-Phenylthio-thiazol-5-yl-methyl)-5-methyl-4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazin werden über 5 Minuten unter Rühren in ein Gemisch aus 300 g Salzsäure (32%) und 150 g Chlorbenzol eingeführt. 124 g Chlor werden bei 20°C über 4 Stunden zugegeben. Nach 2 Stunden wird überschüssiges Chlor durch die Einführung von Stickstoff entfernt und die Phasen werden dann getrennt. Die wässerige Phase wird mit einer Natriumhydroxidlösung (30%) auf pH 5 eingestellt und dann filtriert, und der Filtrationsrückstand wird mit Wasser gewaschen und in Vakuum bei 50°C getrocknet. Das Titelprodukt wird mit einer Reinheit von 97% erhalten.
b) 186 g 3-(2-Cyclohexylthio-thiazol-5-yl-methyl)-5-methyl-4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazin werden über 5 Minuten unter Rühren in ein Gemisch aus 300 g Salzsäure (32%) und 150 g Chlorbenzol eingeführt. 124 g Chlor werden bei 20°C über 4 Stunden zugegeben. Nach 2 Stunden wird überschüssiges Chlor durch die Einführung von Stickstoff entfernt, und die Phasen werden getrennt. Die wässerige Phase wird mit einer Natriumhydroxidlösung (30%) auf pH S eingestellt und dann filtriert, und der Filtrationsrückstand wird mit Wasser gewaschen und in Vakuum bei 50°C getrocknet. Das Titelprodukt wird mit einer Reinheit von 97% erhalten.
c) 190 g 3-(2-Benzylthio-thiazol-5-yl-methyl)-5-methyl-4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazin werden über 5 Minuten unter Rühren in ein Gemisch aus 300 g Salzsäure (32%) und 150 g Chlorbenzol eingeführt. 124 g Chlor werden bei 20°C über 4 Stunden zugegeben. Nach 2 Stunden wird überschüssiges Chlor durch die Einführung von Stickstoff entfernt, und die Phasen werden getrennt. Die wässerige Phase wird mit einer Natriumhydroxidlösung (30%) auf pH 5 eingestellt und dann filtriert, und der Filtrationsrückstand wird mit Wasser gewaschen und in Vakuum bei 50°C getrocknet. Das Titelprodukt wird mit einer Reinheit von 97% erhalten.

Beispiel P4d:
Die anderen Verbindungen, die in den Tabellen 4-1 und 4-2 aufgelistet sind, können auch auf eine Weise erhalten werden, die zu der in den Beispielen P4a bis P4c beschriebenen analog ist.
Tabelle 4: Verbindungen der Formel

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin Q CH oder N ist, Y NO₂ oder CN ist, Z CHR₃, O, NR₃ oder S ist, R₁ und R₂ beide jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder unsubstituiertes oder R₄-substituiertes C₁-C₈-Alkyl sind, oder zusammen eine Alkylenbrücke mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen bilden, wobei die Alkylenbrücke gegebenenfalls eine Gruppe NR₅ oder ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 0 und S, enthalten kann; R₃ H oder unsubstituiertes oder R₄-substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl ist, R₄ eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, und R₅ H oder C₁-C₁₂-Alkyl ist, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, wobei das Verfahren a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R unsubstituiertes oder substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C₂-C₄-Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C₂-C₄-Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl oder -SR₆ ist; R₆ unsubstituiertes oder substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C₂-C₄-Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C₂-C₄-Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl ist und X₁ eine Abgangsgruppe ist, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit einem Halogenierungsmittel in der Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel
worin R wie oben für Formel (II) definiert ist; m 0 oder 1 ist; und X Halogen ist, oder, wo anwendbar, ein E/Z-Isomer, ein Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder ein Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform zu bilden; b) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (II), wie oben definiert, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mittels eines Halogenierungsmittels zu einer Verbindung der Formel
worin R und X₁ wie für Formel (II) definiert sind und X Halogen ist oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform; c) gegebenenfalls die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IV), wie oben definiert, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, in Abwesenheit oder Gegenwart einer Base, bevorzugt in Gegenwart einer Base, zu einer Verbindung der Formel (III), wie oben definiert, oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, und d) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (III), wie oben definiert, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R₁, R₂, Y, Z und Q wie für Formel (I) definiert sind, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, zu einer Verbindung der Formel
worin R₁, R₂, Y, Z und Q wie für Formel (I) definiert sind und R wie oben für Formel (II) definiert ist, oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, oder e) die Umwandlung einer Verbindung der Formel IV, wie oben definiert, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, durch die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V, wie oben definiert, oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, zu einer Verbindung der Formel VI, wie oben definiert, oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, und f) die Umwandlung einer Verbindung der Formel VI, wie oben definiert, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mittels eines Chlorierungsmittels zu einer Verbindung der Formel I, wie oben definiert, oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Ge misch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, und wenn gewünscht, die Umwandlung einer Verbindung der Formel I, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, erhältlich gemäß dem Verfahren oder durch ein anderes Verfahren, zu einer anderen Verbindung der Formel I, oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, Auftrennung eines Gemisches aus E/Z-Isomeren, erhältlich gemäß dem Verfahren, und Isolierung des gewünschten Isomers, und/oder Umwandlung einer freien Verbindung der Formel I oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, erhältlich gemäß dem Verfahren oder durch ein anderes Verfahren, zu einem Salz oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, oder Umwandlung eines Salzes einer Verbindung der Formel I oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, erhältlich gemäß dem Verfahren oder durch ein anderes Verfahren, zu der freien Verbindung der Formel I oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon oder zu einem anderen Salz oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen der Formeln I, V und VI R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl sind oder zusammen eine Alkylenbrücke bilden, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält, wobei die Alkylenbrücke zusätzlich eine Gruppe NR₅ oder ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O und S, enthalten kann und R₅ H oder C₁-C₄-Alkyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (VI) R unsubstituiertes C₁-C₁₂-Alkyl; unsubstituiertes oder substituiertes Aryl-C₁-C₄-alkyl; unsubstituiertes oder Halogen-substituiertes Heterocyclyl-C₁-C₄-alkyl, Aryl-C₂-C₄-alkenyl oder Heterocyclyl-C₂-C₄-alkenyl; unsubstituiertes oder Halogensubstituiertes C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, Aryl-C₂-C₄-alkinyl, Heterocyclyl-C₂-C₄-alkinyl oder C₄-C₆-Cycloalkyl; unsubstituiertes oder Halogen-, C₁-C₄-Alkyl-, HO-C₁-C₄-alkyl- oder HS-C₁-C₄-alkyl-substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder Halogen- oder C₁-C₄-Alkyl-substituiertes Heterocyclyl; -CH₂-COO-C₁-C₈-alkyl, CH₂-CO-C₁-C₈-alkyl, -SR₆, -(CH₂)_n-SR₆ oder -CH₂-OOO-M ist, worin M Wasserstoff oder ein Kation ist und n 1 bis 8 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen der Formeln II, III, IV und VI, R SR₆ oder -(CH₂)_n-SR₆ ist und R₆ C₁-C₈-Alkyl, Aryl-C₁-C₄-alkyl, Arylthio-C₁-C₄-alkyl, Heterocyclyl-C₁-C₄-alkyl, Heterocyclylthio-C₁-C₄-alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, Aryl-C₂-C₄-alkenyl, Heterocyclyl-C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, Aryl-C₂-C₄-alkinyl, Heterocyclyl-C₂-C₄-alkinyl, Cyclohexyl, Aryl oder Heterocyclyl ist und n 1 oder 2 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen der Formeln III und IV X Chlor oder Brom ist.
Verbindung der Formel
worin R unsubstituiertes oder Hydroxy-substituiertes C₁-C₄-Alkyl, unsubstituiertes oder Chlor-substituiertes C₃-C₄-Alkenyl, unsubstituiertes C₃-C₄-Alkinyl, unsubstituiertes Cyclohexyl, eine unsubstituierte oder Chlor-substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe, unsubstituiertes Heterocyclyl, -CH₂-COO-C₁-C₄-alkyl, -(CH₂)_n-SR₆ oder -SR₆ ist; n 1 oder 2 ist; R₆ unsubstituiertes C₁-C₄-Alkyl,
ist, X Halogen ist; und X₁ Halogen ist; oder, wo zutreffend, ein E/Z-Isomer, ein Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder ein Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R, m und X wie in Anspruch 1 definiert sind, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart einer Base umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R, X und X₁ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit einem Halogenierungsmittel umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R, m und X wie in Anspruch 1 definiert sind, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, wobei das Verfahren die Behandlung einer Verbindung der Formel IV, wie in Anspruch 1 definiert, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit einer Base umfaßt.