DE69722514T2 - Aus dictyotales extrahierte substanzen, ihr herstellungsverfahren und sie enthaltende zusammensetzungen - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Biologie, insbesondere biologisch aktive Substanzen marinen Ursprungs.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue biologisch aktive Substanzen, die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahiert wurden, das Verfahren zu ihrer Gewinnung und die Zusammensetzungen, in denen sie enthalten sind.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind dazu bestimmt, die Synthese der glycosylierten Elemente der extrazellulären Matrix (EZM) tierischer und menschlicher Gewebe zu verändern.
- Mit dem Begriff Pflanzen der Familie der Dictyotaceae sind insbesondere jene zu verstehen, die in der Lage sind, auf ihrem Thallus Calciumcarbonat in kristalliner, Form, genannt Aragonit, zu fixieren, zu kondensieren, auszufällen oder dessen Synthese durchzuführen.
- Der Begriff Pflanzen kann die getrocknete oder frische, zermahlene oder unbearbeitete Pflanze betreffen.
- Die Pflanzen, aus denen die erfindungsgemäßen biologisch aktiven Substanzen extrahiert werden, sind Phäophyceae, Klasse der Fucophyceae, Ordnung der Dictyotales, Familie der Dictyotaceae. Nur einige Gattungen gehören zur Familie der Dictyotaceae. Es handelt sich um Padina, Zonaria oder Dictyota. Die Gattung Padina umfasst die häufigsten Spezies. Man findet zum Beispiel am Ufer des Mittelmeers die Spezies pavonica, boyana (P. tenuis) und boergesenii, am Ufer des Pazifiks (die bereit genannten Spezies wurden nicht erwähnt): arborescens, australis, boryana, caulens, commersonii, concrescens, crasse, durvillel, elegans, fernandeziana, fraseri, gymnospora, und am Ufer des atlantischen Ozeans: glabra, haitensis, distromatica, dubla. Es gibt auch für den indischen Ozean typische Spezies. Eines der Merkmale dieser Pflanzen ist es, dass sie auf ihrem Thallus an der Oberfläche ihrer Wedel eine Schicht Calciumcarbonat vom Typ Aragonit oder vom orthorhombischen Typ fixieren. Die Charakterisierung erfolgt durch eine Röntgendiftraktionsuntersuchung des mit diesen Pflanzen gewonnenen Pulvers. Die Diffraktion der Röntgenstrahlen zeigt, dass das F per dieser Pflanzen Spitzen von erheblicher Intensität mit folgenden Win 2 Θ aufweist: – 3,393°, –3,268°, –2,699°, –2,682°, –2,371°, –2,336 (Doppellinie 1,976°, –1,877° (Doppellinie). Diese Diffraktionswinkel sind charakteristisch für ragonit.
- Das Dokument
EP 0 655 250 beschreibt Zusammensetzunge uf der Basis der Algen Padina oder von deren Extrakten, gewonnen durch Tro gen der Algen Padina pavonica, gefolgt von einem Zermahlen und einer Sus ndierung in reinem Ethanol. - Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue biologisch tive Substanzen, die die Synthese der glycosylierten Elemente der extrazelluläre Matrix tierischer und menschlicher Gewebe verändern und die aus Pflanzen die Familie der Dictyotaceae extrahiert sind.
- Diese neuen biologisch aktiven Substanzen sind insbesondere durch eine polyzyklische Struktur gekennzeichnet, die eine Seitenkette 4 bis 10 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Linie und eine der zwei Doppelbindungen aufweist.
- Die neuen Substanzen sind darüber hinaus durch genauere lytische Daten gekennzeichnet.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Ge ung der biologisch aktiven Substanzen, die aus Pflanzen der Familie Dictyotaceae extrahiert sind.
- In einem ersten Schritt wird die Pflanze der Familie der Dicty ceae nach dem Sammeln einer Trocknung unterzogen, die wenn möglich lich schützt erfolgt, um die pharmakologischen Eigenschaften intakt zu halten.
- Eine langsame Trocknung mit starker Sonneneinstrahlung für zum Erhalt wenig aktiver und instabiler Substanzen. Daher verwendet man vor sweise eine geeignetere Trocknungsmethode, wobei die Hauptbedingung, dass man biologisch aktive Substanzen erhält.
- Aus diesem Grund trocknet man die zermahlenen oder unbearbeiteten Pflanzen durch Belüftung ohne Erwärmung, wobei man auf diese Weise ein pflanzliches Material von dunkelbrauner Farbe erhält, in dem die weißen Calciumcarbonat-Streifen einen lebhaften Kontrast bilden.
- Eine andere, allerdings weniger ökonomische Methode ist ebenfalls zufriedenstellend: Sie besteht darin, die Pflanzen gründlich abtropfen zu lassen und sie dann im Vakuum zu trocknen. Die Lyophilisation der zermahlenen oder nicht zermahlenen Pflanze ermöglicht es auf vorteilhafte Weise, ein wasserfreies Produkt zu erhalten.
- Die beiden letztgenannten Techniken ergeben ein sehr fragiles Material von dunkler grünbrauner Farbe, das leicht zu einem Pulver zerkleinert werden kann, was die Extraktion mittels eines Lösemittels zum Erhalt der biologisch aktiven Substanzen erleichtert. Die Bedeutung einer stark getrockneten Pflanze besteht darin, dass ein pflanzliches Material erzielt wird, das (vor Feuchtigkeit geschützt) gut haltbar ist und aus dem es möglich ist, die biologisch aktive(n), stabilisierte(n) oder nicht stabilisierte(n) Substanzen) zu extrahieren, ohne durch die Gegenwart eines polaren Lösemittels beeinträchtigt zu werden. Darüber hinaus sind die vollständig getrockneten Pflanzen leichter zu einem Pulver zu zerkleinern.
- Das Verfahren zur Gewinnung der biologisch aktiven Substanzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Pflanze der Familie der Dictyotaceae einer Trocknung und/oder einer Lyophilisation, einem Zermahlen, gefolgt von einem oder mehreren Auszügen der pflanzlichen Substanz durch ein organisches Lösemittel unterzieht, wobei dieses aus der Gruppe gewählt wird, die gebildet wird aus niedrigen Alkanolen (Ethanol ...), aliphatischen Ketonen (Aceton...), Alkanen (Pentan, Hexan, Heptan ...), Cycloalkanen (Cyclohexan...), halogenhaltigen Lösemitteln (Chloroform, Dichlormethan ...), aromatischen Lösemitteln, Estern (Ethylacetat ...), Ethern und ähnlichem, unterzieht, um einen organischen Extrakt der Pflanze zu erhalten, dass man den organischen Extrakt durch Verdampfen des Lösemittels trocknet, dass man den organischen Trockenextrakt durch einen oder mehrere Reinigungsschritte reinigt, die nacheinander durch Flüssig/Flüssig-Extraktion, durch Niederdruck- oder Hochdruck-Säulenchromatographie oder durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie durchgeführt werden, um die aktiven Substanzen der Pflanzen der Familie der Dictyotales zu erhalten.
- Die organischen Lösemittel können allein oder in Kombination verwendet werden. Auf allgemeine Weise kann man mit Wasser mischbare Lösemitel sowie alle Lösemittel verwenden, die in der Lage sind, die aktiven Substanzen aus den Wedeln der Pflanze zu extrahieren.
- Die Lösemittel werden darüber hinaus vorzugsweise unter den leicht flüchtigen Lösemitteln gewählt, wenn man biologisch aktive Substanzen gewinnen will, die kein Lösemittel enthalten. Leicht flüchtige Lösemittel, die die biologisch aktiven Substanzen lösen, können nämlich auf einem Träger wie Cellulose oder deren Derivaten, kolloidalem Kieselgel, Alkanen mit hohem Molekulargewicht wie z. B. Paraffine, amphiphilen Lösemitteln wie Polyethylenglycol (PEG), Propylenglycol oder auch inerten Produkten wie Glycerol usw. verdampft werden.
- Das organische Lösemittel ist vorzugsweise Aceton oder Ethanol.
- Das verwendete Verhältnis ist vorzugsweise 1 Gramm trockenes pflanzliches Material auf 5 ml Lösemittel, und die Kontaktzeiten zwischen dem pflanzlichen Material und dem organischen Lösemittel betragen vorzugsweise 4 bis 5 Tage.
- Bei der Mazeration wurden jedoch mit guten Ergebnissen sehr unterschiedliche Verhältnisse zwischen Trockenmaterial und Lösemittel verwendet. Die für die gleiche Menge an Trockenmaterial verwendeten Volumen variieren von 1 bis 50. Ebenso variieren die Kontaktzeiten zwischen dem organischen Lösemittel und dem pflanzlichen Material von 12 Stunden bis 5 Tage.
- Obwohl heikler in der Ausführung, ergibt auch der wässrige Auszug in ammoniakalischem Milieu zufriedenstellende Ergebnisse.
- Zur Durchführung der Extraktion der biologisch aktiven Substanzen ist es nicht notwendig, die pflanzlichen Materialien in dem gewählten Lösemittel zu mazerieren, es ist möglich, das Lösemittel kontinuierlich über das Pulver fließen zu lassen (Perkolieren). Es genügt, den Durchfluss zu regeln und den Extrakt zu konzentrieren, um eine Lösung mit der gewählten Aktivität zu erhalten.
- Im vorliegenden Fall wird die Pflanze der Familie der Dictyotales nach dem Trocknen und/oder Lyophilisieren und Zermahlen einem oder mehren Auszugvorgängen unterzogen, indem die Pflanze 4 bis 5 Tage lang und im Verhältnis 1 Gramm Material auf 5 ml Aceton mit Aceton in Kontakt gebracht wird. Der erhaltene acetonische Extrakt wird durch Verdampfen des Lösemittels getrocknet und dann durch die nachfolgend definierten Reinigungsschritte gereinigt.
- Der erste Reinigungsschritt erfolgt durch Flüssig-Flüssig-Extraktion. Der Rückstand oder acetonische Trockenextrakt wird in einem Methanol/Wasser-Gemisch aufgelöst, das mit Hexan in Kontakt gebracht wird. In einem zweiten Schritt wird die hydromethanolische Phase nach Konzentration und Verdünnung in Wasser mit Ether in Kontakt gebracht.
- Auf diese Weise ist die endgültige ätherische Phase biologisch aktiv.
- Der zweite Reinigungsschritt erfolgt durch Niederdruck-Säulenchromatographie. Das verwendete Trägermaterial ist ein Gel vom Typ Sephadex LH 20®.
- Die Elution erfolgt durch einen Chloroform/Methanol-Gradienten. Die biologisch aktive Fraktion wird in Chloroform/Methanol in einem Verhältnis von 97/3 Volumen zu Volumen eluiert. Beim Spülen der Säule mit einem Chloroform/Methanol-Gemisch 70/30 eluiert man eine zweite, restliche aktive Fraktion.
- Die folgenden Reinigungsschritte erfolgen durch halbpräparative Hochleisungs-Flüssigchromatographie (HPLC). Die Abmessungen der Säule betragen 250 mm (für die Länge) und 10 mm (für den Durchmesser). Die verwendeten Trägermaterialien sind: C18-modifiziertes Kieselgel und Diol-modifiziertes Kieselgel. Der Durchfluss ist 8 ml/min.
- Auf dem Diol-modifizierten Kieselgel-Trägermaterial werden die aktiven Fraktionen mit einem Elutionsmittel Hexan/Isopropanol 92/8 zwischen 20 und 25 min und 35 und 40 min eluiert.
- Auf dem C18-modifizierten Kieselgel-Trägermaterial wird die aktive Fraktion mit einem Elutionsmittel Acetonitril/Wasser 85/15 zwischen 15 und 17 min eluiert, und mit einem Elutionsmittel Acetonitril/Wasser/Essigsäure 85/15/0,05 werden die aktiven Fraktionen zwischen 17 und 20 min und 30 und 40 min eluiert.
- Als Ergebnis dieser Reinigungsschritte erhält man eine biologisch aktive Substanz von gelbgrüner Farbe.
- Man führt nun verschiedene analytische Verfahren (UV-, IR-, NMR-Spektrum, Dünnschichtchromatographie ...) durch, um die biologisch aktive(n) Substanzen) zu charakterisieren, die aus den Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahiert wurde(n).
- Das in Methanol ausgeführte UV-Spektrum der endgültigen aktiven Fraktion ist durch mehrere Absorptionsstreifen bei 202 nm mit einer Schulter bei 228 nm, zwischen 260 und 270 nm, zwischen 400 und 460 nm und bei 630 nm charakterisiert.
- Nach diesen Reinigungsschritten führt man noch eine Dünnschichtchromatographie (DC) mit chemischer Entwicklung durch (die verwendeten Entwickler sind Anisaldehyd-Schwefelsäure-Reagens, Vanillin-Schwefelsäure-Reagens, Phosphomolybdat, ethanolische Schwefelsäure). Nach der Entwicklung ist das Vorhandensein mehrerer Flecken festzustellen. Die frontalen Retentionszeiten sind: Rf = 0,15 und 0,90, 0,95 und entsprechen den biologisch aktiven Bereichen, die bei einer unter denselben Bedingungen ausgeführten präparativen DC erzielt wurden, nämlich mit einer DC-Platte mit Diolmodifiziertem Kieselgel und Elution mittels Hexan/Isopropanol 85/15.
- Die Massespektren, die IR-Spektren und die 1H- und 13C-NMR-Spektren ermöglichten es ebenfalls, die Informationen bezüglich der Struktur der erfindungsgemäßen neuen biologisch aktiven Substanzen zu ergänzen, die aus Pflanzen der Familie der Dictyotales extrahiert wurden.
- Die Analyse des 13C-NMR-Spektrums zeigt insbesondere das Vorhandensein der Seitenkette mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Linie und mit einer oder zwei Doppelbindungen, die von einer polyzyklischen Struktur getragen wird.
- Die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierten biologisch aktiven Substanzen konnten auch durch Mazeration oder Auslaugen von 1 g trockenem pflanzlichem Material in 5 ml reinem Ethanol während 12 Stunden gewonnen werden.
- Ethanol ist ein von den Zellen gut angenommenes Lösemittel, und es ist zur Gänze mit den wässrigen Nährlösungen mischbar, in denen die Zellen schwimmen.
- Anschließend wurden die folgenden Reinigungsschritte durchgeführt.
- Man führt eine Hochdruckchromatographie auf normaler Kieselgelsäule aus. Man injiziert 20 μl der biologisch aktiven Fraktion in einen Hochdruckchromatographen, danach eluiert man die Fraktion mit einem Heptan/Ether-Gemisch (90/10) mit einem Durchfluss von 2 ml/min. Die gesamte Aktivität der aus den Pflanzen der Familie der Dictyotales extrahierten Substanzen befindet sich in der zwischen 6,9 min und 8,5 min eluierten Fraktion. Es ist möglich, auf dieselbe Weise durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) vorzugehen. Die HPLC-Säule wird mit C18-modifiziertem Kieselgel gefüllt, das Elutionsmittel ist ein Methanol/Wasser-Gemisch 80/20, und der Durchfluss beträgt 4 ml/min. Die gesamte Aktivität der extrahierten Substanzen ist nun in der Fraktion konzentriert, die nach einer Retentionszeit zwischen 16 und 18 min eluiert wurde.
- Das mit einem Lichtstreuungsdetektorerzielte Chromatogramm zeigt bei dieser Retentionszeit eine gewisse Substanzmenge, die die aktive Fraktion der Pflanze darstellt, unter der Bedingung, dass man mit reduziertem Druck arbeitet, derart, dass die Verdampfung der mobilen Phase nicht unter Mitführung der aktiven Fraktion erfolgt.
- Auf diese Weise werden die neuen biologisch aktiven Substanzen, die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahiert wurden, während der Reinigungsschritte charakterisiert, wobei sie, wenn die Auszüge mit Aceton durchgeführt wurden, durch folgende analytische. Daten charakterisiert sind:
- – Retentionszeiten bei halbpräparativer Hochleistungs-Flüssigchromatographie auf einem Diol-modifizierten Kieselgel-Trägermaterial und mit einem Elutionsmittel Hexan/Isopropanol 92/8 zwischen 20 und 25 min und 35 und 40 min,
- – eine Retentionszeit bei halbpräparativer Hochleistungs-Flüssigchromatographie auf einem C18-modifizierten Kieselgel-Trägermaterial und mit einem Elutionsmittel Acetonitril/Wasser 85/15 zwischen 15 und 17 min,
- – Retentionszeiten bei halbpräparativer Hochleistungs-Flüssigchromatographie auf einem C18-modifizierten Kieselgel-Trägermaterial und mit einem Elutionsmittel Acetonitril/Wasser/Essigsäure 85/15/0,05 zwischen 17 und 20 min und 30 und 40 min.
- Wenn die Auszüge mit Ethanol durchgeführt wurden, sind die bei den Reinigungsschritten beobachteten Analysedaten folgende:
- – eine Retentionszeit bei Hochdruck-Flüssigchromatographie auf normaler Kieselgelsäule und mit einem Elutionsmittel Heptan/Ether 90/10 zwischen 6,9 min und 8,5 min,
- – eine Retentionszeit bei Hochleistungs-Flüssigchromatographie mit einer C18-modifizierten Kieselgelsäule und mit einem Elutionsmittel Methanol/Wasser 80/20 zwischen 16 und 18 min.
- Die biologisch aktiven Substanzen werden auch nach den Reinigungsschritten charakterisiert, wobei, wenn die Auszüge mit Aceton durchgeführt wurden, die Analysedaten folgende sind:
- – Ein UV-Spektrum in Methanol mit mehreren Absorptionsstreifen bei 202 nm mit einer Schulter bei 228 nm, zwischen 260 und 270 nm, zwischen 400 und 460 nm und bei 630 nm.
- – Eine Dünnschichtchromatographie (DC), die nach der chemischen Entwicklung (Anisaldehyd-Schwefelsäure-Reagens, Vanillin-Schwefelsäure-Reagens, Phosphomolybdat, ethanolische Schwefelsäure) frontale Retentionszeiten von 0,15, 0,90 und 0,95 aufweist.
- Die mit organischen Lösemitteln extrahierten Substanzen sind oft heikel in der Handhabung (Verdunstung, Hydratation, Gefahr der Deflagration ...), es ist daher wünschenswert, sie auf einem festen Träger bzw. Trägern zu fixieren, wie z. B. auf einem absorbierenden organischen Polymer wie zum Beispiel Cellulose, auf absorbierenden Mineralien oder mineralischen Zusammensetzungen, auf Adsorbern (kolloidales Kieselgel ...), auf inaktiveren Produkten wie Paraffine, Polyethylenglycole (PEG), Polypropylenglycole, Polyvinylpyrrolidon usw. Alle inerten, wenig sauerstoffhaltigen Träger sind geeignet.
- Die Eigenschaften der fixierten Substanzen können je nach den Bedingungen der Extraktion der Substanzen aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae, der Art der Fixierung, den Bedingungen der Stabilisierung und dem Material, auf dem das Extraktionslösemittel fixiert ist, sehr unterschiedlich sein. Die Konsistenz ist daher unterschiedlich, und die Farbei kann zwischen reinem Grün und Braun variieren. Die vorliegende Erfindung betrifft auch biologisch aktive Substanzen, die auf einem inerten mineralischen oder organischen Material adsorbiert und sodann gelöst werden.
- Die erfindungsgemäßen biologisch aktiven Substanzen, die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahiert wurden, weisen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften auf und finden daher Anwendung in der Heilbehandlung, in der Kosmetik, in der Ernährung, in Diäten für Menschen und Tiere, in der Implantationsmedizin sowie in der Knochen- oder Gelenkschirurgie.
- Diese Substanzen sind dazu bestimmt, in Form von pharmazeutischen, kosmetischen und/oder Nahrungsmittel-Zusammensetzungen oder Implantaten verwendet zu werden.
- Die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierten biologisch aktiven Substanzen sind dazu bestimmt, die Synthese der glycosylierten Elemente der extrazellulären Matrix (EZM) tierischer und menschlicher Gewebe zu verändern. Diese Substanzen stimulieren die Synthese der Glycosaminoglycane (GAG) wie Hyaluronsäure, Chondroitin, Chondroitinschwefelsäuren, Dermatanschwefelsäure, Heparanschwefelsäure, Heparin, Keratanschwefelsäure, sowie die Synthese der Proteoglycane wie z. B. Aggrecan, Decorin, Biglycan, Versican, Fibromodulin, Fibroglycan, Syndecan, Betaglycan, Glypican.
- Die erfindungsgemäßen biologisch aktiven Substanzen werden daher für die Herstellung von Zusammensetzungen verwendet, die dazu bestimmt sind, die Synthese der glycosylierten Elemente der extrazellulären Matrix (EZM) tierischer und menschlicher Gewebe zu verändern und insbesondere die Synthese der Glycosaminoglycane (GAG) und der Proteoglycane der extrazellulären Matrix (EZM) der tierischen und menschlichen Gewebe zu stimulieren.
- Die erfindungsgemäßen Substanzen werden insbesondere für die Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen verwendet, die dazu bestimmt sind, die Glycosylierung der Glycosaminoglycane und der Proteoglycane in der Haut zu verbessern.
- Die erfindungsgemäßen Substanzen stimulieren die Proteinsynthese und die Glycosidsynthese der Bindegewebs- oder Mesenchymzellen.
- Die Substanzen werden zur Herstellung von topischen Zusammensetzungen verwendet, die dazu bestimmt sind, indirekt die Aktivität der Bindegewebs- oder Mesenchymzellen durch direkte Wirkung auf die Epithelzellen zu verändern.
- Die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierten Substanzen stimulieren die Synthese der Glycosaminoglycane der EZM im Golgi-Apparat und in der Membran und die Synthese der Proteoglycane der EZM im Golgi-Apparat. So erhöhen diese Substanzen zum Beispiel die Synthese der Kollagene, der Chondroitinschwefelsäure, der Dermatanschwefelsäure und der Hyaluronsäure.
- Diese Substanzen werden für die Herstellung von Zusammensetzungen verwendet, die dazu bestimmt sind, die Synthese der Glycosaminoglycane der EZM im Golgi-Apparat und in der Membran und die Synthese der Proteoglycane der EZM im Golgi-Apparat zu stimulieren.
- Die erfindungsgemäßen Substanzen sind in den Zellen der Haut (Fibroblasten, Keratinozyten), in den Zellen des Knochens (Osteoblasten, Chondrozyten) und in den Zellen des nicht knochigen Gelenksgewebes (Synoviozyten) aktiv.
- Beim Menschen ruft die Einnahme der aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierten biologisch aktiven Substanzen, ebenso wie der Pflanze im trockenen Zustand selbst, eine Erhöhung der Synthese der glycosylierten Elemente der EZM der mesenchymatösen Gewebe und insbesondere der Haut (Derma und Epidermis), des Knochens (Knorpel, spongiöser Knochen, trabekulärer Knochen, Epiphysenknorpel ...) hervor.
- Daher werden die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierten Substanzen insbesondere für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, die dazu bestimmt sind, Gewebsverletzungen der Haut, des Knochens und des Knorpels zu verhüten und/oder zu behandeln. Auf allgemeine Weise werden diese Substanzen für die Herstellung von Zusammensetzungen verwendet, die dazu bestimmt sind, Affektionen, bei denen glycosylierte Elemente der extrazellulären Matrix tierischer oder menschlicher Gewebe eine Rolle zu spielen, zu verhüten und/oder zu behandeln.
- Der Anmelder hat in seinen Arbeiten nachgewiesen, dass sich diese Aktivität von derjenigen unterscheidet, die von der Mehrzahl der aktivierenden Substanzen, wie z. B. Estradiol und Vitamin D3(1–25(OH)2D3), Vitamin C usw., induziert wird. Die aktive Substanz bzw. die aktiven Substanzen, die in den Pflanzen enthalten ist bzw. sind, zeigt bzw. zeigen ihre Aktivität selbst in Gegenwart von schädigenden Substanzen wie den Interleukinen (zum Beispiel IL-1 ), diese biologisch aktiven Substanzen haben somit eine reparierende Wirkung.
- Diese biologisch aktiven Substanzen haben auch eine indirekte Wirkung auf die Zellen, indem sie unter Zwischenschaltung von Botenstoffen wie z. B. eines Zytokins, eines Wachstumsfaktors oder eines Hormons wirken, die durch die erste Zellpopulation abgesondert werden, die von den aus den Pflanzen extrahierten Substanzen erreicht wird, und die für die Zielzellen bestimmt sind.
- Die Aktivität der aus den Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierten Substanzen zeigt sich in Zellen, die von tierischen Spezies stammen, die so unterschiedlichen Stämmen wie den Ringelwürmern, den Seescheiden, den Gliederfüßern, den Weichtieren, den Bivalven (Muscheln), den Stachelhäutern, den Vögeln und den Säugetieren angehören.
- Die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierten Substanzen werden darüber hinaus für die Herstellung von Nahrungsmittel-Zusammensetzungen vennrendet, die dazu bestimmt sind, die Zucht von Gliederfüßern oder Muscheln sowie die Qualität der Eierschalen zu verbessern.
- Die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierten Substanzen sind auch von großer Bedeutung für die Knochenchirurgie. Diese Substanzen bewahren den Phänotyp der menschlichen Osteoblasten bei Transplantationen und können mit einem Biomaterial eingeführt werden, das in der Nähe eines Gelenks implantiert wird, um den Knochen und die Gelenksoberflächen zu regenerieren.
- Die Substanzen werden daher auch zur Herstellung von Zusammensetzungen vennrendet, die dazu bestimmt sind, Gelenkserkrankungen zu verhüten und/oder zu behandeln.
- Die erfindungsgemäßen Substanzen werden auch zur Herstellung von Zusammensetzungen zur lokalen Anwendung verwendet, die dazu bestimmt sind, lokal-regionale Affektionen zu verhüten und/oder zu behandeln, bei denen glycosylierte Elemente der extrazellulären Matrix eine Rolle spielen.
- Die biologisch aktiven Substanzen werden auch zur Herstellung von Zusammensetzungen verwendet, die dazu bestimmt sind, Affektionen zu verhüten und/oder zu behandeln, die mit einer Degeneration der extrazellulären Matrix verbunden sind, das Knorpelgewebe zu regenerieren oder Nahrungsmittel zu ergänzen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische, kosmetische und/oder Nahrungsmittel-Zusammensetzungen, die die Synthese der glycosylierten Elemente der extrazellulären Matrix tierischer und menschlicher Gewebe verändern und dadurch gekennzeichnet sind, dass sie als Wirkstoff eine oder mehrere biologisch aktive, aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierte Substanzen enthalten, und zwar in Verbindung oder gemischt mit einem nicht toxischen, inerten Exzipienten oder Träger, der für die beabsichtigte Verwendung geeignet ist, und eventuell einem oder mehreren Wirkstoffen mit komplementärer Wirkung.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen, kosmetischen und/oder Nahrungsmittel-Zusammensetzungen sind für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, perkutanem, topischem oder rektalen Weg bestimmt. Die Zusammensetzungen werden daher in folgenden Formen dargeboten: Tabletten mit und ohne Überzug, Dragees, Kapseln, Gelatinkapseln, Pillen, gepresste Tabletten, Pastillen, Sirups, Pulver zum Einnehmen oder zur äußerlichen Anwendung, unterstützende Zusammensetzung für die postoperative Vernarbung, für Verbrennungen, für Verletzungen; Suppositorien; in Ampullen gefüllte injizierbare Lösungen oder Suspensionen; Cremes, Gels oder Pomaden; Lösungen zur perkutanen Anwendung in einem penetrierenden polaren Lösemittel.
- Die Zusammensetzungen zur kutanen Anwendung, jedoch mit systemischer Wirkung, sind besonders außergewöhnlich, da nachgewiesen wurde, dass unter diesen Bedingungen die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierten biologisch aktiven Substanzen, auf die Keratinozyten (Epidermis der Haut) appliziert, in der Lage waren, die Sekretion eines Faktors zu stimulieren, der auf die Chondrozyten, die Synoviozyten, die Osteoblasten und zweifellos auf andere Mesenchymzellen einwirkt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch Implantate, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie als Wirkstoff eine oder mehrere biologisch aktive, aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierte Substanzen enthalten, und zwar in Verbindung oder gemischt mit einem nicht toxischen, inerten Exzipienten oder Träger, der für die beabsichtigte Verwendung geeignet ist, und eventuell einem oder mehreren Wirkstoffen mit komplementärer Wirkung.
- Die folgenden Beispiele und Resultate illustrieren die Erfindung. Sie grenzen sie in keiner Weise ein.
- BEISPIEL 1
- Untersuchung der Aktivität der aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierten Substanzen.
- 1) Untersuchung der Aktivität
- Alle Fraktionen, die bei einer Hochleistungs-Flüssigchromatographie oder einer Hochdruckchromatographie isoliert werden konnten, wurden einer Aktivitätsuntersuchung unterzogen, um zu zeigen, dass die beobachteten Wirkungen sehr wohl auf die spezifischen biologisch aktiven Substanzen der Pflanzen zurückzuführen sind.
- Der Anmeldet hat bei der Untersuchung der Aktivität dieser Pflanzen zwei semiquantitative Bestimmungsmethoden verwendet.
- Ausgehend von einer Zell- oder Gewebskultur ermittelt man den gewählten Bestandteil der extrazellulären Matrix entweder durch Immunmarkierung der durch den spezifischen Antikörper fixierten Zellen oder nach Zerstörung der Zellen durch Gelchromatographie oder Elektrophorese (Chromatographie in einem elektrischen Feld) mit Anzeige und Identifikation der Substanz durch den spezifischen Antikörper.
- In beiden Fällen wird der spezifische Antikörper durch einen zweiten Antikörper angezeigt, der entweder an ein fluoreszierendes- Molekül oder an ein Enzym gekoppelt ist, dessen Aktivität ein Chromophor nachweist, das durch ein Trägermaterial eingebracht wird.
- Die relative Quantifikation kann durch Bildanalyse (Immunfluoreszenz) oder durch einfache Spektrophotometrie bei Verwendung eines gefärbten Trägermaterials (Western Blot) erfolgen. Wenn die Bildanalyse notwendig ist, verwendet man ein Analysegerät BIOCOM 200, das die Resultate auf der Basis mehrerer Aufnahmen quantifiziert, die mit mehreren Zellkulturen angefertigt wurden. In allen Fällen werden die Werte in relativen Werten (semiquantitative Bestimmung) in Bezug auf eine Kontrolle und/oder in Bezug auf die Gesamtmenge der synthetisierten Proteine ausgedrückt. Die semiquantitative Bestimmung ermöglicht es, die Resultate untereinander zu vergleichen. Es ist jedoch nicht möglich, die Synthese einer Verbindung mit derjenigen einer anderen zu vergleichen, und zwar aufgrund der Affinität der Antikörper, die obwohl diese spezifisch sind, für zwei Antigen-Antikörper-Paare nicht die gleiche ist. Für den gleichen Antikörper sind die Resultate untereinander vergleichbar.
- Es wurde die Matrixsynthese von Zellen untersucht, die aus Fragmenten von Geweben isoliert wurden, die bei chirurgischen Eingriffen entnommen wurden. Die Kulturen wurden als primäre Einschichtkulturen ausgeführt, und die Resultate wurden durch dreidimensionale Zellkulturen bestätigt. Die Kulturen von Gewebsfragmenten aus Haut, Gelenken, Knochen usw. liefern gleichwertige Resultate.
- 2) Resultate
- Die Resultate werden durch eine Zahl ausgedrückt, die dem Wert des empfangenen Signals entspricht.
- In den untenstehenden Tabellen bezeichnen die Buchstaben „BAS" die biologisch aktiven Substanzen, die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahiert wurden.
- Dermatanschwefelsäure, synthetisiert durch menschliche Fibroblasten inprimärer Einschichtkultur:
- Hyaluronsäure, synthetisiert durch menschliche Fibroblasten in primärer Einschichtkultur:
- Chondroitinschwefelsäure, synthetisiert durch menschliche Chondrozyten in primärer Einschichtkultur:
- Hyaluronsäure, synthetisiert durch menschliche Chondrozyten in primärer Einschichtkultur:
- 3) Kontrolle der Aktivität
- Diese Kontrolle wurde gemäß den Angaben in der Literatur über dreidimensionale Kultur durchgeführt.
- Hier wurde ein Alginsäuregel verwendet.
- Chondroitinschwefelsäure, synthetisiert durch menschliche Chondrozyten in dreidimensionaler Kultur:
- Hyaluronsäure, synthetisiert durch menschliche Chondrozyten in dreidimensionaler Kultur:
- Vollkommen gleiche Resultate wurden mit Kulturen von Osteoblasten erzielt, die bei der Entnahmen von Knochen verschiedener Säugetierarten gewonnen wurden.
- Um dieses Resultat zu bestätigen, wurden darüber hinaus die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierten biologisch aktiven Substanzen in Gewebskulturen aus normalem und geschädigtem Knorpel eingebracht. Es wurde festgestellt, dass beim geschädigten Knorpel die Synthese und die Reserven an Glycosaminoglycanen vom Typ Chondroitinsulfat und Hyaluronsäure gering waren. Der geschädigte Knorpel, der mit den aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierten biologisch aktiven Substanzen behandelt worden war, wies höhere Syntheseraten auf als die gesunde Kontrolle, die nicht mit den aktiven Substanzen behandelt worden war.
- 4) Pharmakologische Wirkung der biologisch aktiven Substanzen
- Die pharmakologische Wirkung der aus Pflanzen der Familie der Dictyotales extrahierten biologisch aktiven Substanzen wird objektiv nachgewiesen durch:
- a) Die reparierende Aktivität der Substanzen in Gegenwart eines schädigenden Hemmstoffs der extrazellulären Matrix.
- b) Die indirekte Wirkung der Substanzen über einen Botenstoff wie ein Zytokin, ein Wachstumsfaktor oder ein Hormon: Heute werden in der Literatur die meisten arthrotischen Erscheinungen übereinstimmend als Folge einer Degeneration der Gelenksoberflächen beschrieben.
- a) Reparierende Aktivität
- Die therapeutische Aktivität einer Substanz äußert sich durch die Möglichkeit, auf die schädigende Wirkung eines biologischen Intervenienten zu reagieren, der für den pathologischen Prozess verantwortlich ist. Interleukin 1 (IL-1) ist der häufigste physiologische Intervenient.
- Daher wurde die Wirkung der aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierten biologisch aktiven Substanzen auf die Glycosaminoglycanproduktion von Mesenchymzellen untersucht, die in Gegenwart von IL-1 kultiviert wurden.
- – Ergebnisse von Kulturen in Gegenwart von IL-1
- Hyaluronsäure, synthetisiert durch menschliche Fibroblasten in Einschichtkultur:
- Dermatanschwefelsäure oder Chondroitinschwefelsäure, synthetisiert durch menschliche Fibroblasten in Einschichtkultur:
- Hyaluronsäure, synthetisiert durch menschliche Osteoblasten in Einschichtkultur:
- Chondroitinschwefelsäure, synthetisiert durch menschliche Osteoblasten in Einschichtkultur:
- Hyaluronsäure, synthetisiert durch menschliche Chondrozyten in dreidimensionaler Kultur:
- Chondroitinschwefelsäure, synthetisiert durch menschliche Chondrozyten in dreidimensionaler Kultur:
- Die gleichen Ergebnisse wurden mit anderen Zelltypen sowie mit Explantatkulturen erzielt. Die semiquantitative Bestimmung mit Explantaten ist schwierig, da man die Schnittebenen berücksichtigen muss.
- b) Indirekte Wirkung
- Der Anmelden hat festgestellt, dass auf überraschende Weise die Zellen, die mit biologisch aktiven Substanzen (BAS) inkubiert wurden, die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahiert worden waren, in der Lage waren, das Signal, das sie beim Kontakt mit den biologisch aktiven Substanzen erhalten hatten, auf andere Zellen zu übertragen. Diese biologisch aktiven Substanzen können somit die Sekretion eines zweiten Botenstoffes stimulieren. Dieser Botenstoff erreicht andere Zelltypen und stimuliert die Synthese der Proteoglycane.
- Um dieses Phänomen nachzuweisen, wurden auf folgende Weise Versuche durchgeführt:
Bei einer Kultur von Keratinozyten (Zellen der menschlichen Epidermis) werden dem Kulturmedium die biologisch aktiven Substanzen zugesetzt. Nach mehren Stunden Inkubation werden die Zellen mehrmals gespült, um den Rest der biologisch aktiven Substanzen (BAS) zu eliminieren. Anschließend wird ein neues Medium (zum Beispiel K. E. M. oder Mac Coy) ohne fötales Kälberserum oder tierisches Serum zugesetzt. Nach einer neuerlichen Inkubation wird dieses Medium entnommen. Das so erzielte konditionierte Medium wird lyophilisiert. Das Lyophilisat wird aufgelöst und sodann mit dem spezifischen Medium, in dem die zweite Kultur durchgeführt wird (zum Beispiel DMEM für Fibroblasten, Mac Coy für Osteoblasten), auf 1/4 oder 1/10 verdünnt. Die Zellkulturen, die mit dem von den Keratinozyten stammenden konditionierten Medium behandelt wurden, erhöhen die Synthese der Proteoglycane im selben Verhältnis, wie wenn sie selbst direkt mit den biologisch aktiven Substanzen behandelt worden wären, während jene, die in Gegenwart eines Mediums inkubiert wurden, das durch Keratinozyten konditioniert worden war, die nicht mit biologisch aktiven Substanzen inkubiert wurden, ihre Synthese praktisch nicht veränderten. - Die Reaktion auf das konditionierte Medium ist unterschiedlich, je nachdem, ob die Auflösung des Lyophilisats vor der Verdünnung mit Alkohol oder mit einem wässrigen Medium erfolgt.
- Unter bestimmten Versuchsbedingungen reagieren die Osteoblasten besser, wenn das von den Keratinozyten konditionierte Medium mit Alkohol aufgelöst wurde, während die gleiche Behandlung zwischen Fibroblasten einerseits und Osteoblasten andererseits eine bessere Reaktion ergibt, wenn das Lyophilisat durch das Medium direkt aufgelöst wird. Dies lässt vermuten, dass die Botenstoffe, die von den Zellen sekretiert werden und für die gleiche Population das gleiche Signal geben, verschiedene sind. Dieser Versuch erlaubt es, die Möglichkeit in Betracht zu ziehen, die Proteoglycansynthese tieferer Gewebe als der Haut zu modifizieren, und zwar durch die Applikation einer Zusammensetzung, die die aktiven Komponenten enthält, auf die Keratinozyten der Haut oder die Epithelgewebe.
- BEISPIEL II
- Zusammensetzungen
- 1) Als Beispiel kann man einen der folgenden (die biologisch aktiven Substanzen enthaltenden) Extrakte herstellen:
- Fixierung des Extrakts, der die biologisch aktiven Substanzen (BAS) enthält, auf einem Trägermaterial:
- Die organische Lösung wird in dem flüssigen oder festen PEG destilliert. Die Verhältnisse organische Lösung/Trägermaterial sind sehr unterschiedlich und hängen von der gewünschten Wirkung ab (Masseneffekt, Formulierung für verzögerte Wirkung, Wirkung in situ, allgemeine, systemische Wirkung usw.).
- 2) Zusammensetzung für die systemische Anwendung
- Die Formulierung von Gelatinkapseln oder Tabletten, bei denen die aktiven Substanzen mit Ethanol extrahiert und auf einem inerten Trägermaterial fixiert werden, hat sich als die einfachste erwiesen. Dazu werden die mit Ethanol extrahierten biologisch aktiven Substanzen mit mikrokristalliner Cellulose, einem Schmiermittel wie Talk und einem Hilfsstoff für die Pressung wie Glycerolbehenat gemischt.
- Gelatinkapseln werden hergestellt, indem man das Adsorbat der mit Ethanol extrahierten biologisch aktiven Substanzen verwendet, das auf Polyethylenglycol 4000 oder 6000 fixiert und mit kolloidalem Kieselgel vom Typ Aerosil® oder Sippernat® verdünnt wird.
- Präparate für die transkutane Applikation werden auf herkömmliche Weise mit oder ohne Reservoir und mit herkömmlichen Exzipienten vom Typ Transcutol® formuliert.
- Injizierbare Präparate können hergestellt werden, indem gereinigte biologisch aktive Substanzen in einer für die Injektion geeigneten Flüssigkeit in Form einer Lösung oder Suspension gelöst werden.
- Formulierungsbeispiele:
- a) Gelatinkapseln auf der Basis von biologisch aktiven Substanzen (BAS), die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahiert wurden:
- Die Füllung der Gelatinkapseln erfolgt auf die übliche Weise.
- b) Tabletten auf der Basis von biologisch aktiven Substanzen (BAS), die aus Pflanzen der Familie der Dictyotales extrahiert wurden:
- Die für die pharmazeutische Verwendung bevorzugten Zusammensetzungen sind oral verabreichbare Formen wie Tabletten, Dragees, Gelatinkapseln oder Kapseln, die als Wirkstoff mindestens eine aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierte biologisch aktive Substanz oder ein Adsorbat von aktiven Substanzen auf einem inerten Trägermaterial enthalten, und zwar in Verbindung oder gemischt mit einem inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch kompatiblen Verdünnungsmittel oder Exzipienten, und eventuell einem oder mehreren Wirkstoffen mit komplementärer Wirkung.
- Für die Verwendung im Nahrungsmittelbereich werden die aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae extrahierten biologisch aktiven Substanzen in einem Nahrungsmittel-Trägermaterial wie z. B. einem Mehl oder in einem inerten Trägermaterial wie Cellulose oder in einer an Cellulose reichen Zubereitung verdünnt.
- Diese Zusammensetzungen sind insbesondere für die Zucht von Krustentieren, zum Beispiel von Garnelen, bestimmt.
- Beispiel: Garnelen
- Diese Formulierung, angewendet auf ein Becken mit 180.000 Garnelen in einer Dosierung von 1,5 kg pro Monat, ermöglichte es, die Überlebensrate beim Ausschlüpfen um 30% zu verbessern und das Gewicht des reifen Tieres um 10 ± 2% zu erhöhen.
- Die biologisch aktiven Substanzen ermöglichen es daher, das Durchschnittsgewicht der Tiere zu erhöhen und/oder die Reifezeit zu verkürzen.
- Ein ähnlicher Versuch mit Legehennen zeigte, die Zahl der zerbrochenen Eier beim zweiten Legezyklus um 2% geringer war.
- 3) Zusammensetzungen für lokal-regionale Anwendung
- sDie Anwendung von Implantaten (Pellets: kleine Tabletten, die unter die Haut appliziert werden) ist bereits sehr gebräuchlich. Sie ist bei der Hormonsubstitutionstherapie sehr verbreitet. Sie ermöglicht eine langfristige Behandlung. Die chirurgische Applikation von Biomaterialien wie z. B. synthetischen Polymeren (Polymilchsäure, Polyacrylsäure), von Mineralien wie Hydroxylapatit oder Calciumphosphaten oder von Biomaterialien wie Perlmutt oder Koralle usw., die mit Wirkstoffen imprägniert sind, die aus den biologisch aktiven Substanzen bestehen, die aus Pflanzen der Familie der Dictyotales extrahiert wurden, ist vorgesehen und führt zweifellos zu interessanten Resultaten bei der Stimulierung der Synthese der Proteoglycane der extrazellulären Matrix.
- 4) Topische Zusammensetzungen, die für Anwendungen mit allgemeinem, dermatologischem oder kosmetischem Zweck bestimmt sind
- Für die Anwendung im dermatologischen und kosmetischen Bereich verwendet man vorzugsweise Cremes oder Gels, die in diesem Gebiet am praktischsten und wirksamsten sind. Bei diesen Formulierungen werden Emulsionen vom Typ Öl in Wasser oder Wasser in Öl verwendet, wobei dies jedoch nicht einschränkend gemeint ist. Diese Emulsionen werden bei bestimmten Anwendungen im kosmetischen Bereich Milch, Tages- oder Nachtcreme und bei Anwendungen in der Dermatologie Salbe, Gel oder gemischte Formulierung Gel-Creme genannt.
- Als Beispiel kann man eine emulsionsförmige Formulierung nennen; diese Formulierungen enthalten alle mindestens drei Komponenten: Wasser, Fettkörper und Emulgatoren oder grenzflächenaktive Stoffe. Natürlich können in der endgültigen Formulierung auch andere Substanzen wie Farbstoffe, Texturstoffe, eventuell zusätzliche Wirkstoffe, Konservierungsmittel, pH- oder Oxidationsstabilisatoren enthalten sein. Salben sind Formulierungen, in denen nur lipophile Exzipienten enthalten sind. Gels sind Zusammensetzungen mit durchscheinendem Aussehen, in denen das Wasser oder manchmal lipophile Komponenten (oder Silikone) im Zustand von Kolloiden oder einer kolloidalen Suspension sind.
- Die Konzentration der biologisch aktiven Substanzen (BAS) kann sehr unterschiedlich sein und zwischen 0,01% und 20% der Masse der Emulsion betragen, wobei 0,01% die Schwellendosis ist. Es kann auch in Betracht gezogen werden, eingekapselte Formen der biologisch aktiven Substanzen (Liposomen, Nanokugeln, Nanokapseln usw.) zu verwenden, da diese in der Lage sind, die Aktivität zu erhöhen. Mit 20% Wirkstoff ist es notwendig, die Formulierung erheblich zu ändern, da die Aktivität zweifellos ein Plateau erreicht hat.
- Auch bei den modernen Formulierungen wird die Gelform vennrendet. Viele werden mit Hilfe von Polymeren formuliert, die von der Acrylsäure abgeleitet sind und mit dem Namen Carbomere bezeichnet werden. Auch andere Arten von Molekülen können Gele ergeben, wie zum Beispiel die Cellulose und ihre Derivate, kolloidale Kieselgele, Polymere der Uronsäure, Mannane, Galactomannane, Xanthangummis usw.
- Beispiel: Öl in Wasser-Creme, die mit Ethanol extrahierte, vorher getrocknete aktive Substanzen enthält.
- Es ist selbstverständlich möglich, für die topischen, pharmazeutischen und kosmetischen Anwendungen auch andere Formulierungen zu verwenden, wie z. B. Schwämme, Pflaster mit lokaler Wirkung, Puder, Stifte (Sticks, Lippenstifte) usw.
Claims (3)
- Verfahren zur Reinigung eines organischen Trockenextrakts aus Pflanzen der Familie der Dictyotaceae, gekennzeichnet durch einen oder mehrere Reinigungsschritte, die nacheinander durch Flüssig/Flüssig-Extraktion, durch Niederdruck- oder Hochdruck-Säulenchromatographie bzw. durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie durchgeführt werden, um biologisch aktive Substanzen mit folgenden Merkmalen zu erhalten: – Retentionszeiten bei halbpräparativer Hochleistungs-Flüssigchromatographie auf einem Diol-modifizierten Kieselgel-Trägermaterial und mit einem Elutionsmittel Hexan/Isopropanol 92/8 zwischen 20 und 25 min und 35 und 40 min, wenn die Auszüge mit Aceton durchgeführt wurden, – eine Retentionszeit bei halbpräparativer Hochleistungs-Flüssigchromatographie auf einem C18-modifizierten Kieselgel-Trägermaterial und mit einem Elutionsmittel Acetonitril/Wasser 85/15 zwischen 15 und 17 min, wenn die Auszüge mit Aceton durchgeführt wurden, – Retentionszeiten bei halbpräparativer Hochleistungs-Flüssigchromatographie auf einem C18-modifizierten Kieselgel-Trägermaterial und mit einem Elutionsmittel Acetonitril/Wasser/Essigsäure 85/15/0,05 zwischen 17 und 20 min und 30 und 40 min, wenn die Auszüge mit Aceton durchgeführt wurden, – eine Retentionszeit bei Hochdruck-Flüssigchromatographie auf normaler Kieselgelsäule und mit einem Elutionsmittel Heptan/Ether 90/10 zwischen 6,9 min und 8,5 min, wenn die Auszüge mit Ethanol durchgeführt wurden, – eine Retentionszeit bei Hochleistungs-Flüssigchromatographie mit einer C18-modifizierten Kieselgelsäule und mit einem Elutionsmittel Methanol/Wasser 80/20 zwischen 16 und 18 min, wenn die Auszüge mit Ethanol durchgeführt wurden.
- Biologisch aktive Substanzen, die nach Anspruch 1 gewonnen werden können, dadurch gekennzeichnet, dass sie von polyzyklischer Struktur sind, dass sie eine Seitenkette mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Linie und eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen.
- Verwendung der biologisch aktiven Substanzen, die nach Anspruch 1 gewonnen werden können, zur Bildung von pharmazeutischen, kosmetischen und/oder Lebensmittel-Zusammensetzungen, die dazu bestimmt sind, lokalregionale Affektionen, postoperative Narben, Verbrennungen und Verletzungen zu behandeln, bei denen glycosylierte Elemente der extrazellulären Matrix tierischer oder menschlicher Gewebe eine Rolle spielen, in Verbindung oder gemischt mit einem nicht toxischen, inaktiven Exzipienten oder Träger, der für die beabsichtigte Verwendung geeignet ist, und eventuell einem oder mehreren Wirkstoffen mit komplementärer Wirkung.
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