DE69722002T2 - Tricyclische n-cyanoimine als inhibitoren der farnesyl-protein transferase - Google Patents

Tricyclische n-cyanoimine als inhibitoren der farnesyl-protein transferase Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND
  • Die Patentanmeldung WO 95/00497, veröffentlicht am 5. Januar 1995 unter dem Patent Cooporation Treaty (PCT), beschreibt Verbindungen, die das Enzym Farnesylproteintransferase (FTase) und die Farnesylierung des Onkogenproteins Ras inhibieren. Onkogene kodieren häufig Proteinverbindungen von Signaltransduktionswegen, die zur Stimulierung von Zellwachstum und Mitogenese führen. Onkogenexpression in kultivierten Zellen führt zu zellulärer Transformation, charakterisiert durch die Fähigkeit von Zellen in weichem Agar zu wachsen und das Wachstum von Zellen als dichte Foci, denen Kontaktinhibierung, die von nicht-transformierten Zellen gezeigt wird, fehlt. Mutation und/oder Überexprimierung von bestimmten Onkogenen wird häufig mit menschlichem Krebs in Verbindung gebracht.
  • Um Umwandlungspotential zu erwerben, muss der Vorläufer des Ras Onkoproteins eine Farnesylierung des in einem Carboxyl-terminalen Tetrapeptid lokalisierten Cysteinrestes durchmachen. Inhibitoren des Enzyms, das diese Abwandlung katalysiert, Farnesylproteintransferase, sind daher als Antikrebsmittel für Tumoren vorgeschlagen worden, in denen Ras zur Transformierung beiträgt. Mutierte, onkogene Formen von Ras werden häufig in vielen menschlichen Krebsen gefunden, am bemerkenswertesten in mehr als 50% der Darm- und Bauchspeicheldrüsenkrebse (Kohl et al., Science, Vol. 260, 1834 bis 1837, 1993).
  • Im Hinblick auf das gegenwärtige Interesse an Inhibitoren der Farnesylproteintransferase wären zusätzliche Verbindungen, die brauchbar für die Inhibierung von Farnesylproteintransferase sind, ein willkommener Fachbeitrag. Solch ein Beitrag wird durch diese Erfindung zur Verfügung gestellt.
  • WO 95/10516 offenbart tricyclische Amide und Harnstoffverbindungen, die für die Inhibierung von G-Proteinfunktion und zur Behandlung von proliferativen Krankheiten brauchbar sind.
  • WO 95/10515 offenbart tricyclische Carbamatverbindungen, die zur Inhibierung von G-Proteinfunktion und zur Behandlung von proliferativen Krankheiten brauchbar sind.
  • Im Hinblick auf das gegenwärtige Interesse an Inhibitoren von Farnesylproteintransferase, wären zusätzliche Verbindungen, die für die Inhibierung von Farnesylproteintransferase brauchbar sind, ein willkommener Fachbeitrag. Solch ein Beitrag wird durch diese Erfindung zur Verfügung gestellt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Inhibierung von Farnesylproteintransferase durch die tricyclische Verbindungen dieser Erfindung ist vorher nicht beschrieben worden. Folglich stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase zur Verfügung, bei dem erfindungsgemäße tricyclische Verbindungen verwendet werden, die: (i) potent Farnesylproteintransferase aber nicht Geranylgeranylproteintransferase I in vitro inhibieren; (ii) den phänotypischen Wechsel blockieren, der durch eine Form der Transformierung von Ras induziert wird, welche ein Farnesylakzeptor ist, aber nicht durch eine Form der Transformierung von Ras, welche entwickelt ist, ein Geranylgeranylakzeptor zu sein; (iii) die intrazelluläre Verarbeitung von Ras blockiert, dabei ein Farnesylakzeptor ist, aber nicht von Ras, das entwickelt ist, ein Geranylgeranylakzeptor zu sein; und (iv) das durch Transformierung von Ras induzierte abnormale Zellwachstum in Kultur blockieren. Für mehrere erfindungsgemäße Verbindungen ist gezeigt worden, dass sie Antitumoraktivität in Tiermodellen haben.
  • Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen, inklusive transformierter Zellen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Verfügung. Abnormales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum unabhängig von normalen Regulationsmechanismen (z. B. Verlust von Kontaktinhibierung).
  • Dies schließt das abnormale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das Ras Protein als Ergebnis von onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert ist, und (3) benignen und malignen Zellen von anderen proliferativen Krankheiten in denen anomale Ras-Aktivierung auftritt, ein.
  • Verbindungen, die in den beanspruchten Verfahren brauchbar sind, werden durch Formel 1.0 repräsentiert:
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, bei der:
    eines von a, b, c und d N oder NR9 repräsentiert, wobei R9 O-, -CH3 oder -(CH2)nCO2H ist, wobei n 1 bis 3 ist, und die verbleibenden a-, b-, c- und d-Gruppen CR1 oder CR2 repräsentieren; oder
    jedes a, b, c, und d unabhängig ausgewählt ist aus CR1 oder CR2; jedes R1 und jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3 , -OR10 (z. B. -OCH3), -COR10 , -SR10 (z. B. -SCH3 und -SCH2C6H5), -S(O)tR11 (wobei t 0, 1 oder 2 ist, z. B. -SOCH3 und -SO2CH3), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11, -SR11C(O)OR11 (z. B. -SCH2CO2CH3), -SR11N(R75)2, wobei jedes R75 unabhängig ausgewählt ist aus H und -C(O)OR11 (z. B. -S(CH2)2NHC(O)O-tert-butyl und -S(CH2)2NH2), Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio oder substituiertes Tetrazol-5-ylthio (z. B. alkylsubstituiertes Tetrazol-5-ylthio wie 1-Methyl-tetrazol-5-ylthio), Alkynyl, Alkenyl oder Alkyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe mit Halogen, -OR10 oder -CO2R10 substituiert sein kann;
    R3 und R4 identisch oder unterschiedlich sind und jeweils unabhängig H, einen der Substituenten von R1 und R2 repräsentieren, oder R4 und R5 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten, an den Benzolring (Ring III) kondensierten C5- bis C7-Ring repräsentieren;
    R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig H, -CF3, -COR10, Alkyl oder Aryl repräsentieren, das Alkyl oder Aryl mit -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10 substituiert sein kann oder eines von R5, R6, R7 und R8 in Kombination mit R40 wie unten definiert genommen werden kann, um – (CH2)r- zu repräsentieren, bei dem r 1 bis 4 ist und das mit niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -CF3 oder Aryl substituiert sein kann, oder R5 mit R6 kombiniert ist, um =O oder =S zu repräsentieren und/oder R7 mit R8 kombiniert ist, um =O oder =S zu repräsentieren;
    R10 und R12 unabhängig H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Aryl, Aralkyl oder -NR40R42 repräsentieren, in dem R40 und R42 unabhängig H, Aryl, Alkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl und Alkinyl repräsentieren;
    R11 Alkyl oder Aryl repräsentiert;
    X N, CH oder C repräsentiert, so dass, wenn X N oder CH ist, eine Einfachbindung zum Kohlenstoffatom 11 vorliegt, wie durch die durchgehende Linie repräsentiert wird; oder, wenn X C ist, eine Doppelbindung zum Kohlenstoffatom 11 vorliegt, wie durch die durchgehenden und unterbrochenen Linien repräsentiert wird;
    die unterbrochene Linie zwischen Kohlenstoffatom 5 und 6 eine optionale Doppelbindung repräsentiert, so dass, wenn eine Doppelbindung vorliegt, A und B unabhängig -NO2, -R10, Halogen, -OR11, -OCO2R11 oder -OC(O)R10 repräsentieren, und wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 keine Doppelbindung vorliegt, A und B jeweils unabhängig H2, -(OR11)2, H und Halogen, Dihalogen, Alkyl und H, (Alkyl)2, -H und -OC(O)R10, H und -OR10, Oxy, Aryl und H, =NOR10 oder -O- (CH2)p-O- , wobei p 2, 3 oder 4 ist , repräsentieren; und
    Z Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -OR40, -SR40, -CR40R42 oder -NR40R42 repräsentiert, wobei R40 und R42 oben definiert sind; wobei die Begriffe Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Halogen, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkylalkyl sind, wie nachstehend definiert.
  • Bevorzugt befindet sich in Verbindung (1.0) eine Einfachbindung an Kohlenstoffatom 11, X ist Kohlenstoff, die Positionen 3, 8 und 10 sind an dem Ring substituiert, bevorzugt mit Halogen; und Z ist -NHR40, wobei R40 bevorzugt Heteroarylalkyl ist, bevorzugter 3- oder 4-Methylpyridyl-N-oxid.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen gerichtet, die eine wirksame Menge von Verbindung (1.0) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der Formel 1.0 für die Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen, inklusive transformierter Zellen, gerich tet, einschließend die Verabreichung einer wirksamen Menge von Verbindung (1.0) an ein Säugetier (z. B., einen Menschen), das solcher Behandlung bedarf. Abnormales Wachstum von Zellen bezieht sich auf das Zellwachstum unabhängig von normalen Regulationsmechanismen (z. B. Verlust von Kontaktinhibierung). Dies schließt das abnormale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das Ras Protein als Ergebnis von onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert ist; (3) benignen und malignen Zellen von anderen proliferativen Krankheiten, in denen anomale Ras Aktivierung auftritt, und (4) benignen oder malignen Zellen ein, die durch Mechanismen anders als das Ras Protein aktiviert sind. Ohne durch Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen entweder durch die Inhibierung von G-Proteinfunktion, wie Ras p21, durch Blockierung von G-Protein Isoprenylierung, diese folglich in der Behandlung von proliferativen Krankheiten wie Tumorwachstum und Krebs nützlich machend, oder durch Inhibierung von Ras Farnesylproteintransferase, diese folglich brauchbar für ihre antiproliferative Aktivität gegen Ras transformierte Zellen brauchbar machend, funktionieren.
  • Die zu inhibierenden Zellen können Tumorzellen sein, die ein aktiviertes Ras Onkogen exprimieren. Zum Beispiel schließen die Typen von Zellen, die inhibiert werden können, Bauchspeicheldrüsentumorzellen, Lungenkrebszellen, myeloide Leukämietumorzellen, thyroide Follikulartumorzellen, myelodysplastische Tumorzellen, epidermale Karzinomtumorzellen, Blasenkarzinomtumorzellen oder Darmtumorenzellen ein. Auch die Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen durch die Behandlung mit Verbindung (1.0) kann durch Inhibierung von Ras Farnesylproteintransferase erfolgen. Die Inhibierung kann von Tumorzellen sein, in denen das Ras Protein als Ergebnis von onkogener Mutation in anderen als dem Ras-Gen aktiviert ist.
  • Alternativ können die Verbindungen (1.0) Tumorzellen inhibieren, die durch ein anderes Protein als das Ras Protein aktiviert sind.
  • Diese Erfindung stellt außerdem die Verwendung einer Verbindung der Formel 1.0 für die Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Tumorwachstum durch Verabreichung einer wirksamen Menge von Verbindung (1.0) an ein Säugetier (z. B., einen Menschen) das solcher Behandlung bedarf, bereit. Insbesondere stellt diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel 1.0 für die Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes Ras Onkogen exprimieren, durch die Verabreichung einer wirksamen Menge der oben beschriebenen Verbindungen bereit. Beispiele für Tumore, die inhibiert werden können, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Lungenkrebs (z. B. Lungenadenokarzinome), Bauchspeicheldrüsenkrebse (z. B. Bauchspeicheldrüsenkarzinome wie, z. B., exokrine Bauchspeicheldrüsenkarzinome), Darmkrebse (z. B. kolorektale Karzinome, wie, z. B. Darmadenokarzinome und Darmadenome), myeloide Leukämien (z. B. akute myelogenose Leukämie (AML)), thyroiden Follikularkrebs, myelodysplastisches Syndrom (MDS), Blasenkrebs und epidermale Karzinome.
  • Es wird angenommen, dass diese Erfindung außerdem die Verwendung einer Verbindung der Formel 1.0 für die Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung sowohl benigner als auch maligner proliferativer Krankheiten bereitstellt, bei denen Ras-Proteine als Ergebnis von onkogener Mutation in anderen Genen anomal aktiviert sind – d. h., das Ras-Gen selbst ist nicht durch Mutation zu einer onkogenen Form aktiviert – wobei die Inhibierung durch die Verabreichung einer wirksamen Menge der Carbonylpiperazinyl- und Piperidinylverbindungen (1.0), wie hierin beschrieben, an ein Säugetier (z. B., einen Menschen), das solcher Behandlung bedarf, erreicht wird. Zum Beispiel können die benigne proliferative Krankheit Neurofibromatose oder Tumoren, in denen Ras infolge von Mutation oder Überexprimierung von Tyrosinkinase Onkogenen (z. B. neu, src, abl, lck, und fyn) aktiviert ist, durch die Carbonylpiperazinyl- und Piperidinylverbindungen (1.0), die hierin beschrieben sind, inhibiert werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der Formel 1.0 für die Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Ras Farnesylproteintransferase und der Farnesylierung des Onkogenprotein Ras' durch Verabreichung einer wirksamen Menge von Verbindung (1.0) an Säugetiere, insbesondere Menschen, gerichtet. Die Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen an Patienten, um Farnesylproteintransferase zu inhibieren, ist in der Behandlung von den oben beschriebenen Krebsen brauchbar.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie hierin verwendet, werden die folgenden Begriffe wie unten definiert verwendet, wenn nicht anders angegeben:
    M+ – repräsentiert das Molekularion des Moleküls im Massenspektrum;
    MH+ – repräsentiert das Molekularion plus Wasserstoff des Moleküls im Massenspektrum,
    Bu – repräsentiert Butyl,
    Et – repräsentiert Ethyl,
    Me – repräsentiert Methyl,
    Ph – repräsentiert Phenyl,
  • Benzotriazol-1-yloxy repräsentiert
    Figure 00080001
  • 1-Methyltetrazol-5-ylthio repräsentiert
    Figure 00080002
  • Alkyl – (inklusive der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) – repräsentiert lineare und verzweigte Kohlenstoffketten und enthält 1 bis 20 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome; z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Hexyl und andere; wobei besagte Alkylgruppen gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein können mit einem, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy (=O), Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10 , -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10;
  • Alkoxy – repräsentiert eine Alkyleinheit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die durch ein Sauerstoffatom kovalent an ein benachbartes Strukturelement gebunden sind, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy und andere; wobei die Alkoxygruppe gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit einem, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10 -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10 ;
  • Alkenyl – repräsentiert lineare und verzweigte Kohlenstoffketten mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; wobei die Alkenylgruppen gegebenenfalls und unabhängig voneinander substituiert sein können mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10;
  • Alkinyl- repräsentiert lineare und verzweigte Kohlenstoffketten mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 2 bis 6 Kohlen stoffatome enthalten; wobei die Alkinylgruppe gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10;
  • Aryl (inklusive des Arylanteils von Aralkyl) – repräsentiert eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome und wenigstens einen aromatischen Ring enthält (z. B. ist Phenyl ein Aryl), dabei kann die Arylgruppe gegebenenfalls mit Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylringen kondensiert sein; und wobei jedes der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome in der Arylgruppe und/oder den kondensierten Ring(en) gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10;
  • Aralkyl – repräsentiert eine Alkylgruppe, wie oben definiert, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome der Alkyleinheit durch eine oder mehrere Arylgruppen substituiert sind; wobei die Aralkylgruppe gegenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10; repräsentative Aralkylgruppen beinhalten Benzyl und Diphenylmethyl;
  • Cycloalkyl – repräsentiert gesättigte verzweigte oder unverzweigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit einer, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alk oxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10;
  • Cycloalkylalkyl – repräsentiert eine Alkylgruppe, wie oben definiert, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome der Alkyleinheit durch eine oder mehrere Cycloalkylgruppen substituiert sind; wobei die Cycloalkylalkylgruppe gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10;
  • Halogen – repräsentiert Fluor, Chlor, Brom und Iod;
  • Heteroalkyl – repräsentiert lineare und verzweigte Kohlenstoffketten, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome, und durch 1 bis 3 Heteroatome unterbrochen sind, die aus -O-, -S- und -N- ausgewählt sind; wobei jedes der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome in der Heteroalkylkette gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, C1- bis C6-Alkyl, Aryl, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Oxy, Phenoxy, - CF3, -OCF3, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, oder -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10;
  • Heteroaryl – repräsentiert cyclische Gruppen, die wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N aufweisen, und in denen das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbrechen und eine ausreichende Anzahl von delokalisierten Pi-Elektronen haben, um einen aromatischen Charakter zu ergeben, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, die Heteroarylgruppen mit einem oder mehreren Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylringen kondensiert sein können; und wobei jedes der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- oder Stickstoffatome in der Heteroarylgruppe und/oder dem/n kondensierten Ring/kondensierten Ringen gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, C1- bis C6-Alkyl, Aryl, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Oxy, Phenoxy, -CF3, -OCF3, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, oder -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10.
  • Repräsentative Heteroarylgruppen können z. B. Furanyl, Imidazoyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid sein, wobei Pyridyl-N-oxid als
    Figure 00120001
  • Heteroarylalkyl – repräsentiert eine Alkylgruppe, wie oben definiert, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine oder mehrere Heteroarylgruppen ersetzt wurden; wobei die Heteroarylalkylgruppe gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10 -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10; wie durch 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl-N-oxid beispielhaft dargestellt wird;
  • Heterocycloalkyl – repräsentiert einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, bevorzugt 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, dieser carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heteroatome unterbrochen ist, die aus -O-, -S- und -N- ausgewählt sind, wobei der Ring optional eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthalten kann, die dem Ring nicht aromatischen Charakter verleihen; und wobei sämtliche verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome im Ring gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein können mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10.
  • Repräsentative Heterocycloalkylgruppen können 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperizinyl, 2-oder 4-Dioxanyl,
    Figure 00130001
  • Heterocycloalkylalkyl – repräsentiert eine Alkylgruppe, wie oben definiert, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein oder mehrere Heterocycloalkylgruppen ersetzt wurden; wobei der Ring ein oder zwei ungesättigte Bindungen, die dem Ring nicht aromatischen Charakter verleihen, enthalten kann; und wobei die Heterocycloalkylalkylgruppe gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, – SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10.
  • Die folgenden Lösungsmittel und Reagenzien werden hierin durch die angegebenen Abkürzungen beschrieben: Tetrahydrofuran (THF), Ethanol (EtOH), Methanol (MeOH), Essigsäure (HOAc oder AcOH), Ethylacetat (EtOAc), N,N-Dimethylformamid (DMF), Trifluoressigsäure (TFA), Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), Triethylamin (Et3N), Diethylether (Et2O), Ethylchlorformiat (ClCO2Et), und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DEC).
  • Der Bezug auf die Position der Substituenten R1, R2, R3 und R4 bezieht sich auf die nummerierte Ringstruktur:
    Figure 00140001
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung können in verschiedenen stereoisomeren Formen (z. B., Enantiomere und Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst alle derartigen Stereoisomere sowohl in reiner Form als auch in Mischung, inklusive racemischer Mischungen. Zum Beispiel kann das Kohlenstoffatom in der C-11 Position, in der S oder R Stereokonfiguration vorliegen.
  • Bestimmte tricyclische Verbindungen werden saurer Natur sein, z. B. solche Verbindungen, die eine Carboxyl- oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze einschließen. Ebenfalls enthalten sind Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen wie Ammonium, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und anderen gebildet sind.
  • Bestimmte basische tricyclische Verbindungen können auch pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, z. B. Säureadditionssalze. Zum Beispiel können die Pyridostickstoffatome Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen, die basische Substituenten, wie Aminogruppen haben, auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren zur Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Succin-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere Mineral- und Carbonsäuren, die dem Fachmann bekannt sind. Die Salze werden durch Inkontaktbringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt gebracht, um ein Salz in der konventionellen Weise ergeben. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einem geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung, wie verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat regeneriert werden. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die Säure- und Basensalze sind ansonsten für die Zwecke der Erfindung ihren entsprechenden freien Basenformen äquivalent.
  • All solche Säure- und Basensalze werden als pharmazeutisch annehmbare Salze im Bereich der Erfindung angesehen, und alle Säure- und Basensalze werden als äquivalent zu den freien Formen der korrespondierenden Verbindungen für die Zwecke dieser Erfindung angesehen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können durch die Verfahren, die in den Beispielen unten beschrieben sind, und durch die Methoden, die in WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995 - siehe z. B. die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 400.00, hergestellt werden.
  • Auf Seite 57, Zeilen 7 bis 16 von WO 95/10516 ist ein Verfahren zur Einführung von Substituenten an der C-3-Position von Pyridinring I der Formel 1.0 durch Nitrierung einer Verbindung der Formel 415.00 offenbart. Die Nitrogruppe kann dann unter Verwendung der offenbarten Reagenzien oder pulverisierten Zinks und entweder CuCl2 oder CuBr2 in wässrigem EtOH reduziert werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können gemäß dem folgenden Schema I hergestellt werden: Schema I
    Figure 00160001
    wobei Z1 Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl und -CR40R42 repräsentiert; die gepunkteten Linien eine Einfach- oder Doppelbindung repräsentieren, und a, b, c, d, A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8, R11, R40 und R42 wie hierin oben definiert sind.
  • Bezugnehmend auf Schema 2 können Verbindungen der Formel (1.3) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (1.1), wobei R11 vorzugsweise Alkyl, wie Methyl ist, mit Alkohol (R40OH) der Formel (2.1) in Gegenwart einer geeigneten Base und gegebenenfalls nicht-protischem Lösungsmittel, in Mengen und unter Bedingungen umgesetzt werden, die wirksam sind, Verbindungen (1.3) zu ergeben. Geeignete Basen schließen organische Basen wie Pyridin und Triethylamin, oder anorganische Basen von Alkali und Erdalkalimetallen einschließlich Carbonaten, wie Natrium-, Lithium-, Kalium- und Cäsiumcarbonate, Hydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxide, Hydride wie Natrium- oder Kaliumhydride und Natrium-t-butoxide, bevorzugt Natriumhydrid ein. Geeignete nicht-protische Lösungsmittel schließen Ether, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Tetrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan und Mischungen davon, bevorzugt DMF, ein. Alternativ kann die Reaktion unter Verwendung eines Überschusses des Alkohols direkt durchgeführt werden. Die Mengen an Alkohol (2.1) können von etwa 1 bis etwa 10 mol pro mol von Verbindung (1.1) reichen. Temperaturen können von 0°C bis 100°C reichen, oder die Reaktionsmischung wird unter Rückfluss erhitzt.
  • Verbindungen der Formel (1.5) können durch zur Reaktionbringen der Verbindungen der Formel (1.1) mit Thiol (R40SH) der Formel (1.1) in Gegenwart einer geeigneten Base und gegebenenfalls nicht-protischem Lösungsmittel durchgeführt werden, um Verbindungen (1.5) zu ergeben, Reaktionsbedingungen verwendend, wie für die Herstellung von Verbindungen (1.3) oben beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (1.7) können durch zur Reaktionbringen von Verbindungen der Formel (2.0) mit N-Cyanoimidat der Formel (2.7) in Gegenwart eines gegebenenfalls nicht-proti schen Lösungsmittels, um, unter Verwendung von Reaktionsbedingungen, wie sie zur Herstellung von Verbindungen (1.3) oben beschrieben sind, Verbindungen (1.7) zu ergeben.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können gemäß dem folgenden Schema II hergestellt werden: Schema II
    Figure 00190001
    worin a, b, c, d, A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8, R11, R40 und R42 wie oben definiert sind, und die gepunktete Linie repräsentiert eine Einfach- oder Doppelbindung.
  • Bezugnehmend auf Schema II können Verbindungen der Formel (1.1) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (2.0) mit N-Cyanodithioiminocarbonat (NCN=C-(SR11)2 der Formel (2.9) in Gegenwart eines geeigneten protischen oder nicht-protischen Lösungsmittels in Mengen und unter Bedingungen, die wirksam sind Verbindungen (1.1) zu ergeben, hergestellt werden. Geeignete protische Lösungsmittel schließen C1-10-Alkanole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Hexanol, Octanol, Decanol und andere ein. Geeignete nicht-protische Lösungsmittel sind hierin oben beschrieben. Die Mengen an N-Cyanodithioiminocarbonat (2.9) können von etwa 1 bis etwa 10 mol pro mol von Verbindung (2.0) reichen. Temperaturen können von 0°C bis 100°C reichen, oder die Reaktionsmischung kann unter Rückfluss erhitzt werden.
  • Verbindungen der Formel (1.9) können durch zur Reaktionbringen der Verbindungen der Formel (1.1) mit Amin (NHR40R42) der Formel (2.6) mit gegebenenfalls einer Base und/oder gegebenenfalls einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, wie solchen, die oben beschrieben sind, hergestellt werden. In einem ersten Verfahren wird Verbindung 1.1 bei Temperaturen, die von etwa 50°C bis etwa 80°C reichen, direkt mit Amin (2.6) zur Reaktion gebracht. In einem zweiten Verfahren wird Verbindung (1.1) mit etwa äquimolaren Mengen von Amin (2.6) in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid und einem aprotischen Lösungsmittel wie DMSO oder DMF zur Reaktion gebracht. In einem dritten Verfahren wird Verbindung (1.1) mit einem Überschussamin (2.6) in einem protischen Lösungsmittel, wie Ethanol, zur Reaktion gebracht. In einem vierten Verfahren wird Verbindung (1.1) mit Amin (2.6) unter Verwendung von katalytischen Mengen an Base, wie Natriumhydrid, direkt zur Reaktion gebracht. In einem fünften Verfahren wird Verbindung (1.1) mit mehr als zwei Äquivalenten Amin (2.6) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, bei einer Temperatur von etwa 75°C zur Reaktion gebracht. Wenn nicht anders angegeben, können die Temperaturen von 0°C bis 100°C reichen, oder die Reaktionsmischung wird unter Rückfluss erhitzt, und die Mengen an Amin (2.6) können von 1 bis etwa 10 molen pro mol von Verbindung (1.1) reichen.
  • Verbindungen der Formel (2.4) können durch zur Reaktionbringen der Verbindungen von Formel (2.0) mit Isothiocyanat (R40NCS) der Formel (2.2) in Gegenwart eines geeigneten nichtprotischen Lösungsmittels in Mengen und unter Bedingungen, die geeignet sind, Verbindungen (2.4) zu ergeben, hergestellt werden. Geeignete nicht-protische Lösungsmittel sind hierin oben beschrieben. Die Mengen an Isothiocyanat (2.2) können von etwa 1 bis etwa 10 molen pro mol von Verbindung (2.0) reichen. Die Temperaturen können von 0°C bis 100°C reichen, oder die Reaktionsmischung kann unter Rückfluss erhitzt werden.
  • Verbindungen von Formel (1.8) können hergestellt werden, indem die Verbindungen von Formel (2.4) mit Bleicyanamin (PbNCN) in Gegenwart eines geeigneten nicht-protischen Lösungsmittels in Mengen und unter Bedingungen zur Reaktion gebracht werden, die wirksam sind, Verbindungen (2.4) zu ergeben. Geeignete nichtprotische Lösungsmittel sind hierin oben beschrieben, bevorzugt ist DMF. Die Mengen an Bleicyanamin können von etwa 1 bis etwa 10 mol pro mol von Verbindung (2.4) reichen. Temperaturen können von 0°C bis 100°C reichen, oder die Reaktionsmischung kann unter Rückfluss erhitzt werden.
  • Eine Verbindung von Formel 1.0 kann aus der Reaktionsmischung unter Verwendung konventioneller Verfahren isoliert werden, wie z. B. Extraktion der Reaktionsmischung aus Wasser mit organischen Lösungsmitteln, Verdampfung der organischen Lösungsmittel, gefolgt von Chromatographie auf Silikagel oder anderen geeigneten chromatographischen Medien.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen und präparative Einsatzmaterialien davon sind in den folgenden Beispielen, die nicht als den Bereich der Offenbarung begrenzend aufgefasst werden sollen, beispielhaft dargestellt.
  • Beispiel 1. Methyl-4-(3-brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-B-cyano-1-piperidincarboximidothioat
  • Figure 00220001
  • 4-(3-Brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin (40 g, 0,1 mol) wurde in 600 ml absolutem Ethanol gelöst. Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat (16,5 g, 0,11 mol) wurden zugegeben und unter Rückfluss unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden erhitzt. Es wurde bis zur Trockenheit verdampft, um einen braunen schaumigen Feststoff zu ergeben. Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 25% zu 50% Ethylacetat/Hexane als Eluent ergab 50,8 g der Titelverbindung. FABMS M+1 = 489
  • Beispiel 2. Ethyl-4-[[[4-(3-brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidinyl](cyanoimino)methyl]amino]-1-piperidincarboxylat
  • Figure 00220002
  • Methyl-4-(3-brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-B-cyano-1-piperidincarboximidothioat (0,1 g, 0,20 mmol) wurden in 1 ml Ethyl-4-amino-1-piperidincarboxylat gelöst. Es wurde für 18 Stunden bei 100°C gerührt. Es wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zu Wasser gegeben und die resultierenden Feststoffe wurden filtriert. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst und Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 5% Methanol/Methylenchlorid als Eluent ergab 0,15 g (34%) der Titelverbindung. FABMS M+1 = 613
  • Beispiel 3. [[4-(3-Brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidinyl](4-pyridinylamino)methylen]cyanamid N1-Oxid
  • Figure 00230001
  • Methyl-4-(3-brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-B-cyano-1-piperidincarboximidothioat (0,3 g, 0,60 mmol) und 4-Aminopyridyl-N-oxid (0,07 g, 0,60 mmol) wurden unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur in 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Natriumhydrid wurde als 60% Öldispersion (24 mg, 0,6 mmol) portionsweise unter Rühren zugegeben. Nach Rühren für 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung zu Saline gegeben und dreimal mit 20 ml Methylenchorid extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl verdampft. Chromatographie des Öls auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von 2% bis 10% Methanol in Methylenchlorid ergab 0,15 g (47%) der Titelverbindung als einen Feststoff. FABMS M+1 = 549,1.
  • Beispiel 4. [[4-(3-Brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidinyl][cyclopropylamino]methylen]cyanamid
  • Figure 00240001
  • Methyl-4-(3-Brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-B-cyano-1-piperidincarboximidothioat (0,15 g, 0,31 mmol) wurden in 3 ml absolutem Ethanol gelöst. Cycopropylamin (0,3 ml, 4,30 mmol) wurden zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung zu Saline gegeben und mit 20 ml Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl verdampft. Chromatographie des Öls auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von 2% bis 10% Methanol in Methylenchlorid ergab 0,133 g (86%) der Titelverbindung als einen Feststoff. FARMS M+1 = 498.
  • Beispiel 5. [[4-(3-Brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidinyl[[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]methylen]cyanamid
  • Figure 00240002
  • Methyl-4-(3-Brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-B-cyano-1-piperidincarboximidothioat (0,5 g, 1,02 mmol) wurden in 5 ml DMF gelöst. 4-Methoxybenzylamin (0,4 ml, 2,9 mmol) wurden zugegeben und für 24 Stunden bei 75°C gerührt. Es wurde zu Saline gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockenheit verdampft. Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 5% Methanol/Methylenchlorid als Eluent ergab 0,4 g, (68%) der Titelverbindung. FABMS M+1 = 578
  • Beispiel 6. [[4-(3-Brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidinyl][(4-fluorpheny)]amino]methylen]cyanamid
  • Figure 00250001
  • Methyl-4-(3-Brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-B-cyano-1-piperidincarboximidothioat (0,25 g, 0,51 mmol) wurden in 2,5 ml 4-Fluoranilin gelöst. Während des Rührens unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurden ungefähr 10 mg Natriumhydrid zugegeben, und es wurde bei 100°C für 1 Stunde gerührt. Es wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Es wurde zu Saline gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene verdampft, und Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 5% Methanol/-Methylenchlorid als Eluent ergab 0,155 g (55%) der Titelverbindung: FABMS M+1 = 552
  • Beispiel 7. [[(4H-1,3-Benzodioxin-6-yl)amino][4-(3-brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo(5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidinyl]methylen]cyanamid
  • Figure 00260001
  • 4-(3-Brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-N-(4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1-piperidincarbothioamid (0,1 g, 0,198 mmol) wurden in trockenem N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöst. Bleicyanamid (98 mg, 0,39 mmol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (5 mg) wurden zugegeben und bei 90°C für 2 Tage gerührt. Bleicyanamid (98 mg, 0,39 mmol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (5 mg) wurden erneut zugegeben und für 24 Stunden gerührt. Es wurde zu Saline gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene verdampft. Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 5% Methanol/Methylenchlorid als Eluent ergab 39 mg (38%) der Titelverbindung. FABMS M+1 = 701
  • Beispiel 8. [[4-(3,10-Dibrom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidinyl](3-pyridinyl)methylen]cyanamid
  • Figure 00260002
  • 4-(3,10-Dibrom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin (0,2 g, 0,43 mmol) wurden in 2 ml DMF gelöst. Isopropyl-N-cyano-3-pyridylimidat [Ref. Chem. Pharm. Bull. 42(12) 2475 (1994)] (0,16 g, 0,86 mmol) wurden zugegeben, und es wurde für 24 Stunden bei 75 °C gerührt. Es wurde zu Saline gegeben und einmal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockenheit verdampft. Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 5% Methanol/Methylenchlorid als Eluent ergab 0,16 g der Titelverbindung. FABMS M+1 = 599
  • Beispiel 9. N-Cyano-4-(3,10-dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5Hbenzo [5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-n'-(3-pyridinylmethyl)-1-piperidincarboximidamid-n1-oxid
  • Figure 00270001
  • Methyl-4-(3-Brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-B-cyano-1-piperidincarboximidothioat (1,0 g, 1,76 mmol) und 3-Aminomethylpyridyl-N-oxid (0,65 g, 5,8 mmol) wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid unter trockener Stickstoffatmosphäre bei 135°C unter Rühren gegeben. Nach Rühren für 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung zu Saline gegeben und mit 20 ml Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl verdampft. Chromatographie des Öls auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von 2% bis 10% Methanol in Methylenchlorid ergab 0,23 g der Titelverbindung als Feststoff. FABMS M+1 = 563
  • Unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren und unter Substitution geeigneter Reagenzien wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen hergestellt.
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • HERSTELLUNG VON EINSATZMATERIALIEN
  • Einsatzmaterialien, die zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind, werden im Folgenden durch Herstellungsbeispiele veranschaulicht, die nicht als den Bereich oder Offenbarung begrenzend ausgelegt werden sollten. Die tricyclischen Verbindungen, die als Einsatzmaterialien verwendet werden, wie Verbindung (2.0), anorganische und organische Basen, N-Cyanoimidate und Alkohole können unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie in den US-Patenten 5,089,496, 5,151,423, 4,454,143, 4,355,036, PCT/US94/11390 (WO 95/10514), PCT/US94/11391 (WO 95/10515), PCT/US94/11392 (WO 95/10516), Stanley R. Sandler und Wolf Karo, Organic Functional Group Preparations, 2nd Edition, Academic Press, Inc., San Diego, California, Vol. 1–3, (1983) und in J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions & Mechanisms, and Structure, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York, 1346 pp. (1985) gelehrt werden. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen innerhalb des Bereichs der Erfindung können dem Fachmann offensichtlich sein.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 7
    Figure 00480001
  • Stufe A:
    Figure 00480002
  • 15 g (38,5 mmol) 4-(8-Chlor-3-Brom-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester und 150 ml konzentrierte H2SO4 wurden bei –5°C kombiniert , dann wurden 3,89 g (38,5 mmol) KNO3 zugegeben und für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf 3 1 Eis gegossen und mit 50% NaOH (wässrig) basisch gemacht. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet, dann filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, um 6,69 g des Produkts zu ergeben.
  • Stufe B:
    Figure 00490001
  • 6,69 g (13, 1 mmol) des Produkts aus Stufe A und 100 ml 85 EtOH/Wasser wurden kombiniert, dann wurden 0,66 g (5,9 mmol) CaCl2 und 6,56 g (117,9 mmol) Eisen zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, und der Filterkuchen wurde mit heißem EtOH gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 7,72 g des Produkts zu ergeben.
  • Stufe C:
    Figure 00490002
  • 7,70 g des Produkts aus Stufe B und 35 ml von HOAc wurden kombiniert, dann wurden 45 ml einer Lösung von Br2 in HOAc zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. 300 ml 1 N NaOH (wässrig) wurde zugegeben, dann wurden 75 ml 50%ige NaOH (wässrig) zugegeben und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Chromatographie des Rückstands (Silikagel, 20% bis 30% EtOAc/Hexan) ergaben 3,47 g des Produkts (zusammen mit weiteren 1,28 g von teilweise gereinigtem Produkt).
  • Stufe D:
    Figure 00500001
  • 0,557 g (5,4 mmol) t-Butylnitrit und 3 ml DMF wurden kombiniert, und die Mischung wurde auf 60°C bis 70°C erhitzt. Eine Mischung aus 2,00 g (3,6 mmol) des Produkts aus Stufe C und 4 ml DMF wurden langsam (tropfenweise) zugegeben, dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt. Weitere 0,64 ml von t-Butylnitrit wurden bei 40°C zugegeben, und die Mischung wurde erneut für 0,5 Stunden auf 60°C bis 70°C erhitzt. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Mischung in 150 ml Wasser gegossen. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Chromatographie des Rückstands (Silikagel, 10% bis 20% EtOAc/Hexan) ergaben 0,74 g des Produkts.
  • Stufe E:
    Figure 00500002
  • 0,70 g (1,4 mmol) des Produkts aus Stufe D und 8 ml konzentrierte HCl (wässrig) wurden kombiniert und die Mischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. 30 ml 1 N NaOH (wässrig) wurden zugegeben, dann wurden 5 ml 50%ige NaOH (wässrig) zugegeben und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 0,59 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 8
    Figure 00510001
  • Stufe A:
    Figure 00510002
  • Eine Lösung aus 8,1 g der Titelverbindung des Präparativen Beispiels 7 in Toluol wurde hergestellt, und 17,3 ml einer 1 M Lösung von DIBAL in Toluol wurde zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss erhitzt und es wurden langsam (tropfenweise) weitere 21 ml 1 M DIBAL/Toluollösung über einen Zeitraum von 40 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 0°C abgekühlt, und 700 ml 1 M HCl (wässrig) wurden zugegeben. Die organische Phase wurde getrennt und verworfen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 gewaschen, der Extrakt wurde verworfen, dann wurde die wässrige Phase durch Zugabe von 50% NaOH (wäss rig) basisch gemacht. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 7,3 g der Titelverbindung zu ergeben, die eine racemische Mischung von Enantiomeren ist.
  • Stufe B - Trennung der Enantiomere:
    Figure 00520001
  • Die racemische Titelverbindung aus Stufe A wurde durch präparative chirale Chromatographie (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm Säule, unter Verwendung von 20% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin) durchgeführt, um das (+)-Isomer und das (–)-Isomer der Titelverbindung zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 48 Stufe A:
    Figure 00520002
  • 6 g (15.11 mmol) der Titelverbindung des Präparativen Beispiels 47B der WO 95/10516 und Benzol wurden kombiniert und 2,3 g (9,06 mmol) Iod wurden zugegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, dann mit 50 ml CH2Cl2 verdünnt. Die organische Phase wurde mit 5% NaHSO3 (wässrig) (3 × 80 ml), dann mit 1 M NaOH (wässrig) (2 × 80 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde zu einem Rückstand konzentriert, Chromatographie (Silikagel, 30% EtOAc/Hexane) ergab 3,2 g (42% Ausbeute) der Produktiodverbindung. Massenspektrum: MH + = 509 Stufe B:
    Figure 00530001
  • Das Produkt aus Stufe A wurde über im Wesentlichen dasselbe Verfahren, das in Beispiel 358, Stufe A der WO 95/10516 beschrieben ist, hydrolysiert, um das Iodaminprodukt in 89%iger Ausbeute zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 49
    Figure 00540001
  • Das Produkt des Präparativen Beispiels 47, Stufe C der WO 95/10516 (2,42 g) wurde über im Wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Beispiel 358, Stufe A der WO 95/10516 beschrieben ist, hydrolysiert, um 1,39 g (69% Ausbeute) des Bromaminprodukts zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 51A
    Figure 00540002
  • Stufe A:
    Figure 00540003
  • 82,0 g (0,26 mol) des Produkts des Präparativen Beispiels 1, Stufe G der WO 95/10516 und 1 l Toluol wurden kombiniert, dann wurden 20,06 g (0,53 mol) LiAlH4 zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und ~ 11 Et2O wurde zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von gesättigtem Na2SO4 (wässrig) bis sich ein Niederschlag bildete. Es wurde filtriert, und das Filtrat wurde für 30 Minuten über MgSO4 gerührt, dann im Vakuum konzentriert, um die Produktverbindung in 83%iger Ausbeute zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 313 Stufe B:
    Figure 00550001
  • 24,32 g (74,9 mmol) des Produkts aus Stufe A, 500 ml Toluol, 83 ml Et3N und 65,9 ml Ethylchlorformiat wurden kombiniert, und die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Es wurde auf 25°C abgekühlt, in 200 ml Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, und Chromatographie (Silikagel, 50% EtOAc/Hexan) ergab 15 g der Produktverbindung. Massenspektrum: MH+ = 385 Stufe C:
    Figure 00560001
  • 3,2 g (10,51 mmol) Tetra-n-butylammoniumnitrat wurden in 25 ml CH2Cl2 gelöst und 2,2 g (10,51 mmol, 1,5 ml) TFAA zugegeben. Es wurde auf 0°C abgekühlt und die Mischung wurde (über eine Kanüle) in eine Lösung aus 3,68 g (9,56 mmol) des Produkts aus Stufe B in 50 ml CH2Cl2 bei 0°C gegeben, dann wurde bei 0°C für 3 Stunden gerührt. Es wurde der Mischung ermöglicht, sich über Nacht unter Rühren auf 25°C zu erwärmen, dann wurde mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig) extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, und Chromatographie (Silikagel, 30% EtOAc/Hexan) ergab 1,2 g der Produktverbindung. Massenspektrum: MH+ = 430 Stufe D:
    Figure 00560002
  • 2,0 g (4,7 mmol) des Produkts aus Stufe C und 150 ml 85%iger EtOH (wässrig) wurden kombiniert, 2,4 g (42 mmol) Fe-Späne und 0,24 g (2,1 mmol) CaCl2 wurden zugegeben und unter Rückfluss für 16 Stunden erhitzt. Die heiße Mischung wurde durch ein Bett aus Celite® filtriert, das Celite® mit heißem EtOH gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 100 Ausbeute der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 400.
  • Stufe E:
    Figure 00570001
  • 2,0 g (5,2 mmol) des Produkts aus Stufe D und 20 ml 48%ige HBr wurden kombiniert, die Reaktionsmischung auf –5°C abgekühlt. Die Mischung wurde bei –5°C für 15 Minuten gerührt und eine Lösung von 1,07 g (15,5 mmol) NaNO2 in 10 ml Wasser wurde langsam zugegeben. Es wurde für 45 Minuten gerührt, dann mit 50% NaOH (wässrig) auf pH ~ 10 gequencht . Es wurde mit EtOAc extrahiert, die kombinierten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 465 Stufe F:
    Figure 00570002
  • 4,0 g des Produkts aus Stufe E wurden über im Wesentlichen dasselbe Verfahren, das in Beispiel 358, Stufe A der WO 95/10516 beschrieben ist, hydrolysiert, um 1,39 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 392
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 53
    Figure 00580001
  • Stufe A:
    Figure 00580002
  • 14,95 g (39 mmol) des Produkts des Präparativen Beispiels 34A der WO 95/10516 und 150 ml CH2Cl2 wurden kombiniert, dann wurden 13,07 g (42,9 mmol) (nBu)4NNO3 zugegeben und die Mischung auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 6,09 ml (42,9 mmol) TFAA in 20 ml CH2Cl2 wurde über 1,5 Stunden langsam (tropfenweise) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 0°C gehalten, dann sukzessive mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig), Wasser und Sole gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum auf einen Rückstand konzentriert, und Chromatographie des Rückstands (Silikagel, EtOAc/Hexan-Gra dient) ergab 4,32 g und 1,90 g der zwei Produktverbindungen 53(i) bzw. 53(ii).
  • Massenspektrum (53(i)): MH+ = 428,2, Massenspektrum (53(ii)): MH+ = 428,3
  • Stufe B:
    Figure 00590001
  • Die Verbindung 53 (ii) aus Stufe A (0, 20 g) wurde über im Wesentlichen dasselbe Verfahren, das in Beispiel 358, Stufe A der WO 95/10516 (publiziert am 20. April 1995) beschrieben ist, hydrolysiert, um 0,16 g der Produktverbindung zu ergeben.
  • Unter Verwendung der angegebenen Ausgangsverbindungen und im wesentlichen desselben Verfahrens, das in dem Präparativen Beispiel 53, Stufe B beschrieben ist, wurden die Verbindungen in Tabelle 1 hergestellt: TABELLE 1
    Figure 00600001
    PRÄPARATIVES BEISPIEL 54 Stufe A:
    Figure 00610001
  • 22,0 g (51,4 mmol) des Produkts 53 (i) aus Präparation 53, Stufe A, 150 ml 85%iger EtOH (wässrig), 25,85 g (0,463 mol) Eisenpulver und 2,42 g (21,8 mmol) CaCl2 wurden kombiniert und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. 12,4 g (0,222 mol) Eisenpulver und 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 wurden zugegeben und unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Weitere 12,4 g (0,222 mol) Eisenpulver und 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 wurden zugegeben und für weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die heiße Mischung wurde durch Celite® filtriert, das Celite® mit 50 ml heißem EtOH gewaschen und das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. 100 ml trockener EtOH wurde zugegeben, es wurde zu einem Rückstand konzentriert, und Chromatographie des Rückstands (Silikagel, McOH/CH2Cl2-Gradient) ergab 16,47 g der Produktverbindung.
  • Stufe B:
    Figure 00620001
  • 16,47 g (41,4 mmol) der Produktverbindung des Präparativen Beispiels 54, Stufe A und 150 ml 48% HBr (wässrig) wurden kombiniert und auf –3 °C abgekühlt. 18 ml Brom wurden langsam (tropfenweise) zugegeben, dann wurde langsam (tropfenweise) eine Lösung von 8,55 g (0, 124 mol) NaNO2 in 85 ml Wasser zugegeben. Es wurde für 45 Minuten bei –3°C bis 0°C gerührt, dann wurde der pH durch Zugabe von 50% NaOH (wässrig) auf 10 eingestellt. Es wurde mit EtOAc extrahiert, die Extrakte wurden mit Sole gewaschen, und die Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet. Konzentrieren auf einen Rückstand und Chromatographie (Silikagel, EtOAc/Hexan-Gradient) ergab 10,6 g und 3,28 g der zwei Produktverbindungen 54(i) bzw. 54(ii).
  • Massenspektrum (54(i)): MH+ = 461,2, Massenspektrum (54(ii)): MH+ = 539 PRÄPARATIVES BEISPIEL 55
    Figure 00630001
  • Die Titelverbindung ist bekannt und wurde entsprechend dem in Bioorg. & Med. Chem. Lett., 3, (Nr. 6) 1073–1078 (1993) beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 56
    Figure 00630002
  • Stufe A:
    Figure 00630003
  • 2,04 g des Produkts des Präparativen Beispiels 44 der WO 95/10516 (publiziert am 20. April 1995), 1,3 ml PBr3, 1,0 ml Et3N und 20 ml CH2Br2 wurden kombiniert, und die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 N NaOH (wässrig) gewaschen. Es wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1,22 g (53% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 541 Stufe B:
    Figure 00640001
  • 0,3 g der Produktverbindung des Präparativen Beispiels 56, Stufe A, und 8 ml n-Butylamin wurden kombiniert und bei 120°C in einer versiegelten Röhre für 48 Stunden gerührt. Konzentrieren im Vakuum auf einen Rückstand und Reinigung durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel, 1,5–2,5% McOH/CH2Cl2) ergaben 80 mg (27%) Ausbeute der Produktverbindung. Massenspektrum: MH+ = 534 Stufe C:
    Figure 00640002
  • 66 mg der Produktverbindung des Präparativen Beispiels 56, Stufe B, 4 ml wasserfreier EtOH und 15 ml konzentrierte HCl wurden kombiniert und unter Rückfluss für 60 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 0°C abgekühlt und durch Zugabe von KOH basisch gemacht. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 46 mg (81% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 462
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 57
    Figure 00650001
  • Stufe A:
    Figure 00650002
  • 1,19 g des Produkts des Präparativen Beispiels 44 der WO 95/10516, 10 ml wasserfreies DMF und 0,2 g NaH (60% in Mineralöl) und 0,19 ml Methyliodid wurden kombiniert und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Im Vakuum wurde zu einem Rückstand konzentriert, der Rückstand mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Kon zentration im Vakuum ergab 1,13 g (92% Ausbeute) der Produktverbindung. Massenspektrum: MH+ = 493 Stufe B:
    Figure 00660001
  • 1,13 g des Produkts aus Stufe A wurden über im Wesentlichen dasselbe Verfahren, das im Präparativen Beispiel 56, Stufe C beschrieben ist, hydrolysiert, um 0,61 g (63% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 58
    Figure 00660002
  • Stufe A:
    Figure 00670001
  • 1,07 g (3,52 mmol) Tetrabutylammoniumnitrat, 4 ml wasserfreies CH2Cl2 und 0,743 g (3,52 mmol) TFAA wurden kombiniert, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,22 g (3,20 mmol) der Titelverbindung des Präparativen Beispiels 37 der WO 95/10516 in 8 ml wasserfreiem CH2Cl2 gegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt; dann wurde mit 20 ml gesättigtem NaHCO3 (wässrig) und 20 ml Saline gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum konzentriert, und Chromatographie des resultierenden Rückstands (Silikagel, EtOAc/Hexan) ergab 0,216 g der Produktverbindung 58(i) und 0,27 g der Produktverbindung 58(ii). Massenspektrum 58(i): MH+ = 426. Schmp. (58(i)) 97,5–99,2°C.
  • Stufe B:
    Figure 00680001
  • Das Produkt 58(i) aus Stufe A wurde im Wesentlichen über dasselbe Verfahren, das im Präparativen Beispiel 47, Stufe B, der WO 95/10516 beschrieben ist, reduziert, um die Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 396 Stufe C:
    Figure 00680002
  • Das Produkt aus Stufe B wurde mit HBr und Brom nach im Wesentlichen demselben Verfahren, das im Präparativen Beispiel 47, Stufe C, der WO 95/10516 beschrieben ist, zur Reaktion gebracht, um die Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 459 Stufe D:
    Figure 00690001
  • 0,83 g des Produkts aus Stufe C wurde über im Wesentlichen dasselbe Verfahren, das im Präparativen Beispiel 56, Stufe C beschrieben ist, hydrolysiert, um 0,56 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 387
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 60
    Figure 00690002
  • Stufe A:
    Figure 00690003
  • 16,25 g (40,83 mmol) des Produkts des Präparativen Beispiels 47, Stufe B, der WO 95/10516 und eine Aufschlämmung von 7,14 g (61,11 mmol) von NOBF4 in 100 ml CH2Cl2 wurden kombiniert und die Mischung für 3 Stunden gerührt. 100 ml o-Dichlorbenzol wurden zugegeben und für 5 Stunden erhitzt, das CH2Cl2 wurde aus der Mischung abdestilliert. Konzentration im Vakuum zu einem Rückstand, Zugabe von 200 ml CH2Cl2 und Waschen mit Wasser (2 × 200 ml) erfolgte. Es wurde über MgSO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 20% EtOAc/Hexan), um 4,1 g der Produktverbindung 60(i) und 4,01 g der Produktverbindung 60(ii) zu ergeben. Massenspektrum (60(i)): MH+ = 418. Massenspektrum (60(ii)): MH+ = 401 Stufe B:
    Figure 00700001
  • 3,4 g des Produkts 60(ii) aus Stufe A wurden über im Wesentlichen dasselbe Verfahren, das in Beispiel 358, Stufe A, der WO 95/10516 beschrieben ist, hydrolysiert, um 3,01 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 329 Unter Verwendung von Verbindung 60(i) aus dem Präparativen Beispiel 60, Stufe A und im Wesentlichen demselben Verfahren, das im Präparativen Beispiel 60, Stufe B, beschrieben ist, folgend wurde die Verbindung:
    Figure 00710001
    PRÄPARATIVES BEISPIEL 66
    Figure 00710002
  • 50,0 g(20,5 mmol)8-Chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-on wurden auf 0°C abgekühlt, 75 ml (93,69 mmol) Schwefelmonochlorid wurden langsam über 20 Minuten zugegeben, dann wurden langsam 25 ml (48,59 mmol) Br2 über 15 zugegeben. Es wurde für 20 Stunden bei 95°C erhitzt, 12,5 ml (24,3 mmol) Br2 wurden zugegeben, und es wurde für weitere 24 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und es wurde langsam eine Mischung aus CH2Cl2 und 1 N NaOH (wässrig) bei 0°C zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Chromatographie des Rückstands (Silikagel, 500 ml CH2Cl2 dann 0,2% bis 5% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), dann erneut Chromatographie (Silikagel, 3% bis 8,5% EtOAc/Hexan) ergab 8,66 g der Produktverbindung. Massenspektrum: MH+ = 322 PRÄPARATIVES BEISPIEL 67
    Figure 00720001
  • 0,16 g (0,46 mmol) von 4-(8-Methyl-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-ethoxycarbonylpiperidin wurden in 2 ml EtOH gelöst und 4 ml 12 N HCl wurden zugegeben. Die Lösung wurde für 3 Stunden auf 85°C erhitzt, dann auf 25 °C gekühlt. Der pH wurde mit 50% NaOH (wässrig) auf 10 eingestellt, und es wurde mehrere Male mit 50 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Produktverbindung zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 68
    Figure 00720002
  • Stufe A:
    Figure 00720003
  • 2 g (5,22 mmol) der Titelverbindung vom Präparativen Beispiel 1F der WO 95/10516 wurden in 2,6 ml trockenem N-Methylpyrrolidinon gelöst. 0,87 g (9,4 mmol) CuCN und 0,139 g (0,93 mmol) Natriumiodid wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei 200°C unter Stickstoff für 20 Stunden erhitzt, auf 25°C gekühlt und wiederholt gemahlen und mit fünf 50 ml Portionen CH2Cl2 und 7 M NH4OH (wässrig) gemischt. Die organische Schicht wurde mit 7 M NH40H gewaschen, bis die organische Schicht nicht länger blau oder grün war. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Chromatographie (Silikagel 70% EtOAc/Hexan) und anschließende Umkristallisation aus EtOAc/Hexan ergab die Produktverbindung. Schmp. = 152,4°–153,5°C, Massenspektrum: MH+ = 374 Stufe B:
    Figure 00730001
  • 4,08 g (10,93 mmol) des Produkts aus Stufe A wurden in 12 M HCl gelöst und bei 85°C für 18 Stunden erhitzt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in 175 ml MeOH gelöst, mit HCl-Gas gesättigt und unter Rückfluss für 18 Stunden erhitzt. Konzentration im Vakuum ergab die Produktverbindung als ihr HCl-Salz. Massenspektrum: MH+ = 335 PRÄPARRTIVES BEISPIEL 69
    Figure 00740001
  • 75 g (0,196 mol) des Produkts aus Beispiel 1, Stufe F der WO 95/10516 und 300 ml CH2Cl2 wurden bei 0°C kombiniert, und es wurde langsam (tropfenweise) eine Lösung von 72 g (0,236 mol) Tetrabutylammoniumnitrat und 35 ml (0,247 mol) TFAA in 500 ml CH2Cl2 zugegeben. Es wurde bei 25°C über Nacht gerührt, langsam (tropfenweise) 1 l gesättigte NaCO3 (wässrig) zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, die organische Phase mit Sole gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, zweimal chromatographiert (1 kg Silikagel, Gradient von EtOAc/CH2Cl2), um 8,63 g von Produktverbindung 69(i) und 34 g von Produktverbindung (ii) zu ergeben. Umkristallisation von Verbindung 69(i) aus CH2Cl2/Hexan ergab die gereinigte Produktverbindung 69(i). Schmp. = 186°–187°C, Massenspektrum: (FAB) MH+ = 401 PRÄPARATIVES BEISPIEL 69A
    Figure 00750001
  • 0,4 g (1 mmol) des Produkts aus Beispiel 47, Stufe B der WO 95/10516 (publiziert am 20. April 1995) und 0,2 ml (1,2 mmol) 2,5-Diethoxytetrahydrofuran in 3 ml Eisessig wurden kombiniert und unter Rückfluss für 1,5 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig) gewaschen, dann mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Chromatographie (Silikagel, 5% bis 15 EtOAc/CH2Cl2) ergaben 0,34 g der Produktverbindung. Massenspektrum: (FAB) MH+ = 448
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 70
    Figure 00750002
  • Stufe A:
    Figure 00750003
  • 13,8 g (34,7 mmol) des Produkts aus Beispiel 47, Stufe B der WO 95/10516 und 90 ml Wasser wurden bei 0°C kombiniert, eine Lösung aus 6,9 ml konzentrierter H2SO4 in 45 ml Wasser zugegeben und die Mischung gerührt. Es wurde langsam (tropfenweise) eine Lösung von 2,55 g (40 mmol) NaNO2 in 75 ml Wasser zugegeben und bei 0°C bis 5°C für 0,5 Stunden gerührt. Eine siedende Lösung von 35,1 g CuSO4 in 135 ml Wasser wurde zugegeben und für 15 Minuten auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit CH2Cl2 (2 × 200 ml) extrahiert, die Extrakte mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Chromatographie (Silikagel, 1,5% bis 10% MeOH/-CH2Cl2) ergaben 11,36 g der Produktverbindung.
  • Stufe B:
    Figure 00760001
  • 11,36 g (28,5 mmol) des Produkts von Stufe A und 12,4 g (34,7 mmol) N-Phenyltriflimid in 120 ml trockenem CH2Cl2 wurden bei 0°C kombiniert, 4,6 ml (33 mmol) Et3N zugegeben und bei 25°C über Nacht gerührt. Konzentration im Vakuum zu einem Rückstand und Chromatographie (Silikagel, 2% bis 5% EtOAc/CH2Cl2) ergaben 10,95 g der Produktverbindung. Umkristallisation aus heißem MeOH. Schmp. = 154,5°–156°C. Massenspektrum: (FAB) MH+ = 5 31 Stufe C:
    Figure 00770001
  • 12,2 g (23 mmol) des Produkts aus Stufe B und 85 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon wurden bei 25°C kombiniert, dann wurden 2,84 g LiCl, 0,212 g Trisfurylphosphin und 0,585 g Dipalladiumtribenzylidenaceton zugegeben und für 15 Minuten gerührt. 7,5 ml (25,77 mmol) Tributylvinylzinn wurden langsam (tropfenweise) zugegeben und bei 25°C für 2,5 Stunden gerührt. Es wurde mit 500 ml Wasser bei 0°C verdünnt und mit 6700 ml EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde durch Celite® filtriert, das Celite® mit EtOAc gewaschen, dann das Filtrat zweimal mit 30 NaF (wässrig) gewaschen. Die organische Lösung wurde filtriert, mit Sole gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Konzentration im Vakuum zu einem Rückstand und Chromatographie (Silikagel, 15 bis 40% EtOAc/Hexan) ergaben 8,58 g der Produktverbindung. Massenspektrum: (FAB) MH+ = 409 Unter Verwendung von 2-(Tributylstannyl)thiophen und der Verbindung des Präparativen Beispiels 70, Stufe B und im Wesentlichen demselben verfahren, das im Präparativen Beispiel 70, Stufe C, beschrieben ist, folgend, wurde die Verbindung
    Figure 00780001
    Stufe D:
    Figure 00780002
  • 1,18 g (2,89 mmol) des Produkts aus Stufe C wurden über im wesentlichen dasselbe Verfahren, das in Beispiel 358, Stufe A der WO 95/10516 beschrieben ist, hydrolysiert, um 0,95 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: (FAB) MH+ = 337
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 71
    Figure 00780003
  • Stufe A:
    Figure 00790001
  • 1,01 g (19,9 mmol) des Produkts des Präparativen Beispiels 48, Stufe A, 30 ml DMF, 1,33 g (6,96 mmol) Methyl-2,2-difluor-2-(fluorsulfonyl)-acetat und 0,75 g (3,97 g) CuI wurden kombiniert. Die Mischung wurde für 3 Stunden bei 60°C bis 80°C erhitzt und dann zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit CH2Cl2 extrahiert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Chromatographie (Silikagel, 30 EtOAc/Hexan, dann 10% McOH/CH2Cl2 + NH4OH) ergab 0,15 g der Produktverbindung. Massenspektrum: MH+ = 451,1 Stufe B:
    Figure 00790002
  • Hydrolyse des Produkts von Stufe A unter Verwendung von im Wesentlichen demselben Verfahren, das im Präparativen Beispiel 1, Stufe G der WO 95/10516 beschrieben ist, ergab die Produktverbindung. Massenspektrum: MH+ = 379
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 72
    Figure 00800001
  • Stufe A:
    Figure 00800002
  • 20 g (50 mmol) des Produkts des Präparativen Beispiels 1, Stufe F, der WO 95/10516 wurden in 400 ml konzentrierter H2SO4 gelöst, auf –5°C abgekühlt, und 5,1 g (50 mmol) KNO3 wurden in kleinen Portionen zugegeben. Es wurde für 3 Stunden gerührt, die Mischung wurde gekühlt und langsam mit 50% NaOH (wässrig) basisch gemacht. Es wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Chromatographie (Silikagel, 50% EtOAc/Hexan) ergaben 16,33 g der Produktverbindung (72i) und 2,6 g der Produktverbindung (72ii). Massenspektrum (72(i) und (72(ii)): MH+ = 428 Stufe B:
    Figure 00810001
  • 5,46 g (12,76 mmol) des Produkts von (72i) aus Stufe A wurden über im wesentlichen dasselbe Verfahren, das in dem Beispiel 358, Stufe A, der WO 95/10516 beschrieben ist, hydrolysiert, um 4,34 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 356 PRÄPARATIVES BEISPIEL 73
    Figure 00810002
    Stufe A:
    Figure 00810003
  • 1,6 g des Produkts (54i) des Präparativen Beispiels 54, Stufe B, 12 ml CH2Cl2 und 1,16 g Tetrabutylammoniumnitrat wurden kombiniert, auf 0 °C abgekühlt, und eine Lösung von 0,8 g TFAA in 2 ml CH2Cl2 wurde langsam (tropfenweise) zugegeben. Es wurde für 6 Stunden bei 0°C gerührt, die Mischung wurde bei 0°C über Nacht stehen gelassen, dann sukzessive mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig), Wasser und Sole gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Konzentration im Vakuum zu einem Rückstand, anschließende Chromatographie (Silikagel, 30% EtOAc/Hexan) ergaben 0,38 g der Produktverbindung.
  • Stufe B:
    Figure 00820001
  • 0,38 g des Produkts von Stufe A wurden über im Wesentlichen dasselbe Verfahren, das für Beispiel 358, Stufe A, der WO 95/10516 beschrieben ist, hydrolysiert, um 0,235 g der Produktverbindung zu ergeben.
  • Präparatives Beispiel 75. 4-(3-Brom-8-chlor-5,6-dihydro-11Hbenzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-N-(4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1-piperidincarbothioamid
  • Figure 00820002
  • 4-(3-Brom-8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5.6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin (0,5 g, 1,61 mmol) wurden in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. 4H-1,3-Benzodioxin-6-yl)isothiocyanat (0,34 g, 1,77 mmol) wurde zugegeben und bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Öl verdampft, und Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 1% bis zu 5% Methanol/Methylenchlorid als Eluens ergab 0,893 g der Titelverbindung. FABMS M+1 = 694
  • UNTERSUCHUNGEN
    • 1. In vitro Enzymuntersuchungen: FPT IC50 (Inhibierung von Farnesylproteintransferase, in vitro Enzymuntersuchung) wurden entsprechend den Methoden, die in WO/10515 oder WO 95/10516 offenbart sind, bestimmt. Die Daten veranschaulichen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitoren für Ras-CVLS-Farnesylierung durch teilweise gereinigte Rattenhirn-Farnesylproteintransferase (FPT) ist. Die Daten zeigen außerdem, dass es erfindungsgemäße Verbindungen gibt, die als wirksame (IC50 < 10 μM) Inhibitoren von Ras-CVLS-Farnesylierung durch teilweise gereinigtes Rattenhirn-FPT angesehen werden können.
    • 2. Zellbasierte Untersuchung. COS IC50-Werte beziehen sich auf COS-Zellenaktivitätsinhibierung von Ras-Verarbeitung und sind gemäß den Methoden, die in WO/10515 oder WO 95/10516 offenbart sind, bestimmt.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen, können inerte pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Festformherstellungen schließen Pulver, Tabletten, zersetzbare Granulate, Kapseln, Cachets und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können von etwa 5 bis etwa 70% wirksamen Bestandteil enthalten. Geeignete feste Träger sind dem Fachmann bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talg, Zucker, Lactose. Tablet ten, Pulver, Cachets und Kapseln können als feste Dosierungsformen geeignet für orale Verabreichung verwendet werden.
  • Zur Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrigschmelzendes Wachs, wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zunächst geschmolzen und der aktive Wirkstoff wird homogen durch Rühren darin dispergiert. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen gewünschter Größe gegossen, abkühlen gelassen und dabei verfestigt.
  • Flüssigformzubereitungen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als ein Beispiel kann Wasser oder Wasserpropylenglykollösungen für parenterale Injektion genannt werden.
  • Flüssigformzubereitungen können ebenso Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die für die Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem inerten komprimierten Gas, vorliegen.
  • Ebenso eingeschlossen sind Festformzubereitungen, die dafür vorgesehen sind, kurz vor der Verwendung in Flüssigformzubereitungen für entweder orale oder parenterale Verabreichung überführt zu werden. Solche Flüssigformen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso transdermal verabreicht werden. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen einnehmen und können in einem transdermalen Pflaster des Matrix- oder Reservoirtyps, wie sie üblicherweise für diesen Zweck verwendet werden, vorliegen.
  • Bevorzugt wird die Verbindung oral verabreicht.
  • Bevorzugt liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform vor. In solcher Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des aktiven Wirkstoffs enthalten, z. B. eine zur Erreichung des gewünschten Zwecks wirksame Menge.
  • Die Menge von aktiver Verbindung in einer Einheitsdosis der Herstellung kann von etwa 0,1 mg bis 1000 mg, bevorzugter von etwa 1 mg bis 300 mg gemäß der speziellen Anwendung variiert oder justiert werden.
  • Die jeweilige verwendete Dosierung kann in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten und der Schwere des behandelten Zustands variieren. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine bestimmte Situation liegt im Bereich der Kenntnisse des Fachmanns. Im Allgemeinen wird die Behandlung mit niedrigeren Dosen initiiert, die geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind. Danach wird die Dosis in kleinen Schritten gesteigert, bis der optimale Effekt unter den Umständen erreicht ist. Um es angenehm zu gestalten, kann die gesamt tägliche Dosis geteilt und, wenn gewünscht, in Teilen während des Tages verabreicht werden.
  • Die Menge und Häufigkeit der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon wird gemäß dem Urteil des begleitenden Arztes unter Einbeziehung solcher Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie der Schwere der zu behandelnden Symptome reguliert. Eine typische verlangte Dosisart ist orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg pro Tag, bevorzugt 10 bis 1000 mg pro Tag, in zwei oder vier getrennten Dosen, um Tumorwachstum zu blockieren. Die Verbindungen sind nicht toxisch, wenn sie in diesem Dosis-Bereich verabreicht werden.
  • Das Folgende sind Beispiele von pharmazeutischen Dosierungsformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Der Bereich der Erfindung in Bezug auf seine pharmazeutischen Zu sammensetzung ist nicht durch die gegebenen Beispiele eingeschränkt.
  • Pharmazeutische Dosierungsformbeispiele BEISPIEL A-Tabletten
    Figure 00860001
  • Verfahren der Herstellung
  • Bestandteile Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer für 10 bis 15 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit Bestandteil Nr. 3 granuliert. Die feuchten Granulate wurden, wenn nötig, durch ein Grobsieb (z. B. ein 1/4 Inch, 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Granulate wurden getrocknet. Die getrockneten Granulate wurden, wenn nötig, gesiebt, und mit Bestandteil Nr. 4 gemischt und für 10 bis 15 Minuten gemischt. Bestandteil Nr. 5 wurde zugegeben und für 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde auf geeignete Größe und Gewicht auf einer geeigneten Tablettierungsmaschine komprimiert.
  • BEISPIEL B-Kapseln
    Figure 00870001
  • Verfahren der Herstellung
  • Die Bestandteile Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer für 10 bis 15 Minuten gemischt. Dann wurde Bestandteil Nr. 4 zugegeben und für 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde auf einer geeigneten Einkapselmaschine in geeignete Zweiteilhartgelatinekapseln gefüllt.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00880001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, bei der: eines von a, b, c und d N oder NR9 repräsentiert, wobei R9 O-, -CH3 oder -(CH2)nCO2H ist, wobei n 1 bis 3 ist, und die verbleibenden a-, b-, c- und d-Gruppen CR1 oder CR2 repräsentieren; oder jedes a, b, c, und d unabhängig ausgewählt ist aus CR1 oder CR2; jedes R1 und jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -OR10 (z. B. -OCH3), -COR10, -SR10 ( z. B. -SCH3 und -SCH2C6H5), -S(O)tR11 (wobei t 0, 1 oder 2 ist, z. B. -SOCH3 und -SO2CH3), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10 -OCO2R11, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11, -SR11C(O)OR11 (z. B. -SCH2CO2CH3), -SR11N(R75)2, wobei jedes R75 unabhängig ausgewählt ist aus H und -C(O)OR11 (z. B. -S(CH2)2NHC(O)O-tert-butyl und -S(CH2)2NH2), Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio oder substituiertes Tetrazol-5-ylthio (z. B. alkylsubstituiertes Tetrazol-5-ylthio wie 1-Methyl-tetrazol-5-ylthio), Alkynyl, Alkenyl oder Alkyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe mit Halogen, -OR10 oder -CO2R10 substituiert sein kann; R3 und R4 identisch oder unterschiedlich sind und jeweils unabhängig H, einen der Substituenten von R1 und R2 repräsentieren, oder R4 und R5 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten an den Benzolring (Ring III) kondensierten C5- bis C7-Ring repräsentieren; R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig H, -CF3, -COR10, Alkyl oder Aryl repräsentieren, das Alkyl oder Aryl mit -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10 substituiert sein kann oder eines von R5, R6, R7 und R8 in Kombination mit R40 wie unten definiert genommen werden kann, um -(CH2)r- zu repräsentieren, bei dem r 1 bis 4 ist und das mit niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -CF3 oder Aryl substituiert sein kann, oder R5 mit R6 kombiniert ist, um =O oder =S zu repräsentieren und/oder R7 mit R8 kombiniert ist, um =O oder =S zu repräsentieren; R10 und R12 unabhängig H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Aryl, Aralkyl oder -NR40R42 repräsentieren, in dem R40 und R42 unabhängig H, Aryl, Alkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl und Alkinyl repräsentieren; R11 Alkyl oder Aryl repräsentiert; X N, CH oder C repräsentiert, so dass, wenn X N oder CH ist, eine Einfachbindung zum Kohlenstoffatom 11 vorliegt, wie durch die durchgehende Linie repräsentiert wird; oder, wenn X C ist, eine Doppelbindung zum Kohlenstoffatom 11 vorliegt, wie durch die durchgehenden und unterbrochenen Linien repräsentiert wird; die unterbrochene Linie zwischen Kohlenstoffatom 5 und 6 eine optionale Doppelbindung repräsentiert, so dass, wenn eine Doppelbindung vorliegt, A und B unabhängig -NO2, -R10, Halogen, -OR11, -OCO2R11 oder -OC(O)R10 repräsentieren, und wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 keine Doppelbindung vorliegt, A und B jeweils unabhängig H2, -(OR11)2, H und Halogen, Dihalogen, Alkyl und H, (Alkyl)2, -H und -OC(O)R10, H und -OR10, Oxy, Aryl und H, =NOR10 oder -O-(CH2)p-O-, wobei p 2, 3 oder 4 ist, repräsentieren; und Z Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -OR40, -SR40, -CR40R42 oder -NR40R42 repräsentiert, wobei R40 und R42 oben definiert sind, wobei, wenn nicht anders angegeben, die folgenden Definitionen gelten: Alkyl – (inklusive der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) – repräsentiert lineare und verzweigte Kohlenstoffketten und enthält 1 bis 20 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome; z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Hexyl und andere; wobei besagte Alkylgruppen gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein können mit einem, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy (=O), Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10; Alkoxy – repräsentiert eine Alkyleinheit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die durch ein Sauerstoffatom kovalent an ein benachbartes Strukturelement gebunden sind, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy und andere; wobei die Alkoxygruppe gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit einem, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10; Alkenyl – repräsentiert lineare und verzweigte Kohlenstoffketten mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; wobei die Alkenylgruppen gegebenenfalls und unabhängig voneinander substituiert sein können mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10; Alkinyl- repräsentiert lineare und verzweigte Kohlenstoffketten mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; wobei die Alkinylgruppe gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10; Aryl (inklusive des Arylanteils von Aralkyl) – repräsentiert eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome und wenigstens einen aromatischen Ring enthält (z. B. ist Phenyl ein Aryl), dabei kann die Arylgruppe gegebenenfalls mit Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylringen kondensiert sein; und wobei jedes der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome in der Arylgruppe und/oder den kondensierten Ring en) gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10; Aralkyl – repräsentiert eine Alkylgruppe, wie oben definiert, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome der Alkyleinheit durch eine oder mehrere Arylgruppen substituiert sind; wobei die Aralkylgruppe gegenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10; repräsentative Aralkylgruppen beinhalten Benzyl und Diphenylmethyl; Cycloalkyl – repräsentiert gesättigte verzweigte oder unverzweigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit einer, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10; Cycloalkylalkyl – repräsentiert eine Alkylgruppe, wie oben definiert, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome der Alkyleinheit durch eine oder mehrere Cycloalkylgruppen substituiert sind; wobei die Cycloalkylalkylgruppe gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10; Halogen – repräsentiert Fluor, Chlor, Brom und Iod; Heteroalkyl – repräsentiert lineare und verzweigte Kohlenstoffketten, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome, und durch 1 bis 3 Heteroatome unterbrochen sind, die aus -O-, -S- und -N- ausgewählt sind; wobei jedes der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome in der Heteroalkylkette gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, C1- bis C6-Alkyl, Aryl, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Oxy, Phenoxy, -CF3, -OCF3, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, oder -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10; Heteroaryl – repräsentiert cyclische Gruppen, die wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N aufweisen, und in denen das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbrechen und eine ausreichende Anzahl von delokalisierten Pi-Elektronen haben, um einen aromatischen Charakter zu ergeben, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, die Heteroarylgruppen mit einem oder mehreren Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylringen kondensiert sein können; und wobei jedes der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- oder Stickstoffatome in der Heteroarylgruppe und/oder dem/n kondensierten Ring/kondensierten Ringen gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, C1- bis C6-Alkyl, Aryl, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Oxy, Phenoxy, -CF3, -OCF3, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, oder -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10; repräsentative Arylgruppen können z. B. Furanyl, Imidazoyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3-oder 4-Pyridyl-N-oxid sein, wobei Pyridyl-N-oxid als
    Figure 00940001
    Heteroarylalkyl – repräsentiert eine Alkylgruppe, wie oben definiert, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine oder mehrere Heteroarylgruppen ersetzt wurden; wobei die Heteroarylalkylgruppe gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10 -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10; wie durch 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl-N-oxid beispielhaft dargestellt wird; Heterocycloalkyl – repräsentiert einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, bevorzugt 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, dieser carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heteroatome unterbrochen ist, die aus -O-, -S- und -N- ausgewählt sind, wobei der Ring optional eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthalten kann, die dem Ring nicht aromatischen Charakter verleihen; und wobei sämtliche verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome im Ring gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein können mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10; repräsentative Heterocycloalkylgruppen können 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperizinyl, 2- oder 4-Dioxanyl,
    Figure 00950001
    Heterocycloalkylalkyl – repräsentiert eine Alkylgruppe, wie oben definiert, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein oder mehrere Heterocycloalkylgruppen ersetzt wurden; wobei der Ring ein oder zwei ungesättigte Bindungen, die dem Ring nicht aromatischen Charakter verleihen, enthalten kann; und wobei die Heterocycloalkylalkylgruppe gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann mit ein, zwei, drei oder mehr der Folgenden: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano, -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der sich eine Einfachbindung an Kohlenstoffatom 11 befindet; X Kohlenstoff ist; die Positionen 3, 8 und 10 am Ring substituiert sind, bevorzugt mit Halogen; und Z -NHR40 ist, wobei bevorzugt R40 Heteroarylalkyl, besonders bevorzugt 3- oder 4-Methylpyridyl-N-oxid ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der a N ist, und R1 H ist; R2 , R3 und R4 Halogen sind ; X CH ist ; und R5 , R6 , R7 und R8 Wasserstoff sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, bei der Z -NR40R42 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, bei der R40 H ist und R42 Heteroarylalkyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, bei der R42 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl-N-oxid ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus einem der Beispiele 1 bis 83.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, mit der Struktur:
    Figure 00960001
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, bei der die inhibierten Zellen Tumorzellen sind, die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, bei der die inhibierten Zellen pankreatische Tumorzellen, Lungenkrebszellen, myeloide Leukämietumorzellen, thyroide Follikulartumorzellen, myelodysplastische Tumorzellen, epidermale Karzinomtumorzellen, Blasenkarzinomtumorzellen oder kolonale Tumorzellen sind.
  13. Verwendung nach Anspruch 10, bei der die Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen durch die Inhibierung von Ras-Farnesyl-Proteintransferase erfolgt.
  14. Verwendung nach Anspruch 10, bei der die Inhibierung von Tumorzellen erfolgt, deren Ras-Protein als Ergebnis einer onkogenen Mutation in anderen Genen als dem Ras-Gen aktiviert ist.
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