CN102731476A - 含氰胍结构的苯并环庚基吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物有较好的抗过敏/抗炎作用。本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域，涉及含氰胍结构的苯并[5，6]环庚基[1，2-b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其医药用途。
背景技术
过敏性疾病是一种常见的疾病，它与体内的自身活性物质(Autacoids)有关。组胺(Histamine)是过敏反应的主要化学介质之一，其生理效应是致病的直接原因。组胺受体有H1、H2、H3三个：激动H1受体，可引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还可引起毛细血管舒张、管壁通透性增加、腺体分泌增多、水肿和痒感等效应，参与免疫应答和***反应的发生。
抗过敏药物依其作用环节的不同可分为组胺酸脱羧酶抑制剂，阻断组胺释放的抗组胺药，抑制其他过敏介质释放的抑制剂和组胺H1受体拮抗剂。目前临床应用的H1受体拮抗剂品种较多，可分为经典和非经典的两大类。
经典的H1受体拮抗剂易透过血脑屏障与相关受体发生亲和性，引起嗜睡、镇静等主要副作用。此外这类药物作用时间短，若加大剂量，会产生更大的毒副作用。
从1980年开始，发现了对中枢神经渗透较低，对中枢受体亲和力较低的药物。这些药物在化学结构上与经典的H1受体拮抗剂不同，且其嗜睡副作用明显降低。三环类氯雷他定属于非镇静性H1受体拮抗剂，对外周H1受体有较高的选择性，从而避免了中枢副作用。地洛他定是氯雷他定的体内活性代谢物。地洛他定也是高选择性的H1受体拮抗剂。说明地洛他定是该三环类化合物抗组胺活性的基本药效团。
三环类药物氯雷他定(loratadine，1)属于非镇静性H1受体拮抗剂，对外周H1受体有较高的选择性，从而避免了中枢副作用。地洛他定(desloratadine，2)是氯雷他定的体内活性代谢物。地洛他定也是高选择性的H1受体拮抗剂。地洛他定除了强烈抑制组胺和其它***反应介质的释放外，还显示了强烈的抗炎作用。它在极低浓度时就抑制某些白介素的释放。在临床使用中，地洛他定表现为吸收迅速，半衰期长，有明显的抗气道阻塞作用，无中枢镇静麻醉作用等优点。
此外，将地洛他定(2)与吡啶二甲基连接得到化合物卢帕他定(rupatadine，3)不仅对组胺H1受体有强烈的拮抗作用，而且对炎症介质(PAF)的释放也有强的抑制作用，是一种 新型的双重抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的含氰胍结构的苯并[5，6]环庚基[1，2-b]吡啶衍生物。其抗过敏/抗炎的作用，可用于制备新型抗过敏/抗炎药物。
本发明的目的还在于提供一种新型抗过敏/抗炎药物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种含有抗过敏/抗炎药物的的药物制剂。
详细发明内容如下：
本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
R代表C1～C8的直链或支链的烷基，取代或未取代的芳基。
上述C1～C8的烷基是指1～8个碳的直链或支链的烷基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
上述取代的芳基是指含有1～5个取代基的芳环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，甲基，甲酰基等。
部分化合物的结构为：
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列无机酸或有机酸形成的盐：与盐酸、硫酸、马来酸、富马酸等形成的盐。
通式I化合物制备方法，为8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚基[1，2-b]吡啶先与荒酸二甲酯，制得中间体4，化合物4再与相应的胺反应制得目的物。
具体反应步骤为：
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1、化合物对组胺致小鼠毛细血管通透性的影响(抗过敏作用)
实验方法：每组小鼠10只，各组单次经口给予受试药8mg/kg/10ml，阳性药组口服氯雷他定4mg/kg/10ml，空白对照组给予等体积的溶媒0.2％CMC-Na，给药后1h，小鼠尾静脉注射1％伊文思蓝10ml/kg后，立即皮内注射0.1％磷酸组胺0.1ml/只，形成一个小皮丘，30min后小鼠脱颈椎处死，剥下腹部蓝染皮肤，用手术剪剪碎置于试管中，用丙酮-生理盐水2ml(7∶3)浸泡24h，2000r/min离心10min，取其上清液于610nm处比色，记录OD值，并通过伊文思蓝的标准曲线，计算出浓度。统计：实验数据以 
表示，并用t检验统计表示组间差异。实验结果如表1所示，与模型组相比，化合物I3，I5，I8和氯雷他定均极明显降低组胺所致的小鼠毛细血管通透性(P＜0.01)，其抑制率分别为51.4％、50.9％、48.8％、48.5％
表1化合物对组胺致小鼠毛细血管通透性的影响
2、化合物对二甲苯所致小鼠耳阔肿胀率的影响的影响
取合格小鼠132只，按体重随机分为22组，每组8只，雌雄各半。取化合物I1，I2，I3，I4，I5，I6，I7，I8，I9阳性对照布洛芬组和模型对照组。化合物的剂量均为4mg/kg，布洛芬组剂量为4mg/kg，模型组给予等容积的0.5％CMC-Na。给药容积为0.4ml/20g，每天给药一次，连续5天。末次给药后0.5小时，于右耳廓正反面均匀涂抹二甲苯，每只鼠0.1ml。一小时后处死动物，沿耳廓基线剪下两耳(左 耳作为对照)，用直径9mm的打孔器在同一部位冲下两耳称重(g)，并求出肿胀度及肿胀抑制率(％)。结果见表2。
肿胀度＝右耳片重量(g)-左耳片重量(g)
表2受试化合物对二甲苯所致小鼠耳阔肿胀率的影响(X±S，n＝8)
*P＜0.05
以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物具有较强的H1拮抗作用、和抗炎作用。这些化合物的作用，对其他抗风湿关节炎的药物如骨肽具有协同效果。
本发明通式(I)化合物具有较强的H1拮抗作用、和抗炎作用，与不同作用特点的
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-800mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式：
实施例1
4-(8-氯-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶-11(6H)-亚基)-N’-氰基-N-(甲硫基)哌啶-1-脒 (4)
地洛他定6g(0.0193mol)，荒酸二甲酯3g，无水乙醇60ml，室温搅拌，固体逐渐全溶至澄清液，有甲硫醇气体放出，1h后，反应有大量白色固体析出，继续反应1h，抽滤，烘干得白色晶体6.4g，mp162-163.5℃，收率81.2％.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.36-2.44(m，2H，CH2)，2.47-2.72(m，2H，CH2)，2.75(s，3H，SMe)，2.78-2.90(m，2H，CH2)，3.28-3.39(m，2H，CH2)，3.50-3.60(m，2H，CH2)，4.03-4.15(m，2H，CH2)，7.09-7.14(m，3H，Ar)，7.18(t，1H，Ar)，7.47(dd，1H，Ar)，8.40(dd，1H，Ar)
IR(cm-1)：2929，2180，1548，1540，1434，991.
4-(8-氯-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶-11(6H)-亚基)-N’-氰基-N-丁基哌啶-1-脒(I1)
化合物4 1g(0.0024mol)，正丁胺(0.033mol)，甲苯25ml，搅拌回流反应9h，冷却，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯作洗脱剂，脱溶得白色固体。mp151-152℃，收率42.1％.Anal.calcd for C25H28ClN5：C，69.19；H，6.50；N，16.14.Found C，69.14；H，6.52；N，16.20.
MS(ESI，70ev，m/z)：434.1[M+H]+，456.1[M+Na]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.9～0.94(t，3H，CH3)；1.25～1.42(m，2H，CH2)；1.51～1.60(m，2H，CH2)；2.33～2.43(m，2H，＝C(CH2)2)；2.48～2.67(m，2H，＝C(CH2)2)；2.76～2.89(m，2H，N(CH2)2)；3.26～3.40(m，6H，PhCH2，NCH2，N(CH2)2)；3.67～3.71(m，2H，CH2)；4.81(br，1H，NH)；7.09～7.17(m，4H，Ar-H，pyridine-H)；7.49(dd，1H，J＝7.6Hz，pyridine-H)；8.40(dd，1H，J＝1.4Hz，pyridine-H).
IR(cm-1)：3443，3292，2954，2926，2868，2163，1574，1556，1436，1324，1298，1246，997，828
实施例2
4-(8-氯-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶-11(6H)-亚基)-N’-氰基-N-戊基哌啶-1-脒(I2)
以4-正戊胺为原料，制备方法同I1。得黄色固体，mp：155～156℃，收率37.2％.Anal.calcd for C26H30ClN5：C，69.70；H，6.75；N，15.63.Found C，69.69；H，6.81；N，15.71.
MS(ESI，70ev，m/z)：448.2[M+H]+，470.1[M+Na]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.89(t，3H，CH3)；1.25～1.33(m，4H，2CH2)；1.52～1.61(m，2H，CH2)；2.36～2.39(m，2H，＝C(CH2)2)；2.41～2.81(m，2H，＝C(CH2)2)；2.83～2.84(m，2H，N(CH2)2)；3.27～3.39(m，6H，PhCH2，NCH2，N(CH2)2)；3.67～3.73(m，2H，CH2)；4.82(br，1H，NH)；7.09～7.17(m，4H，Ar-H，pyridine-H)；7.48(dd，1H，J＝7.5Hz，pyridine-H)；8.40(dd，1H，J＝3.9Hz，pyridine-H).
IR(cm-1)：3290，2953，2928，2868，2158，1573，1553，1503，1435，1322，1295，999，993，827，810
实施例3
4-(8-氯-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶-11(6H)-亚基)-N’-氰基-N-辛基哌啶-1-脒(I3)
以4-正辛胺为原料，制备方法同I1。得白色固体，mp：136～137℃，收率41.4％.Anal.calcd for C29H36ClN5：C，71.07；H，7.40；N，14.29.Found C，71.01；H，7.38；N，1432.
MS(ESI，70ev，m/z)：490.2[M+H]+，512.3[M+Na]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.86(t，3H，CH3)；1.25～1.26(m，10H，5CH2)；1.53～1.57(m，2H，CH2)；2.35～2.40(m，2H，＝C(CH2)2)；2.50～2.78(m，2H，＝C(CH2)2)；2.80～2.84(m，2H，N(CH2)2)；3.24～3.39(m，6H，PhCH2，NCH2，N(CH2)2)；3.65～3.72(m，2H，CH2)；4.88(br，1H，NH)；7.08～7.16(m，4H，Ar-H，pyridine-H)；7.46(dd，1H，J＝7.6Hz，pyridine-H)；8.38(dd，1H，J＝3.5Hz，pyridine-H).
IR(cm-1)：3285，2952，2920，2852，2161，1571，1538，1436，1329，1297，1254，1174，1085，993，829，783
实施例4
4-(8-氯-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶-11(6H)-亚基)-N’-氰基-N-环己基哌啶-1-脒(I4)
以环己胺为原料，制备方法同I1。得白色固体，mp：219～220℃，收率71.1％.Anal.calcd for C27H30ClN5·H2O：C，67.84；H，6.75；N，14.65.Found C，67.79；H，6.79；N，14.52.
MS(ESI，70ev，m/z)：490.2[M+H]+，512.3[M+Na]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.12～2.00(m，10H，5CH2)；2.34～2.43(m，2H，＝C(CH2)2)；2.51～2.77(m，2H，＝C(CH2)2)；2.80～2.92(m，2H，N(CH2)2)；3.30～3.40(m，4H，N(CH2)2，PhCH2)；3.67～3.77 (m，3H，CH，CH2)；4.56(br，1H，NH)；7.12～7.20(m，4H，Ar-H，pyridine-H)；7.56(dd，1H，J＝7.4Hz，pyridine-H)；8.43(dd，1H，J＝4.9Hz，pyridine-H).
IR(cm-1)：3293，3117，2924，2853，2159，1576，1528，1478，1436，1329，1298，1246，1174，1086，995，826
实施例5
4-(8-氯-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶-11(6H)-亚基)-N’-氰基-N-(1-苯乙基)哌啶-1-脒(I5)
以1-苯乙胺为原料，制备方法同I1。得白色固体，mp：135～136℃，收率38.3％.Anal.calcd for C29H28ClN5·：C，72.26；H，5.86；N，14.53.Found C，72.31；H，5.89；N，14.45
MS(ESI，70ev，m/z)：482.1[M+H]+，504.1[M+Na]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.56(d，3H，CH3，J＝6.5Hz)；2.30～2.38(m，2H，＝C(CH2)2)；2.48～2.76(m，2H，＝C(CH2)2)；2.78～2.88(m，2H，N(CH2)2)；3.30～3.38(m，4H，N(CH2)2，PhCH2)；3.66～3.85(m，2H，CH2)；4.98～5.08(m，2H，NHCH)；7.14～7.33(m，9H，Ar-H，pyridine-H)；7.55(dd，1H，J＝3.4Hz，pyridine-H)；8.41(dd，1H，J＝4.4Hz，pyridine-H).
IR(cm-1)：3425，3259，2974，2920，2853，2168，1572，1527，1478，1436，1329，1292，1174，1087，993，829，762，699
实施例6
4-(8-氯-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶-11(6H)-亚基)-N’-氰基-N-苄基哌啶-1-脒(I6)
以苄胺为原料，制备方法同I1。得白色固体，mp：177～178℃，收率53.2％.Anal.calcd for C28H26ClN5：C，71.86；H，5.50；N，14.96.Found C，71.77；H，5.62；N，14.21.
MS(ESI，70ev，m/z)：468.1[M+H]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.33～2.39(m，2H，＝C(CH2)2)；2.46～2.65(m，2H，＝C(CH2)2)；2.75～2.87(m，2H，N(CH2)2)；3.27～3.37(m，4H，N(CH2)2，PhCH2)；3.69～3.73(m，2H，CH2)；4.52～4.54(m，2H，NCH2)；5.41～5.50(br，1H，NH)；7.06～7.16(m，4H，Ar-H)；7.26～7.33(m，5H，Ar-H，pyridine-H)；7.44(dd，1H，J＝7.6Hz，pyridine-H)；8.35(dd，1H，J＝4.6Hz，pyridine-H).
IR(cm-1)：3238，3116，3055，3028，2924，2856，2156，1556，1536，1495，1435，1356，1301，990，828，695.
实施例7
4-(8-氯-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶-11(6H)-亚基)-N’-氰基-N-苯乙基哌啶-1-脒(I7)
以苯乙胺为原料，制备方法同I1。得白色固体，mp：178～180℃，收率79.2％.Anal.calcd for C29H28ClN5：C，72.26；H，5.86；N，14.53.Found C，72.23；H，5.74；N，14.61.
MS(ESI，70ev，m/z)：482.1[M+H]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.27～2.34(m，2H，＝C(CH2)2)；2.39～2.60(m，2H，＝C(CH2)2)；2.75～2.84(m，2H，N(CH2)2)；2.89(t，2H，CH2Ar)；3.15～3.22(m，2H，N(CH2)2)；3.27～3.37(m，2H，PhCH2)；3.55～3.65(m，2H，CH2)；3.67～3.71(m，2H，NCH2)；4.82～4.95(br，1H，NH)；7.06～7.32(m，9H，Ar-H，pyridine-H)；7.46(dd，1H，J＝6.9Hz，pyridine-H)；8.38(dd，1H，J＝2.2Hz，pyridine-H).
IR(cm-1)：3226，3085，2925，2882，2856，2163，1556，1456，1436，995，829，699.
实施例8
4-(8-氯-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶-11(6H)-亚基)-N’-氰基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙基哌啶-1-脒(I8)
以3，4-二甲氧基苯乙胺为原料，制备方法同I1。得黄色固体，mp：112～113℃，收率65.3％.Anal.calcd for C31H32ClN5O2·H2O：C，66.48；H，6.12；N，12.50.Found C，66.35；H，6.23；N，12.39.
MS(ESI，70ev，m/z)：542.3[M+H]+，564.2[M+Na]++
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.27～2.36(m，2H，＝C(CH2)2)；2.45～2.65(m，2H，＝C(CH2)2)；2.77～2.89(m，4H，N(CH2)2)；3.21～3.28(m，2H，ArCH2)；3.30～3.38(m，2H，PhCH2)；3.57～3.70(m，4H，NCH2，CH2)；3.84(s，3H，OCH3)；3.87(s，3H，OCH3)；4.78(br，1H，NH)；6.71～6.83(m，3H，Ar-H)；7.11～7.24(m，4H，Ar-H，pyridine-H)；7.58(dd，1H，J＝7.1Hz，pyridine-H)；8.42(dd，1H，J＝4.8Hz，pyridine-H).
IR(cm-1)：3372，3268，2931，2858，2832，2165，1571，1545，1510，1437，1261，1236，1156，1141，1028，993，829，811，746，557
实施例9
4-(8-氯-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶-11(6H)-亚基)-N’-氰基-N-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基哌啶-1-脒(I9)
以3，4-亚甲二氧基苯乙胺为原料，制备方法同I1。得白色固体，mp：214～216℃，收率65.5％.Anal.calcd for C30H28ClN5O2：C，66.50；H，5.37；N，13.31.Found C，66.62；H，5.41；N，13.27
MS(ESI，70ev，m/z)：526.2[M+H]+，548.1[M+Na]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.23～2.36(m，2H，＝C(CH2)2)；2.42～2.66(m，2H，＝C(CH2)2)；2.73～2.89(m，4H，N(CH2)2)；3.17～3.28(m，2H，ArCH2)；3.30～3.39(m，2H，PhCH2)；3.57～3.69(m，4H， NCH2，CH2)；4.95(br，1H，NH)；5.91(s，2H，OCH2O)；6.61～6.74(m，3H，Ar-H)；7.06～7.17(m，4H，Ar-H)；7.46(dd，1H，J＝6.8Hz，pyridine-H)；8.38(dd，1H，J＝1.5Hz，pyridine-H)
IR(cm-1)：3428，3272，2922，2889，2164，1548，1500，1488，1438，1261，1247，1158，1042，992，814，779，549。
Claims (3)
1.下述通式(I)化合物、混旋体、光学异构体或其药学上可接受的盐：
R代表C1～C8的直链或支链的烷基，取代或未取代的芳基。
上述C1～C8的烷基是指1～8个碳的直链或支链的烷基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
上述取代的芳基是指含有1～5个取代基的芳环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，甲基，甲酰基等。
2.按照权利要求1的通式(I)化合物及其药用盐：其中R代表C1～C8的直链或支链的烷基，取代或未取代的芳基。
上述C1～C8的烷基是指1～8个碳的直链或支链的烷基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
上述取代的芳基是指含有1～5个取代基的芳环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，甲基，甲酰基等。
3.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)化合物、混旋体、光学异构体或其盐及药学上可接受的载体，其医药用途为抗过敏/抗炎。
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| US5925648A (en) * | 1997-07-29 | 1999-07-20 | Schering Corporation | Tricyclic N-cyanoimines useful as inhibitors of a farnesyl-protein transferase |
| CN1226246A (zh) * | 1996-07-31 | 1999-08-18 | 先灵公司 | 用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的新的三环n－氰亚胺类化合物 |
-
2012
- 2012-05-29 CN CN2012101688043A patent/CN102731476A/zh active Pending
Patent Citations (2)
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| US5925648A (en) * | 1997-07-29 | 1999-07-20 | Schering Corporation | Tricyclic N-cyanoimines useful as inhibitors of a farnesyl-protein transferase |
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