DE69706748T2 - Oral anzuwendende Matrixtabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe enthaltend Tianeptin Natriumsalz - Google Patents
Oral anzuwendende Matrixtabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe enthaltend Tianeptin NatriumsalzInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Matrixtablette, welche die verzögerte Freisetzung des Natriumsalzes von Tianeptin ermöglicht und nach der Verabreichung der galenischen Form auf oralem Wege regelmäßige und konstante Blutspiegel sicherstellt.
- Das Natriumsalz von Tianeptin, der Verbindung der Formel (I):
- ist ein tricyclisches antidepressives Mittel. Das für die Verabreichung an den Menschen verwendete Molekül ist das Natriumsalz.
- Das Natriumsalz von Tianeptin wurde bislang auf oralem Wege in Form von Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und einer Dosis von 12,5 mg verabreicht. Die übliche durchschnittliche Verschreibung umfaßt drei Gaben täglich.
- Eine Formulierung mit sofortige Wirkstofffreisetzung kann bei bestimmten Patienten zu erheblichen Maximalwerten im Blutspiegel führen. Eine Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung ermöglicht die Vermeidung dieser Spitzenwerte im Blut und eine gleichmäßige Blutkonzentration beim Menschen. Dies ermöglicht die Verringerung von unerwünschten Effekten, welche gegebenenfalls nach solchen "Spitzenwert-Effekten" auftreten können und die begleitet werden können von Störungen des hydroelektrolytischen Typs und von Stoffwechselprodukten, die mit Veränderung der Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs verbunden sind.
- Eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung des Natriumsalzes von Tianeptin ermöglicht somit die Sicherstellung eines besseren therapeutischen Index bei der Behandlung der Angst und von Depressionen.
- Zu diesem Zweck ist es erforderlich, eine Zeitlich verzögerte oder verlängerte Freisetzung in genau gesteuerter Form sicherzustellen. Die Geschwindigkeit der Freisetzung muß reproduzierbar sein und mit den Blutkonzentrationen, die man nach der Verabreichung beobachtet, korreliert sein.
- Als Mechanismen, die bei der Steuerung der Diffusion eines löslichen Wirkstoffs beteiligt sein können, kann man einen hauptsächlichen erkennen, nämlich die Diffusion des Wirkstoffs durch ein Gel, das durch das Quellen eines hydrophilen Polymers gebildet wird, welches mit der Lösungsflüssigkeit (in vitro) oder der Magen-Darm-Flüssigkeit (in vivo) in Kontakt gebracht wird.
- Es wurde eine Vielzahl von Polymeren beschrieben, welche die Bildung dieses Gels ermöglichen. Die hauptsächlichen sind Cellulosederivate, insbesondere Cellulosether, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Methylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose und bei den verschiedenen handelsüblichen Qualitäten dieser Ether jene, welche relativ hohe Viskositäten besitzen. Es ist festzuhalten, daß die beschriebenen Systeme es theoretisch nicht ermöglichen, bei der Gleichung der Freisetzungskinetik eine nullte Ordnung zu erreichen.
- Die üblicherweise für die Herstellung solcher Matrixtabletten angewandten Herstellungsverfahren umfassen entweder nach dem Vermischen der verschiedenen Trägermaterialien des oder der Wirkstoffe das direkte Verpressen oder die Feuchtgranulation.
- Die in der vorliegenden Erfindung beschriebene Matrixtablette vereinigt in origineller Weise ein von Cellulose abgeleitetes Polymer und ein Calciumsalz, wobei diese Kombination eine perfekt gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht. Weiterhin ist diese Kombination sehr gut angepaßt auf die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Natriumsalzes von Tianeptin.
- Diese gesteuerte Freisetzung ist während mehr als acht Stunden quasi linear und so, daß 50 Prozent der Gesamtmenge des Natriumsalzes von Tianeptin zwischen 5 und 14 Stunden freigesetzt wird. Andererseits ermöglicht die erfindungsgemäße Matrixtablette eine verlängerte Freisetzung von Tianeptin, was zu Blutspiegeln beim Menschen zwischen 50 und 300 ng/ml 24 Stunden nach der Verabreichung der Tablette führt. Die Einheitsdosierung kann in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten und der Art und der Schwere der Erkrankung variieren. Ganz allgemein erstreckt sie sich zwischen 12,5 und 50 mg pro Tag.
- Das verwendete Polymer ist eine Methylhydroxypropylcellulose hoher Viskosität, während das anorganische Salz Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat ist. Die Kombination dieser beiden Verbindungen ermöglicht eine perfekte Steuerung der Freisetzungskinetik. Der Prozentsatz des von Cellulose abgeleiteten Polymers liegt zwischen 30 und 50% der Gesamtmasse der Tablette, während der Prozentsatz des anorganischen Salzes zwischen 10 und 60% der Gesamtmasse der Tablette liegt. Für die Fertigstellung der Tablette können auch verschiedenartige Hilfsstoffe zugesetzt werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der Matrixtablette. Man bewirkt eine Feuchtgranulation des Wirkstoffs, des Mineralsalzes und von Lactose, um um den Wirkstoff herum eine hydrophile Umgebung zu bilden, die für seine Auflösung günstig ist, und erfolgt in der Weise, daß man eine möglichst gleichmäßige Einheitsdosierung erreicht. Jedoch ist die Zugabe eines Bindemittels bei dieser Formulierung für die Herstellung einer gleichmäßigen Tablette nicht notwendig. Nach dieser Stufe der Ganulation wird eine Preßmasse hergestellt und dann verpreßt.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Herstellung der Tabletten mit verzögerter Freisetzung erfolgt nach dem folgenden Herstellungsverfahren:
- Man vermischt das Natriumsalz von Tianeptin mit Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat und Lactose und benetzt diese Mischung dann mit gereinigtem Wasser oder einer wäßrig alkoholischen Lösung. Die hergestellte feuchte Masse wird anschließend granuliert, dann getrocknet und kalibriert in der Weise, daß man ein Granulat erhält, dessen physikalische Eigenschaften eine gute Füllung der Matrizen einer Schnellpreßmaschine ermöglichen.
- Man vermischt das in der Stufe A erhaltene Granulat mit Methylhydroxypropylcellulose.
- Man behandelt die in der Stufe B erhaltene Mischung mit einem Gleitmittel, nämlich kolloidalem Siliciumdioxid und Magnesiumstearat.
- Man verpreßt die in der obigen Stufe C erhaltene Gleitmittel-haltige Mischung in einer Rotationspresse in der Weise, daß man Tabletten erhält, deren diametrale Bruchhärte etwa 6 bis 10 daN beträgt.
- Das Beispiel 1 verdeutlicht den Einfluß der Bestandteile auf die Freisetzungskinetik in vitro. Man wendet ein Untersuchungsprotokoll an, bei dem die Menge an Methylhydroxypropylcellulose von 80 bis 120 mg pro Tablette, die Menge des Calciumhydrogenphosphat-Dihydrats von 0 bis 146,4 mg pro Tablette und die Menge der Lactose von 146,4 bis 0 mg pro Tablette variiert werden. Die Gesamtmenge der Verdünnungsmittel (Lactose + Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat) beträgt 146,4 mg pro Tablette.
- Die Herstellung erfolgt nach dem in den Stufen A bis D beschriebenen Herstellungsverfahren. Tabelle 1: Tabletten für die Optimierung der Formulierung in mg pro Tablette
- Die Tabelle 2 verdeutlicht die Prozentsätze des nach 8 Stunden gelösten Wirkstoffs in Abhängigkeit von den verwendeten Formulierungen. Tabelle 2 - Eigenschaften der Tabletten Tabelle 2 - Fortsetzung
- In den Fig. 1 und 2 sind die Kurven der Auflösungskinetik der verschiedenen verwendeten Formulierungen wiedergegeben. Fig. 1 - in vitro-Lösungskinetik der Chargen LP1 bis LP 5 Fig. 2 - in vitro-Lösungskinetik der Chargen LP6 bis LP 11
- Diese Kurven verdeutlichen klar, daß die Prozentgehalte an Methylhydroxypropylcellulose und Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat eine wichtige Rolle bei der Steuerung der in vitro-Lösungskinetik spielen. Durch Erhöhen des Anteils an Methylhydroxypropylcellulose von 80 bis 120 mg verringert sich der Prozentsatz des nach 8 Stunden gelösten Wirkstoffs um etwa 7. Der vollständige Ersatz der Lactose durch Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat verringert diesen weiteren Prozentsatz um etwa 25.
- Man bereitet eine Tablette mit verlängerter Freisetzung (LP 12) unter Anwendung der in der Tabelle 3 angegebenen Bestandteile gemäß in den Stufen A bis D beschriebenen Verfahren.
- Tianeptin, Natriumsalz 50
- Calciumhydrogenphosphat-Dihdrat 50
- Lactosemonohydrat 96,4
- Methylhydroxypropylcellulose 100
- Wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid 0,6
- Magnesiumstearat 3
- Weiße Umhüllung 15
- Das in vitro-Lösungsprofil dieser Formulierung (LP 12) ist in der nachfolgenden Figur wiedergegeben. Fig. 3 - In vitro-Lösungsprofil der Formulierung LP 12
- Man mißt die Plasmakinetik des Natriumsalzes von Tianeptin an vier Patienten nach der einmaligen Verabreichung einer Tablette LP 12. Die durchschnittliche Plasmakonzentration ist in der folgenden Figur wiedergegeben. Fig. 4 - Plasmakinetik von Tianeptin nach der Verabreichung einer Formulierung LP12 an vier gesunde Freiwillige in einer einzigen Gabe (durchschnittliche Kurve)
- Diese Kurve zeigt ein Lösungsprofil vom Matrix-Typ (kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs) mit einer zweiphasigen Plasmakinetik (zwei Plasmamaxima).
- Man bereitet zwei Tabletten mit verlängerter Freisetzung LP13 und LP14 unter Anwendung der in der Tabelle 2 angegebenen Bestandteile gemäß dem in den Stufen A bis D beschriebenen Verfahren. Man verwendet zwei Typen von Methylhydroxypropylcellulose, um in dieser Weise eine Charge mit langsamer Auflösung und eine Charge mit schnellerer Auflösung herzustellen. Tabelle 4: Einheitsformulierung der Tabletten LP 13 und LP 14
- Das in vitro-Lösungsprofil dieser Formulierung ist in der nachfolgenden Figur wiedergegeben. Fig. 5 - in vitro-Lösungskinetik der Formulierungen LP 13 und LP 14
- Die Plasmakinetik des Natriumsalzes von Tianeptin wird an acht Patienten nach der einmaligen Verabreichung einer Tablette LP13 oder LP14 im Cross-over gemessen. Die mittlere Plasmakonzentration ist in der nachfolgenden Figur wiedergegeben. Fig. 6 - Plasmakonzentrationen erhaltenen nach der Verabreichung der Tablette LP 13 oder der Tablette LP 14
- Der Vergleich zwischen den Formulierungen LP 13 und LP 14, die sich nur in der Art der verwendeten Methylhydroxypropylcellulose unterscheiden, zeigt, daß man die in vitro-Lösungskinetik des Natriumsalzes von Tianeptin auch in dieser Weise steuern kann. Die Relation mit der in vivo gemessenen Blutkinetik ist sehr gut. Die beiden Blutkinetiken sind signifikant unterschiedlich. Man findet die beiden Maxima der Freisetzung des Wirkstoffs.
Claims (7)
1. Matrixtablette mit verzögerter Freisetzung des Natriumsalzes von Tianeptin,
dadurch gekennzeichnet, daß diese verzögerte Freisetzung durch die Verwendung
eines von Cellulose abgeleiteten Polymers und eines Calciumsalzes gesteuert wird.
2. Tianeptin-Matrixtablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das von Cellulose abgeleitete Polymer eine Methylhydroxypropylcellulose ist.
3. Tianeptin-Matrixtablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Calciumsalz Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat ist.
4. Tianeptin-Matrixtablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Prozentsätze von Cellulosederivat und Calciumsalz zwischen 30 und 50%
bzw. zwischen 10 und 60% der Gesamtmasse der Tablette liegen.
5. Tianeptin-Matrixtablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Prozentsätze von Cellulosederivat und Calciumsalz eine verlängerte
Freisetzung von Tianeptin ermöglichen, die beim Menschen zu Blutspiegeln zwischen 50
und 300 ng/ml 24 Stunden nach der Verabreichung der Tablette auf oralem Wege
ergeben.
6. Verfahren zur Herstellung einer Tianeptin-Matrixtablette nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man gleichzeitig eine Technik der
Feuchtgranulation und des direkten Verpressens anwendet, welche die folgenden Stufen umfaßt:
- Stufe A: Vermischen des Natriumsalzes von Tianeptin,
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat und Lactose, Anfeuchten der Mischung mit gereinigtem Wasser
oder einer wäßrig alkoholischen Lösung, anschließendes Granulieren der in
dieser Weise hergestellten feuchten Masse, Trocknen und Kalibrieren, derart, daß
man ein Granulat erhält, dessen physikalische Eigenschaften eine gute Füllung
der Matrix bei Anwendung einer schnellen Preßvorrichtung ermöglichen,
- Stufe B: Vermischen des in der Stufe A erhaltenen Granulats mit
Methylhydroxypropylcellulose,
- Stufe C: Gleitmittelbehandlung der in der Stufe B erhaltenen Mischung mit
kolloidalem Siliciumdioxid und Magnesiumstearat,
- Stufe D: Verpressen der in der Stufe C erhaltenen gleitmittelhaltigen Mischung
mit einer Rotationspreßvorrichtung, derart, daß man Tabletten erhält mit einer
durch diametrales Aufbrechen gemessenen Härte von etwa 6 bis 12 daN.
7. Tianeptin-Matristablette nach Anspruch 1 zur Behandlung von Depressionen.
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