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Gegenstand
dieser Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, ein Verfahren
zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung und die Verwendung
einer solchen Zusammensetzung zur Behandlung der Parkinson-Krankheit,
der Behandlung von Depression und der Behandlung und/oder Prophylaxe
der Alzheimer-Krankheit.
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Es
ist bekannt, dass Selegilin ((–)-N,α-Dimethyl-N-2-propynyl-phenethylamin),
zur Behandlung der Parkinson-Krankheit geeignet ist. Der Wirkmechanismus
von Selegilin wurde noch nicht vollständig aufgeklärt. Selegilin
ist jedoch ein potenter, irreversibler Monoaminooxidase-Hemmer mit
einer größeren Affinität zur Typ B-Form
des Enzyms. Monoaminooxidase spielt bekanntlich eine wichtige Rolle
beim Abbau biogener Amine, wie zum Beispiel Dopamin, Noradrenalin
und 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) im Gehirn. Es wird angenommen,
dass die Hemmung der Monoaminooxidase des Typs B (MAO-B) zur Verstärkung der
Wirkungen von Dopamin und Phenylethylamin im Gehirn von Patienten
mit Parkinson-Krankheit
führen
kann, wobei sie folglich zur verbesserten Bewegungskontrolle führt (siehe
Gaál
und Hermez, Kapitel 4 in „Inhibitors
of Monoamine Oxidase B, Pharmacology and Clinical Use in Neurodegenerative
Disorders", Herausgeber
I. Szelenyi (1993), Birkhäuser
Verlag Basel, Schweiz, hierin nachstehend als auf Szelenyi verwiesen).
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Selegilin
wird derzeit in der Form einer üblichen
Tablette, die unzerkaut zum Schlucken oder einer abgemessenen Menge
eines zum schnellen Schlucken vorgesehenen üblichen Sirups bestimmt ist,
oral verabreicht. Demgemäß wurde
auf diese Weise verabreichtes Selegilin aus dem Gastrointestinaltrakt,
das heißt
dem Magen, dem Dünndarm
und dem proximalen Abschnitt des Dickdarms (Kolons) in das Leberpfortensystem
absorbiert und gelangt in die Leber, bevor es den systemischen Kreislauf
erreicht. Die Leber ist als Hauptort zur Umwandlung des aktiven
Selegilins in Metaboliten bekannt, von denen einige unerwünscht sind.
Folglich resultiert dieser First-pass von absorbiertem Selegilin
durch die Leber in einem beträchtlichen
Metabolismus des Arzneimittels, und ein signifikanter Anteil der
absorbierten Dosis des intakten Selegilins erreicht niemals den systemischen
Kreislauf und folglich das Gehirn. Dieses Phänomen ist als der „First-pass-Effekt" bekannt und führt zu einer
Abnahme der Bioverfügbarkeit
von auf diese Weise verabreichtem Selegilin (siehe Heinonen et al,
Clinical Pharmacology & Therapeutics,
Vol. 56, Nr. 6, (1994), S. 742–749).
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Es
ist überdies
bekannt, dass Selegilin zur Bildung von N-Desmethylselegilin, Methamphetamin
und Amphetamin gemäß dem folgenden
Stoffwechselweg metabolisiert wird:
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Obwohl
vorgeschlagen wurde, dass N-Desmethylselegilin zur gewünschten
Hemmung von Monoaminooxidasen betragen kann (siehe Heinonen et al.
(1993) in Kapitel 10 von Szelenyi), lassen Methamphetamin und Amphetamin
bei der Parkinson-Krankheit keine geeignete Wirkung erkennen. Da
Methamphetamin und Amphetamin sowohl Stimulanzien des Zentralnervensystems
als auch des Herzens sind, ruft ihre Gegenwart in der Tat unerwünschte Nebenwirkungen,
wie zum Beispiel Schlafunfähigkeit
und Herzarrhythmien, hervor. Zur Minimierung des stimulierenden
Effektes auf das Zentralnervensystem durften die derzeit verfügbaren Dosierungsformen
von Selegilin nicht später
als um die Mittagszeit verabreicht werden, so dass der unerwünschte Stimulationseffekt
abgeklungen ist, bevor der Patient am Ende des Tages schlafen gehen
möchte.
Diese Situation ist ganz eindeutig alles andere als zufriedenstellend.
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Parafluoro-Selegilin
ist ein Analogon des Selegilins, das auch ein Monoaminooxidase-B-Hemmer
ist und eine dem Selegilin sehr ähnliche
pharmakologische Aktivität
aufweist.
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Viele
andere Verbindungen, die häufig
nicht chemisch mit Selegilin verwandt sind, besitzen auch Monoaminooxidase-B-hemmende
Eigenschaften, und von einer Anzahl dieser wurde auch nachgewiesen,
dass sie zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, der Behandlung
von Depression und/oder der Behandlung und/oder der Prophylaxe der
Alzheimer-Krankheit geeignet sind. Unter diesen MAO-B-Hemmern können erwähnt werden:
Lazabemid [N-(2-Aminoethyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamidhydrochlorid];
Rasagilin [2,3-Dihydro-N-2-propynyl-1H-inden-1-amin]; 2-BUMP [N-(2-Butyl)-N-methylpropargylamin;
M-2-PP [N-Methyl-N-(2-pentyl)-propargylamin); MDL-72145 [β-(Fluoromethylen)-3,4-dimethoxy-benzenethanamin)
und Mofegilin [(E)-4-Fluoro-(3-(fluoromethylen)-benzen-butanamin-hydrochlorid].
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Aus
klinischer Sicht wäre
es hoch wünschenswert,
einen Weg zur Verabreichung derartiger MAO-B-Hemmer zu finden, damit
die Bioverfügbarkeit
des Wirkstoffs verstärkt
und folglich die Monoaminooxidase-B-Hemmung rascher einsetzen würde und
von längerer
Dauer wäre.
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Erfindungsgemäß wird deshalb
eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung bereitgestellt,
die einen Träger
und als Wirkstoff einen Monoaminooxidase-B-Hemmer umfasst, dadurch
gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in einer festen, schnell
dispergierenden Dosierungsform zur raschen Freisetzung des Wirkstoffs
in der Mundhöhle
zur Förderung
der prägastrischen
Absorption des Wirkstoffes konzipiert ist.
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Der
Begriff „prägastrische
Absorption" wird
zum Verweis auf die Absorption des Wirkstoffs aus dem Teil des Verdauungskanals
vor dem Magen verwendet und schließt die bukkale, sublinguale,
oropharyngeale und ösophageale
Absorption ein.
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Das
Potential zur prägastrischen
Absorption der MAO-B-Hemmer enthaltenden Zusammensetzungen kann
unter Verwendung des für
Selegilin in Beispiel 3 nachstehend beschriebenen Verfahrens beurteilt
werden. Dieser Test ist ähnlich
dem „bukkalen
Absorptionstest",
der von Harris und Robinson in einem Übersichtsartikel (J. Pharm.
Sci., 1992, Vol. 81, S. 1–10)
als ein anerkanntes Verfahren zur Bewertung der bukkalen Absorption
von Arzneimitteln bezeichnet wird. Die Testformulierung, welche
die klinisch wirksame Dosis des MAO-B-Hemmers enthält, wird
folglich 1 Minute im Mund zurückgehalten,
bevor sie ausgespuckt wird. Der Mund wird dann mit 3 Aliquoten von
25 ml Wasser, das ähnlich
ausgespuckt wird, ausgespült.
Die Gesamtmenge des MAO-B-Hemmers wird dann in den ausgespuckten
Mundspülflüssigkeiten
unter Verwendung eines geeigneten Analyseverfahrens, wie zum Beispiel
der HPLC bestimmt, und die wiedergefundene Menge des MAO-B-Hemmers
wird von der Gesamtmenge des initial in den Mund platzierten Arzneimittels
zur Bestimmung der Gesamtmenge des prägastrisch absorbierten Arzneimittels
subtrahiert. Zum Auftreten einer signifikanten bukkalen Absorption
wird im Allgemeinen bevorzugt, dass in diesem Test mindestens 5%
des MAO-B-Hemmers in 1 Minute absorbiert wurden, bevorzugter, dass
mindestens 10% in 1 Minute absorbiert wurden und am bevorzugtesten
mindestens 15% des MAO-Hemmers in 1 Minute absorbiert wurden.
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Es
wird für
wahrscheinlich gehalten, dass diese prägastrische Absorption primär über die
Schleimhäute
des Mundes, Pharynx und Ösophagus
auftritt. Demgemäß ist es
bevorzugt, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Förderung
der Absorption des Wirkstoffs durch die bukkalen, sublingualen,
pharyngealen und/oder ösophagealen
Schleimhäute
formuliert wird.
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Es
ist deshalb bevorzugt, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer
Form vorliegen sollte, welche den Wirkstoff in Kontakt mit den bukkalen,
sublingualen, pharyngealen und/oder ösophagealen Schleimhäuten hält.
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Am
klinischen Studien ist ersichtlich, dass bis zu 82% der Patienten
mit Parkinson-Krankheit Schluckschwierigkeiten haben, und viele
dieser Patienten zu verstärktem
Speichelfluss neigen. Demgemäß werden von
den vorstehend angeführten
Dosierungsformen schnell dispergierende Dosierungsformen verwendet,
da sie im Mund rascher zerfallen, wodurch die vorstehenden Probleme
minimiert werden. Es wird folglich angenommen, dass diese schnell
dispergierenden Dosierungsformen für Patienten einfacher einzunehmen
und für Pflegepersonen
leichter zu verabreichen sind.
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Ein
Beispiel einer schnell dispergierenden Dosierungsform ist in
US-Patent Nr. 4855326 beschrieben, worin
ein schmelzspinnbares Trägermittel,
wie zum Beispiel Zucker, mit einem Wirkstoff kombiniert und das resultierende
Gemisch in ein „Zuckerwatte"-Präparat gesponnen
wird. Das gesponnene „Zuckerwatte"-Produkt wird dann
in eine rasch dispergierende, hochporöse feste Dosierungsform komprimiert.
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US-Patent Nr. 5120549 beschreibt
ein schnell dispergierendes Matrixsystem, das zuerst durch Erstarrung
eines in einem ersten Lösungsmittel
dispergierten Matrix-bildenden Systems präpariert wird und anschließend Kontaktieren
der erstarrten Matrix mit einem zweiten Lösungsmittel, das weitgehend
mit dem ersten Lösungsmittel
bei einer niedrigeren Temperatur als der Erstarrungspunkt des ersten
Lösungsmittels
mischbar ist, wobei die Matrix-bildenden Elemente und der Wirkstoff
in dem zweiten Lösungsmittel
weitgehend unlöslich sind,
wobei das erste Lösungsmittel
weitgehend entfernt wird, was in einer schnell dispergierenden Matrix
resultiert.
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US-Patent Nr. 5079018 beschreibt
eine schnell dispergierende Dosierungsform, die eine poröse Gerüststruktur
aus einem wasserlöslichen,
hydratisierbaren Gel oder schaumbildenden Material, das mit Wasser hydratisiert
wurde, im hydratisierten Zustand mit einem Härtungsmittel verfestigt und
mit einem flüssigen
organischen Lösungsmittel
bei einer Temperatur von ca. 0 oder darunter dehydratisiert wurde,
um anstelle der Hydratationsflüssigkeit
Zwischenräume
zu lassen.
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Die
veröffentlichte
Internationale Anmeldung Nr.
WO
93/12769 (
PCT/JP93/01631 )
beschreibt schnell dispergierende Dosierungsformen von sehr geringer
Dichte, die durch Gelieren, mit Agar, wobei wässrige Systeme die Matrix-bildenden
Elemente und Wirkstoff enthalten und dann Entfernen des Wassers
durch forcierte Luft oder Vakuumtrocknen, gebildet werden.
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US-Patent Nr. 5298261 beschreibt
schnell dispergierende Dosierungsformen, die ein teilweises kollabiertes
Matrixnetz umfassen, das über
der Kollapstemperatur der Matrix vakuumgetrocknet wurde. Die Matrix wird
jedoch bevorzugt mindestens teilweise unter dem Äquilibriumsgefrierpunkt der
Matrix getrocknet.
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Die
veröffentlichte
Internationale Anmeldung Nr.
WO
91/04757 (
PCT/US90/05206 )
beschreibt schnell dispergierende Dosierungsformen, die ein efferveszierendes
Zerfallsmittel zum Efferveszieren bei Kontakt mit dem Speichel enthalten,
um einen schnellen Zerfall der Dosierungsform und Dispersion des
Wirkstoffs in der Mundhöhle
bereitzustellen.
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Der
Begriff „schnell
dispergierende Dosierungsform" schließt deshalb
alle in den vorangehenden Abschnitten beschriebenen Dosierungsformtypen
ein. Es wird jedoch insbesondere bevorzugt, dass die schnell dispergierende
Dosierungsform von dem in
GB-Patent
Nr. 1548022 beschriebenen Typ ist, das heißt, eine
feste, schnell dispergierende Dosierungsform, die ein Netz aus dem
Wirkstoff und einem wasserlöslichen
oder in Wasser dispergierbaren Träger umfasst, der gegenüber dem
Wirkstoff inert ist, wobei das Netz durch Sublimieren des Lösungsmittels
am einer Zusammensetzung im Festzustand erhalten wurde, wobei diese
Zusammensetzung den Wirkstoff und eine Lösung des Trägers in einem Lösungsmittel
umfasst.
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Es
ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung innerhalb
von 1 bis 10 Sekunden, insbesondere 2 bis 8 Sekunden, nachdem sie
in die Mundhöhle
gebracht wurde, zerfällt.
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Im
Fall des vorstehend beschriebenen bevorzugten Typs der schnell dispergierenden
Dosierungsform enthält
die Zusammensetzung bevorzugt zusätzlich zu dem Wirkstoff Matrix-bildende
Mittel und sekundäre
Bestandteile. Zur erfindungsgemäßen Verwendung
geeignete Matrix-bildende Mittel schließen Materialien ein, die sich
von tierischen oder pflanzlichen Proteinen, wie zum Beispiel Gelatine,
Dextrinen und Soja-, Weizen- und Psylliumsamenproteinen herleiten;
Gummis, wie zum Beispiel Akaziengummi, Guargummi, Agar-Agar und Xanthan;
Polysaccharide; Alginate; Carboxymethylcellulose; Carrageenane;
Dextrane; Pektine; synthetische Polymere, wie zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon
und Polypeptid/Protein oder Polysaccharid-Komplexe, wie zum Beispiel
Gelatine-Akaziengummi-Komplexe.
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Andere
zur erfindungsgemäßen Verwendung
geeignete Matrix-bildende Mittel schließen Zucker, wie zum Beispiel
Mannitol, Dextrose, Lactose, Galactose und Trehalose; cyclische
Zucker, wie zum Beispiel Cyclodextrin; anorganische Salze, wie zum
Beispiel Natriumphosphat, Natriumchlorid und Aluminiumsilikate und Aminosäuren mit
von 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel ein Glycin, L-Alanin,
L-Asparaginsäure, L-Glutaminsäure, L-Hydroxyprolin,
L-Isoleucin, L-Leucin und L-Phenylalanin ein.
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Ein
oder mehrere Matrix-bildende(s) Mittel kann/können vor der Erstarrung in
die Lösung
oder Suspension inkorporiert werden. Das Matrix-bildende Mittel
kann zusätzlich
zu einem Tensid oder dem Ausschluss eines Tensids vorliegen. Zusätzlich zum
Bilden der Matrix kann das Matrix-bildende Mittel bei der Aufrechterhaltung
der Dispersion von jedwedem Wirkstoff in der Lösung oder Suspension helfen.
Dies ist im Fall von Wirkstoffen, die nicht ausreichend in Wasser
löslich
sind, besonders hilfreich, und sie müssen deshalb eher suspendiert
als aufgelöst
werden.
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Sekundäre Bestandteile,
wie zum Beispiel Konservierungsmittel, Antioxidanzien, Tenside,
Viskositätsverbesserer,
Farbstoffe, Geschmacksstoffe, pH-Modifikationsmittel, Süßstoffe
oder Geschmackskorrigenzien können
auch in die Zusammensetzung inkorporiert werden. Geeignete Farbstoffe
schließen
rote, schwarze und gelbe Eisenoxide und FD & C-Farbstoffe, wie zum Beispiel FD & C Blue No. 2
und FD & C Red
No. 40, erhältlich
von Ellis & Everard,
ein. Geeignete Geschmacksstoffe schließen Pfefferminz-, Himbeer-,
Lakritz-, Orangen-, Zitronen-, Pampelmusen-, Karamell-, Vanille-,
Kirsch- und Traubengeschmacksstoffe und Kombinationen von diesen
ein. Geeignete pH-Modifikationsmittel schließen Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure und
Maleinsäure
ein. Geeignete Süßstoffe
schließen
Aspartam, Acesulfam-K und Thaumatin ein. Geeignete Geschmackskorrigenzien
schließen
Natriumbicarbonat, Ionenaustauschharze, Cyclodextrin-Einschlussverbindungen,
Adsorbate oder mikroverkapselte Aktivstoffe ein.
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Bevorzugte
erfindungsgemäße Zusammensetzungen
schließen
als den aktiven MAO-B-Hemmer eine Verbindung der allgemeinen Formel
oder ein
Säureadditionssalz
davon ein, worin X ein Wasserstoffatom oder bevorzugt eine Methylgruppe
darstellt und Y ein Fluor- oder bevorzugt ein Wasserstoffatom darstellt.
Es ist insbesondere bevorzugt, dass X für Methyl steht und Y für Wasserstoff
steht, d. h. dass der aktive MAO-B-Hemmer Selegilin ist.
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Selegilin
oder Parafluoro-Selegilin, das mittels prägastrischer Absorption aus
einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung
absorbiert wird, passiert direkt in das systemische Kreislaufsystem,
wodurch es den First-pass-Metabolismus in der Leber umgeht. Demgemäß wird die
initiale rasche Bildung unerwünschter
Metaboliten reduziert, und die Bioverfügbarkeit von aktivem Selegilin
oder Parafluoro-Selegilin
wird erhöht.
Dies resultiert in einer Anzahl von Vorteilen. Die erhöhte Bioverfügbarkeit
von aktivem Selegilin oder Parafluoro-Selegilin bedeutet zum Beispiel,
dass die Selegilin- oder Parafluoro-Selegilin-Dosis reduziert werden kann,
während
die gewünschte
vorteilhafte Wirkung noch herbeigeführt wird. Dies resultiert in
einer weiteren Abnahme der Bildung unerwünschter Metaboliten und im
Fall von Selegilin einer entsprechenden Reduktion des Stimulationseffekts
von Methamphetamin und Amphetamin auf das Zentralnervensystem und
Herz. Folglich sind für die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
keine Restriktionen hinsichtlich des richtigen Zeitpunktes der Dosisgabe
erforderlich.
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Im
Fall von Selegilin und seinen Analoga der vorstehenden Formel I
ist der Wirkstoff bevorzugt in der Zusammensetzung in einer Menge
von 1 bis 30 Gew.-%, bevorzugter 1 bis 20 Gew.-% bezogen auf die Zusammensetzung
vorhanden. Es ist auch bevorzugt, dass der Wirkstoff in der Zusammensetzung
in einer Menge von 0,25 bis 30 mg, bevorzugter 0,5 bis 10 mg und
besonders 1 bis 5 mg vorhanden ist.
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Im
Fall anderer MAO-B-Hemmer liegen diese auch in Konzentrationen vor,
die klinisch wirksam sind.
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Nach
einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt
ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
wie vorstehend definiert vorgesehen, das umfasst, dass ein Träger in Assoziation mit
dem MAO-B-hemmenden Wirkstoff gebracht wird.
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In
einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt
ist auch eine Zusammensetzung wie vorstehend zur Verwendung in der
Behandlung der Parkinson-Krankheit vorgesehen.
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Wie
vorstehend erwähnt,
sind sowohl Selegilin als auch Parafluoro-Selegilin Hemmer der Monoaminooxidase
B. Das bevorzugte Substrat für
Monoaminooxidase B ist ein Phenylethylamin, eine Chemikalie, die im
Gehirn natürlich
vorkommt. Phenylethylamin ist strukturell sehr eng mit Amphetamin
verwandt, und neuere Studien haben darauf hingewiesen, dass Phenylethylamin
als ein Neuromodulator zur Förderung
der Stimmungsaufhellung wirkt. Dies wird tatsächlich durch die Tatsache bestätigt, dass
im Gehirn von an Depression leidenden Patienten subnormale Phenylethylamin-Spiegel
vorliegen.
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Aufgrund
dessen wurde vorgeschlagen, dass Monoaminooxidase-B-Hemmer, wie
zum Beispiel Selegilin, in der Behandlung der Depression geeignet
sein können,
da die Hemmung der Monoaminooxidase B zu erhöhten Phenylethylamin-Spiegeln
führt.
Bei der praktischen Ausführung
wurde jedoch im Allgemeinen gefunden, dass hohe Selegilin-Dosen, üblicherweise
30–60
mg pro Tag über
lange Zeitspannen (z. B. 6 Wochen) erforderlich sind, um die Stimmung
depressiver Patienten aufzuhellen. Derartig hohe Dosen gehen mit
einer nicht spezifischen Hemmung sowohl von Monoaminooxidase A als
auch Monoaminooxidase B einher, wobei es sich bei der selektiven
Hemmung der Monoaminooxidase B um ein Merkmal niedriger Selegilin-Dosen
(10 mg oder niedriger) handelt. Obwohl Monoaminooxidase A eine sehr
geringe Wirkung auf den Metabolismus von Phenylethylamin ausübt, wurde
vorgeschlagen, dass die Hemmung von Monoaminooxidase A eine antidepressive
Wirkung durch Hemmung der Desaminierung von Norepinephrin und 5-Hydroxytryptamin
(Serotonin) herbeiführen
kann, deren Defizite auch mit der Depression in Verbindung gebracht
werden. Die Hemmung von Monoaminooxidase A kann jedoch unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen
und eine Tryamin-induzierte hypertensive Krise (den sogenannten „Käse-Effekt") hervorrufen. Demgemäß ist die
Anwendung derartig hoher Dosen von Selegilin oder anderen MAO-B-Hemmern
zur Bekämpfung
der Depression eindeutig alles andere als ideal.
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Als
eine Alternative wurde die Verabreichung einer niedrigeren Selegilin-Dosis
(10 mg) zusammen mit Phenylalanin (250 mg) vorgeschlagen, bei dem
es sich um den diätetischen
Precursor von Phenylethylamin handelt. In dieser Kombination hemmt
Selegilin die Bildung der Monoaminooxidase B, wodurch es die Desaminierung
von Phenylethylamin hemmt, und Phenylalanin die Phenylethylamin-Synthese stimuliert.
Dies führt zu
erhöhten
Phenylethylamin-Spiegeln im Gehirn und deshalb gleichzeitiger Stimmungsaufhellung.
Es müssen
jedoch zwei Präparate
gegeben werden, und das Einsetzen der antidepressiven Wirkung ist
weiterhin langsam.
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Bisher
haben keine Studien unter Verwendung niedriger Selegilin-Dosen allein
eine konsistente antidepressive Wirkung gezeigt. Es wurde jedoch
nunmehr festgestellt, dass wenn Selegilin oder – durch Implikation – eine andere
MAO-B-hemmende Verbindung in eine erfindungsgemäße Zusammensetzung formuliert wird,
eine Erhöhung
der Phenylethylamin-Menge im Körper
auftritt und dadurch eine gute antidepressive Wirkung mit Dosisspiegeln
erreicht werden kann, die mit der selektiven Hemmung von Monoaminooxidase
B in Verbindung gebracht werden. Überdies ist es möglich, dass
ein früheres
Einsetzen der Wirkung als mit existierenden Formulierungen erreicht
werden kann, und im Fall von Selegilin resultieren die niedrigeren
Dosisspiegel in niedrigeren Spiegeln unerwünschter Metaboliten und deshalb
einer Reduktion ihrer damit einhergehenden Nebenwirkungen.
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Gemäß einem
anderen erfindungsgemäßen Aspekt
ist deshalb die Verwendung einer Zusammensetzung wie vorstehend
zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe
der Depression vorgesehen.
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Neuere
Studien haben auch gezeigt, dass Selegilin und andere MAO-B-Hemmer
eine positive Wirkung in der Behandlung und/oder Prophylaxe der
Alzheimer-Krankheit ausüben,
da diese Erkrankung im Vergleich zu altersmäßig abgestimmten Kontrollen,
auch von einer deutlichen Erhöhung
der Monoaminooxidase-B-Spiegel im Gehirn begleitet ist. Da die Formulierung
von Selegilin und – durch
Implikation – anderer MAO-B-Hemmer
in eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
folglich gezeigt hat, dass sie die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs erhöht, können demzufolge
derartige Zusammensetzungen bei der Behandlung und/oder der Prophylaxe
der Alzheimer-Krankheit besonders wirksam sein, während unerwünschte Metaboliten
und damit einhergehende Nebenwirkungen minimiert werden.
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Gemäß einem
weiteren erfindungsgemäßen Aspekt
ist deshalb die Verwendung einer Zusammensetzung, wie vorstehend
definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder
Prophylaxe der Alzheimer-Krankheit vorgesehen.
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Da
weithin bekannt ist, dass Demenz-Patienten mit Alzheimer-Krankheit
ihren Behandlungsplan möglicherweise
nicht befolgen könnten,
nicht kooperativ sein könnten
und Tabletten sogar ausspucken, sind die erfindungsgemäßen schnell
dispergierenden Dosierungsformen besonders geeignet, da sie im Mund
nicht nur rasch zerfallen, wodurch sie die Gelegenheit zum Ausspucken
der kompletten Dosierungsform reduzieren, sondern es wurde auch
etabliert, dass ein signifikanter Anteil des Wirkstoffs aus dieser
Dosierungsform in den Körper
absorbiert wird, selbst wenn ein Anteil ausgespuckt wird.
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Diese
Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert.
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BEISPIEL 1
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Herstellung einer schnell dispergierenden
Selegilin-Dosierungsform
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(a) Herstellung von Selegilin-Hydrochlorid,
2%ige Dispersion
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Gelatine
(720 g) und Mannitol (540 g) wurden in einem Anteil gereinigten
Wassers (15,73 kg) durch gründliches
Mischen in der Schüssel
eines Vakuummischers dispergiert. Das restliche Wasser (1,5 Liter)
wurde unter Vakuum während
des Mischen mittels eines Ankerrührers
zugefügt.
Die Mischung wurde dann auf 40°C ± 2°C erhitzt
und zehn Minuten homogenisiert. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt. Nach
der Abkühlung
wurde ein Anteil von 4500 g der Mischung in ein Edelstahlgefäß entfernt,
und Glycin (360 g), Aspartam (90 g), Pampelmusengeschmacksstoff
(54 g), Opatint Gelb (54 g), Zitronensäure (90 g) und Selegilin-Hydrochlorid
(360 g) wurden diesem Anteil dann während der Homogenisierung unter
Verwendung eines Tischhomogenisators nacheinander zugefügt. Der
Rest der Mischung wurde in ein zweites Edelstahlgefäß überführt. Die
Mischung wurde unter Verwendung eines Tischmischers zur Auflösung des
Arzneimittels 10 Minuten homogenisiert. Sobald die Dispersion des
Farbstoffs abgeschlossen war, wurde der homogenisierte Anteil der
Mischung in dem ersten Gefäß zusammen
mit der Mischung aus dem zweiten Gefäß in die Schüssel des
Mischers zurückgegeben.
Die kombinierten Mischungen wurden dann mindestens 20 Minuten gemischt. Die
Bulk-Dispersion wurde dann homogenisiert, um sicherzustellen, dass
das Mischen abgeschlossen war.
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(b) Herstellung von Selegilin-Hydrochlorid,
5-mg-Einheiten
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250
mg des Selegilin-Hydrochlorids, 2,0%ige Dispersion, gebildet in
(a) vorstehend wurden in jeweils einen von einer Reihe vorgeformter
Blisternäpfe
mit einem Napfdurchmesser von 12 mm dosiert. Das Blister-Laminat
umfasste 200 μm
PVC/30 μm
PE/PVDC 90 g pro Quadratmeter. Das Produkt wurde sofort in einem Gefriertunnel
mit flüssigem
Stickstoff gefroren. Das gefrorene Produkt wurde dann vor dem Gefriertrocknen
in einem Gefriertrockner unter Verwendung einer Trocknungstemperatur
von +20°C
und einem Kammerdruck von 0,5 mbar mindestens 24 Stunden unter –20°C gelagert.
Die gefriergetrockneten Einheiten wurden dann auf das Vorliegen
kritischer Defekte geprüft
und der Rest der Charge mit einer Abdeckfolie aus einem Papier-/Folienlaminat
(20 μm Aluminium)
versiegelt. Jeder Blister wurde dann mit einer Chargen-Bezeichnung kodiert
und in einem vorgeformten Sachet durch Platzieren des Blisters in
das Sachet und vollkommenes Versiegeln des offenen Endes des Sachets
umhüllt.
Jedes Sachet wurde dann mit dem Produktnamen, der Chargen-Bezeichnung,
dem Herstellungsdatum und dem Lieferantennamen beschriftet.
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Jede
Einheitsdosierungsform wies die folgende Zusammensetzung auf:
| Bestandteil | Gewicht
(mg) | Zusammensetzung (Gew.-%) |
| Gereinigtes
Wasser USP/EP* | 218,500 | 87,4 |
| Selegilin-Hydrochlorid | 5,000 | 2,0 |
| Gelatine
EP/USNF | 10,000 | 4,0 |
| Mannitol
BP/USP | 7,500 | 3,0 |
| Aspartam
EP/USN | 1,250 | 0,5 |
| Pampelmusengeschmacksstoff
502,106/A | 0,750 | 0,3 |
| Glycin
USP | 5,000 | 2,0 |
| Zitronensäure EP/USP | 1,250 | 0,5 |
| Opatint
AD-22901 Gelb | 0,750 | 0,3 |
| | 250,000 | 100,0 |
- * Bedeutet, während des Lyophilisationsverfahrens
entfernt.
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BEISPIEL 2
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Pharmakokinetische Vergleichsstudie
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Das
Ziel dieses Experiments bestand darin, die Bioverfügbarkeit
der Formulierung von Selegilin-Hydrochlorid
von Beispiel 1 mit der im Handel erhältlichen Tablettenformulierung
von Selegilin- Hydrochlorid,
die unter dem eingetragenen Warenzeichen „Movergan" von Asta Medica AG, Weismüllerstraße 45, 6000
Frankfurt am Main, Deutschland, angeboten wird, zu vergleichen.
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Eine
offene randomisierte 2-armige Crossover-Studie mit freiwilligen
Probanden wurde wie folgt durchgeführt: Vierundzwanzig Patienten
jedweden Geschlechts, im Alter zwischen 45 und 71 Jahren, die eine schriftliche
Einverständniserklärung nach
Aufklärung
gaben, wurden einer gründlichen ärztlichen
Untersuchung unterzogen, um ihre Eignung zur Teilnahme an der Studie
zu ermitteln. Die Patienten erhielten die Studienbehandlung, in
der durch ein prädeterminiertes
Randomisierungsschema vorgeschriebenen Reihenfolge. Die Patienten
erhielten entweder die Formulierung von Beispiel 1 oder die „Movergan"-Formulierung. Blutproben
zur Bestimmung der pharmakokinetischen Parameter wurden zur Baseline
(sofort vor der Arzneimittelverabreichung), dann nach 0,25; 0,5;
0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 24; 48; 72 und 96 Stunden
erhoben. Die Studienverfahren wurden zwei Wochen später wiederholt,
als das Crossover der Patienten zum Erhalt ihrer zweiten Arzneimittelverabreichung
erfolgte. Selegilin-Hydrochlorid
wurde in Einzeldosen (10 mg) (bestehend aus 2 × 5 mg Tabletten) der Formulierung
von Beispiel 1 der „Movergan"-Formulierung verabreicht.
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Es
wurden Analysen zur Bestimmung der Konzentrationen von Selegilin,
N-Desmethylselegilin, Methamphetamin und Amphetamin in jedem der
Blutplasmaproben durchgeführt.
Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden für alle vier
analysierten Substanzen bestimmt: Bioverfügbarkeit (wie als die Fläche unter
der Kurve (AUC) des Arzneimittelkonzentrationen-Zeit-Plots), Cmax(der erlangten maximalen Plasmakonzentration)
und Tmax (dem Zeitpunkt, an dem Cmax beobachtet wurde) bestimmt.
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Die
Ergebnisse sind in grafischer Form in 1 bis 4 dargestellt,
wo jede Figur ein Plot von der Konzentration einer spezifischen
Verbindung in einer Blutplasmaprobe versus der Zeit, zu der die
Probe für
die Formulierung von Beispiel 1 (Beispiel 1) und der für die unter
dem eingetragenen Warenzeichen „Movergan" (Movergan) verkaufte Tablettenformulierung
entnommen wurde. In 1 ist die spezifische Verbindung
Selegilin. In 2 ist die spezifische Verbindung
N-Desmethylselegilin. In 3 ist die spezifische Verbindung Methamphetamin.
In 4 ist die spezifische Verbindung Amphetamin.
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Die
Ergebnisse sind in Zahlenform in Tabelle 1 nachstehend dargestellt.
In dieser Tabelle ist der Verweis auf N-Desmethylselegilin, Methamphetamin
und Amphetamin auf die L-(–)-Isomeren
dieser Verbindungen. TABELLE
| | Selegilin | N-Desmethylselegilin | Methamphetamin | Amphetamin |
| AUC | | | | |
| Beispiel
1 | 6,93 | 36,58 | 215,43 | 104,85 |
| Movergan | 0,83 | 35,60 | 234,91 | 108,01 |
| | | | | |
| Cmax | | | | |
| Beispiel
1 | 5,17 | 14,47 | 8,90 | 3,01 |
| Movergan | 0,86 | 17,36 | 10,59 | 3,54 |
| | | | | |
| Tmax | | | | |
| Beispiel
1 | 0,33 | 0,71 | 2,40 | 3,40 |
| Movergan | 0,58 | 0,72 | 2,16 | 4,16 |
| | | | | |
| Schlüssel | AUC | Fläche unter
der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (ng·h/ml) |
| | Cmax | Maximale
Plasmakonzentration (ng/ml) |
| | Tmax | Zeit, bis
zur maximalen Plasmakonzentration (h) |
-
Aus 1 bis 4 und
Tabelle 1 geht hervor, dass die Bioverfügbarkeit von Selegilin aus
der Formulierung von Beispiel 1 mehr als das 8fache der von Selegilin
aus der „Movergan"-Formulierung beträgt, trotz der
Tatsache, dass beide Formulierungen die gleiche Wirkstoffmenge enthielten.
Außerdem
ist die Bioverfügbarkeit
von N-Desmethylselegilin für
beide Formulierungen sehr ähnlich.
Die Bioverfügbarkeiten
von Methamphetamin und Amphetamin, von denen bekannt ist, dass sie
nicht zu dem therapeutischen Effekt beitragen, sind für Beispiel
1 und die „Movergan"-Formulierung sehr ähnlich.
Angesichts der viel größeren Bioverfügbarkeit
von Selegilin aus der Formulierung von Beispiel 1, wird jedoch in
Betracht gezogen, dass die Selegilin-Dosis signifikant reduziert
werden könnte,
wodurch die Quantität
unerwünschter
das Zentralnervensystem und Herz stimulierender Metaboliten und
durch sie verursachte unerwünschte
Nebenwirkungen reduziert werden, während die gewünschten
Selegilin-Spiegel im Plasma und daher die mit der Monoaminooxidase-B-Hemmung einhergehende
gewünschte
therapeutische Wirkung noch erreicht werden.
-
In
Tabelle 1 betrug das Verhältnis
der Fläche
unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) für 5 Selegilin und des AUC für N-Desmethylselegilin
0,0233 für
die „Movergan"-Formulierung, was
deutlich den beträchtlichen
Metabolismus von Selegilin erkennen lässt, wenn es in einer existierenden
Dosierungsform verabreicht wird. Das entsprechende AUC-Verhältnis für Beispiel
1 in Tabelle 1 betrug 0,1894. Daraus ist ersichtlich, dass die prägastrische
Absorption von Selegilin darin resultiert, dass ein größerer Anteil
der verabreichten Dosis in der nicht metabolisierten Form absorbiert
wird. Es ist weiter 3 ersichtlich, dass das AUC-Verhältnis von
Selegilin: N-Desmethylselegilin als ein anderer Indikator des prägastrischen
Absorptionsgrades in erfindungsgemäßen Selegilin enthaltenden
Zusammensetzungen verwendet werden kann. Es wird im Allgemeinen bevorzugt,
dass das Verhältnis
des AUC von Selegilin zum AUC von N-Desmethylselegilin größer als
0,05, bevorzugt größer als
0,075 und am bevorzugtesten größer als
0,10 sein sollte.
-
BEISPIEL 3
-
Prägastrische
Absorptionsstudie
-
Das
Ziel dieser Studie galt der Beurteilung der sublingualen Absorption
von gemäß Beispiel
1 hergestellten Selegilin-Hydrochlorid-Formulierungen. Das pharmakokinetische
Profil von Selegilin-Hydrochlorid
von der im Handel erhältlichen
US-Tablettenformulierung, die unter dem eingetragenen Warenzeichen „Eldepryl" von Somerset Pharmaceutical
Inc., 777 South Harbour Island Boulevard, Suite 880, Tampa, Florida
33602, verkauft wird, dienten als eine Kontrolle für den Grad
der gastrointestinalen Absorption von Selegilin. Außerdem war
die Studie zum Vergleich der Ausscheidung von Phenylethylamin und
5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA)
im 24-Stunden-Urin von Patienten, denen diese Formulierungen verabreicht
wurden, angelegt.
-
Bei
dieser Studie handelte es sich um eine offene, randomisierte 3-armige
Crossover-Studie mit freiwilligen Probanden und wurde wie folgt
durchgeführt:
Elf
Patienten jedweden Geschlechts, im Alter zwischen 45 und 62 Jahren,
die ihre schriftliche Einverständniserklärung nach
Aufklärung
gegeben hatten, unterzogen sich zur Ermittlung ihrer Eignung zur
Teilnahme an der Studie einer gründlichen ärztlichen
Untersuchung. Die Patienten erhielten jede der folgenden Behandlungen, in
der durch ein prädeterminiertes
Randomisierungsschema vorgeschriebenen Reihenfolge.:
- 1) 2 × 5
mg Eldepryl-Tabletten, eingenommen mit 150 ml Wasser (Eldepryl (10
mg))
- 2) 2 × 5
mg gemäß Beispiel
1 hergestellte Selegilin-Tabletten, die 1 Minute im Mund behalten
und dann ausgespuckt wurden und der Mund mit 3 × 25 ml Wasser gespült und das
Wasser dann ausgespuckt wurde (Beispiel 1 (2,96 mg))
- 3) 2 × 5
mg gemäß Beispiel
1 hergestellte Selegilin-Tabletten, die 1 Minute im Mund behalten
und dann geschluckt wurden (Beispiel 1 (10 mg)).
-
Zur
Bestimmung der Pharmakokinetikparameter wurden zur Baseline (sofort
vor der Arzneimittelverabreichung) und dann nach 0,08; 0,16; 0,25;
0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6 und 12 Stunden Blutproben entnommen.
Die Urinproben wurden unmittelbar vor der Arzneimittelverabreichung
und während
der Zeitspannen 0–2 Stunden,
2–4 Stunden,
4–6 Stunden,
6–12 Stunden
und 12–24
Stunden gewonnen.
-
Es
wurden Analysen zur Ermittlung der Selegilin-Konzentration in jeweils
den Blutplasma- und Urinproben durchgeführt, und die Konzentration
von Phenylethylamin und 5-Hydroxyindolessigsäure (5HIAA) wurde in jeder
der Urinproben gemessen. Selegilin wurde auch im Speichel und in
dem Mundspülwasser
gemessen.
-
Phenylethylamin
ist das bevorzugte Substrat für
die Monoaminooxidase B (MAO-B), und folglich wurde gezeigt, dass
seine Ausscheidung zunimmt, wenn MAO-B gehemmt wird. 5HIAA ist ein
Abbauprodukt, das durch die Wirkung von MAO-A auf 5-Hydroxytryptamin
(Serotonin) gebildet wird. Es wurde gezeigt, dass der ausgeschiedene
5HIAA-Spiegel abfällt,
wenn MAO-A gehemmt wird.
-
Die
Ergebnisse von der Studie sind in grafischer Form in 5, 6 und 7 dargestellt.
Wenn die gemäß Beispiel
1 hergestellten Tabletten 1 Minute im Mund behalten wurden und der
Speichel ausgespuckt wurde, wurde in den Mundspülflüssigkeiten eine durchschnittliche
Konzentration, die 7,04 mg Selegilin-Hydrochlorid entspricht, gemessen.
Folglich wurden mit dieser Behandlung durchschnittlich 2,96 mg Selegilin-Hydrochlorid
prägastrisch
absorbiert. Die Patienten erhielten deshalb 2,96 mg oder 10 mg Selegilin-Hydrochlorid von
der nach Anspruch 1 hergestellten 10-mg-Formulierung und 10 mg Selegilin
von der Eldepryl-Formulierung. 5 ist ein
Plot von der Selegilin-Konzentration in einer Blutplasmaprobe versus
der Zeit, zu der die Probe sowohl für die gemäß Beispiel 1 hergestellten
ausgespuckten als auch geschluckten Formulierungen (Beispiel 1 (entsprechend
zu 2,96 mg) bzw. Beispiel 1 (10 mg)) und die 10-mg-Tablettenformulierung,
die unter dem eingetragenen Warenzeichen „Eldepryl" verkauft wird, entnommen wurde. 6 zeigt
die kumulative 5-Hydroxyindolessigsäure-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin. 7 zeigt
die kumulative Phenylethylamin-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin.
-
Aus 5 geht
hervor, dass die Bioverfügbarkeit
von Selegilin sowohl von dem 2,96 mg (ausgespuckten) Äquivalent
als auch den gemäß Beispiel
1 hergestellten 10 mg (geschluckten) Dosen viel größer als
die von Selegilin am der „Elderpryl"-Formulierung ist,
trotz der Tatsache, dass eine Formulierung (Beispiel 1 (10 mg „geschluckt")) die gleiche Wirkstoffmenge
enthielt wie die „Elderpryl"-Formulierung, und
die ausgespuckte Behandlung weniger als ein Drittel der Wirkstoffmenge
als die „Elderpryl"-Formulierung enthielt.
Am 7 ist überdies
ersichtlich, dass diese verbesserte Bioverfügbarkeit mit einer dosisbezogenen
Erhöhung
der Ausscheidung von Phenylethylamin im Urin einhergeht. Hierbei
handelte es sich um ein unerwartetes Ergebnis, da die erhöhte Phenylethylaminaussscheidung
durch die Hemmung der Monoaminooxidase B bewirkt wird und bisher
angenommen wurde, dass 10 mg Selegilin in Standardtablettenform
(d. h. „Eldepryl") ausreichen würde, um
eine maximale Hemmung von Monoaminooxidase B während der ersten 24 Stunden
herbeizuführen.
Außer
der höheren
Ausscheidungsrate von Phenylethylamin in 7 für Beispiel
1 (10 mg „geschluckt") und Beispiel 1
(2,96 mg „ausgespuckt") als für die „Eldepryl"-Formulierung lässt eine
schnellere Rate der Monoaminooxidase B-Hemmung als mit den früheren Zusammensetzungen
und folglich eine möglicherweise
frühere
Symptomlinderung der Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit und
der depressiven Stimmungslage als für die „Eldepryl"-Formulierung erkennen.
-
Die
mangelnde Hemmung der Monoaminooxidase A durch die Behandlungen
mit Beispiel 1 (10 mg „geschluckt") und Beispiel 1
(2,96 mg „ausgespuckt") wurde mittels Analyse
der Urinproben auf die Konzentration von 5-Hydroxyindolessigsäure, bei
der es sich um den Metaboliten von 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) handelt,
welches ein Hauptsubstrat für
die Monoaminooxidase A (siehe 6) darstellt,
bestätigt.
Die Konzentrationen von 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin waren für die Formulierungen
von Beispiel 1 (10 mg „geschluckt"), Beispiel 1 (2,96
mg „ausgespuckt") und die Standard-„Eldepryl"-Tabletten ähnlich,
die zeigen, dass die gemäß Beispiel
1 hergestellten Selegilin-Formulierungen, trotz der stark erhöhten Selegilin-Bioverfügbarkeit,
keine größere MAO-A-Hemmung als die Standardtabletten
bewirkten.
-
Es
sei nochmals gesagt, dass angesichts der größeren Bioverfügbarkeit
von Selegilin aus den Formulierungen von Beispiel 1 (10 mg „geschluckt”) und Beispiel
1 (2,96 mg „ausgespuckt") in Betracht gezogen
wird, dass die Selegilin-Dosis signifikant reduziert werden könnte, wodurch
die Quantität
unerwünschter
Metaboliten mit ihren damit einhergehenden Nebenwirkungen signifikant
reduziert werden könnten,
während
die mit der Hemmung der Monoaminooxidase B einhergehenden gewünschten
therapeutischen Wirkungen noch erreicht werden können.
-
Die
folgenden Beispiele erläutern
weiter Formulierungen, die unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrens hergestellt werden können,
welche die prägastrische
Absorption von Selegilin und anderer MAO-B-Hemmer fördern: Beispiel 4
| Bestandteil | Gewicht
(mg) | Zusammensetzung (Gew.-%) |
| Gereinigtes
Wasser EP/USP* | 221,625 | 88,65 |
| Selegilin-Hydrochlorid | 5,000 | 2,00 |
| Gelatine
EP/USNF | 11,250 | 4,50 |
| Mannitol
EP/USP | 8,125 | 3,25 |
| Aspartam
EP/USNF | 1,250 | 0,50 |
| Pampelmusengeschmacksstoff
502.106/A | 0,750 | 0,30 |
| Zitronensäure EP/USP | 1,250 | 0,50 |
| Opatint
AD-22901 Gelb | 0,750 | 0,30 |
| Insgesamt | 250,000 | 100,00 |
- * Bedeutet, während des Lyophilisationsverfahrens
entfernt.
Beispiel 5 | Bestandteil | Gewicht
(mg) | Zusammensetzung (Gew.-%) |
| Gereinigtes
Wasser EP/USP* | 224,125 | 89,65 |
| Selegilin-Hydrochlorid | 5,000 | 2,00 |
| Gelatine
EP/USNF | 9,375 | 3,75 |
| Mannitol
EP/USP | 7,500 | 3,00 |
| Pampelmusengeschmacksstoff
502.106/A | 0,750 | 0,30 |
| Zitronensäure EP/USP | 1,250 | 0,50 |
| Opatint
AD-22901 Gelb | 0,750 | 0,30 |
| Acesulfam-K | 1,250 | 0,50 |
| Insgesamt | 250,000 | 100,00 |
- * Bedeutet, während des Lyophilisationsverfahrens
entfernt.
Beispiel 6 | Bestandteil | Gewicht
(mg) | Zusammensetzung (Gew.-%) |
| Gereinigtes
Wasser EP/USP* | 219,500 | 87,80 |
| Selegilin-Hydrochlorid | 5,000 | 2,00 |
| Gelatine
EP/USNF | 10,000 | 4,00 |
| Mannitol
EP/USP | 7,500 | 3,00 |
| Aspartam
EP/USNF | 1,000 | 0,40 |
| Glycin
USP | 2,500 | 1,00 |
| Zitronensäure EP/USP | 1,250 | 0,50 |
| Opatint
AD-22901 Gelb | 0,750 | 0,30 |
| Zitrone-Limette
59.15/AP | 2,500 | 1,00 |
| Insgesamt | 250,000 | 100,00 |
- * Bedeutet, während des Lyophilisationsverfahrens
entfernt.
Beispiel 7 | Bestandteil | Gewicht
(mg) | Zusammensetzung (Gew.-%) |
| Gereinigtes
Wasser EP/USP* | 223,625 | 89,45 |
| Selegilin-Hydrochlorid | 5,000 | 2,00 |
| Gelatine
EP/USNF | 10,000 | 4,00 |
| Mannitol
EP/USP | 7,500 | 3,00 |
| Aspartam
EP/USNF | 0,750 | 0,30 |
| Pampelmusengeschmacksstoff
502.106/A | 0,750 | 0,30 |
| Zitronensäure EP/USP | 1,250 | 0,50 |
| Opatint
AD-22901 Gelb | 0,750 | 0,30 |
| Natriummethylparabene
EP/USNF | 0,250 | 0,10 |
| Natriumpropylparabene
EP/USNF | 0,125 | 0,05 |
| Insgesamt | 250,000 | 100,00 |
- * Bedeutet, während des Lyophilisationsverfahrens
entfernt.
Beispiel 8 | Bestandteil | Gewicht
(mg) | Zusammensetzung (Gew.-%) |
| Gereinigtes
Wasser EP/USP* | 219,125 | 87,65 |
| Selegilin-Hydrochlorid | 5,000 | 2,00 |
| Gelatine
EP/USNF | 10,625 | 4,25 |
| Mannitol
EP/USP | 6,875 | 2,75 |
| Aspartam
EP/USNF | 1,250 | 0,50 |
| Glycin
USP | 5,000 | 2,00 |
| Pampelmusengeschmacksstoff
502.106/A | 0,750 | 0,30 |
| Zitronensäure EP/USP | 0,625 | 0,25 |
| Opatint
AD-22901 Gelb | 0,750 | 0,30 |
| Insgesamt | 250,000 | 100,00 |
- * Bedeutet, während des Lyophilisationsverfahrens
entfernt.
Beispiel 9 | Bestandteil | Gewicht
(mg) | Zusammensetzung (Gew.-%) |
| Gereinigtes
Wasser EP/USP* | 216,750 | 86,7 |
| Selegilin-Hydrochlorid | 5,000 | 2,0 |
| Gelatine
EP/USNF | 10,000 | 4,0 |
| Mannitol
EP/USP | 7,500 | 3,0 |
| Aspartam
EP/USNF | 1,250 | 0,5 |
| Glycin
USP | 3,750 | 1,5 |
| Zitronensäure EP/USP | 1,250 | 0,5 |
| Opatint
AD-22901 Gelb | 0,750 | 0,3 |
| Acesulfam-K | 1,250 | 0,5 |
| Zitrone-Limette
59.15/AP | 2,500 | 1,0 |
| Insgesamt | 250,000 | 100,00 |
- * Bedeutet, während des Lyophilisationsverfahrens
entfernt.
Beispiel 10 | Bestandteil | Gewicht
(mg) | Zusammensetzung (Gew.-%) |
| Gereinigtes
Wasser EP/USP* | 215,875 | 86,35 |
| Mofegilin | 12,000 | 4,80 |
| Gelatine
EP/USNF | 10,000 | 4,00 |
| Mannitol
EP/USP | 8,125 | 3,25 |
| Aspartam
EP/USNF | 1,250 | 0,50 |
| Pampelmusengeschmacksstoff
502.106/A | 0,750 | 0,30 |
| Glycin
USP | 1,250 | 0,50 |
| Opatint
AD-22901 Gelb | 0,750 | 0,30 |
| Insgesamt | 250,000 | 100,00 |
- * Bedeutet, während des Lyophilisationsverfahrens
entfernt.
Beispiel 11 | Bestandteil | Gewicht
(mg) | Zusammensetzung |
| | | (Gew.-%) |
| Gereinigtes
Wasser EP/USP* | 797,500 | 79,75 |
| Lazabemid | 100,000 | 10,00 |
| Gelatine
EP/USNF | 45,000 | 4,50 |
| Mannitol
EP/USP | 35,000 | 3,50 |
| Zitrone-Limette
59.15/AP | 5,000 | 0,50 |
| Glycin
USP | 10,000 | 1,00 |
| Aspartam
EP/USNF | 7,500 | 0,75 |
| Insgesamt | 1000,000 | 100,00 |
- * Gekennzeichnet als während des Lyophilisationsverfahrens
entfernt.
