ES2199283T5 - Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de la monoamina oxidasa b. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de la monoamina oxidasa b. Download PDFInfo
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Abstract
ESTA INVENCION TRATA DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA LA ADMINISTRACION ORAL QUE INCLUYE UN VEHICULO, Y COMO PRINCIPIO ACTIVO UN INHIBIDOR DE LA MONOAMINO OXIDASA B, QUE SE CARACTERIZA PORQUE LA COMPOSICION SE FORMULA PARA ESTIMULAR LA ABSORCION PRE B. TAMBIEN SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR ESTA COMPOSICION, Y EL USO DE ESTA COMPOSICION PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON, EL TRATAMIENTO Y/O LA PROFILAXIS DE LA DEPRESION Y EL TRATAMIENTO Y/O LA PROFILAXIS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
inhibidores de la monoamina oxidasa B.
Esta invención hace referencia a una composición
farmacéutica, a un procedimiento para la preparación de dicha
composición y al uso de dicha composición para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, el tratamiento de la depresión y el
tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.
La selegilina
((-)-N,\alpha-dimetil-N-2-propinil-fenetilamina)
es conocida por ser útil en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson. El mecanismo de acción de la selegilina no ha sido
totalmente elucidado. Sin embargo, la selegilina es un potente
inhibidor irreversible de la monoamina oxidasa, con una mayor
afinidad por la forma tipo B de la enzima. Es conocido que la
monoamina oxidasa juega un papel importante en la rotura de aminas
biológicas tales como la dopamina, noradrenalina y
5-hidroxitriptamina (serotonina) en el cerebro. Se
piensa que la inhibición de la monoamina oxidasa de tipo B
(MAO-B) puede conducir a un incremento de los
efectos de la dopamina y de la feniletilamina en el cerebro de
pacientes con la enfermedad de Parkinson, conduciendo de este modo
a un control mejorado del movimiento (ver Gaál y Hermez, Capítulo 4
en "Inhibitors of Monoamine Oxidase B, Pharmacology and Clinical
Use in Neurodegenerative Disorders", editado por I. Szelenyi,
(1993), Birkhäuser Verlag Basel, Suiza, referido en adelante como
Szelenyi).
La selegilina actualmente es administrada de
forma oral en la forma de un comprimido convencional diseñado para
ser tragado entero o una cantidad medida de un jarabe convencional
diseñado para ser tragado rápidamente. De acuerdo con ello, la
selegilina administrada de este modo es absorbida del aparato
intestinal, es decir, el estómago, el intestino delgado y el
intestino grueso proximal (colon), en el sistema portal hepático y
está presente en el hígado antes de alcanzar la circulación
sistémica. El hígado es conocido como el principal sitio para la
conversión de selegilina activa en metabolitos, algunos de los
cuales son indeseados. Consecuentemente, este primer paso de
selegilina absorbida a través del hígado da lugar a un metabolismo
extensivo del fármaco y a una proporción significativa de la dosis
absorbida de selegilina intacta que nunca alcanza la circulación
sistémica y desde aquí el cerebro. Este fenómeno es conocido como el
"efecto del primer paso" y da lugar a una disminución en la
biodisponibilidad de la selegilina administrada de este modo (ver
Heinonen y col., Clinical Pharmacology & Therapeutics, Vol. 56,
No. 6, (1994), págs. 742-749).
Además, es conocido que la selegilina es
metabolizada para producir N-desmetilselegilina,
metamfetamina y anfetamina de acuerdo con el siguiente esquema
metabólico:
Aunque se ha sugerido que la
N-desmetilselegilina puede contribuir a la deseada
inhibición de las monoamina oxidasas (ver Heinonen y col. (1993) en
el Capítulo 10 de Szelenyi), la metamfetamina y la amfetamina no
muestran un efecto útil en la enfermedad de Parkinson. En efecto,
debido a que la metamfetamina y la amfetamina son ambas
estimulantes del sistema nervioso central del corazón, su presencia
produce efectos secundarios indeseados tales como imposibilidad de
dormir y arritmias cardíacas. Para minimizar el efecto estimulante
del sistema nervioso central, las formas de dosificación
actualmente disponibles de selegilina deben ser administradas no
más tarde de medio día de modo que el efecto estimulante indeseado
haya disminuido antes de que el paciente desee ir a dormir al final
del día. Claramente, esta situación está lejos de ser
satisfactoria.
La para-fluoroselegilina es un
análogo de la selegilina que es también un inhibidor de la monoamina
oxidasa B y que muestra una actividad farmacológica muy similar a
la de la selegilina.
Muchos otros compuestos, que a menudo no están
relacionados químicamente con la selegilina, también tienen
propiedades de la monoamina oxidasa B, y un número de estos también
han demostrado tener utilidad para el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson, el tratamiento de la depresión y/o el tratamiento y/o
la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer. Entre dichos
inhibidores de la MAO-B pueden mencionarse:
lazabemida [clorhidrato de
N-(2-aminoetil)-5-cloropiridina-2-carboxamida];
rasagilina
[2,3-dihidro-N-2-propinil-1H-inden-1-amina];
2-BUMP
[N-(2-butil)-N-metilpropargilamina];
M-2-PP
[N-metil-N-(2-pentil)-propargilamina];
MDL-72145
[beta-(fluorometileno)-3,4-dimetoxi-bencenoetanamina];
y mofegilina [clorhidrato de
(E)-4-fluoro-\beta-(fluorometileno)benceno
butanamina].
Sería altamente deseable desde un punto de vista
clínico encontrar un modo de administrar dichos inhibidores de la
MAO-B de modo que la biodisponibilidad del
ingrediente activo se viera incrementado, y de este modo la
inhibición de la monoamina oxidasa B tendría un comienzo más rápido
y una duración más prolongada.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona por ello una composición farmacéutica para la
administración oral que comprende un soporte y; como ingrediente
activo, un inhibidor de la monoamina oxidasa B caracterizada de
modo que la composición sea una forma de dosificación sólida de
dispersión rápida diseñada para liberar de forma rápida el
ingrediente activo en la cavidad oral de modo que se favorezca la
absorción pre-gástrica del ingrediente activo.
El término "absorción
pre-gástrica" se utiliza para hacer referencia a
la absorción del ingrediente activo desde parte del canal
alimentario antes del estómago e incluye la absorción bucal,
sublingual, orofaringeal y oesofageal.
El potencial para la absorción
pre-gástrica de las composiciones que contienen
inhibidores de la MAO-B puede ser valorado
utilizando el método descrito para la selegilina en el Ejemplo 3 que
se describe a continuación. Este ensayo es similar al "ensayo de
absorción bucal" el cual según Harris y Robinson en un artículo
de revisión (J. Pharm. Sci., 1992, vol 81, págs.
1-10) es un método bien reconocido para la
evaluación de la absorción bucal de fármacos. De este modo, la
formulación del ensayo conteniendo la dosis clínicamente efectiva
del inhibidor de la MAO-B es retenida en la boca
durante 1 minuto antes de ser expectorada. A continuación la boca
es enjuagada con 3 alícuotas de 25 ml de agua que son expectoradas
de forma similar. La cantidad total de inhibidor de la
MAO-B es determinada a continuación en los lavados
de boca expectorados, utilizando una técnica analítica adecuada tal
como el HPLC, y la cantidad recuperada del inhibidor de la
MAO-B es eliminada de la cantidad total de fármaco
inicialmente introducido en la boca para determinar la cantidad
total de fármaco que ha sido absorbido de forma
pre-gástrica. De forma general se prefiere que para
que tenga lugar la absorción bucal significativa que al menos en 5%
del inhibidor de la MAO-B haya sido absorbido en 1
minuto y más preferiblemente que al menos el 15% del inhibidor de
la MAO-B haya sido absorbido en 1 minuto.
Se prevé que dicha absorción
pre-gástrica se produzca de forma primaria a través
de las membranas de la mucosa en la boca, faringe y esófago. De
acuerdo con ello, se prefiere que la composición de la invención se
formule para favorecer la absorción del ingrediente activo a través
de las membranas de las mucosas bucal, sublingual, faringeal y/o
oseofageal.
Por consiguiente se prefiere que la composición
de la invención debe ser en una forma que mantenga el ingrediente
activo en contacto con las membranas de la mucosa bucal, sublingual,
faringeal y/o oseofageal.
Estudios clínicos han mostrado que hasta el 82%
de los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen dificultades en
tragar y muchos pacientes tienden a babear. De acuerdo con ello, de
las formas de dosificación que se han listado anteriormente, se
utilizan las formas de dosificación de dispersión rápida ya que se
desintegrarán de forma rápida en la boca con lo que se minimizan
los problemas anteriores. Por consiguiente se ha anticipado que
dichas formas de dosificación de dispersión rápida serán más fáciles
de tomar para los pacientes y más fáciles de administrar para los
cuidadores.
Un ejemplo de una dosificación de dispersión
rápida está descrito en la patente U.S. No.4855326 en la que se
combina un agente de soporte hilable fundido, tal como azúcar, con
un ingrediente activo y la mezcla resultante es hilada para formar
una preparación de "algodón-azucarado". El
producto de "algodón-azucarado" hilado es
comprimido a continuación en una forma de dosificación sólida
altamente porosa, de dispersión rápida.
La patente U.S. No. 5120549 describe un sistema
de matriz de dispersión rápida que se prepara por una primera
solidificación de un sistema formador de matriz dispersado en un
primer disolvente y a continuación poner en contacto la matriz
solidificada con un segundo disolvente que sea sustancialmente
miscible con el primer disolvente a una menor temperatura que el
punto de solidificación del primer disolvente, siendo los elementos
formadores de la matriz y el ingrediente activo sustancialmente
insolubles en el segundo disolvente, con lo que el primer
disolvente es eliminado de forma sustancial en una matriz de
dispersión rápida.
La patente U.S. No. 5079018 describe una forma
de dosificación de dispersión rápida que comprende una estructura
esquelética porosa de un material de tipo gel hidratable o espuma,
soluble en agua, que ha sido hidratada con agua, transformada en
rígida en el estado hidratado con un agente de rigidificación y
deshidratada con un disolvente orgánico líquido a una temperatura
de aproximadamente 0ºC o menor para dejar espacios en lugar del
líquido de hidratación.
La solicitud internacional publicada No. WO
93/12769 (PCT/JP93/01631) describe formas de dosificación de
dispersión rápida de densidad muy baja formadas por aglutinación,
con agar, de sistemas acuosos conteniendo elementos formadores de
matriz e ingrediente activo, y a continuación eliminar el agua por
aire forzado o secado a vacío.
La patente U.S. No. 5298261 describe formas de
dosificación de dispersión rápida que comprende una red matricial
parcialmente colapsada que ha sido secada a vacío por encima de la
temperatura de colapso de la matriz. Sin embargo, la matriz es
secada al menos parcialmente preferiblemente por debajo del punto de
congelación de equilibrio de la matriz.
La solicitud internacional publicada No. WO
91/04757 (PCT/US90/05206) describe formas de dosificación de
dispersión rápida que contienen un agente de desintegración
efervescente diseñado para producir efervescencia en contacto con
la saliva para proporcionar la desintegración rápida de la forma de
dosificación y dispersión del ingrediente activo en la cavidad
oral.
Por consiguiente, el término "forma de
dosificación de dispersión rápida" incluye todos los tipos de
formas de dosificación descritas en los párrafos anteriores. Sin
embargo, se prefiere de forma particular que la forma de
dosificación de dispersión rápida sea del tipo descrito en la
patente U.K. No. 1548022, es decir, una forma de dosificación de
dispersión rápida que comprende una red del ingrediente activo y un
soporte soluble en agua o dispersable en agua que es inerte
respecto al ingrediente activo, habiendo sido obtenida la red por
sublimación del disolvente de una composición en estado sólido,
comprendiendo dicha composición el ingrediente activo y una
solución del soporte en un disolvente.
Es preferible que la composición de la invención
desintegre entre 1 y 10 segundos, particularmente entre 2 y 8
segundos, de haber sido situada en la cavidad oral.
En el caso del tipo preferido de forma de
dosificación de dispersión rápida descrita anteriormente, la
composición contendrá de forma preferente, además del ingrediente
activo, los agentes formadores de la matriz y los componentes
secundarios. Los agentes formadores de la matriz adecuados para su
uso en la presente invención incluyen materiales derivados de
proteínas animales o vegetales, tales como las gelatinas, dextrinas
y la soja, las proteínas de las semillas de trigo y psilio; gomas
tales como acacia, guar, agar, y xantana; polisacáridos; alginatos;
carboximetilcelulosas; carragenanos; dextranos; pectinas; polímeros
sintéticos tales como polivinilpirrolidona; y complejos
polipéptido/proteína o polisacárido tales como los complejos
gelatina-acacia.
Otros agentes formadores de matriz adecuados
para uso en la presente invención incluyen azúcares tales como
manitol, dextrosa, lactosa, galactosa y trehalosa; azúcares cíclicos
tales como ciclodextrina; sales inorgánicas tales como fosfato
sódico, cloruro sódico y silicatos de aluminio; y amino ácidos que
tengan entre 2 y 12 átomos de carbono tales como glicina,
L-alanina, ácido L-aspártico, ácido
L-glutámico, L-hidroxiprolina,
L-isoleucina, L-leucina y
L-fenilalanina.
L-fenilalanina.
Puede incorporarse una o más matrices formadoras
de agentes a la solución o suspensión antes de la solidificación.
El agente formador de la matriz puede estar presente además de un
tensioactivo o con la exclusión de un tensioactivo. Además de
formar la matriz, el agente formador de la matriz puede ayudar al
mantenimiento de la dispersión de cualquier ingrediente activo
dentro de la solución o suspensión. Esto es especialmente de ayuda
en el caso de agentes activos que no son suficientemente solubles
en agua y por consiguiente, deben ser suspendidos más que
disueltos.
También pueden incorporarse a la composición
componentes secundarios tales como conservantes, antioxidantes,
tensioactivos, incrementadores de la viscosidad, agentes colorantes,
agentes aromatizantes, modificadores de pH, edulcorantes o agentes
enmascaradores de sabor. Agentes colorantes adecuados incluyen
óxidos de hierro rojos, negros y amarillos y colorantes FD & C
tales como azul No. 2 FD & C y rojo No. 40 FD & C
disponibles de Ellis & Everard. Agentes aromatizantes adecuados
incluyen aromas de menta, frambuesa, regaliz, naranja, limón,
pomelo, caramelo, vainilla, fresa y uva y combinaciones de estos.
Modificadores del pH adecuados incluyen ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico y ácido maleico.
Edulcorantes adecuados incluyen aspartamo, acesulfamo K y
taumatina. Agentes enmascaradores del sabor adecuados incluyen
bicarbonato sódico, resinas intercambiadoras de iones, compuestos
de inclusión de ciclodextrina, adsorbatos o compuestos activos
microencapsulados.
Las composiciones preferidas de acuerdo con esta
invención incluyen como inhibidor activo de la MAO-B
un compuesto de la fórmula general:
o una sal de adición del mismo, en
la que X representa un átomo de hidrógeno o, preferiblemente, un
grupo metilo e Y representa un átomo de flúor o, preferiblemente,
un átomo de hidrógeno. Se prefiere de forma particular que X sea
metilo e Y sea hidrógeno, es decir, que el inhibidor activo de la
MAO-B sea la
selegilina.
La selegilina o la
para-fluoroselegilina que es absorbida por absorción
pre-gástrica a partir de una composición de acuerdo
con esta invención pasa directamente al sistema circulatorio
sistémico con lo que se evita el metabolismo de primer paso en el
hígado. De acuerdo con ello, la producción inicial rápida de
metabolitos indeseados es reducida y la biodisponibilidad de la
selegilina activa o de la para-fluoroselegilina es
incrementada. Esto da lugar a un número de ventajas. Por ejemplo,
la biodisponibilidad incrementada de la selegilina activa o de la
para-fluoroselegilina significa que la dosis de
selegilina o de para-fluoroselegilina puede ser
reducida mientras que todavía se produce el efecto beneficioso
deseado. Esto dará lugar a una disminución adicional en la
producción de los metabolitos indeseados y, en el caso de la
selegilina, una reducción correspondiente en el efecto
estimulatorio de la metamfetamina y amfetamina sobre el sistema
nervioso central y el corazón. Consecuentemente, no se requieren
restricciones en el tiempo de dosificación para las composiciones de
la invención.
En el caso de la selegilina y de sus análogos de
la anterior fórmula I, el ingrediente activo está presente en la
composición en una cantidad comprendida entre el 1 y el 30%, más
preferiblemente entre el 1 y el 20%, en peso de la composición.
También se prefiere que el ingrediente activo esté presente en la
composición en una cantidad comprendida entre 0,25 y 30 mg, más
preferiblemente entre 0,5 y 10 mg y, especialmente, entre 1 y 5
mg.
En el caso de otros inhibidores de la
MAO-B estos también estarán presentes en
concentraciones que son clínicamente efectivas.
Tal como se ha mencionado anteriormente, la
selegilina y la para-fluoroselegilina son ambos
inhibidores de la monoamina oxidasa B. El substrato preferido para
la monoamina oxidasa B es la feniletilamina, una sustancia química
que se encuentra de forma natural en el cerebro. La feniletilamina
está muy estructuralmente relacionada con la anfetamina y estudios
recientes han indicado que la feniletilamina puede actuar como un
neuromodulador que favorece la elevación del humor. En efecto, esto
es producido por el hecho de que se ha encontrado que pacientes que
padecen de depresión tienen niveles de feniletilamina en el cerebro
por debajo de los normales.
En vista de esto, se ha sugerido que los
inhibidores de la monoamina oxidasa B, tales como la selegilina,
pueden ser útiles en el tratamiento de la depresión ya que la
inhibición de la monoamina oxidasa B dará lugar a niveles
incrementados de feniletilamina. Sin embargo, en la práctica, se ha
encontrado de forma general que se requieren dosis elevadas de
selegilina, de forma típica entre 30 y 60 mg por día para largos
periodos (por ej., 6 semanas), para elevar el humor de pacientes
deprimidos. Dichas dosis elevadas están asociadas con la inhibición
no específica tanto de la monoamina oxidasa A como de la monoamina
oxidasa B, siendo la inhibición selectiva de la monoamina oxidasa B
una característica de las dosis bajas (10 mg o menos) de selegilina.
Aunque la monoamina oxidasa A tiene un efecto muy pequeño en el
metabolismo de la feniletilamina, se ha sugerido que la inhibición
de la monoamina oxidasa A puede producir un efecto
anti-depresivo por inhibición de la desaminación de
norepinefrina y 5-hidroxitriptamina (serotonina),
déficits de los cuales están también asociados con la depresión.
Sin embargo, la inhibición de la monoamina oxidasa A puede producir
efectos cardiovasculares indeseables y crisis hipertensiva inducida
por tiramina (el también llamado "efecto cheese"). De acuerdo
con ello, el uso de dichas dosis elevadas de selegilina o de otros
inhibidores de la MAO-B para combatir la depresión
está claramente lejos del ideal.
Como una alternativa, se ha propuesto
administrar una dosis menor de selegilina (10 mg) juntamente con
fenilalanina (250 mg), que es el precursor dietético de la
feniletilamina. En esta combinación, la selegilina inhibe la
producción de monoamina oxidasa B y de este modo inhibe la
desaminación de la feniletilamina y la fenilalanina estimula la
síntesis de la feniletilamina. Esto da lugar a unos niveles
incrementados de feniletilamina en el cerebro y por consiguiente a
una elevación concomitante del humor. Sin embargo, se precisa dar
dos agentes y el inicio del efecto anti-depresivo
todavía es lento.
Hasta la fecha, ningún estudio ha mostrado una
actividad antidepresiva consistente utilizando dosis bajas de sólo
selegilina. Sin embargo, ahora se ha encontrado que, si la
selegilina o, por implicación, otro compuesto inhibidor de la
MAO-B está formulado en una composición de acuerdo
con la presente invención, se produce un incremento en la cantidad
de feniletilamina en el cuerpo y de este modo puede conseguirse un
buen efecto anti-depresivo a niveles de dosis
asociados con la inhibición selectiva de monoamina oxidasa B.
Además, es más probable que se consiga un comienzo temprano del
efecto que con las formulaciones existentes y, en el caso de la
selegilina, los bajos niveles de dosis dan lugar a niveles menores
de metabolitos indeseados y por consiguiente una reducción en sus
efectos secundarios asociados.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona, por consiguiente, el uso de una composición tal como
se ha definido anteriormente para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión. Estudios
recientes también han mostrado que la selegilina y otros inhibidores
de la MAO-B tienen un efecto positivo en el
tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer debido a
que esta condición también está asociada con un marcado incremento
en los niveles de monoamina oxidasa B en el cerebro en comparación
con los controles de edades equivalentes. De acuerdo con ello,
debido a que la formulación de selegilina y, por implicación, otros
inhibidores de la MAO-B, en una composición de
acuerdo con la presente invención, han mostrado que incrementan la
biodisponibilidad del ingrediente activo, dichas composiciones
pueden ser especialmente efectivas en el tratamiento y/o profilaxis
de la enfermedad de Alzheimer mientras se minimizan los metabolitos
indeseados y los efectos secundarios asociados.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención se proporciona, por ello, el uso de una composición tal
como se ha definido anteriormente para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de
Alzheimer.
\newpage
Debido a que es bien conocido que los pacientes
dementes con enfermedad de Alzheimer pueden no cumplir con su
régimen de tratamiento, pueden no ser cooperativos e incluso escupir
los comprimidos, las formas de dosificación de dispersión rápida de
la invención son particularmente útiles, ya que, no sólo se
desintegran rápidamente en la boca con lo que reducen la
oportunidad de eyección de la forma de dosificación completa, sino
que también se ha establecido que una parte significativa del
ingrediente activo es absorbido en el cuerpo a partir de esta forma
de dosificación incluso si una parte es expectorada.
La invención se ilustra además por los
siguientes ejemplos.
Se dispersaron gelatina (720 g) y manitol (540
g) en una parte de agua purificada (15,73 kg) por mezcla vigorosa
en el recipiente de un mezclador a vacío. Se añadió el agua restante
(1,5 litros) a vació mientras se mezclaba utilizando un agitador de
áncora. A continuación se calentó la mezcla a 40ºC \pm 2ºC y se
homogenizó durante diez minutos. Se enfrió la mezcla a temperatura
ambiente. Cuando estuvo enfriada, se sacó una parte de 4500 g de la
mezcla y se introdujo en un vaso de acero inoxidable y a
continuación se añadió de forma secuencial a esta porción glicina
(360 g), aspartame (90 g), aroma de pomelo (54 g), amarillo de
opatint (54 g), ácido cítrico (90 g) y clorhidrato de selegilina
(360 g), mientras se homogenizaba utilizando un homogenizador del
tramo superior para disolver el fármaco. Una vez la dispersión del
agente colorante fue completa, se devolvió la parte homogenizada de
la mezcla al primer vaso del recipiente mezclador junto con la
mezcla del segundo vaso. A continuación se mezclaron las mezclas
combinadas durante al menos 20 minutos. A continuación se homogenizó
el volumen de la dispersión para asegurar que la mezcla era
completa.
Se dosificaron 250 mg de una dispersión de
clorhidrato de selegilina al 2% formada en el anterior apartado (a)
en cada una de las series de las cavidades del blister
pre-formado teniendo un diámetro de la cavidad de
12 mm. El laminado del blister comprendió 200 \mum de PVC/30
\mum PE/PVDC 90g por metro cuadrado. El producto fue congelado
inmediatamente en un túnel congelado con nitrógeno líquido, A
continuación el producto congelado fue almacenado por debajo de -
20ºC durante un mínimo de 24 horas antes del secado por congelación
en un secador por congelación utilizando una temperatura de secado
de + 20ºC y una presión de cámara de 0,5 mbar. Las unidades secadas
por congelación fueron inspeccionadas a continuación para determinar
la presencia de defectos críticos y el resto del lote fue cerrado
con una hoja de cobertura de aluminio que consistió en un laminado
de papel/hoja de aluminio (20 \mum de aluminio). A continuación
cada blister fue codificado con un número de lote e introducido en
una caja preformada situando el blister en la caja y cerrando
completamente el final abierto de la caja. A continuación cada caja
fue etiquetada con el nombre del producto, el número de lote, la
fecha de fabricación y el nombre del proveedor.
Cada forma de la unidad de dosis tuvo la
siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de este experimento fue comparar la
biodisponibilidad de la formulación de clorhidrato de selegilina
del Ejemplo 1 con la formulación en comprimidos comercialmente
disponible de clorhidrato de selegilina comercializada bajo la
marca "Movergan" por Asta Medica AG, Weismüllerstrasse 45, 6000
Frankfurt am Main, Alemania.
Se llevó a cabo un estudio abierto, al azar,
cruzado de 2 brazos con voluntarios, del modo siguiente. Se
sometieron a un profundo examen médico cuatro sujetos de ambos
sexos, con edades comprendidas entre 45 y 71 años, que habían dado
el consentimiento informado por escrito para establecer su idoneidad
para participar en el estudio. Los sujetos recibieron tratamiento
de estudio en el orden establecido por un programa
pre-determinado al azar. A los sujetos se les dio
tanto la formulación del Ejemplo 1 como la formulación del
"Movergan". Se tomaron muestras de sangre para la
determinación de los parámetros farmacocinéticos de la línea de base
(inmediatamente antes de la administración del fármaco), y a
continuación después de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5,
6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 y 96 horas. Se repitieron los
procedimientos de estudio dos semanas más tarde, cuando los sujetos
fueron cruzados para recibir la segunda administración del fármaco.
El clorhidrato de selegilina fue administrado en dosis únicas de 10
mg (preparadas a partir de 2 comprimidos de 5 mg) de la formulación
del Ejemplo 1 o de la formulación de "Movergan".
Los ensayos se llevaron a cabo para determinar
las concentraciones de selegilina,
N-desmetilselegilina, matamfetamina y amfetamina en
cada una de las muestras de plasma. Se determinaron los siguientes
parámetros farmacocinéticos para todas las sustancias analizadas:
biodisponibilidad (medida como representación del área bajo la curva
(AUC) de las concentraciones de fármaco/tiempo), Cmax (la máxima
concentración en plasma alcanzada y Tmax (el punto de tiempo al que
se observó la Cmax).
Los resultados se muestran en forma de gráfico
en las Figuras 1 a 4 en las que cada figura es una representación
de la concentración de un compuesto específico en una muestra de
plasma sanguíneo respecto el tiempo al que se tomó la muestra para
la formulación del Ejemplo 1 (Ejemplo 1) y el comprimido de la
formulación vendida bajo la marca registrada "Movergan"
(Movergan). En la Figura 1, el compuesto específico es la
selegilina. En la Figura 2 el compuesto específico es la
N-desmetilselegilina. En la Figura 3, el compuesto
específico es la metamfetamina. En la Figura 4, el compuesto
específico es la amfetamina.
Los resultados se muestran en forma numérica en
la Tabla 1 que se muestra a continuación. En esta tabla, las
referencias a la N-desmetilselegilina, metamfetamina
y amfetamina son a los isómeros L- (-) de estos compuestos.
A partir de las Figuras 1 a 4 y de la Tabla 1,
se hace aparente que la biodisponibilidad de la selegilina a partir
de la formulación del Ejemplo 1 es más de ocho veces la de la
selegilina de la formulación de "Movergan" a pesar del hecho
de que ambas formulaciones contenían la misma cantidad de
ingrediente activo. También, la biodisponibilidad de la
N-desmetilselegilina es muy similar para ambas
formulaciones. Las biodisponibilidades de la metamfetamina y de la
amfetamina, que son conocidas que no contribuyen al efecto
terapéutico, son muy similares para el Ejemplo 1 y la formulación
"Movergan". Sin embargo, a la vista de la mucho mayor
biodisponibilidad de la selegilina respecto a la formulación del
Ejemplo 1, es previsible que la dosis de selegilina pueda ser
reducida de forma significativa con lo que se reduce de forma
significativa la cantidad de metabolitos estimulantes del sistema
nervioso central y cardíaco y los efectos indeseados causados por
los mismos mientras que todavía se consiguen los niveles deseados
de selegilina en plasma y por ello el efecto terapéutico deseado
asociado con la inhibición de la monoamina oxidasa B.
En la Tabla 1, la relación del área bajo la
curva de concentración en plasma - tiempo (AUC) para la selegilina
y la AUC para la N-desmetilselegilina fue de 0,0233
para la formulación "Movergan", indicando claramente el
metabolismo extensivo de la selegilina cuando se administró en una
forma de dosis existente. La correspondiente relación AUC para el
Ejemplo 1 en la Tabla 1 fue de 0,1894. Esto demostró que la
absorción pre gástrica de la selegilina dio lugar a una mayor
proporción de la dosis administrada siendo absorbida en la forma no
metabolizada. Esto demostró además que la relación de la AUC de la
selegilina respecto a la de la N-desmetilselegilina
puede ser utilizada como otro indicador del grado de absorción pre
gástrica en las composiciones conteniendo selegilina de acuerdo con
esta invención. Se prefiere de forma general que la relación de la
AUC de la selegilina respecto a la AUC de la
N-desmetilselegilina sea mayor que 0,05, más
preferiblemente mayor que 0,075 y más preferiblemente mayor que
0,10.
El objetivo de este estudio fue el valorar la
absorción sublingual de las formulaciones de clorhidrato de
selegilina producidas de acuerdo con el Ejemplo 1. El perfil
farmacocinético del clorhidrato de selegilina obtenido de la
formulación en comprimidos comercialmente disponible en US del
clorhidrato de selegilina comercializado bajo la marca
"Eldepryl" por Somerset Pharmaceuticals Inc. 777 South Harbour
Island Boulevard, Suite 880, Tampa, Florida 33602, sirvió como un
control para el grado de absorción gastro-intestinal
de la selegilina. Además, el estudio fue diseñado para comparar la
excreción urinaria durante 24 horas de la feniletilamina y el ácido
5-hidroxindolacético (5-HIAA) a
partir de sujetos a los que se administró dichas formulaciones.
Este estudio fue un estudio con voluntarios
cruzado de 3 brazos al azar abierto y se llevó a cabo del modo
siguiente:
Once sujetos de ambos sexos con edades
comprendidas entre 45 y 62 años que dieron su consentimiento
informado por escrito se sometieron a un examen médico para
establecer su idoneidad para participar en el estudio. Los sujetos
recibieron cada uno de los siguientes tratamientos en el orden
establecido por un programa predeterminado al azar:
- 1)
- 2 x 5 mg de comprimidos Eldepryl tomados con 150 ml de agua (Eldepryl (10 mg))
- 2)
- comprimidos de 2 x 5 mg de selegilina producidos de acuerdo con el Ejemplo 1 mantenidos en la boca durante 1 minuto y a continuación escupidos y enjuagada la boca con 3 x 25 ml de agua y a continuación escupidos (Ejemplo 1 (2,96 mg))
- 3)
- 2 x 5 mg de comprimidos de selegilina producidos de acuerdo con el Ejemplo 1 mantenidos en la boca durante 1 minuto y a continuación tragados (Ejemplo 1 (10 mg)).
Se tomaron muestras de sangre para la
determinación de los parámetros farmacocinéticos en la línea de
base (inmediatamente antes de la administración del fármaco) a
continuación después de 0,08, 0,16, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3,
4, 6 y 12 horas. Se tomaron muestras de orina inmediatamente antes
de la administración del fármaco y durante los periodos de
0-2 horas, 2-4 horas,
4-6 horas, 6-12 horas y
12-24 horas.
Se llevaron a cabo ensayos para determinar la
concentración de selegilina tanto en las muestras de plasma
sanguíneo como de orina y se midió la concentración de
feniletilamina de ácido 5-hidroxiindolacético
(5HIAA) en cada una de las muestras de orina. También se midió la
selegilina en la saliva y en los lavados de la boca.
La feniletilamina es el substrato preferido para
la monoamina oxidasa B (MAO-B) y consecuentemente se
conoce que su excreción aumenta cuando la MAO-B se
inhibe. El 5HIAA es un producto de rotura formado por acción de la
MAO-A sobre la 5-hidroxitriptamina
(serotonina). Cuando se inhibe la MAO-A, se ha visto
que el nivel del 5HIAA excretado disminuye.
Los resultados del estudio se muestran en forma
de gráfico en las Figuras 5, 6 y 7. Cuando los comprimidos
producidos de acuerdo con el Ejemplo 1 se mantienen en la boca
durante 1 minuto y se escupe la saliva, se midió una concentración
promedio equivalente a 7,04 mg de clorhidrato de selegilina en los
lavados de la boca. De este modo se absorbió un promedio de 2,96 mg
de clorhidrato de selegilina de forma pregástrica con este
tratamiento. Por consiguiente los sujetos recibieron 2,96 mg o 10 mg
de clorhidrato de selegilina a partir de una formulación de 10 mg
producida de acuerdo con la reivindicación 1 y 10 mg de selegilina a
partir de la formulación Eldepryl. La Figura 5 es una
representación de la concentración de selegilina en una muestra de
plasma sanguíneo respecto al tiempo al que se tomó la muestra tanto
en las formulaciones para escupir como para tragar producidas de
acuerdo con el Ejemplo 1 (Ejemplo 1 (equivalente a 2,96 mg) y
Ejemplo 1 (10 mg) respectivamente) y la formulación del comprimido
de 10 mg comercializada bajo la marca registrada "Eldepryl".
La Figura 6 muestra la excreción acumulativa de ácido
5-hidroxiindolacético en orina durante 24 horas. La
Figura 7 muestra la excreción acumulativa de feniletilamina en orina
durante 24 horas.
A partir de la Figura 5, se hace aparente que la
biodisponibilidad de la selegilina tanto a partir de la dosis
equivalente a 2,96 mg (escupida) y la de 10 mg (tragada) producida
de acuerdo con el Ejemplo 1 es mucho mayor que la de la selegilina a
partir de la formulación "Eldepryl" a pesar del hecho de que
una formulación (Ejemplo 1 (10 mg "tragada")) contuvo la misma
cantidad de ingrediente activo que la formulación de "Eldepryl"
y que el tratamiento escupido contuvo menos de una tercera parte de
la cantidad de ingrediente activo que la formulación
"Eldepryl". Además, se hace aparente a partir de la Figura 7
que esta biodisponibilidad incrementada está asociada con un
incremento relacionado con la dosis en la excreción urinaria de
feniletilamina. Este fue un resultado inesperado ya que la excreción
de feniletilamina incrementada está causada por la inhibición de
monoamina oxidasa B y, hasta ahora, se creía que 10 mg de selegilina
en la forma de un comprimido estándar (es decir, "Eldepryl")
sería suficiente para causar la máxima inhibición de la monoamina
oxidasa B durante las primeras 24 horas. Además, la mayor velocidad
de excreción de la feniletilamina en la Figura 7 para el Ejemplo 1
(10 mg "tragada") y el Ejemplo 1 (2,96 mg "escupida" que
para la formulación "Eldepryl" indica una mayor velocidad de la
inhibición de la monoamina oxidasa B que con las primeras
composiciones y consecuentemente un alivio posiblemente más rápido
de los síntomas de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de
Alzheimer y el humor deprimido que para la formulación
"Eldepryl".
La falta de inhibición de la monoamina oxidasa A
por los tratamientos del Ejemplo 1 (10 mg "tragada") y el
Ejemplo 1 (2,96 mg "escupida") fue confirmada por análisis de
las muestras de orina para la concentración de ácido
5-hidroxiindolacético, que es el metabolito de la
5-hidroxitriptamina (serotonina) que es un substrato
principal para la monoamina oxidasa A (ver Figura 6). Las
concentraciones urinarias de ácido
5-hidroxiindolacético fueron similares para el
Ejemplo 1 (10 mg "tragadas"), Ejemplo 1 (2,96 mg
"escupidas") y las formulaciones de comprimidos
"Eldepryl" estándar, mostrando que las formulaciones de
selegilina producidas de acuerdo con el Ejemplo 1 no causaron mayor
inhibición de la MAO-A que los comprimidos estándar
a pesar de la biodisponibilidad de selegilina muy incrementada.
De nuevo otra vez, a la vista de la mayor
biodisponibilidad de las formulaciones de selegilina a partir del
Ejemplo 1 (10 mg "tragada") y del Ejemplo 1 (2,96 mg
"escupida"), es previsible que la dosis de selegilina pueda
ser reducida de forma significativa con lo que se reduciría de forma
significativa la cantidad de metabolitos indeseados con sus efectos
secundarios asociados mientras que todavía se alcanzarían los
efectos terapéuticos deseados asociados con la inhibición de la
monoamina oxidasa B.
Los siguientes ejemplos ejemplifican además las
formulaciones que pueden ser preparadas utilizando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 que favorecerá la absorción
pre-gástrica de selegilina y otros inhibidores de
la
MAO-B:
MAO-B:
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Claims (12)
1. Una composición farmacéutica para la
administración oral que comprende un soporte y; como ingrediente
activo, un inhibidor de la monoamina oxidasa B de la fórmula
general:
en la que X representa un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo e Y representa un átomo de flúor o de
hidrógeno, caracterizada porque la composición está en la
forma de una forma de dosificación sólida de dispersión rápida
diseñada para liberar de forma rápida el ingrediente activo en la
cavidad oral de modo que se favorezca la absorción
pre-gástrica de dicho inhibidor de la monoamina
oxidasa
B.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que X representa un grupo metilo e Y
representa un átomo de hidrógeno.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el ingrediente
activo está presente en una cantidad de entre 1 y el 30% en peso de
la composición.
4. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en la que el ingrediente activo está
presente en una cantidad de entre 0,25 y 30 mg.
5. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las anteriores reivindicaciones en la que la forma de dosificación
sólida de dispersión rápida comprende una retícula del ingrediente
activo y un soporte soluble en agua o dispersable en agua que es
inerte respecto al ingrediente activo, habiendo sido obtenida la
retícula por sublimación del disolvente a partir de una composición
en el estado sólido, de modo que la composición comprende el
ingrediente activo y una solución del soporte en un disolvente.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las anteriores reivindicaciones, en la que la composición se
desintegra entre 1 y 10 segundos después de ser situada en la
cavidad oral.
7. Una composición farmacéutica para la
administración oral que comprende un soporte, y la selegilina como
un ingrediente activo, caracterizada porque la composición
está en la forma de una forma de dosificación sólida de dispersión
rápida que comprende una retícula de selegilina y un soporte
soluble en agua o dispersable en agua que sea inerte respecto a la
selegilina, habiendo sido obtenida la retícula por sublimación del
disolvente a partir de una composición en el estado sólido, de modo
que la composición comprende la selegilina y una solución del
soporte en un disolvente.
8. Una composición farmacéutica para la
administración oral que comprende la selegilina en una forma de
dosificación sólida de dispersión rápida que se desintegra entre
los 1 y 10 segundos después de haber sido situada en la cavidad
oral.
9. Una composición como se ha definido en
cualquiera de las anteriores reivindicaciones para uso en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
10. Uso de una composición como se ha definido
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la
depresión.
11. Uso de una composición como se ha definido
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la
enfermedad de Alzheimer.
12. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 que comprende el poner un soporte en
asociación con dicho ingrediente activo.
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|---|---|---|---|---|
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| US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
| EP0808160A1 (en) * | 1995-02-10 | 1997-11-26 | The University Of Toronto Innovations Foundation | Deprenyl compounds for treatment of glaucoma |
| IL115357A (en) * | 1995-09-20 | 2000-01-31 | Teva Pharma | Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols |
| EP0866691B2 (en) * | 1995-11-06 | 2005-01-26 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Sublingual and buccal administration of selegiline |
| GB9715082D0 (en) * | 1997-07-17 | 1997-09-24 | Scherer Ltd R P | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy |
| GB9717770D0 (en) * | 1997-08-21 | 1997-10-29 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| GB9802088D0 (en) * | 1998-01-30 | 1998-03-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical products |
| WO2000064462A1 (en) * | 1999-04-21 | 2000-11-02 | Yuyu Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing selegiline and ginkgo biloba extract useful for dementia |
| WO2005021056A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Cns, Inc. | Effervescent delivery system |
| US20090111892A1 (en) * | 2004-11-24 | 2009-04-30 | Shulamit Patashnik | Rasagiline Orally Disintegrating Compositions |
| ATE521343T1 (de) * | 2004-11-24 | 2011-09-15 | Teva Pharma | Im mund zerfallende zusammensetzungen von rasagilin |
| US7956220B2 (en) | 2005-07-01 | 2011-06-07 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| CN1911211B (zh) * | 2006-08-25 | 2010-04-14 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 雷沙吉兰口服固体制剂 |
| EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
| US20070190187A1 (en) * | 2006-09-07 | 2007-08-16 | Kneller Bruce W | Formulation for enhanced delivery of phenethylamine |
| EP2053033A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| CN102612363A (zh) * | 2009-05-20 | 2012-07-25 | 舌交付有限公司 | 口腔和/或舌下治疗制剂 |
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| CN102048717B (zh) * | 2009-10-29 | 2014-02-19 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的雷沙吉兰组合物 |
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Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| CA1097233A (en) * | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
| US4454158A (en) * | 1981-06-01 | 1984-06-12 | Merrell Toraude Et Compagnie | Allyl amine MAO inhibitors |
| IE53696B1 (en) * | 1981-12-02 | 1989-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Solid shaped articles |
| ES2042520T3 (es) * | 1986-06-10 | 1993-12-16 | Chiesi Farma Spa | Composiciones farmaceuticas que contienen el ester metilico de levodopa, preparacion y aplicaciones terapeuticas del mismo. |
| HU197510B (en) * | 1986-12-19 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing phenyl-alkyl-amine derivatives, against motion-sick |
| JP2660419B2 (ja) * | 1988-04-02 | 1997-10-08 | 旭電化工業株式会社 | 安定化された合成樹脂組成物 |
| US4866046A (en) * | 1988-05-31 | 1989-09-12 | Top Laboratories, Inc. | Low-dosage sublingual aspirin |
| HU208484B (en) * | 1988-08-17 | 1993-11-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia |
| US5055303A (en) * | 1989-01-31 | 1991-10-08 | Kv Pharmaceutical Company | Solid controlled release bioadherent emulsions |
| US5079018A (en) * | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| IL92952A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-24 | Teva Pharma | R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5192550A (en) † | 1990-05-07 | 1993-03-09 | Alza Corporation | Dosage form for treating central nervous system disorders |
| GB9017610D0 (en) * | 1990-08-10 | 1990-09-26 | Erba Carlo Spa | Antiparkinson mao reversible inhibitor |
| RU2109509C1 (ru) † | 1991-12-24 | 1998-04-27 | Яманути Фармасьютикал Ко., Лтд. | Композиция для буккального введения лекарственного средства и способ ее получения |
| US5298261A (en) * | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
| US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| WO1993025197A1 (en) † | 1992-06-12 | 1993-12-23 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| IL111240A (en) * | 1993-10-18 | 2001-10-31 | Teva Pharma | Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them |
| EP0866691B2 (en) † | 1995-11-06 | 2005-01-26 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Sublingual and buccal administration of selegiline |
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