DE69624256T2

DE69624256T2 - Perfluoroalkylierungsverfahren und reagenz desselben

Info

Publication number: DE69624256T2
Application number: DE69624256T
Authority: DE
Inventors: Nicolas Roques; James Russell
Original assignee: Rhodia Chimie SAS; Rhone Poulenc Chimie SA
Current assignee: Rhodia Chimie SAS
Priority date: 1995-11-23
Filing date: 1996-11-22
Publication date: 2003-09-18
Anticipated expiration: 2016-11-23
Also published as: US6355849B1; HUP9904330A3; DE69624256D1; HUP9904330A2; HU222504B1; ATE225761T1; JP2000500480A; EP0863857B1; WO1997019038A1; EP0863857A1; DK0863857T3; AU7699196A; ES2180811T3; US6096926A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein nützliches Verfahren zur Perfluoralkylierung und ein Reagens zur Durchführung dieses Verfahrens. Sie betrifft ganz besonders ein Reagens und ein Verfahren zum Pfropfen einer Difluormethylgruppe, substituiert durch eine Verbindung, die mindestens eine elektrophile Funktion umfaßt. Sie betrifft ganz besonders eine Technik zur Perfluoralkylierung von verschiedenen Verbindungen durch Reaktionen der nucleophilen Substitution oder Addition, die in typischer Weise durch Organometall-Derivate realisiert werden.
Die Techniken der Perfluoralkylierung oder auch äquivalente Techniken verwenden im allgemeinen Derivate vom Typ Perfluoralkyliodid in Anwesenheit von Zink. Diese Technik ist daher kostspielig, weil sie Ausrüstungen zur notwendigen Behandlung der metallischen Abströme erfordert, denn das Zink ist in den Abwässern ein bedeutendes Umweltgift.
Andere Techniken, bei denen der Rest Perfluoralkyl kein stabiles, reaktives Zwischenprodukt vom organo-metallischen Typ bildet, sind im allgemeinen wegen der sehr geringen Stabilität der freien Perfluor-Anionen in den Reaktionsmedien schwierig zu verarbeiten. Diese letzteren führen im allgemeinen zu Produkten vom Typ Carben, bei denen im Fall ihrer Reaktion einer ihrer Substituenten verlorengeht.
Es ist eines der Ziele der vorliegenden Erfindung, ein Reagens zur Verfügung zu stellen, das ein Perfluoralkylierung nach einem Mechanismus des Typs ermöglicht, der über ein Carbonion geht, ohne auf Organometallverbindungen der Übergangsmetalle wie Zink zu- rückgreifen zu müssen.
Man hat oft versucht, als Quelle von Perfluoralkyl-Resten, allgemeiner Trifluormethyl-Resten, Perfluorcarbonsäuren zu verwenden, indem man Abbaureaktionen durchführt, die darauf abzielen, das Carboxyl-Fragment der genannten Säuren zu entfernen, indem man Kohlendioxid freisetzt. Jedoch ist der Erfolg, der sich eingestellt hatte, äußerst mäßig und man benötigt besonders komplizierte katalytische Systeme. Die Perfluoralkyl-Reste oder ihre Äquivalente, die durch Abbau der genannten Perfluorcarbonsäuren erzeugt werden, sind außerdem in dem Reaktionsmedium instabil und erfordern die Anwendung von Stabilisierungsmitteln.
Kürzlich hat SHONO in einem Beitrag mit dem Titel "a novel trifluormethylation of aldehydes and ketones promoted by an electrogenerated base" und veröffentlicht in J. Org. Chem. 1991, 56, 2- 4, versucht, Reaktionen zur Perfluoralkylierung ausgehend von Fluoroform zu realisieren und gezeigt, daß es sehr schwierig ist, positive Ergebnisse bei Abwesenheit von Base zu erhalten, die das Pyrrolidonyl-Anion assoziiert an ein quaternäres Ammonium-Kation bildet, und dies unter den ausdrücklichen Bedingungen, daß diese Base durch Elektrolyse erzeugt wird.
Im Verlauf dieses Vergleichsversuches, bei dem man als Testreaktion die Trifluormethylierung von Benzaldehyd nach der sogenannten Technik von Barbier (die unten detailliert beschrieben wird) durchführt, kommt dieser Autor zu der Schlußfolgerung, daß die ausgehend von anderen Basen erhaltenen Ergebnisse keine oder äußerst geringe Ausbeuten ergeben würden, und daß die Nebenreaktion, insbesondere die von Cannizzaro (Dismutation von Benzaldehyd zu Benzoesäure und Benzylalkohol) die Vorherrschaft behalten [aber die sich auf übliche Basen (Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid ...) beziehenden Verfahrensbedingungen sind darin nicht beschrieben].
Jedoch erfordern die von diesem Autor beschriebenen Techniken, die durch Elektrolyse erzeugte Basen verwenden, einerseits eine komplexe Anlage und andererseits eine Kunstfertigkeit, die sehr schwer zu reproduzieren und extrem schwierig in den industriellen Maßstab zu überführen ist. Schließlich setzt die Verwendung von quaternärem Ammoniumverbindungen, die sehr hygroskopisch sind, sehr viel Sorgfalt voraus.
Die vorliegende Erfindung hat sich zum Ziel gesetzt, den Nachteilen der existierenden Verfahren zu begegnen, indem sie ein Reagens zur Verfügung stellt, das für die Umwelt nicht schädlich und geeignet ist, zu den gewünschten Produkten mit einer befriedigenden Ausbeute zu führen.
Diese Ziele und andere, die im folgenden hervortreten werden, sind mit Hilfe eines Verfahrens zu erreichen, das eine Stufe des In-Kontakt-Sringens eines Materials der Formel RfH und einer Base, einschließlich eines Stoffes, der geeignet ist, eine Base zu erzeugen, mit einem Substrat, das mindestens eine elektrophile Funktion trägt, durch Addition in einem polaren Medium umfaßt, und dadurch gekennzeichnet ist, daß die Reaktion in der Weise geführt wird, daß zuerst in das Medium entweder das Material RfH oder die Base und schließlich das Substrat als letztes eingetragen werden.
Als Stoff der geeignet ist, eine starke Base in Anwesenheit einer Verbindung mit mobilem Wasserstoff wie beispielsweise Toluol zu erzeugen, kann man als Beispiel für einen derartigen Stoff die Alkalimetalle, sogar die Erdalkalimetalle nennen.
Die nachstehenden Bedingungen sind bei den basosensiblen Substraten bevorzugt:
- Durchführen der Addition, danach gegebenenfalls fortsetzen der Reaktion nach der Addition in der Weise, daß einerseits mindestens 90% der Addition des letzten Reaktanden realisiert sind und andererseits die Reaktionsmischung mindestens eine halbe Stunde lang (einschließlich der Dauer der Addition) bei einer Temperatur von höchstens gleich -20ºC, vorteilhafterweise bei -30ºC gehalten wird;
- Auffüllen von mindestens einem, vorzugsweise allen beiden Reaktanden unter den folgenden Bedingungen:
-- der Gehalt an Wasser wird auf einen Wert von höchstens gleich 200 ppm (zwei signifikante Ziffern), vorteilhafterweise auf 100 ppm (zwei signifikante Ziffern) und vorzugsweise auf 50 ppm (eine signifikante Ziffer) begrenzt;
-- die Menge an Base beträgt entweder höchstens das 1,3-fache der stöchiometrischen Menge, bezogen auf das Substrat mit einer Temperatur von höchstens gleich 0ºC, oder die Menge an Base beträgt entweder höchstens das 1,1-fache der stöchiometrischen Menge mit einer Temperatur von höchstens gleich 20ºC.
Es empfiehlt sich darauf hinzuweisen, daß diese oben genannten Bedingungen günstig sind, sogar in dem Fall, wo das Substrat nicht basosensibel ist. Jedoch kann es manchmal von Bedeutung sein, Reaktionen durchzuführen, indem man etwas von den optimalen Bedingungen abrückt, wenn die ökonomischen Bedingungen dies erfordern (vgl. die bevorzugten Gebiete der Anhydrizität). In der vorliegenden Beschreibung versteht man unter H-Rf die Reste der Formel (II):
H-(CX&sub2;)p-GEA (II)
worin die Symbole X, gleich oder verschieden, ein Fluor oder einen Rest der Formel CnF2n+1 darstellen, mit n einer ganzen Zahl von höchstens 5, vorzugsweise von 2, sogar Chlor;
worin p eine ganze Zahl von mindestens 1 und höchstens 2 ist;
worin GEA eine elektroattraktive Gruppe, deren eventuelle Funktionen unter den Bedingungen der Reaktion inert sind, darstellt, vorzugsweise Fluor oder einen perfluorierten Rest der Formel CnF2n+1 mit n einer ganzen Zahl von höchstens 8, vorteilhafterweise 5;
unter der Bedingung, daß X an dem gleichen Kohlenstoff nur einmal Chlor darstellen kann. Der Fall, wo der das Wasserstoffatom tragende Kohlenstoff zwei X aufweist, die von Chlor verschieden sind, ist besonders interessant.
Es ist ebenfalls wünschenswert, daß unter den X und GEA mindestens eines, vorteilhafterweise 2 Atome sind (Chlor oder Fluor) Die Gesamtanzahl der Kohlenstoffe des Rf beträgt vorteilhafterweise zwischen 1 und 15, vorzugsweise zwischen 1 und 10.
In dem Material RfH des Reagens der Erfindung wird die Einheit GEA, die eine elektroattraktive Wirkung auf das difluorierte Kohlenstoffatom ausübt, vorzugsweise unter den funktionellen Gruppen ausgewählt, deren Konstante Hammett σp mindestens gleich 0,1 ist. Es ist außerdem vorzuziehen, daß die induktive Komponente von σp, nämlich σi, mindestens 0,2, vorteilhafterweise 0,3 beträgt. In dieser Hinsicht kann man sich auf das Werk von March, "Advanced Organic Chemistry", 3. Aufl., John Wiley and Son, S. 242 bis 250, und insbesondere auf die Tabelle 4 von diesem Abschnitt beziehen. In besonderer Weise kann die elektroattraktive Einheit unter den Halogenatomen, vorzugsweise den leichten (insbesondere Chlor und Fluor) ausgewählt werden. Das entsprechende Material ist, wenn p gleich 1 ist, ein Halogenatom.
GEA kann ebenfalls vorteilhafterweise unter den Gruppen Nitril, Carbonyl, Sulfon und Perfluoralkyl ausgewählt werden.
Bevorzugte Materialien der Formel RfH von diesem Typ, die verwendet werden können, entsprechen der Formel R-G-CF&sub2;-H
- worin G eine divalente Gruppe der Formel -Z-G'- darstellt, in der
der divalente Rest Z eine einfache Bindung, ein Chalkogen-Atom, einen divalenten Rest -Y(R')-, worin R' ein Kohlenwasserstoff-Rest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, vorteilhafterweise mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, vorteilhafterweise mit höchstens zwei Kohlenstoffatomen ist, und worin Y ein Metalloid-Atom aus der Reihe V (Stickstoff, Phosphor ...) bedeutet; G' > C=O, > S=O, -SO&sub2;- oder (CF2)n darstellt, mit n einer ganzen Zahl von höher oder gleich 1;
- und worin R einen indifferenten, mineralischen oder organischen Rest bedeutet, vorzugsweise leinen organischen Rest wie Aryl, Alkyl einschließlich Aralkyl, gegebenenfalls substituiert, R kann ebenfalls einen festen mineralischen oder organischen Träger wie ein Harz darstellen;
- oder die Gesamtheit R-G eine Gruppe Nitril, Ester, Amid (vorteilhafterweise kein Wasserstoff tragend) einschließlich Sulfamid bedeutet.
In dem Fall, wo G eine Gruppe Perfluoralkylen -(CF2)n- darstellt, beträgt n vorteilhafterweise zwischen 1 und 10, vorzugsweise zwischen 1 und 5. Immer noch in diesem Fall, kann R ebenfalls ein Halogenatom sein, insbesondere Fluor.
So kann gemäß einer vorteilhaften Variante der vorliegenden Erfindung das genannte Material der Formel RfH der Formel (II) entsprechen, worin GEA eine elektroattraktive Gruppe der Formel (III)
R-CbX'2n- (III)
bedeutet, worin
n eine ganze Zahl von höchstens 5 ist,
worin R ausgewählt wird unter Wasserstoff, einem Kohlenwasserstoff-Rest wie Aryl und Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und den leichten Halogenen (Chlor oder Fluor, vorteilhafterweise Fluor);
worin die X', gleich oder verschieden, ein leichtes Halogen (Chlor oder Fluor, vorteilhafterweise Fluor) oder einen Rest der Formel CmF2m+1 mit m höchstens 5, vorzugsweise 2 darstellen.
Wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, so ist die Reaktion komplexer, wobei das genannte Material zu mehreren Ergebnissen reagieren kann. Deshalb sollten die Verhältnisse zwischen den Reaktanden dieses Reaktivität in der Stöchiometrie berücksichtigen. Diese Polyvalenz der Materialien kann ein Nachteil sein und deshalb ist der Wert Wasserstoff für R im allgemeinen nicht wünschenswert.
Es ist wünschenswert, daß mindestens drei Viertel, vorteilhafterweise mindestens neun Zehntel, vorzugsweise die Gesamtheit, gegebenenfalls mindestens eines der X und der X' Fluor oder Perfluoralkyle sind (im engeren Sinn die allgemeine Formel vom Typ CvF2v+1 darstellen).
Vorteilhafterweise besitzt die mit der genannten Base assoziierte Säure einen pKa von mindestens gleich 15.
Um jedoch gute Ergebnisse zu erhalten ist es notwendig, daß entweder das genannte Substrat mindestens eine sehr günstige elektrophile Funktion (Aldehyd oder Keton, das in alpha keinen sauren Wasserstoff besitzt) trägt, oder daß die mit der genannten Base assoziierte Säure einen pKa von mindestens gleich 20, vorteilhafterweise 25, vorzugsweise 30 aufweist.
Außerdem ist es wünschenswert, vor allem wenn die Base in der unteren Zone der oben genannten Werte liegt, daß die genannte Base eine assoziierte Säure aufweist, die unter den Bedingungen der Reaktion flüchtig ist.
Vorteilhafterweise ist das polare und wasserfreie Medium so beschaffen, daß die stärkste in dem Medium anwesende Säure, nicht unter Berücksichtigung des Materials RfH und des Substrates, einen pKa von mindestens gleich 25, vorteilhafterweise von 30 und vorzugsweise von 35 aufweist.
Je mehr das Medium aprotisch wird, das heißt, daß sein Gehalt an freien Protonen in dem Reaktanden geringer wird, desto weniger wird es Risiken von Nebenreaktionen geben und desto besser wird die Ausbeute sein.
So ist es vorzuziehen, daß in dem Reaktanden der Gehalt an labilen Wasserstoffatomen höchstens 1/3, vorteilhafterweise 1/4, vorzugsweise 10% (in Mol) beträgt, bezogen auf den Anfangsgehalt in dieser genannten Base oder in dem genannten Material, das nicht im Überschuß vorliegt.
Dieser Effekt ist besonders bedeutsam, wenn die Reaktion bei einer Temperatur von über etwa 240 K geführt wird [in der vorliegenden Beschreibung wird der Begriff "etwa" verwendet, um dabei die Tatsache auszudrücken, daß in dem Fall, wo die am weitesten rechts von einer Zahl stehenden Ziffer(n) Nullen sind, diese Nullen Positions-Nullen und keine signifikanten Ziffern sind, selbstverständlich ausgenommen, wenn es anders präzisiert ist]. Die hauptsächliche Verunreinigung, die labile Wasserstoffatome trägt, ist im allgemeinen Wasser, das fähig ist, bis zu zwei Wasserstoffatome pro Molekül freizusetzen.
Aus diesem Grund ist das polare Medium vorteilhafterweise wasserfrei, einschließlich des Substrates und des Materials RfH, das heißt, daß es eine molare Menge an Wasser von unterhalb einem Drittel der eingetragenen Menge an Base aufweist, vorteilhafterweise einem Viertel, vorzugsweise einem Zehntel. Diese Einengung auf Wasserfreiheit ist für die Verfahren wenig bedeutsam, wo die Reaktion bei Temperaturen von unter 240 K (zwei signifikante Ziffern) geführt wird.
Im allgemeinen ist es vorzuziehen, sorgfältig dehydratisierte Reaktanden und Lösungsmittel zu verwenden, so daß der gewichtsmäßige Gehalt des Reaktanden an Wasser höchstens 1 pro 100, vorteilhafterweise 1 pro 1.000 und vorzugsweise 1 pro 10.000 beträgt, bezogen auf die Gesamtmasse des Reaktanden.
Außerdem konnte gezeigt werden, daß die anderen Elemente, nämlich die Übergangselemente mit zwei stabilen Valenz-Zuständen wie Kupfer, nicht günstig sind, sogar schädlich sein können.
Obwohl dieses Reagens gemäß der Erfindung keinen Katalysator wie metallische Elemente erfordert, können diese als Verunreinigungen anwesend sein, die insbesondere durch das Lösungsmittel eingebracht werden.
Somit ist es vorzuziehen, daß der molare Gehalt an diesen Elementen unter 1.000, vorteilhafterweise unter 100 und vorzugsweise unter 10 ppm beträgt, bezogen auf den Anfangsgehalt an dem genannten Material RfH.
Obwohl es ebenfalls mehrmals erwähnt wurde, zusammen mit den Mitteln zur Perfluoralkylierung Elemente der Gruppe VIII des Periodensystems der Elemente zu verwenden, um gewisse Substrate und einige Reaktionstypen zu begünstigen, hat sich dies bei der oben betrachteten Reaktion nicht als besonders günstig erwiesen. Aus diesem Grund ist es vorzuziehen, Reaktanden zu verwenden, die keine Metalle der Gruppe VIII enthalten, insbesondere Metalle der Platingruppe, die durch Platin, Osmium, Iridium, Palladium, Rhodium und Ruthenium gebildet wird.
In der vorliegenden Beschreibung wurde zur Unterstützung auf das Bulletin de la Société Chimique de France, No. 1, Januar 1966, Bezug genommen, wo ein Periodensystem der Elemente veröffentlicht ist.
So ist es vorzuziehen, daß der Gehalt an Metallen der Platingruppe, nämlich an Metallen der Gruppe VIII, unter 100 ppm beträgt, vorteilhafterweise 10 ppm, vorzugsweise 1 ppm. Diese Werte verstehen sich im Verhältnis zur Ausgangsbase und sind in Mol ausgedrückt.
In allgemeinerer und mehr empirischer Weise kann man angeben, daß diese zwei Kategorien von Metallen, nämlich die Übergangselemente mit zwei Valenz-Zuständen und die Elemente der Gruppe VIII, in dem Reagens in einem globalen Konzentrationsbereich von höchstens 1.000 ppm molar, vorzugsweise 10 ppm molar anwesend sein sollen. Man wird feststellen, daß die verschiedenen, in einem derartigen globalen Konzentrationsbereich anwesenden Metalle von äußerst geringer Menge sind und in dieser Hinsicht spielen sie keine katalytische Rolle.
Ihre Anwesenheit verbessert die Kinetik der Reaktion nicht, sie ist sogar schädlich, wenn sie in zu großer Menge vorliegen. Die Verwendung, außer den Bestandteilen der oben genannten Reaktanden, von Alkalimetallfluorid oder quaternärem Phosphoniumfluorid (sogar quaternärem Ammoniumfluorid, wenn man die Einschränkungen berücksichtigt, die dieser Verbindungstyp mit sich bringt), die üblicherweise in den reaktiven Systemen anwesend sind, die fluorierte Carboxylate verwenden, hat sich nicht als schädlich, aber im allgemeinen von wenig Bedeutung erwiesen, insbesondere wegen der Tatsache, daß sie schwer zu behandelnde salzhaltige Abströme verursacht. Dies ist der Grund dafür, daß es vorzuziehen ist, ihren Gehalt zu begrenzen, insbesondere ihren Anfangsgehalt. So ist es vorzuziehen, daß der Gehalt an Fluorid, ionisch betrachtet, das heißt, der fähig ist, in dem polarisierenden Medium des Reaktanden ionisiert zu werden, höchstens gleich der molaren Anfangskonzentration an dem genannten Material RfH ist, vorteilhafterweise die Hälfte, vorzugsweise ein Viertel beträgt.
Das genannte polare Medium kann Lösungsmittel umfassen. Selbst wenn es sich um eine Tautologie handelt, so muß man daran erinnern, daß das Lösungsmittel (das mehrere Bestandteile umfassen kann) bei den Temperaturen der Anwendung flüssig sein soll. Man kann insbesondere angeben, daß es wünschenswert ist, daß das anwesende Lösungsmittel einen Erstarrungspunkt am Anfang (Auftreten einer festen, vom Lösungsmittel stammenden Phase) von höchstens 10ºC, vorteilhafterweise von 0ºC, vorzugsweise von -10ºC aufweist. In dem Fall, wo man wünscht, mit einer großen Toleranz an H&spplus; und/oder an Wasser (das ist insbesondere der Fall, wenn man quaternäres Ammonium verwenden will) arbeiten zu können, ist es ratsam ein Lösungsmittel auszuwählen, dessen Erstarrungspunkt am Anfang (Auftreten einer festen, vom Lösungsmittel stammenden Phase) höchstens gleich -30ºC beträgt.
So können die Lösungsmittel selbst auch aus Mischungen bestehen. Diese Mischungen können insbesondere polare Lösungsmittel und nicht polare oder wenig polare Lösungsmittel umfassen, die man weiter unten als Verdünnungsmittel bezeichnet.
Wie bereits oben erwähnt wurde, spielt das Lösungsmittel in der vorliegenden Erfindung eine bedeutende Rolle, und es soll aprotisch und vorteilhafterweise polar sein und sehr wenig Spuren enthalten, die sauren Wasserstoff tragen.
Es ist somit vorzuziehen, daß das verwendbare polare aprotische Lösungsmittel ein signifikantes Dipolmoment besitzt. So beträgt seine relative Dielektrizitätskonstante &epsi; vorteilhafterweise mindestens gleich etwa 5. Vorzugsweise beträgt &epsi; unterhalb etwa 50 [in der vorliegenden Beschreibung wird der Begriff "etwa" verwendet, um dabei die Tatsache auszudrücken, daß in dem Fall, wo die am weitesten rechts von einer Zahl stehenden Ziffer(n) Nullen sind, diese Nullen Positions-Nullen und keine signifikanten Ziffern sind, selbstverständlich ausgenommen, wenn es anders präzisiert ist] und über oder gleich 5.
Man bevorzugt außerdem, daß die polaren Lösungsmittel der Erfindung fähig sind, die Kationen gut zu solvatisieren, was durch den Donator-Index D dieser Lösungsmittel erfaßt werden kann. Es ist somit vorzuziehen, daß der Donator-Index D dieser Lösungsmittel zwischen 10 und 30, vorzugsweise zwischen 20 und 30 liegt. Der genannte Donator-Index entspricht dem Wert ΔH (Variation der Enthalpie), ausgedrückt in Kilokalorien, der Assoziation des genannten polaren aprotischen Lösungsmittels mit Antimonpentachlorid. Man findet, noch genauer, in dem Werk von Christian REICHARDT, [Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry - VCH S. 19 (1988)] die Definition des Donator-Index ("donor number" im Angelsächsischen), der wie der negative (-ΔH) Wert der Enthalpie (Kcal/mol) der Wechselwirkung zwischen dem Lösungsmittel und dem Antimonpentachlorid, in einer verdünnten Lösung von Dichlormethan, definiert ist.
Einer der Vorteile der Cryptanten ist es, sich mindestens teilweise von der Verwendung von Lösungsmitteln mit hohem Donator- Index zu befreien.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es vorzuziehen, daß das Reagens keinen sauren Wasserstoff an dem oder den polaren Lösungsmittel(n) aufweist, die es enthält. Wenn der polare Charakter des oder der Lösungsmittel(s) durch die Anwesenheit von elektroattraktiven Gruppen erhalten wird, so ist es wünschenswert, daß sich kein Wasserstoff in alpha der elektroattraktiven Gruppe befindet.
In allgemeiner Weise ist es vorzuziehen, daß der pKa, entsprechend der ersten Azidität des Lösungsmittels, mindestens gleich etwa 20 ("etwa" unterstreicht, daß nur die erste Ziffer signifikant ist), vorteilhafterweise mindestens gleich 25 beträgt und vorzugsweise zwischen 25 und 35 liegt.
Es ist ebenfalls vorzuziehen, daß die Base mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig in dem Medium löslich ist, das von dem Reagens gebildet wird. Das Gleiche gilt für das Material der Formel RfH.
Die polaren Lösungsmittel, die gute Resultate ergeben, können insbesondere Lösungsmittel vom Typ Amid sein. Unter den Amiden kann man auch die Amide mit besonderem Charakter verstehen, wie die tetrasubstituierten Harnstoffe und die monosubstituierten Lactame. Die Amide sind vorzugsweise substituiert (disubstituiert bei den gewöhnlichen Amiden). Man kann beispielsweise die Derivate von Pyrrolidon, wie N-Methylpyrrolidon, oder N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid nennen.
Eine andere besonders interessante Kategorie der polaren Lösungsmittel besteht aus den Ethern, die symmetrisch oder unsymmetrisch, offen oder cyclisch sind. In die Kategorie der Ether sollen auch die verschiedenen Derivate der Ether von Glycol, wie die verschiedenen Glyme, beispielsweise Diglyme (Diethylenglycoldimethylether), eingefügt werden. Man kann ebenfalls eine andere Kategorie der sulfogenen Derivate nennen, wie die Sulfoxide und insbesondere DMSO.
So werden die am besten passenden polaren Lösungsmittel aufgrund ihres Preise und ihrer Eigenschaften vorteilhafterweise ausgewählt unter den Ethern, insbesondere den cyclischen, wie THF oder den polyfunktionellen Ethern wie den Glymen, und den Amiden wie DMF oder DAAU (N,N-Dialkyl-alkylen-harnstoff) wie DMEU (N,N-Dimethyl-ethylen-harnstoff) oder DMPU (N,N-Dimethyl-propylen-harnstoff), die keinen sauren Wasserstoff besitzen, und den Heterocyclen mit basischem Charakter wie Pyridin und ihre Mischungen. Außer den eigentlichen polaren Lösungsmitteln, die eine Rolle bei der Solvatisierung spielen, die mit dem Donator-Index korreliert, kann das Lösungsmittel auch Verdünnungsmittel umfassen, die nicht diese Eigenschaft besitzen. Unter den Verdünnungsmitteln kann man die aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie die Alkane oder die Arylderivate nennen. Es sollen hier die Arylmethane erwähnt werden, die sowohl als Verdünnungsmittel (inert unter den Bedingungen der Reaktion) dienen können als auch als Quelle der Base, wenn diese letztere zuvor in situ erzeugt wird. Die geeigneten Gegenanionen zur Potentialisierung der Base, um mit dem Material der Formel RfH reagieren zu können, sind vorteilhafterweise voluminös. So bevorzugt man Alkalisalze, vorteilhafterweise diejenigen, wo das Alkalimetall unter Natrium, Kalium, Rubidium, Cäsium und Francium ausgewählt wird. Vorzugsweise besitzt das genannte Metall eine Periode, deren Rang mindestens gleich dem von Natrium ist, vorteilhafterweise gleich dem von Kalium. Man bevorzugt ebenfalls Salze von quaternärem Phosphonium, sogar quaternärem Ammonium, wenn man die Einschränkungen berücksichtigt, die dieser Verbindungstyp mit sich bringt.
Es ist ebenfalls möglich, die Reaktion zu verbessern, insbesondere wenn das Lösungsmittel ein Ether ist oder diesen enthält, indem man Kationen verwendet, die entweder in natürlicher Weise voluminös sind wie quaternäres Phosphonium (sogar quaternäres Ammonium, wenn man die Einschränkungen berücksichtigt, die dieser Verbindungstyp mit sich bringt), oder durch Zusatz von Chelatisierungsmitteln oder vorzugsweise Cryptanten, wie beispielsweise Kronenethern oder Derivaten, die sowohl aminiert als auch oxidiert sind, voluminös gemacht werden.
Wenn sie auch den Nachteil aufweisen, oft aufhebend sehr hygroskopische zu sein, so können die Kationen (mit Funktion) von quaternärem Ammonium unter der Bedingung verwendet werden, daß drastische Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.
Das genannte Substrat kann unter den halogenierten oder pseudohalogenierten Kohlenwasserstoff-Verbindungen ausgewählt werden, insbesondere den Halogeniden oder Pseudohalogeniden von Alkyl, Aryl oder Aralkyl, den halogenierten Derivaten von siliciumorganischen Verbindungen, insbesondere den Halogeniden von Silan oder Siloxan, den halogenierten Derivaten von schwefelorganischen Verbindungen, insbesondere den Halogeniden von Sulfenyl, Sulfinyl oder Sulfonyl, worin das Halogenatom oder die pseudohalogenierte Gruppe im Verlauf der Reaktion durch eine substituierte Gruppe Difluormethyl substituiert wird, oder den Verbindungen vom Typ Thiocyanat, worin die Gruppe Cyano im Verlauf der Reaktion durch eine substituierte Gruppe Difluormethyl substituiert wird. Wenn das tetraedrische Zwischenprodukt anwesend ist (Technik Grignard in Anwesenheit eines Carbonyls, das in stabiler Weise addiert werden kann: Amid) und wenn das Substrat ein solches ist, daß die Reaktion der Fluoralkylierung nicht (oder nur schwer) über eine zwischenzeitliche Addition verlaufen kann, so kann dieser Typ von Substrat sich verändern, insbesondere ein stabiles Derivat des tetraedrischen Zwischenproduktes ergeben, das heißt, daß die nucleophile Substitution durch das tetraedrische Derivat und nicht durch das Rf&supmin; erfolgt.
In den oben genannten Verbindungen kann das Halogenatom unter den Atomen von Iod, Brom, Chlor und Fluor ausgewählt werden. Eine Gruppe "Pseudohalogen" ist eins Gruppe, die in anionischer Form abgehend, eine assoziierte Säure aufweist, deren pKa unter 4, vorzugsweise bei 3, insbesondere bei 0 liegt.
Man bevorzugt Gruppen, deren assoziierte Säure eine Azidität (gemessen durch die Konstante nach Hammett) von mindestens gleich der von Essigsäure aufweist, vorteilhafterweise von der der Sulfonsäuren oder der α-Trihalogensäuren. Eines der typischen Pseudohalogene ist eine Gruppe Perfluoralkansulfonyloxyl, die ein Perfluoralkansulfonat freisetzt. Bevorzugte Gruppen Pseudohalogen können unter den Gruppen ausgewählt werden, die eine Abgangsgruppe ergeben und die zu den Sulfonaten und deren Paradigmen gehören, denn die am meisten verwendeten sind Tosylate (Anion para- Toluolsulfonyloxy oder para-Toluolsulfonyloxylat), Mesylat (Methylsulfonyloxylat), Triflat (Trifluormethylsulfonyloxylat) oder die α-polyhalogenierten Carboxylate, von denen eines der Paradigmen das Trifluoracetat ist. Man kann ebenfalls die Gruppe Acyloxylat (das heißt Carboxylat, beispielsweise Acetat) als eine derartige Abgangsgruppe betrachten.
Im Verlauf der Untersuchung, die bei der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurde, ist jedoch gezeigt worden, daß es wünschenswert ist, wenn das genannte Substrat mindestens eine durch Addition elektrophile Funktion trägt. Mit anderen Worten, daß die Reaktion in allen Übergangsfällen durch Addition über eine Funktion, die eine Doppelbindung aufweist (natürlich einschließlich der vom Typ Akzeptor-Donator) oder ein Dublett erfolgt, das von einem Metalloid mit einer Rang-Periode von mindestens 3 stammt.
So wird gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine derartige elektrophile Funktion durch Addition unter den Funktionen Carbonyl, Thiocarbonyl (> C=S), gegebenenfalls konjugiert mit einer oder mehreren Bindungen vom ethylenischen Typ, den Chalkogeniden (deren Chalkogen mindestens den Atomrang von dem des Schwefels besitzt), die eine gute Abgangsgruppe tragen (siehe oben) und insbesondere den Dichalkogeniden (deren Chalkogene mindestens den Atomrang von dem des Schwefels besitzen) ausgewählt.
So reagiert das Reagens ebenfalls vorteilhafterweise mit einer Verbindung, ausgewählt unter den Carbonyl-Verbindungen vom Typ Keton, Aldehyd, aktiver Ester (nämlich Säurehalogenid) oder nicht aktiver Ester, indem eine Addition an der Carbonylfunktion realisiert wird. Das Produkt der Reaktion ist ein Alkohol(at), dessen die Hydroxylfunktion tragendes Kohlenstoff durch eine substituierte Gruppe Difluormethyl substituiert ist. Diese Übergangs- Alkoholate ergeben nach der (im allgemeinen sauren) Hydrolyse die Substitutions- oder Additionsverbindung. Der Fall der Amide wird in der auf ein tetraedrisches Zwischenprodukt bezogenen Passage erläutert.
Wenn die elektrophile Funktion des Substrates befürchten läßt, daß Reaktionen vom Typ einer Umesterung mit der Base eintreten, so ist es wünschenswert, eine oder beide der folgenden Maßnahmen vorzusehen, nämlich:
- daß die Basizität der Abgangsgruppe entweder gleich oder größer ist als die der am Anfang als Reaktand eingesetzten Base,
- daß der Weg darin besteht, das Grignard-Reagens zu verwenden.
Um gewisse Nebenreaktionen zu vermeiden, ist es wünschenswert, daß das genannte Substrat nicht sauer ist oder einen pKa von mindestens gleich 20, vorteilhafterweise von 25 und vorzugsweise von 30 aufweist.
Die Gesamtanzahl der Kohlenstoffe des Substrates ist nicht begrenzt, außer durch die Löslichkeit in dem Medium (vorteilhafterweise gleich mindestens einem Zehntel, vorzugsweise einem Millimol pro Liter) und sie kann 50 erreichen. Es ist jedoch vorzuziehen, daß man 30 Kohlenstoffatome nicht überschreitet.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen der Schmelztemperatur des Mediums und der Siedetemperatur unter den Druckbedingungen der Reaktion geführt.
Genauer gesagt wird die Reaktion in flüssiger Phase und bei einer Temperatur zwischen etwa -100ºC und 160ºC, vorteilhafterweise zwischen etwa -60ºC und 100ºC geführt. Wenn die Verbindung RfH sehr flüchtig ist, so muß man vorzugsweise absichern, daß keine Verdampfung stattfindet. Zu diesem Zweck empfiehlt es sich, entweder zu verhindern, daß die Spanne zwischen der Reaktionstemperatur und dem Siedepunkt zu groß ist, genauer gesagt, es ist wünschenswert bei einer Temperatur zu arbeiten, die nicht mehr als 100ºC (zwei Ziffern signifikant), vorzugsweise nicht mehr als 80ºC über der Siedetemperatur (unter atmosphärischem Druck) liegt, oder man arbeitet im geschlossenen Behälter oder unter einem Partialdruck, erhöht durch das genannte RfH, oder man verfährt nach der Grignard-Technik. Es ist möglich und sogar vorteilhaft, mindestens zwei der oben genannten Maßnahmen zu kombinieren.
Wenn das Substrat gegenüber einem basischen Abbau empfindlich ist, so sollte ebenfalls vorzuziehen sein, bei einer Temperatur von höchstens der Umgebungstemperatur zu arbeiten. Wenn das doppelte Risiko der Bildung von Carben und der Sensibilität des Substrates gegenüber der Base gegeben ist, so sollte man auch vorziehen, etwa 10ºC nicht zu überschreiten.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion in der Weise geführt, daß zuerst in das Medium entweder das Material RfH oder die Base und zuletzt das Substrat eingetragen werden. Mit anderen Worten, es wird ein Reagens ausgehend von dem Material RfH, der Base und gegebenenfalls des Lösungsmittels und/oder des Verdünnungsmittels gebildet, und anschließend wird dieses Reagens mit dem Substrat zur Reaktion gebracht. Diese Variante wird weiter unten mit dem Ausdruck Grignard-Variante bezeichnet.
In den zwei oben genannten Varianten wird die Reaktion in der Weise geführt, das letzte Bestandteil des Reagens nach und nach und vorteilhafterweise über eine Zeitdauer zwischen 5 und 300 Minuten einzutragen.
Die Reaktion wird in der Weise geführt, die genannte Base nach und nach und vorteilhafterweise über eine Zeitdauer zwischen 5 und 300 Minuten einzutragen (vgl. unten Beschreibung des Reagens).
Außerdem ist es wünschenswert, insbesondere wenn die Reaktion bei "erhöhten" Temperaturen (das heißt, von mindestens gleich 240 K) geführt wird, daß das Verhältnis zwischen der Menge des Materials RfH und der Base (RfH/Base) mindestens gleich einmal, vorteilhafterweise gleich zweimal und höchstens gleich zehnmal; vorzugsweise mindestens gleich einmal bis dreimal und höchstens gleich fünfmal der stöchiometrischen Menge beträgt.
Vor allem und hauptsächlich wenn man nach der Barbier-Technik arbeitet und wenn das Substrat gegenüber dem Abbau durch die Base empfindlich ist, empfiehlt es sich, die Menge und vor allem den Überschuß zu begrenzen. Somit empfiehlt es sich, in dem Fall, wo die Substrate fähig sind, sich zu dismutieren, wie es bei den Aldehyden der Fall ist, bei denen Reaktionen nach Cannizzaro und/ oder Tishchenko oder Reaktionen der Crotonisierung stattfinden können, die Menge der Base auf 4/3, vorteilhafterweise 5/4, vorzugsweise auf 1,1 der Q.S. [das heißt, Quantite Stoechiometrique (stöchiometrische Menge)] zu begrenzen, bezogen auf das Substrat.
Die Anwendung des sogenannten Grignard-Prozesses, insbesondere in Anwesenheit von Amid(en) (vorzugsweise von denen, die als Vorläufer der tetraedischen Verbindung vorgesehen sind, siehe unten) löst im wesentlichen das Problem und ermöglicht somit, große Überschüsse an Base und somit an Reagens zu verwenden. So ist ein Überschuß von 20% bis 300% möglich, aber es ist aus Kostengründen im allgemeinen vorzuziehen, ihn auf einen Wert von etwa 100% zu begrenzen. Selbstverständlich sind die gleichen Werte anwendbar, wenn das Substrat gegenüber Basen empfindlich ist.
Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Reagens zur Verfügung zu stellen, das für die Perfluoralkylierung verwendet werden kann.
Dieses Ziel und weitere, die im folgenden hervortreten werden, sind mit Hilfe eines Reagens zu erreichen, das ein Material der Ausgangsformel RfH und eine Base (oder einen Stoff, der geeignet ist, eine Base zu erzeugen) in einem polaren und wasserfreien Medium umfaßt.
Vorteilhafterweise umfaßt das Reagens außerdem mindestens ein polares aprotisches Lösungsmittel.
Es ist weiterhin wünschenswert, daß das Verhältnis zwischen der Menge des Materials RfH und der Base (RfH/Base) zwischen dreimal und 1/2-mal der stöchiometrischen Menge beträgt.
Wie bereits oben erwähnt, spielt das Lösungsmittel eine bedeutende Rolle bei der vorliegenden Erfindung und soll aprotisch und vorzugsweise polar sein und sehr wenig Verunreinigungen umfassen, die Träger von saurem Wasserstoff sind.
Es ist somit vorzuziehen, daß das verwendete polare aprotische Lösungsmittel ein signifikantes Dipolmoment aufweist. So beträgt seine relative Dielektrizitätskonstante &epsi; vorteilhafterweise mindestens gleich etwa 5. Vorzugsweise beträgt &epsi; unterhalb etwa 50 (die Positions-Nullen werden in der vorliegenden Beschreibung nicht als signifikante Ziffern betrachtet, ausgenommen, wenn es anders präzisiert ist) und über oder gleich 5.
Man bevorzugt außerdem, daß die Lösungsmittel der Erfindung fähig sind, die Kationen gut zu solvatisieren, was durch den Donator- Index D dieser Lösungsmittel erfaßt werden kann. Es ist somit vorzuziehen, daß der Donator-Index D dieser Lösungsmittel zwischen 10 und 30 liegt. Der genannte Donator-Index entspricht dem Wert ΔH (Variation der Enthalpie), ausgedrückt in Kilokalorien, der Assoziation des genannten polaren aprotischen Lösungsmittels mit Antimonpentachlorid.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es vorzuziehen, daß das Reagens keinen sauren Wasserstoff an dem oder den polaren Lösungsmittel(n) aufweist, die es enthält. Wenn der polare Charakter des oder der Lösungsmittel(s) durch die Anwesenheit von elektroattraktiven Gruppen erhalten wird, so ist es wünschenswert, daß sich kein Wasserstoff in alpha der elektroattraktiven Gruppe befindet.
In allgemeiner Weise ist es vorzuziehen, daß der pKa, entsprechend der ersten Azidität des Lösungsmittels, mindestens gleich etwa 20 ("etwa" unterstreicht, daß nur die erste Ziffer signifikant ist), vorteilhafterweise mindestens gleich 25 beträgt und vorzugsweise zwischen 25 und 35 liegt.
Es ist ebenfalls vorzuziehen, daß die genannte Säure oder das Salz der Säure und das genannte Material mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig in dem Medium löslich sind, das von dem Reagens gebildet wird.
Die Lösungsmittel, die gute Resultate ergeben, können insbesondere Lösungsmittel vom Typ Amid sein. Unter den Amiden kann man auch die Amide mit besonderem Charakter verstehen, wie die tetrasubstituierten Harnstoffe und die monosubstituierten Lactame. Die Amide sind vorzugsweise substituiert (disubstituiert bei den gewöhnlichen Amiden). Man kann beispielsweise die Derivate von Pyrrolidon, wie N-Methylpyrrolidon, oder auch N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid nennen.
Eine andere besonders interessante Kategorie der polaren Lösungsmittel besteht aus den Ethern, die symmetrisch oder unsymmetrisch, offen oder nicht offen sind. In die Kategorie der Ether sollen auch die verschiedenen Derivate der Ether von Glycol, wie die verschiedenen Glyme, beispielsweise Diglyme (Diethylenglycoldimethylether), eingefügt werden.
So werden die am besten passenden polaren Lösungsmittel aufgrund ihres Preise und ihrer Eigenschaften vorteilhafterweise ausgewählt unter den Ethern, insbesondere den cyclischen, wie THF oder den polyfunktionellen Ethern wie den Glymen, und den Amiden wie DMF oder DAAU (N,N-Dialkyl-alkylen-harnstoff) wie DMEU (N,N-Dimethyl-ethylen-harnstoff) oder DMPU (N,N-Dimethyl-propylen-harnstoff), die keinen sauren Wasserstoff besitzen, und den Heterocyclen mit basischem Charakter wie Pyridin.
Wenn sie verwendet werden, dann spielen die eingesetzten Amide eine sehr wichtige Rolle, die auf den ersten Blick nicht erkennbar ist, und diese Rolle besteht bei der Bildung des Reagens. Man hat nämlich aufdecken können, daß das in den Amiden gebildete Reagens (vor allem wenn es dem Vorläufer der Formel der oben genannten tetraedrischen Verbindung entspricht) ein solches Reagens ist, dessen reaktiver Teil die Additionsverbindung von CF&sub3;&supmin; an dem Kohlenstoff der Carbonylfunktion ist, der Sauerstoff dieser letzteren Funktion wird anionisch.
Diese Verbindung spielt die Rolle des Vektors von CF&sub3;H&supmin; oder genauer von Rf&supmin;.
Ein wesentliches Merkmal dieses neuen Reagens ist ebenfalls die Anwesenheit dieser Gruppe in dem Reagens. Die vorliegende Erfindung zielt auch auf die Reaktanden ab, die Verbindungen der Formel (IV) enthalten: Rf-C[O&supmin;(M&spplus;)][R&sub1;&sub3;][N(R&sub1;&sub1;)(R&sub1;&sub2;)]
Selbstverständlich betrifft die obige Formel auch das andere Enantiomer.
Dieses Zwischenprodukt ist durch NMR des Fluors identifizierbar [im Fall von Dimethylformamid, δ von etwa 1 ppm (Dublett schwer aufzulösen), bezogen auf HCF&sub3;].
In dieser Formel stellt M&spplus; ein vorteilhafterweise monovalentes Kation dar und entspricht den in der vorliegenden Beschreibung spezifizierten Basen; vorzugsweise den Alkalien und Phosphonium. Rf wurde bereits oben definiert, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; bedeuten Kohlenwasserstoff-Ketten, Aryl einschließlich Alkylaryl, Alkyl einschließlich Aralkyl und Cycloalkyl, wobei diese Ketten untereinander verbunden sein können, um einen (sogar mehrere) Ring(e) zu bilden. Was R&sub1;&sub3; betrifft, so weist es einen Wert der Hammett- Konstante von unter dem absoluten Wert von 0,2, vorzugsweise 0,1 auf.
Jedoch kann R&sub1;&sub3; auch den Wert Wasserstoff annehmen, und dies ist sein bevorzugter Wert. Ein anderer befriedigender Wert von R&sub1;&sub3; ist der Wert Aryl, vorteilhafterweise liegt dessen Hammett-Konstante unter dem absoluten Wert von 0,2, vorzugsweise bei 0,1.
Dieses Zwischenprodukt weist eine gute Stabilität auf, insbesondere bei niedrigen Temperaturen (beispielsweise -10ºC, vorteilhafterweise -20ºC, vorzugsweise -30ºC).
Somit zielt die vorliegende Erfindung auf ein Reagens des vorstehenden Typs ab, das mindestens eine Verbindung der Formel (IV) in einer Konzentration von mindestens gleich einem Millimol pro Liter, vorteilhafterweise 5 Millimol pro Liter und vorzugsweise 10 Millimol pro Liter umfaßt.
Dieses Zwischenprodukt kann als Reagens zu(r) Perfluoralkylierung(en) dienen, wie oben beschrieben, jedoch kann es auch ein reaktionelles Zwischenprodukt bilden, das zu interessanten Verbindungen führt, insbesondere zu Aldehyd, O-silyliertem Derivat, (Bi)Sulfit-Derivat, O-acyliertem Derivat.
Wenn es als Reagens zur Perfluoralkylierung verwendet wird, so ist vorzuziehen, daß R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; von geringer Größe sind, das heißt, daß im Fall von Alkyl die Anzahl von Kohlenstoffatomen vorteilhafterweise höchstens 6, vorteilhafterweise 3 beträgt und dieses Alkyl vorzugsweise Methyl ist. Im Fall von Arylen, vorteilhafterweise Phenylen (substituiert oder nicht), ist es vorzuziehen, daß dessen Kohlenstoffanzahl vorteilhafterweise höchstens 10, vorteilhafterweise 8 beträgt. Es ist im ganzen genommen vorzuziehen, daß die R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; eine Anzahl von Kohlenstoffen von höchstens 15, vorteilhafterweise 12 und vorzugsweise 8 aufweisen. Wenn es nicht als Reagens zur Perfluoralkylierung verwendet wird, sondern als Synthese-Zwischenprodukt, so können die R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; von umfassenderer Größe sein (unter der Bedingung, daß das Produkt in dem Medium löslich ist), wobei die Anzahl von Kohlenstoffatomen global etwa 50 erreichen kann. Es ist jedoch vorzuziehen, daß man etwa 30 Kohlenstoffatome nicht überschreitet. Es ist somit sehr zu empfehlen, unter Verwendung des Grignard- Reagens die Amide der Formel R&sub1;&sub3;-CO-N(R&sub1;&sub1;)(R&sub1;&sub2;) allein oder in Mischung (gegebenenfalls mit anderen Amiden) einzusetzen, wobei das empfohlene Verhältnis zwischen diesen Amiden und der verwendeten Base mindestens 1 sein soll, vorteilhafterweise 2, vorzugsweise 5. Es besteht dabei keine obere Grenze, außer, daß sie die Gesamtheit des polaren Lösungsmittels bilden. Wenn diese Amide in den durchgeführten Tests (ohne daß dies notwendigerweise ein Optimum ist) am meisten als Lösungsmittel verwendet werden, so liegt ihr Gehalt an diesen Amiden, bezogen auf die Summe der polaren Lösungsmittel, zwischen etwa 40% und 80%.
Unter den Verdünnungsmitteln kann man die aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe nennen, wie die Alkane oder die Arylderivate. Es sollen hier ebenfalls die Arylmethane erwähnt werden, die sowohl als Verdünnungsmittel (inert unter den Bedingungen der Reaktion) dienen können als auch als Quelle der Base, wenn diese letztere zuvor in situ erzeugt wird.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

VERFAHRENSTYP : FLUOROFORM

Methode "Grignard"

Zu einer in geeigneter Weise gerührten Lösung von Fluoroform in wasserfreiem DMF gibt man tropfenweise eine Base oder eine Lösung der Hase in einem polaren Lösungsmittel, meistens Ether [cyclisch oder nicht wie THF, symmetrischer oder unsymmetrischer Dialkylether (beispielsweise Dimethylether, Diethylether, Dibutylether, Methyl-ethylether ...), Polyether wie die Glyme] bei -40ºC und über eine Zeitdauer von 10 min.
Anschließend wird die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei -40ºC ohne Rühren belassen, bevor man das Substrat zusetzt. Diese Lösung wird zusätzliche 30 Minuten lang bei -40ºC ohne Rühren gehalten, bevor man die Essigsäure zusetzt.
Dann läßt man die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen und ermittelt die Zusammensetzung der Mischung durch CGL-Bestimmung mit interner Eichung.

BEISPIEL 1: ROLLE DER REIHENFOLGE DES ZUSATZES DER REAKTANDEN

Allgemeine Verfahrensweise 2 (sogenannte "Grignard"-Methode)

Zu einer in geeigneter Weise gerührten (400 Umdr./min) Lösung von Fluoroform (3,0 g, 43 mmol) in 30 ml wasserfreiem DMF gibt man tropfenweise bei -40ºC innerhalb von 10 Minuten eine 1 M Lösung von tBuOK in THF (5 ml, 5 mmol). Anschließend wird die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei -40ºC gerührt, bevor man Benzaldehyd (0,47 g, 4,4 mmol) zusetzt.
Diese Lösung wird wiederum zusätzliche 30 Minuten lang bei -40ºC gerührt, bevor man die Essigsäure (0,5 ml) zusetzt.
Die Zusammensetzung der Mischung wird durch CGL-Bestimmung mit interner Eichung ermittelt:
TT (PhCHO) = 67%
RR (PhCHOHCF&sub3;) = 46%
RR (PhCH&sub2;OH) = Spuren

BEISPIEL 2 (VERGLEICH): ROLLE DER NEBENREAKTIONEN

(CANNIZZARO-REAKTION NACH T. SHONO)

Bei der Reaktion zwischen Benzaldehyd und dem System CF&sub3;H/t-BuOK/DMF finden überwiegend, wenn die Verfahrensbedingungen nicht gut ausgewählt werden, Nebenreaktionen (und insbesondere die Bildung von Benzylalkohol, zurückzuführen auf die Cannizzaro- Reaktion durch T. Shono) statt.
Allgemeine Verfahrensweise 1 (Variation der Reaktionstemperatur und der Anzahl von eingesetzten Base-Äquivalenten)
→ Baseüberschuß: in Anwesenheit eines großen Überschusses an Base (2,2 Äqu.) bei -50ºC. Die Bildung von Benzylalkohol findet nicht statt.
→ Anwesenheit von Wasser: wenn einer der Reaktanden von schlechter Qualität ist, kann er ein wenig Wasser enthalten, das die Cannizzaro-Reaktion nach sich zieht. Jedoch bei -50ºC und in Anwesenheit von Wasser (20 Mol-%/eingesetztem t-BuOK) stellt man fast nur 6% Benzylalkohol fest.
→ Thermisches Niveau: bei -10ºC und in Anwesenheit von einem Äquivalent Base findet die Bildung von Benzylalkohol nicht statt. Demgegenüber begünstigt die Kombination Baseüberschuß/thermisches Niveau (-10ºC) diese Reaktion, da die Ausbeute der Trifluormethylierung von 70% auf 19% absinkt. BEISPIEL 3: ROLLE DER BESCHAFFENHEIT DES LÖSUNGSMITTELS
Zu einer in geeigneter Weise gerührten (400 Umdr./min) Lösung von tBuOK (0,53 g, 4,7 mmol) in 30 ml wasserfreiem(n) Lösungsmittel(n) gibt man bei -10ºC Fluoroform (3 g, 42,85 mmol). Anschließend wird die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei -10ºC gerührt, bevor man Benzaldehyd (0,47 g, 4,4 mmol) zusetzt. Diese Lösung wird wiederum zusätzliche 60 Minuten lang bei -10ºC gerührt, bevor man die Essigsäure (0,5 ml) zusetzt.
Die Zusammensetzung der Mischung wird durch CGL-Bestimmung mit interner Eichung ermittelt:

Lösungsmittel / RR (3) %

THF 25
DMF 57
N-Formylpiperidin 5 BEISPIEL 4: ROLLE DER BESCHAFFENHEIT DER BASE → Assoziiertes Kation (Allgemeine Verfahrensweise Typ 2)
(a) CF&sub3;H/tBuOM/PhCOH (9/1, 1/1)

BEISPIEL 5: AUFDECKUNG UND ROLLE DES TETRAEDRISCHEN ZWISCHEN- PRODUKTES

1) Synthese des Hemiaminals vom Fluoral und Derivaten

Zu einer in geeigneter Weise gerührten Lösung der Base in 30 ml wasserfreiem DMF gibt man bei -10ºC Fluoroform (3 g, 42,85 mmol). Anschließend wird diese Lösung 30 Minuten lang bei -10ºC gehalten und danach setzt man tropfenweise bei dieser Temperatur zu:
→ AcOH (0,37 g, 6,2 mmol) in dem Fall, wo R = H ist (Base: KH/DMSO, 5,7 mmol),
→ Me&sub3;SiCl (1,3 ml, 10,25 mmol) in dem Fall, wo R = Me&sub3;Si ist (Base: KHMDZ, 7 mmol),
→ SOZ (0,8 g, 12,5 mmol) in dem Fall, wo R = SO&sub2;&supmin;K&spplus; ist (Base: KH/DMSO, 5,9 mmol).
Anschließend wird die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten, bevor man wieder auf Umgebungstemperatur ansteigen läßt.
Die gebildeten Produkte wurden durch NMR ¹H, ¹&sup9;F, ¹³C identifiziert.
RX = AcOH, (3a), R = H
RX = Me&sub3;SiCl, (3b), R = Me&sub3;Si
RX = SO&sub2;, (3c), R = SO&sub2;&supmin;K&spplus;

RX / RR (bestimmt)

AcOH 3a, 76%
Me&sub3;SiCl 3b, 79%
SO&sub2;, 3c, 77%

2) Synthese von Fluoral-Hydrat

Zu einer in geeigneter Weise gerührten Lösung von tBuOK (5 mmol) in einem wasserfreien Lösungsmittel (30 ml), gehalten auf -15ºC, gibt man Fluoroform (3 g, 42,85 mmol). Nach 30 Minuten bei dieser Temperatur wird das Reaktionsmedium mit 2 ml Schwefelsäure angesäuert.
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse an Fluoral-Hydrat in Abhängigkeit von den Verfahrensparametern:
(1) Bestimmung NMR ¹&sup9;F mit interner Eichung

BEISPIEL 6: Synthese von 2,2,2-Trifluoracetophenon

Zu einer in geeigneter Weise gerührten (400 Umdr./min) Lösung von KHMDZ (1,15 g, 5,75 mmol) in 30 ml wasserfreiem DMF gibt man bei -10ºC Fluoroform (3,0 g, 43 mmol). Anschließend wird das Reaktionsmedium 30 Minuten lang bei -10ºC gerührt, bevor man tropfenweise Benzoesäure-methylester (0,51 g, 3,75 mmol) zusetzt. Danach wird die Lösung zusätzliche 1,5 Stunden lang bei -10ºC gerührt, bevor man Essigsäure (0,6 ml) zusetzt. Nach einer klassischen Behandlung des Reaktionsmediums (Extraktion und Destillation) wird das Trifluoracetophenon mit einer Ausbeute von 55% isoliert.

BEISPIEL 7: 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenyl-2-propanol

Zu einer in geeigneter Weise gerührten (400 Umdr./min) Lösung von Kalium-dimesylat (5,85 mmol) in 30 ml einer wasserfreiem Mischung von DMF/DMSO (2/1) gibt man bei -10ºC Fluoroform (3,0 g, 43 mmol). Anschließend wird die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei -10ºC gerührt, bevor man tropfenweise Trifluoracetophenon (0,615 g, 3,5 mmol) zusetzt.
Die Lösung wird wiederum zusätzliche 1 Stunde und 10 Minuten lang bei -10ºC gerührt, bevor man Essigsäure (0,6 ml) zusetzt.
Die Zusammensetzung der Mischung wird durch NMR-Bestimmung ¹&sup9;F und CGL mit interner Eichung ermittelt:
TT (PhCOCF&sub3;) = 35%
RR [(PhCOH(CF&sub3;)&sub2;] = 79%
RT [PhCOH(CF&sub3;)²] = 44%

Claims

1. Verfahren der organischen Synthese zur Perfluoralkylierung, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Stufe des In-Kontakt-Bringens eines Materials der Formel RfH und einer Base, einschließlich eines Stoffes, der geeignet ist, eine Base zu erzeugen, mit einem Substrat, das mindestens eine elektrophile Funktion trägt, durch Addition in einem polaren Medium umfaßt, und dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in der Weise geführt wird, daß zuerst in das Medium entweder das Material RfH oder die Base und zuletzt das Substrat eingetragen werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Material der Formel RfH der folgenden Formel entspricht:

H-(CX&sub2;)p-GEA

worin die Symbole X, gleich oder verschieden, ein Chlor, ein Fluor oder einen Rest der Formel CnF2n+1 darstellen, mit n einer ganzen Zahl von höchstens 5, vorzugsweise von 2,

worin p eine ganze Zahl von höchstens 2 ist,

worin GEA eine elektroattraktive Gruppe, deren eventuelle Funktionen unter den Bedingungen der Reaktion inert sind, darstellt, vorzugsweise Fluor oder einen perfluorierten Rest der Formel CnF2n+1 mit n einer ganzen Zahl von höchstens 8, vorteilhafterweise 5.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Material der Formel GEA der folgenden Formel (III) entspricht:

R-CnX'2n- (III)

worin n eine ganze Zahl von höchstens 5 ist,

worin R unter Wasserstoff, den Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und den leichten Halogenen (Chlor oder Fluor, vorteilhafterweise Fluor) ausgewählt wird,

worin die Symbole X', gleich oder verschieden, ein leichtes Halogen (Chlor oder Fluor, vorteilhafterweise Fluor) oder einen Rest der Formel CmF2m+1 darstellen, mit m einer ganzen Zahl von höchstens 5, vorzugsweise 2.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Base eine assoziierte Säure aufweist, deren pKa mindestens gleich 15, vorteilhafterweise 20 und vorzugsweise 30 beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Base eine assoziierte Säure aufweist, die unter den Bedingungen der Reaktion flüchtig ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte wasserfreie und polare Medium so beschaffen ist, daß die stärkste in dem Medium anwesende Säure, nicht unter Berücksichtigung des Materials Rf und des Substrates, einen pKa von mindestens gleich 25, vorteilhafterweise von 30 und vorzugsweise von 35 aufweist.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte wasserfreie und polare Medium, einschließlich des Substrates und des Materials Rf, eine molare Menge an Wasser von unter einem Viertel der Menge der eingetragenen Base aufweist, vorteilhafterweise von einem Zehntel, vorzugsweise von einem Fünfzigstel.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte wasserfreie und polare Medium, einschließlich des Substrates und des Materials Rf, einen molaren Gehalt an Wasser von höchstens gleich einem Drittel aufweist, vorteilhafterweise von einem Viertel, vorzugsweise von einem Zehntel, bezogen auf die Menge der zugesetzten Base.

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte wasserfreie und polare Medium mindestens ein Lösungsmittel umfaßt, dessen Donator-Index mindestens gleich etwa 10 beträgt, vorteilhafterweise etwa 20 und vorzugsweise höchstens gleich etwa 30.

10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte wasserfreie und polare Medium mindestens ein Lösungsmittel umfaßt, dessen relative Dielektrizitätskonstante mindestens gleich 5 beträgt, vorteilhafterweise 10 und vorzugsweise höchstens gleich etwa 50.

11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Substrat Träger von mindestens einer elektrophilen Funktion durch Addition ist.

12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Substrat Träger von mindestens einer elektrophilen Funktion durch Addition ist, ausgewählt unter den Funktionen Carbonyl, Thiocarbonyl (> C=S), gegebenenfalls konjugiert mit einer oder mehreren Bindungen vom ethylenischen Typ, den Chalkogeniden, die eine Abgangsgruppe tragen und insbesondere den Dichalkogeniden, wobei die Chalkogene einen Atomrang von mindestens dem des Schwefels besitzen.

13. Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Substrat einen pKa von mindestens gleich 20 aufweist, vorteilhafterweise von 25, vorzugsweise von 30.

14. Verfahren nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur geführt wird, die unter den Druckbedingungen der Reaktion zwischen der Schmelztemperatur des Mediums und der Siedetemperatur liegt.

15. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -50ºC und 160ºC durchgeführt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die mit der Base assoziierten Kationen unter den Alkalien und den quaternären Phosphonium-Verbindungen ausgewählt werden.

17. Verfahren nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in der Weise geführt wird, daß der letzte Bestandteil des Reaktanden nach und nach und vorteilhafterweise über eine Zeitdauer zwischen 5 und 300 Minuten eingetragen wird.

18. Verfahren nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in der Weise geführt wird, daß die genannte Base nach und nach und vorteilhafterweise über eine Zeitdauer zwischen 5 und 300 Minuten eingetragen wird.

19. Verfahren nach Anspruch 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen der Menge des Materials RfH und der Base (RfH/Base) mindestens gleich 1,5-mal der stöchiometrischen Menge beträgt.

20. Reagens, geeignet für die Perfluoralkylierung nach den Ansprüchen 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Material der Formel RfH und eine Base umfaßt, und daß das genannte Material der Formel RfH der folgenden Formel entspricht:

H-(CX&sub2;)p-GEA

worin die Symbole X, gleich oder verschieden, ein Fluor oder einen Rest der Formel CnF2n+1 darstellen, mit n einer ganzen Zahl von höchstens 5, vorzugsweise von 2,

worin p eine ganze Zahl von höchstens 2 ist,

worin GEA eine elektroattraktive Gruppe, deren eventuelle Funktionen unter den Bedingungen der Reaktion inert sind, darstellt, vorzugsweise Fluor oder einen perfluorierten Rest der Formel CnF2n+1 mit n einer ganzen Zahl von höchstens 8, vorteilhafterweise von 5;

und dadurch, daß das Verhältnis zwischen der Menge des Materials RfH und der Base zwischen der dreifachen und der halben stöchiometrischen Menge beträgt.

21. Reagens nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Base eine assoziierte Säure aufweist, deren pKa mindestens gleich 15, vorteilhafterweise 20 und vorzugsweise 30 beträgt.

22. Reagens nach Anspruch 20 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Base eine assoziierte Säure aufweist, die unter den Bedingungen der Reaktion flüchtig ist.

23. Reagens nach Anspruch 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte wasserfreie und polare Medium so beschaffen ist, daß die stärkste in dem Medium anwesende Säure, nicht unter Berücksichtigung des Materials Rf und des Substrates, einen pKa von mindestens gleich 25, vorteilhafterweise von 30 und vorzugsweise von 35 aufweist.

24. Reagens nach Anspruch 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte wasserfreie und polare Medium, einschließlich des Substrates und des Materials Rf, eine molare Menge an Wasser von unter einem Viertel der Menge der eingetragenen Base aufweist, vorteilhafterweise von einem Zehntel, vorzugsweise von einem Fünfzigstel.

25. Reagens nach Anspruch 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte wasserfreie und polare Medium mindestens ein Lösungsmittel umfaßt, dessen Donator-Index mindestens gleich etwa 10 beträgt, vorteilhafterweise etwa 20 und vorzugsweise höchstens gleich etwa 30.

26. Reagens nach Anspruch 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel (IV) umfaßt:

worin M&spplus; ein monovalentes Kation darstellt, vorteilhafterweise die Alkalien und die quaternären Phosphonium-Verbindungen (vorteilhafterweise mit höchstens 40 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise höchstens 24 Kohlenstoffatomen),

R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; Kohlenwasserstoff-Ketten darstellen wie Aryl, einschließlich Alkylaryl, Alkyl, einschließlich Aralkyl und Cycloalkyl, wobei diese Ketten untereinander verbunden sein können, um einen (sogar mehrere) Ring(e) zu bilden.

27. Reagens nach Anspruch 20 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an der Verbindung der Formel (IV) mindestens gleich einem Millimol pro Liter beträgt.