DE69621952T2 - Zuckersubstituierte 2-azetidinone, verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel - Google Patents
Zuckersubstituierte 2-azetidinone, verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittelInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf als hypocholesterinämische Mittel bei der Behandlung und Prophylaxe von Atherosklerose brauchbare, zuckersubstituierte, 2-Azetidinone und auf die Kombination eines zuckersubstituierten 2-Azetidinons dieser Erfindung und eines Cholesterinbiosynthesehemmers zur Behandlung und Prophylaxe von Atherosklerose.
- Atherosklerotische Herzkrankheiten stellen den Hauptgrund für Tod und kardiovaskuläre Erkrankungen in der westlichen Welt dar. Risikofaktoren für atherosklerotische Herzerkrankungen schließen Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Familiengeschichte, männliches Geschlecht, Zigarettenrauch und Serumcholesterin dar. Ein Gesamtcholesterinspiegel über 225-250 mg/dl ist mit einer bedeutenden Risikoerhöhung verbunden.
- Cholesterylester sind ein Hauptbestandteil atherosklerotischer Läsionen und die Hauptspeicherform von Cholesterin in den Arterienwandzellen. Die Bildung von Cholesterylestern ist ferner ein Schlüsselschritt bei der Absorption von Cholesterin aus der Nahrung im Darm. Außer der Regulierung des Cholesterins aus der Nahrung umfaßt die Regulierung des Cholesterins im Kreislauf des gesamten Körpers bei Mensch und Tier die Regulierung der Cholesterinbiosynthese, Gallensäurebiosynthese und des Katabolismus der cholesterinhaltigen Plasmalipoproteine. Die Leber ist das Hauptorgan, das für die Cholesterinbiosynthese und den Katabolismus verantwortlich ist und ist aus diesem Grund ein bestimmender Hauptfaktor des Plasmacholesterinspiegels. Die Leber ist der Ort der Synthese und Ausscheidung von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL), die nachfolgend im Kreislauf zu Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) verstoffwechselt werden. LDL sind die im Plasma vorherrschenden, cholesterintragenden Lipoproteine und eine Zunahme ihrer Konzentration entspricht einer erhöhten Atherosklerose.
- Wenn die Cholesterinabsorption im Darm durch welches Mittel auch immer verringert wird, wird der Leber weniger Cholesterin zugeführt. Die Folge dieser Wirkung ist eine verringerte Lipoproteinproduktion (VLDL) in der Leber und eine Zunahme der Entfernung des Plasmacholesterins, hauptsächlich als LDL, aus der Leber. Somit ist das Nettoergebnis einer Hemmung der Cholesterinabsorption im Darm eine Abnahme des Plasmacholesterinspiegels.
- Mehrere 2-Azetidinonverbindungen sind als bei der Cholesterinsenkung und/oder dem Hemmen der Bildung cholesterinhaltiger Läsionen in Säugerarterienwänden brauchbar berichtet worden: die WO93/02048 beschreibt 2- Azetidinonverbindungen, bei denen der Substituent in 3-Stellung Arylalkylen, Arylalkenylen oder Arylalkylen ist, wobei der Alkylen-, Alkenylen- oder Alkylenteil durch ein Heteroatom, Phenylen oder Cycloalkylen unterbrochen ist; die WO94/17038 beschreibt 2-Azetidinonverbindungen, bei denen der Substituent in 3-Stellung eine arylalkylspirocyclische Gruppe ist; die WO95/08532 beschreibt 2- Azetidinonverbindungen, bei denen der Substituent in 3-Stellung eine im Alkylenteil durch eine Hydroxygruppe substituierte Arylalkylengruppe ist; die WO95/26334 (PCT/US95/03196, am 22. März 1995 angemeldet) beschreibt Verbindungen, bei denen der 3-Substituent eine im Alkylenteil durch eine Hydroxygruppe substituierte Aryl- (oxo- oder thio-) alkylengruppe ist, und die WO96/16037 (US-Serien-Nr. 08/463 619, am 5. Juni 1995 angemeldet) beschreibt die Herstellung von Verbindungen, bei denen die Substituenten in 3- Stellung eine im Alkylenteil durch eine Hydroxygruppe substituierte Arylalkylengruppe ist und wobei die Alkylengruppe durch eine -S(O)&sub0;&submin;&sub2;-Gruppe an den Azetidinonring gebunden ist. Die zitierten Patentanmeldungen sind hierin durch Verweis inbegriffen.
- Ferner offenbaren das europäische Patent 199 630 und die europäische Patentanmeldung 337 549 elastasehemmende, substituierte Azetidinone, denen nachgesagt wird, daß sie zum Behandeln entzündlicher Zustände brauchbar sind, die zu einer Gewebezerstörung führen, die mit verschiedenen Erkrankungszuständen, z. B. Atherosklerose, verbunden sind.
- Andere bekannte hypocholesterinämische Mittel schließen Pflanzenextrakte wie etwa Sapogenine, insbesondere Tigogenin und Diosgenin ein. Glycosidderivate von Tigogenin und/oder Diosgenin werden in den internationalen PCT-Veröffentlichungen WO94/00480 und WO95/18143 offenbart.
- Von der Hemmung der Cholesterinbiosynthese durch 3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktasehemmer (EC1.1.1.34) ist gezeigt worden, daß sie ein wirkungsvoller Weg zum Verringern des Plasmacholesterins (Witzum, Circulation, 80, 5 (1989), S. 1101-1114) und Verringern von Atherosklerose ist. Von einer Kombinationstherapie eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors und eines Gallensäuresequestrierungsmittels ist gezeigt worden, daß sie bei hyperlipidämischen, humanen Patienten wirkungsvoller als jedes der beiden Mittel in der Monotherapie ist (Illingworth, Drugs, 36 (Suppl. 3) (1988), S. 63- 71).
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf zuckersubstituierte 2-Azetidinone, insbesondere von Glucose abgeleitete Konjugate cholesterinsenkender 2-Azetidinone mit einer Aryl- oder substituierten Arylgruppe als Substituent in der 1- Stellung und mit einer hydroxysubstituierten Phenylgruppe, insbesondere einer 4-Hydroxyphenylgruppe in der 4-Stellung.
- Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Formel I
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon dargestellt, wobei
- R²&sup6; H oder OG¹ ist;
- G und G¹ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
- besteht, vorausgesetzt, daß wenn R²&sup6; H oder OH ist, G nicht H ist;
- R, Ra und Rb unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, -OH, Halogen, -NH&sub2;, Azido, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy oder -W-R³&sup0; besteht;
- W unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O- C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- und -O-C(S)-N(R³¹)- besteht;
- R² und R&sup6; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl und Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl besteht;
- R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup7;, R3a und R4a unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -C(O)(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl und -C(O)Aryl besteht;
- R³&sup0; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus R³²-substituiertem T, R³²- substituiertem T-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, R³²-substituiertem-(C&sub2;-C&sub4;)Alkenyl, R³²- substituiertem (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, R³²-substituiertem (C&sub3;-C&sub7;) Cycloalkyl und R³²- substituiertem (C&sub3;-C&sub7;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl besteht;
- R³¹ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H und (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl besteht;
- T unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Pyridyl besteht;
- R³² unabhängig aus 1-3 Substituenten ausgewählt ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, -OH, Phenoxy, -CF&sub3;, -NO&sub2;, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy, Methylendioxy, Oxo, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfanyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfinyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfonyl, -N(CH&sub3;)&sub2;, -C(O)-NH(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, -C(O)-N((C&sub1;-C&sub4;)Alkyl)&sub2;, -C(O)-(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, -C(O)-(C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy und Pyrrolidinylcarbonyl besteht; oder R³² eine kovalente Bindung ist und R³¹, der Stickstoff, an den es gebunden ist, und R³² eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, N-Methylpiperazinyl-, Indolinyl- oder Morpholinylgruppe oder eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl-substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, N-Methylpiperazinyl-, Indolinyl- oder Morpholinylgruppe bilden;
- Ar¹ Aryl oder R¹&sup0;-substituiertes Aryl ist;
- Ar² Aryl oder R¹¹-substituiertes Aryl ist;
- Q eine Bindung ist oder mit dem Ringkohlenstoff in 3-Stellung
- des Azetidinons die Spirogruppe
- bildet; und
- R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
- -(CH&sub2;)q-, worin q 2-6 ist, vorausgesetzt, daß wenn Q einen Spiroring bildet, q auch null oder 1 sein kann;
- -(CH&sub2;)e-E-(CH&sub2;)r-, worin E -O-, -C(O)-, Phenylen, -NR²²- oder -S(O)&sub0;&submin;&sub2;- ist, e 0-5 ist und r 0-5 ist, vorausgesetzt, daß die Summe von e und r 1-6 ist;
- -(C&sub2;-C&sub6;)Alkenylen und
- -(CH&sub2;)f-V-(CH&sub2;)g- besteht, worin V C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylen ist, f 1-5 ist und g 0-5 ist, vorausgesetzt, daß die Summe von f und g 1-6 ist;
- R¹²
- R¹²
- R¹³ und R¹&sup4; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH&sub2;-, -CH(C&sub1;-C&sub6; Alkyl)-, -C(Di-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl), -CH=CH- und -C(C&sub1;-C&sub6; Alkyl) =CH- besteht oder R¹² zusammen mit einem benachbarten R¹³ oder R¹² zusammen mit einem benachbarten R¹&sup4; eine -CH=CH- oder eine -CH=C(C&sub1;-C&sub6; Alkyl)-Gruppe bilden;
- a und b unabhängig 0, 1, 2 oder 3 sind, vorausgesetzt, beide sind nicht null; vorausgesetzt, daß wenn R¹³ -CH=CH- oder -C(C&sub1;-C&sub6; Alkyl) =CH- ist, a 1 ist; vorausgesetzt, daß wenn R¹&sup4; -CH=CH- oder -C(C&sub1;-C&sub6; Alkyl) =CH- ist, b 1 ist; vorausgesetzt, daß wenn a 2 oder 3 ist, die R¹³ gleich oder verschieden sein können und vorausgesetzt, daß wenn b 2 oder 3 ist, die R¹&sup4; gleich oder verschieden sein können;
- und wenn Q eine Bindung ist, R¹ auch
- M -O-, -S-, -S(O)- oder -S(O)&sub2;- ist;
- X, Y und Z unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH&sub2;-, -CH(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl- und -C(Di-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl) besteht;
- R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 1-3 Substituenten besteht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, -OR¹&sup9;, -O(CO)R¹&sup9;, -O(CO)OR²¹, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;OR¹&sup9;, -O(CO)NR¹&sup9;R²&sup0;, -NR¹&sup9;R²&sup0;, -NR¹&sup9;(CO)R²&sup0;, -NR¹&sup9;(CO)OR²¹, -NR¹&sup9;(CO)NR²&sup0;R²&sup5;, -NR¹&sup9;SO&sub2;R²¹, -COOR¹&sup9;, -CONR¹&sup9;R²&sup0;, -COR¹&sup9;, -SO&sub2;NR¹&sup9;R²&sup0;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R²¹, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-COOR¹&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR¹&sup9;R²&sup0;, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkylen)-COOR¹&sup9;, -CH=CH-COOR¹&sup9;, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2; und Halogen besteht;
- R¹&sup5; und R¹&sup7; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -OR¹&sup9;, -O(CO)R¹&sup9;, -O(CO)OR²¹ und -O(CO)NR¹&sup9;R²&sup0; besteht; R¹&sup6; und R¹&sup8; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl und Aryl besteht oder R¹&sup5; und R¹&sup6; zusammen =O sind oder R¹&sup7; und R¹&sup8; zusammen =O sind;
- d 1, 2 oder 3 ist;
- h 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
- s 0 oder 1 ist; t 0 oder 1 ist; m, n und p unabhängig 0-4 sind, vorausgesetzt, daß wenigstens eines von s und t 1 ist und die Summe von m, n, p, s und t 1-6 ist; vorausgesetzt, daß wenn p 0 und t 1 ist, die Summe von m, s und n 1-5 ist, und vorausgesetzt, daß wenn p 0 und s 1 ist, die Summe von m, t und n 1-5 ist;
- v 0 oder 1 ist;
- j und k unabhängig 1-5 sind, vorausgesetzt, daß die Summe von j, k und v 1-5 ist
- und wenn Q eine Bindung ist und R¹
- ist, Ar¹ auch Pyridyl,
- Isoxazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl sein kann;
- R¹&sup9; und R²&sup0; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl und Aryl-substituiertem (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl besteht;
- R²¹ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl oder R²&sup4;-substituiertes Aryl ist;
- R²² H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -C(O)R¹&sup9; oder -COOR¹&sup9; ist;
- R²³ und R²&sup4; unabhängig 1-3 Gruppen sind, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, -COOH, NO&sub2;, -NR¹&sup9;R²&sup0;, -OH und Halogen besteht, und
- R²&sup5; H, -OH oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy ist.
- Ar² ist vorzugsweise Phenyl oder R¹¹-Phenyl, insbesondere (4-R¹¹)-substituiertes Phenyl. Bevorzugte Definitionen von R¹¹ sind Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, und Halogen, insbesondere Fluor.
- Ar¹ ist vorzugsweise Phenyl oder R¹&sup0;-substituiertes Phenyl, insbesondere (4-R¹&sup0;)- substituiertes Phenyl. Eine bevorzugte Definition von R¹&sup0; ist Halogen, insbesondere Fluor.
- Es gibt mehrere bevorzugte Definitionen für die Variablenkombination -R¹-Q-:
- Q ist eine Bindung und R¹ ist Niederalkylen, vorzugsweise Propylen;
- Q ist eine vorstehend definierte Spirogruppe,
- worin R¹³ und R¹&sup4; vorzugsweise jeweils Ethylen sind und R¹²
- ist;
- und R¹ -(CH&sub2;)q ist, worin q 0-6 ist;
- Q ist eine Bindung und R¹ ist
- , worin die Variablen so gewählt
- sind, daß R¹ -O-CH&sub2;-CH(OH)- ist;
- Q ist eine Bindung und R¹ ist
- , worin die Variablen so
- gewählt sind, daß R¹ -CH(OH)-(CH&sub2;)&sub2;- und
- Q ist eine Bindung und R¹ ist
- , worin die Variablen so
- gewählt sind, daß R¹ -CH(OH)-CH&sub2;-S(O)&sub0;&submin;&sub2;- ist.
- Eine bevorzugte Verbindung der Formel I ist daher eine, bei der G und G¹ wie vorstehend definiert sind und bei der die restlichen Variablen die folgenden Definitionen aufweisen:
- Ar¹ ist Phenyl oder R¹&sup0;-substituiertes Phenyl, worin R¹&sup0; Halogen ist,
- Ar² ist Phenyl oder R¹¹-Phenyl, worin R¹¹ 1 bis 3 unabhängig aus der aus C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten ist;
- Q ist eine Bindung und R¹ ist Niederalkylen; Q bildet mit dem Ringkohlenstoff in
- 3-Stellung des Azetidinons die Gruppe
- , worin R¹³ und R¹&sup4;
- vorzugsweise jeweils Ethylen sind und a und b jeweils 1 sind, und worin R¹²
- Q ist eine Bindung und R¹ ist -O-CH&sub2;-CH(OH)-; Q ist eine
- Bindung und R¹ ist -CH(OH)-(CH&sub2;)&sub2;- oder Q ist eine Bindung und R¹ ist -CH(OH)- CH&sub2;-S(O)&sub0;&submin;&sub2;-
- Für die Gruppen G und G¹ der Formel
- bevorzugte Variablen sind wie folgt:
- R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; sind unabhängig aus der aus H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Benzyl und Acetyl bestehenden Gruppe ausgewählt.
- Bevorzugte Variablen für die Gruppe G oder G¹ der Formel
- sind wie folgt:
- R³, R3a, R&sup4; und R4a sind aus der aus H, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, Benzyl und Acetyl bestehenden Gruppe ausgewählt;
- R, Ra und Rb sind unabhängig aus der aus H, -OH, Halogen, -NH&sub2;, Azido, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy und W-R³&sup0;, worin W -O-C(O)- oder -O-C(O)-NR³¹- ist, R³¹ H ist und R³&sup0; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, -C(O)-(C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, T, T- (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder T oder T-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, worin T durch ein oder zwei Halogene oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylgruppen substituiert ist, bestehenden Gruppe ausgewählt.
- Bevorzugte Substituenten R³&sup0; sind 2-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 2-Thienylmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, Thiazol-2-yl- methyl, 2-Furyl, 2-Methoxycarbonylbutyl und Phenyl. Bevorzugte Kombinationen von R, Ra und Rb sind wie folgt: 1) R, Ra und Rb sind unabhängig -OH oder -O-C(O)-NH-R³&sup0;, insbesondere worin Ra -OH ist und R und Rb -O-C(O)-NH-R³&sup0; sind und R³&sup0; aus den vorstehend bezeichneten bevorzugten Substituenten ausgewählt ist oder wobei R und Ra -OH sind und Rb -O-C(O)-NH-R³&sup0; ist, worin R³&sup0; 2-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl ist; 2) Ra ist -OH, Halogen, Azido oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy, Rb ist H, Halogen, Azido oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy und R ist -O-C(O)-NH-R³&sup0;, insbesondere Verbindungen bei denen Ra -OH ist, Rb H ist und R³&sup0; 2-Fluorphenyl ist; 3) R, Ra und Rb sind unabhängig -OH oder -O-C(O)-R³&sup0; und R³&sup0; ist (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, T oder durch ein oder zwei Halogene oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylgruppen substituiertes T, insbesondere Verbindungen, bei denen R -OH ist und Ra und Rb -O-C(O)-R³&sup0; sind, worin R³&sup0; 2-Furyl ist; und 4) R, Ra und Rb sind unabhängig -OH oder Halogen. Drei weitere Klassen bevorzugter Verbindungen sind die, bei denen das C1'- anomere Oxy beta ist, bei denen das C²'-anomere Oxy beta ist und bei denen die R-Gruppe alpha ist.
- G und G¹ sind vorzugsweise aus
- ausgewählt, wobei Ac Acetyl ist und Ph Phenyl ist. Vorzugsweise ist R²&sup6; H oder OH, bevorzugter H. Der Substituent -O-G befindet sich vorzugsweise in 4-Stellung des Phenyl rings, an den er gebunden ist.
- Diese Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung eines zuckersubstituierten 2-Azetidinons, insbesondere eines der Formel I, als hypocholesterinämisches Mittel bei einem Säuger, der dieser Behandlung bedarf.
- In einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein zuckersubstituiertes 2-Azetidinon, insbesondere eines der Formel I, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Verringern des Lebercholesterinspiegels, ein Verfahren zum Verringern des Plasmacholesterinspiegels und auf ein Verfahren zum Behandeln oder zur Prophylaxe von Atherosklerose, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination eines zuckersubstituierten 2-Azetidinons dieser Erfindung, insbesondere eines der Formel I, und eines Cholesterinbiosynthesehemmers an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, umfaßt. Das heißt, die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines zuckersubstituierten 2-Azetidinons zur kombinierten Verwendung mit einem Cholesterinbiosynthesehemmer (und ähnlich die Verwendung eines Cholesterinbiosynthesehemmers zur kombinierten Verwendung mit einem zuckersubstituierten 2-Azetidinon) zum Behandeln oder Verhindern von Atherosklerose oder zum Verringern des Plasmacholesterinspiegels.
- In noch einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines zuckersubstituierten 2-Azetidinons, eines Cholesterinbiosynthesehemmers und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers umfaßt. In einem letzten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf einen Kit, der in einem Behälter eine wirksame Menge eines zuckersubstituierten 2-Azetidinons in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und in einem getrennten Behälter eine wirksame Menge eines Cholesterinbiosynthesehemmers in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
- Hierin verwendet bedeutet der Ausdruck "Alkyl" oder "Niederalkyl" gerade oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und "Alkoxy" bezieht sich ähnlich auf Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
- "Alkenyl" bedeutet gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten mit einer oder mehr konjugierten oder unkonjugierten Doppelbindungen in der Kette. Ähnlich bedeutet "Alkinyl" gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten mit einer oder mehr Dreifachbindungen in der Kette. Wenn eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkette mit zwei anderen Variablen verbunden ist und daher zweiwertig ist, werden die Ausdrücke Alkylen, Alkenylen und Alkinylen verwendet.
- "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten Kohlenstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, während sich "Cycloalkylen" auf den entsprechenden zweiwertigen Ring bezieht, bei dem die Bindungsstellen an andere Gruppen alle Stellungsisomeren einschließen.
- "Halogen" bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodreste.
- "Aryl" bedeutet Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl. "Phenylen" bedeutet eine zweiwertige Phenylgruppe, wobei die ortho-, meta- und para-Substitution eingeschlossen ist. R²&sup4;-Benzyl und R²&sup4;-Benzyloxy bezieht sich auf Benzyl- und Benzyloxyreste, die am Phenylring substituiert sind.
- Die vorstehenden Angaben, nach denen zum Beispiel R¹&sup9;, R²&sup0; und R²&sup5; unabhängig aus einer Gruppe von Substituenten ausgewählt sind, bedeuten nicht nur, daß R¹&sup9;, R²&sup0; und R²&sup5; unabhängig ausgewählt sind, sondern auch, daß wenn eine Variable R¹&sup9;, R²&sup0; oder R²&sup5; mehr als einmal in einem Molekül auftritt, diese Auftritte unabhängig ausgewählt sind (z. B., wenn R¹&sup0; -OR¹&sup9; ist, worin R¹&sup9; Wasserstoff ist, kann R¹¹ -OR¹&sup9; sein, worin R¹&sup9; Niederalkyl ist). Der Fachmann erkennt, daß die Größe und Natur des (der) Substituenten die Anzahl der Substituenten beeinflußt, die vorhanden sein können.
- Verbindungen der Erfindung weisen wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf und daher werden alle Isomeren einschließlich Diastereomeren und Rotationsisomeren als Teil dieser Erfindung angesehen. Die Erfindung schließt d- und I-Isomere sowohl in reiner Form als auch im Gemisch einschließlich racemischer Gemische ein. Isomeren können mittels herkömmlicher Techniken entweder durch Umsetzen optisch reiner oder optisch angereicherter Ausgangsmaterialien oder durch Trennen von Isomeren einer Verbindung der Formel I hergestellt werden.
- Der Fachmann erkennt, daß bei einigen Verbindungen der Formel I ein Isomer eine größere pharmakologische Aktivität als andere Isomeren zeigt.
- Verbindungen der Erfindung mit einer Aminogruppe können mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele zur Salzbildung geeigneter Säuren sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere, dem Fachmann wohlbekannte Mineral- und Carbonsäuren. Das Salz wird durch Zusammenbringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure unter Erzeugen eines Salzes hergestellt. Die freie Basenform kann durch Behandeln des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wäßrigen Basenlösung wie etwa verdünntem, wäßrigem Bicarbonat wieder hergestellt werden. Die freie Basenform unterscheidet sich in gewissen physikalischen Eigenschaften wie etwa der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln etwas von ihrer entsprechenden Salzform, aber das Salz ist sonst für die Zwecke der Erfindung seiner entsprechenden freien Basenform gleichwertig.
- Gewisse Verbindungen der Erfindung sind sauer (z. B. die Verbindungen, die eine Carboxygruppe besitzen). Diese Verbindungen bilden mit anorganischen und organischen Basen pharmazeutisch annehmbare Salze. Beispiele derartiger Salze sind das Natrium-, Kalium-, Calcium, Aluminium-, Gold- und Silbersalz. Ferner sind mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen wie etwa Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxylalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen gebildete Salze eingeschlossen.
- Cholesterinbiosynthesehemmer zur Verwendung in der Kombination der vorliegenden Erfindung schließen HMG-CoA-Reduktasehemmer wie etwa Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin und CI-981; HMG-CoA- Synthetasehemmer, zum Beispiel L-659,699 ((E,E-11-[3'R-(Hydroxymethyl)-4'- oxo-2'R-oxetanyl]-3,5,7R-trimethyl-2,4-undecadiensäure); Squalensynthesehemmer, zum Beispiel Squalestatin 1, und Squalenepoxidasehemmer, zum Beispiel NB-598 ((E)-N-Ethyl-N-(6,6-dimethyl-2- hepten-4-inyl)-3-[(3,3'-bithiophen-5-yl)methoxy]benzolmethanaminhydrochlorid) ein. Bevorzugte HMG-CoA-Reduktasehemmer sind Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin und Simvastatin.
- Die cholesterinsenkenden 2-Azetidinonteile der Verbindungen der Formel I können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die WO93/02048 beschreibt zum Beispiel die Herstellung von Verbindungen, bei denen -R¹-Q- durch ein Heteroatom, Phenylen oder Cycloalkylen unterbrochenes Alkylen, Alkenylen oder Alkylen ist; die WO94/17038 beschreibt die Herstellung von Verbindungen, bei denen Q eine spirocyclische Gruppe ist; die WO95/08532 beschreibt die Herstellung von Verbindungen, bei denen -R¹-Q- eine hydroxysubstituierte Alkylengruppe ist; die WO95/26334 (PCT/US95/03196) beschreibt Verbindungen, bei denen -R¹-Q- hydroxysubstituiertes Alkylen ist, das über eine -O- oder S(O)&sub0;&submin;&sub2;-Gruppe an die Ar¹-Struktureinheit gebunden ist, und die WO96/16037 (US-Serien-Nr. 08/463 619, angemeldet am 5. Juni 1995) beschreibt die Herstellung von Verbindungen, bei denen -R¹-Q- eine hydroxysubstituierte Alkylengruppe ist, die durch eine -S(O)&sub0;&submin;&sub2;-Gruppe an den Azetidinonring gebunden ist.
- Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen durch Umsetzen eines 4-(Hydroxy- oder Dihydroxy)-phenyl-2-azetidinons mit einem Zuckerderivat hergestellt. Zum Beispiel wird ein Azetidinon der Formel II, worin R26A H oder OH ist, mit einem Äquivalent eines Zuckerderivats der Formel III
- worin R³&sup0; Wasserstoff oder -CNHCCl&sub3; ist und die restlichen Variablen wie vorstehend definiert sind, unter Erhalten einer Verbindung der Formel IA umgesetzt, worin R26A H oder OH ist. Zum Herstellen einer Verbindung der Formel IB, worin R²&sup6; OG¹ ist, worin G¹ nicht H ist und G H ist, wird ein Azetidinon der Formel IIA, worin R²&sup6; OH ist und R²&sup7; eine geeignete Hydroxyschutzgruppe ist, mit einem Zuckerderivat der Formel IIIA umgesetzt, worin R³&sup0; wie vorstehend definiert ist, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe R²&sup7;:
- Zum Herstellen einer Verbindung der Formel IC, worin sowohl G¹ als auch G dasselbe, aber nicht H sind, wird eine Dihydroxyverbindung der Formel IIC mit einem Überschuß G-OR³&sup0; umgesetzt:
- Zum Herstellen von Verbindungen der Formel ID, worin G und G¹ beide nicht H sind und nicht dasselbe Zuckerderivat sind, kann eine Verbindung der Formel 1A, worin R26A OH ist, mit einem Zucker der Formel G¹-OR³&sup0; umgesetzt werden. Wahlweise wird einer der Hydroxysubstituenten in 4-Stellung des Phenyls einer Verbindung der Formel IIC vor der Reaktion mit dem an die ungeschützte Hydroxygruppe zu bindenden Zuckerderivat geschützt und nach der Reaktion mit dem ersten Zuckerderivat wird die Hydroxyschutzgruppe entfernt und das zweite Zuckerderivat wird mit der zuvor geschützten Hydroxygruppe umgesetzt. Zum Beispiel:
- Zucker und deren durch G-OR³&sup0; und G¹-OR³&sup0; definierte Derivate sind in der Technik bekannt oder werden leicht durch bekannte Verfahren hergestellt.
- Vorzugsweise umfassen die vorstehend beschriebenen Reaktionen ein Zuckerderivat, bei dem die nicht reaktionsfähigen Hydroxygruppen durch geeignete, zuvor für R², R³, R3a, R&sup4;, R4a, R&sup5; und R&sup7; definierte, andere Gruppen als Wasserstoff, vorzugsweise Niederalkyl, Acetyl oder Benzyl geschützt sind, wobei die Gruppen nach der Reaktion unter Liefern des Zuckerkonjugats entfernt werden können. Wenn die Seitenketten in 1- und 3-Stellung des 2-Azetidinons Substituentengruppen einschließen, die unter den angewandten Bedingungen reaktionsfähig sind, werden die reaktionsfähigen Gruppen durch geeignete Schutzgruppen vor der Reaktion mit dem Zucker oder dessen Derivat geschützt und werden die Schutzgruppen nachfolgend entfernt. In Abhängigkeit von der Natur der Schutzgruppen können die Schutzgruppen am Zuckerteil und an den Seitenketten in 1- und 3-Stellung des Azetidinons nacheinander oder gleichzeitig entfernt werden.
- Zum Beispiel können Verbindungen der Formel I, worin Ar¹-R¹-Q-Ar¹-CH(OH)- (CH&sub2;)&sub2;- ist, d. h. Verbindungen der Formel Ia und Ib, gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, worin ein Azetidinon der Formel IIa mit einem Zuckerderivat der Formel G-OCNHCCl&sub3; umgesetzt wird. Das Schema wird für eine Verbindung dargestellt, bei der R²&sup6; H ist, und eine spezielle Gruppe G- OCNHCCl&sub3; veranschaulicht wird, aber ein ähnliches Verfahren kann zum Herstellen von Verbindungen, bei denen R²&sup6; -OG¹ ist, und für andere Gruppen G- OCNHCCl&sub3; angewendet werden:
- Im ersten Schritt wird das Azetidinon der Formel IIa mit dem Zuckerderivat der Formel IIIa in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie etwa BF&sub3;-Etherat in einem inerten Lösungsmittel wie etwa CH&sub2;Cl&sub2; umgesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen von -20 bis -25ºC über einen Zeitraum von etwa zwei Stunden durchgeführt. Im zweiten Schritt wird entweder das zuckersubstituierte Azetidinon der Formel IV mit einer Base wie etwa Triethylamin in einem Lösungsmittel wie etwa Methanol und Wasser zum Entfernen der Acetyl- und Alkylschutzgruppen unter Erhalten einer Verbindung der Formel Ia behandelt oder das zuckersubstituierte Azetidinon der Formel IV wird mit einem Reagenz wie etwa KCN in einem Lösungsmittel wie etwa Methanol zum Entfernen der Acetylschutzgruppen, aber Belassen der Alkylschutzgruppen unter Erhalten einer Verbindung der Formel Ib behandelt. Die Verbindung der Formel Ib kann weiter durch ein Reagenz wie etwa LiOH unter Erhalten der Verbindung der Formel Ia reduziert werden.
- Verbindungen der Formel I, worin Ar¹-R¹-Q-Ar¹-(CH&sub2;)&sub3;- ist, d. h. Verbindungen der Formel Ic, können gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, worin ein Azetidinon der Formel IIb mit einem Zuckerderivat der Formel G-OH umgesetzt wird. Das Schema wird für eine Verbindung, bei der R²&sup6; Wasserstoff ist und mit einer speziellen Gruppe G-OH dargestellt, aber ein ähnliches Verfahren kann zum Herstellen von Verbindungen, bei denen R²&sup6; -OG¹ ist, und für andere Gruppen G-OH angewendet werden:
- Im ersten Schritt wird das Azetidinon der Formel IIb mit einem Zuckerderivat der Formel IIIb in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran in Gegenwart von n-Tributylphosphin und 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin umgesetzt. Das sich daraus ergebende zuckersubstituierte Azetidinon wird mit einem Reagenz wie etwa Pd(OH)&sub2;/C in einem alkoholischen Lösungsmittel unter H&sub2;-Gas zum Entfernen der Benzylschutzgruppen unter Erhalten einer Verbindung der Formel I reduziert.
- Ausgangsmaterialien der Formel IIb sind bekannt. Verbindungen der Formel IIa können aus dem entsprechenden (3-Hydroxy-3-Ar¹-propyl)-2-azetidinon durch Behandlung mit Acetanhydrid und Dimethylaminopyridin (DMAP) in einem inerten Lösungsmittel wie etwa CH&sub2;Cl&sub2; unter Erhalten der entsprechenden Diacetylverbindung, gefolgt von der Behandlung mit Guanidin unter Erhalten der 4-Hydroxyphenylverbindung hergestellt werden. Ausgangsmaterialien der Formel II, worin Ar¹-R¹-Q- wie zuvor für Formel I definiert ist, können durch ähnliche oder andere, in der Technik wohlbekannte Verfahren hergestellt werden.
- Ausgangsmaterialien der Formel IIIb sind in der Technik bekannt oder werden durch wohlbekannte Verfahren hergestellt. Verbindungen der Formel IIIa werden durch Behandeln der entsprechenden Verbindung der Formel IIIb mit Trichloracetonitril in einem inerten Lösungsmittel wie etwa CH&sub2;Cl&sub2; in Gegenwart von Cs&sub2;CO&sub3; hergestellt.
- Nicht an den vorstehenden Verfahren beteiligte, reaktionsfähige Gruppen können während der Reaktionen mit herkömmlichen Schutzgruppen geschützt sein, die nach der Reaktion durch Standardverfahren entfernt werden können. Die folgende Tabelle 1 zeigt einige typische Schutzgruppen: Tabelle 1
- Wir haben gefunden, daß die Verbindungen dieser Erfindung den Plasmalipidspiegel und Lebercholesterinesterspiegel senken. Von Verbindungen dieser Erfindung ist gefunden worden, daß sie in Tiermodellen die Absorption von Cholesterin im Darm hemmen und die Bildung von Lebercholesterylestern bedeutend verringern. Kraft ihrer Fähigkeit, die Veresterung und/oder Absorption von Cholesterin im Darm zu hemmen, sind die Verbindungen dieser Erfindung somit hypercholesterinämische Mittel; sie sind daher bei der Behandlung und Prophylaxe von Atherosklerose bei Säugern, insbesondere bei Menschen brauchbar.
- Verglichen mit den 2-Azetidonen, die nicht zuckersubstituiert sind, als cholesterinsenkende Mittel weisen die Verbindungen dieser Erfindung mehrere pharmakologische und physikalische Vorteile auf. Die Verbindungen werden mit niedrigerer Geschwindigkeit absorbiert, ergeben niedrigere Plasmaspiegel und höhere Darmspiegel. Frühere Tests bezeichneten den Darm als wahrscheinliche Stelle der Aktivität der 2-Azetidinonverbindungen, denen ein Zuckersubstituent fehlt; siehe E. J. Sybertz et al., "SCH 48461, a Novel Inhibitor of Cholesterol Absorption", Athersclerosis X, Hrsg. F. P. Woodward et al. (Elsevier, 1995), S. 311-315, und B. G. Salisbury et al., "Hypercholesterolemic Activity of a Novel Inhibitor of Cholesterol Absorption", Athersclerosis, 115 (1995), S. 45-63. Die vorliegend beanspruchten Verbindungen, die in der Galle ausgeschieden werden, stellen eine wirkungsvolle Zufuhr der Verbindung an die gewünschte Stelle bereit, während die systemische Exposition auf ein Mindestmaß zurückgeführt wird und dadurch mögliche Toxizitätsprobleme verringert werden.
- Außer dem Verbindungsaspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zum Senken des Plasmacholesterinspiegels, wobei das Verfahren das Verabfolgen einer hypocholesterinämisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I dieser Erfindung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, umfaßt. Die Verbindung wird vorzugsweise in einem zur oralen Verabfolgung geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger verabfolgt.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Die Verbindungen der Formel I können in allen herkömmlichen oralen Dosierungsformen wie etwa Kapseln, Tabletten, Pulvern, Oblaten, Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden. Die Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen können mittels herkömmlicher, pharmazeutisch annehmbarer Arzneimittelträger und Additive und herkömmlicher Techniken hergestellt werden. Derartige pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelträger und Additive schließen nichttoxische, verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Gleitmittel, Aromastoffe, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Emulgatoren und dergleichen ein.
- Die tägliche hypocholesterinämische Dosis einer Verbindung der Formel I ist etwa 0,001 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht je Tag, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 1 mg/kg. Für ein durchschnittliches Körpergewicht von 70 kg ist die Dosishöhe daher etwa 0,1 bis etwa 100 mg Wirkstoff je Tag, die als Einzeldosis oder 2-4 verteilte Dosen gegeben werden. Die genaue Dosis wird jedoch durch den behandelnden Arzt bestimmt und hängt von der Wirksamkeit der verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht, Zustand und Ansprechen des Patienten ab.
- Bei den Kombinationen dieser Erfindung, bei denen das substituierte Azetidinon in Kombination mit einem Cholesterinbiosynthesehemmer verabreicht wird, ist die typische tägliche Dosis des Cholesterinbiosynthesehemmers 0,1 bis 80 mg/kg Säugergewicht je Tag in einzelnen oder verteilten Dosen, üblicherweise einmal oder zweimal täglich: zum Beispiel werden bei HMG-CoA-Reduktasehemmern etwa 10 bis etwa 40 mg je Dosis 1 bis 2 Mal täglich gegeben, was eine Tagesgesamtdosis von etwa 10 bis 80 mg täglich ergibt, und bei den anderen Cholesterinbiosynthesehemmern werden etwa 1 bis 1000 mg je Dosis 1 bis 2 Mal täglich gegeben, was eine Tagesgesamtdosis von etwa 1 mg bis etwa 2 g täglich ergibt. Die genaue Dosis irgendeines Bestandteils der zu verabreichenden Kombination wird durch den behandelnden Arzt bestimmt und hängt von der Wirkungsstärke der zu verabreichenden Verbindung, dem Alter, Gewicht, Zustand und Ansprechen des Patienten ab.
- Wenn die Bestandteile einer Kombination getrennt verabreicht werden, braucht die Anzahl der täglich gegebenen Dosen jedes Bestandteils nicht notwendigerweise dieselbe zu sein; wenn z. B. ein Bestandteil eine größere Wirkungsdauer aufweist, braucht er daher weniger häufig verabreicht zu werden.
- Da sich die vorliegende Erfindung auf die Verringerung des Plasmacholesterinspiegels durch Behandlung mit einer Kombination aktiver Bestandteile bezieht, wobei die aktiven Bestandteile getrennt verabreicht werden können, bezieht sich die Erfindung auch auf das Kombinieren getrennter pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kitform. Das heißt, es ist ein Kit vorgesehen, bei dem zwei getrennte Einheiten kombiniert sind: eine pharmazeutische Zusammensetzung eines Cholesterinbiosynthesehemmers und eine pharmazeutische Zusammensetzung eines zuckersubstituierten 2- Azetidinons als Absorptionshemmer. Der Kit schließt vorzugsweise Anweisungen für die Verabreichung der getrennten Bestandteile ein. Die Kitform ist besonders vorteilhaft, wenn die getrennten Bestandteile in unterschiedlichen Dosierungsformen (z. B. oral und parenteral) verabreicht werden müssen oder in unterschiedlichen Dosierungsabständen verabreicht werden.
- Das Folgende sind Beispiele zum Herstellen von Verbindungen der Formel I. Solange nicht anders angegeben ist die aufgeführte Stereochemie eine relative Stereochemie. Die Ausdrücke cis und trans beziehen sich auf die relative Orientierung in der 3- und 4-Stellung des β-Lactams.
- Schritt 1: 1-(4-Fluorphenyl-3(R)-[3(S)-acetyloxy-3-(4-fluorphenyl)propyl)]- 4(S)-(4-acetyloxyphenyl)-2-azetidinon Acetanhydrid (1,03 ml, 10,96 mMol) wird einer Lösung von 1-(4-Fluorphenyl- 3(R)-[3(S)-hydroxy-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2- azetidinon (2,04 g, 4,98 mMol) mit Raumtemperatur und Dimethylaminopyridin (DMAP) (1,46 g, 11,96 mMol) in Tetrahydrofuran (TH F) (15 ml) zugesetzt. Nachdem die DSC (5% CH&sub3;OH/Toluol) den Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigt (10 min), wird das Gemisch mit Ether (Et&sub2;O) verdünnt, mit 1 M HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, zu 2,47 g (100%) klarem Schaum eingeengt und ohne weitere Reinigung verwendet.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.33(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27(2H, m), 7.21 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.02(2H, t, J = 8.6 Hz), 6.94(2H, d, J = 8.5 Hz), 5.70(1H, t, J = 7 Hz), 4.60(1H, d, J = 2.4 Hz), 3.06(1H, dt, J = 7.9, 2.4 Hz), 2.31 (3H, s), 2.06(3H, s), 2.03(1H, m), 1.86(2H, M). HRMS (FAB): ber. für M+H: C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub5;F&sub2;, 493.1701; gef. 493.1695.
- Schritt 2: Natriumethoxid (0,338 g, 4,97 mMol) werden einer Lösung von Guanidinhydrochlorid (0,499 g, 5,22 mMol) in CH&sub3;OH (15 ml) mit Raumtemperatur zugesetzt. Nach 10 min wird die sich daraus ergebende Lösung durch eine Pipette langsam einer Lösung des Produkts von Schritt 1 (2,45 g, 4,97 mMol) in CH&sub3;OH (15 ml) zugesetzt. Die Reaktion wird durch DSC (15% EtOAc/Toluol) überwacht und nach dem Verbrauch des Ausgangsmaterials (~ 1 h) wird das Gemisch bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt. Der sich daraus ergebende Rückstand wird in Ethylacetat (EtOAc) wieder gelöst und auf genügend Siliziumoxid eingeengt, so daß ein frei fließendes Pulver erhalten wird. Eine mit 15% EtOAc/Toluol gepackte Chromatographiesäule wird mit dem sich daraus ergebenden Pulver beladen. Man eluiert mit demselben Lösungsmittel unter Erhalten von 1,31 g (95%) Titelverbindung als Glas. HRMS (FAB): ber. für M+H: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;NO&sub4;F&sub2;: 452,1673; gef.: 452,1661.
- Schritt 1: Ein Gemisch von 4-Nitrobenzophenon (20,94 g, 92,2 mMol), Ethylenglykol (25,6 ml, 461 mMol), p-Toluolsulfonsäure (0,87 g, 4,61 mMol) und Toluol (125 ml) wird über Nacht unter azeotroper Wasserentfernung über eine Dean-Stark-Falle zum Rückfluß erhitzt. Man kühlt das Gemisch auf Raumtemperatur, verdünnt mit Et&sub2;O, wäscht mit 1 N NaOH, Wasser und Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; und engt unter Erhalten von 24,81 g (99%) weißem Feststoff ein.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 8.18(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34(3H, m), 4.09(4H, m).
- Schritt 2: Man löst das Produkt aus Schritt 1 (24,8 g, 92 mMol) in EtOAc (75 ml), verdünnt mit Ethanol (75 ml) und spült mit N&sub2;. Man wäscht Raney-Nickel (~ 40 g) dreimal mit Ethanol und überführt in den Reaktionskolben. Das sich daraus ergebende Gemisch wird auf einem Parr-Schüttelgerät bei 4,0824 atm (60 psi) hydriert, bis die DSC (30% EtOAc/Hexan) den Verbrauch des Ausgangsmaterials (< 2 h) anzeigt. Das Gemisch wird unter einer N&sub2;-Decke durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wird mit 50% EtOAc/Ethanol gewaschen und das Filtrat wird unter Ergeben von 21,6 g (97%) Feststoff eingeengt.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.50(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30(5H, m), 6.66(2H, d, J = 8.6 Hz),4.03(4H, m).
- Schritt 3: Das Produkt aus Schritt 2 (8,49 g, 35,2 mMol) und 4-(Benzyloxy)- benzaldehyd (7,47 g, 35,2 mMol) wird in heißem Isopropanol (150 ml) gelöst. Man erhitzt das Gemisch unter Rückfluß und läßt das Isopropanol entweichen, bis ein Volumen von 75 ml erhalten ist. Man verdünnt die sich daraus ergebende Lösung mit Hexan (200 ml) und läßt über Nacht stehen. Man sammelt die sich daraus ergebenden Kristalle, wäscht mit Hexan und trocknet im Vakuum unter Ergeben von 14,4 g (95%) weißen Kristallen.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 8.36(1H, s), 7.54(4H, m), 7.37(8H, m), 7.08(2H, m), 5.15(2H, s), 4.08(4H, s). MS(Cl) 436(M+H, 78), 358(39), 149(100).
- Schritt 4 : 5-Phenylvalerylchlorid (10,7 ml, 53,1 mMol) wird einer unter Rückfluß siedenden Lösung des Produkts von Schritt 3 (15,4 g, 35,4 mMol) und n-Tributylamin (25,3 ml, 106,3 mMol) in Toluol (350 ml) zugesetzt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt das Gemisch auf Raumtemperatur, bricht mit 1 M HCl ab, verdünnt mit EtOAc, wäscht mit 1 M HCl, NaHCO&sub3; (ges.), Wasser und Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; und engt auf genügend Kieselgel ein, so daß sich daraus ein frei fließendes Pulver ergibt. Eine mit 20% EtOAc/Hexan vorgepackte Chromatographiesäule wird mit dem Pulver beladen und man eluiert mit demselben Lösungsmittel unter Erhalten von 14 g Feststoff. Man kristallisiert aus EtOAc/Hexan unter Erhalten von 8,54 g (40%) weißen Kristallen um. NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.30(21H, m), 6.94(2H, d, J = 8.6 Hz), 5.03(2H, s), 4.54(1H, d, J = 2.4 Hz), 4.01 (4H, s), 3.07(1H, s), 2.63(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.92(1 M, m), 1.81 (3H, m).
- Schritt 5: 6 N HCl (30 ml) wird einer Lösung des Produkts von Schritt 4 (4,4 g, 7,4 mMol) in THF (120 ml) zugesetzt. Nach 7 h wird mit EtOAc verdünnt, mit NaHCO&sub3; (ges.) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Ergeben von 4,11 g (100%) weißem Glas eingeengt. NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.72(4H, m), 7.55(1H, m), 7.40(8H, m), 7.27(3H, m), 7.18(3H, m), 6.98(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.05(2H, s), 4.65(1H, d, J = 2.44 Hz), 3.16(1H, m), 2.65(2H, t, 7.6 Hz), 1.98(1H, m), 1.85(3H, m). HRMS(FAB) ber. für M+H, C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub4;NO&sub3;: 552.2539, gef. 552.2541.
- Schritt 6: Bortrichlorid-Dimethylsulfid (14 ml, 28,3 mMol, 2 M in CH&sub2;Cl&sub2;) wird einer Lösung des Produkts von Schritt S (1,56 g, 2,83 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) mit Raumtemperatur zugesetzt. Wenn die DSC (20% EtOAc/Hexan) den Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigt, wird die Reaktion durch Zugabe von NaHCO&sub3; (ges.) abgebrochen. Man verdünnt das sich daraus ergebende Gemisch mit EtOAc, wäscht mit NaHCO&sub3; (ges.) und Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; und engt auf genug Kieselgel ein, so daß sich daraus ein frei fließendes Pulver ergibt. Eine mit 33% EtOAc/Hexan vorgepackte Chromatographiesäule wird mit dem Pulver beladen und man eluiert mit demselben Lösungsmittel unter Erhalten von 1,02 g (78%) weißem Glas. NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.73(4H, m), 7.56(1H, t, 7.6 Hz), 7.45(2H, t, J = 7.6 Hz), 7.34(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28(3H, m), 7.2(2H, m), 7.16(2H, d, J = 7.3 Hz), 6.85(2H, d, J = 8.3 Hz), 4.65(1H, d, J = 2.4 Hz), 3.15(1H, m), 2.65(2H, t, J = 7.6 Hz), 1.98(1H, m), 1.85(3H, m).
- Schritt 7: Acetanhydrid (0,43 ml, 4,51 mMol) wird einer Lösung des Produkts von Schritt 6 (1,61 g, 3,75 mMol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,69 g, 5,64 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) mit Raumtemperatur zugesetzt. Wenn die DSC (30% EtOAc/Hexan) den Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigt, verdünnt man mit EtOAc, wäscht mit 1 M HCl, Wasser und Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; und engt auf genügend Kieselgel ein, so daß sich daraus ein frei fließendes Pulver ergibt. Eine mit 30% EtOAc/Hexan vorgepackte Chromatographiesäule wird mit dem Pulver beladen und man eluiert mit demselben Lösungsmittel unter Erhalten von 1,64 g (78%) weißem Glas. Die chirale präparative HPLC (Chiracel-OD-Säule, 20% EtOH/Hexan, 65 ml/min) lieferte 0,55 g Enantiomer A und 0,93 g Enantiomer B. NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.73(4H, m), 7.56(1H, t, J = 7.2 Hz), 7.46(2H, t, J = 7.7 Hz), 7.32(6H, m), 7.19(3H, m), 7.12(2H, d, J = 8.4 Hz), 4.70(1H, d, J = 2.44 Hz), 3.17(1H, m), 2.67(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.31 (3H, s), 1.97(1H, m), 1.86(3H, m). MS(CI) 504 M+H, 100), 224 (100). Analytische HPLC (Chiracel OD, 20% EtOH/Hexan, 1,0 ml/min, Enantiomer A: Rt = 16,83 min, Enantiomer B: RT = 23,83 min)
- Schritt 8: Man löst LiOH (0,098 g, 2,35 mMol) in Wasser (2,5 ml) und setzt einer Lösung des Produkts von Schritt 7, Enantiomer B (0,91 g, 1,8 mMol) in THF (7,5 ml) zu. Man rührt über Nacht bis die DSC (30% EtOAc/Hexan) den Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigt. Die Reaktion wird mit 1 M HCl abgebrochen, man verdünnt mit EtOAc, wäscht mit 1 M HCl, Wasser und Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; und engt auf genügend Kieselgel ein, so daß sich daraus ein frei fließendes Pulver ergibt. Eine mit 30% EtOAc/Hexan vorgepackte Chromatographiesäule wird mit dem Pulver beladen und man eluiert mit demselben Lösungsmittel unter Erhalten von 0,36 g (46%) weißem Glas. Analytische HPLC (Chiracel AS, 20%, EtOH/Hexan, 0,5 ml (ml/min), Rt = 26,81 min. NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.77(4H, m), 7.56(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45(2H, t, J = 7.6 Hz), 7.34(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28(2H, m), 7.21 (3H, m), 7.16(2H, d, J = 7 Hz). 6.85(2H, d, J = 8.4 Hz). 4.65(1H, d, J = 2.4 Hz), 3.15(1H, m), 2.65(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.98(1H, m), 1.85(3H, m).
- Cs&sub2;CO&sub3; (0,49 g, 1,5 mMol) wird einer Lösung von Methyl-2,3,4-tri-O-acetyl-D- glucopyranuronat (5,0 g, 15 mMol) und Trichloracetonitril (3,75 ml, 37,4 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (48 ml) mit Raumtemperatur zugesetzt und über Nacht gerührt. Man filtriert die sich daraus ergebende braune Lösung durch eine Lage Tuch, wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; und engt ein. Der Rückstand wird in EtOAc gelöst und man engt auf genügend Kieselgel ein, so daß ein frei fließendes Pulver erhalten wird. Eine mit 30% EtOAc/Hexan vorgepackte Chromatographiesäule wird mit dem Pulver beladen. Man eluiert mit demselben Lösungsmittel, nimmt nur die saubersten Fraktionen und erhält 4,35 g (61%) Titelverbindung als Glas. NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 8.74(1H, s), 6.65(1H, d, J = 3.7 Hz), 5.64(1H, t, J = 9.8 Hz), 5.27(1H, t, J = 9.5 Hz), 5.15(1H, dd, J = 3.6, 10 Hz), 4.50(1H, d, J = 10.1 Hz), 3.76(3H, s), 2.06(6H, s), 2.02(3H, s).
- Auf ähnliche Weise werden hergestellt:
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 8.66(1H, s), 6.49(1H, d, J = 3.7 Hz), 5.53(1H, t, J = 10 Hz), 5.12(3H, m), 4.94(1H, t, J = 8.2 Hz), 4.53(2H, m), 4.40(1H, dd, J = 4.2, 12.6 Hz), 4.12(2H, m), 4.05(1H, dd, J = 2.1, 12.5 Hz), 3.85(1H. t, J = 9.4 Hz), 3.67(1H, m), 2.12(3H, s), 2.10(3H, s), 2.05(3H, s), 2.04(3H, s), 2.02(3H, s), 2.01 (3H, s), 2.00(3H, s).
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 8.70(1H, s), 6.57(1H, d, J = 3.8 H&sub2;), 5.57(1H, t, J = 9.8 Hz), 5.19(1H, t, J = 9.8 Hz), 5.14(1H, dd, J = 3.7, 10.2 Hz), 4.29(1H, dd, J = 4, 12.2 Hz), 4.22(1H, m), 4.13(1H, m), 2.09(3H, s), 2.06(3H, s), 2.04(3H, s), 2.03(3H, s). MS(Elektrosprühverf.): 509(M+NH&sub4;).
- Schritt 1 : 2,3,4-Tri-O-acetyl-1-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3-[(S)-acetyloxy-3-(4- fluorphenyl)propyl-1-(4-fluorphenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]phenyl]-beta-D- glucopyranuronsäuremethylester Bortrifluoridetherat (0,091 ml, 0,74 mMol) wird einer Lösung des Produkts von Herstellung A (3,33 g, 7,38 mMol) und Herstellung B (4,24 g, 8,86 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (74 ml) mit -25ºC zugefügt und die Reaktion wird 2 h bei -20ºC gehalten. Man läßt die Reaktion während 2 h auf 10ºC erwärmen. Man versetzt das Gemisch mit gesättigtem NH&sub4;Cl, verdünnt mit EtOAc, wäscht mit gesättigtem NH&sub4;Cl, Wasser und Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; und engt auf genügend Kieselgel ein, so daß ein frei fließendes Pulver erhalten wird. Eine mit 40% EtOAc/Hexan vorgepackte Chromatographiesäule wird mit dem sich daraus ergebenden Pulver beladen. Es wird mit demselben Lösungsmittel unter Erhalten von 5,39 g (95%) als Schaum eluiert.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.26(4H, m), 7.21 (2H, m), 7.01 (4H, m), 6.93(2H, t, J = 8.4 Hz), 5.69(1H, t, J = 6.7 Hz), 5.34(2H, m), 5.29(1H, m), 5.15(1H, d, J = 7.2 Hz), 4.56(1H, d, J = 2.1 Hz), 4.17(1H, m), 3.73(3H, s), 3,02(1H, dt, J = 7.6, 2.3 Hz), 2.07(14H, m), 1.85(2H, m). HRMS (FAB): ber. für M+H: C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub0;NO&sub1;&sub3;F&sub2;, 768.2468; gef. 768.2460.
- Schritt 2: Man löst das Produkt von Schritt 1 (5,08 g, 6,98 mMol) bei Raumtemperatur in einem Gemisch von CH&sub3;OH (127 ml) und Triethylamin (Et&sub3;N) (127 ml). Über einen Zugabetrichter setzt man während 10 min langsam Wasser (445 ml) zu, um eine homogene Lösung aufrecht zu erhalten, anschließend rührt man die sich daraus ergebende klare, gelbe Lösung über Nacht. Ein 1 M HCl und EtOAc enthaltendes Gläschen wird mit einer kleinen aliquoten Menge des Reaktionsgemisches versetzt und man überwacht den Verbrauch des Ausgangsmaterials durch DSC (5% Essigsäure (HOAc)/20% CH&sub3;OH/75% CH&sub2;Cl&sub2;) der EtOAc-Schicht. CH&sub3;OH und Et&sub3;N werden am Rotationsverdampfer entfernt, die zurückbleibende Lösung wird mit 1 M HCl angesäuert, man verdünnt mit EtOAc und extrahiert mit EtOAc. Die Extrakte werden vereinigt und man wäscht 1 M HCl, Wasser und Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; und engt zu 3,82 g (93%) weißem Feststoff ein. Man löst den Feststoff in CH&sub2;Cl&sub2; und engt auf genügend Kieselgel ein, so daß ein frei fließendes Pulver erhalten wird. Eine mit Siliziumoxid und 15% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2; vorgepackte Chromatographiesäule wird mit dem sich daraus ergebenden Pulver beladen. Man eluiert mit 5% HOAc/15% CH&sub3;OH/80% CH&sub2;Cl&sub2;. Man engt die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen ein, erhitzt azeotrop zuerst mit Toluol (3x) und anschließend CH&sub3;OH (5x). Der sich daraus ergebende Feststoff wird im Vakuum unter Entfernen eines etwaigen Lösungsmittelrests auf 60ºC erhitzt und man erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff; 2,6 g (64%). NMR (400 MHz, CD&sub3;OD):
- NMR (400 MHz, CD&sub3;OD): 7.29(6H, m), 7.09(1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70(4H, m), 4.96(1H, m), 4.80(1H, d, J = 2.0 Hz), 4.59(1H, m), 3.97(1H, d, J = 9.6 Hz), 3.59(1H, m), 3.49(2H, m), 3.09(1H, m), 1.86(4H, m). HRMS (FAB): ber. für M+H: C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;NO&sub9;F&sub2;, 586.1889; gef. 586.1883.
- Man behandelt 1-(4-Iodphenyl)-3(R)-[3(S)-acetyloxy-3-(4-fluorphenyl)propyl]- 4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon und das Produkt von Herstellung B gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Erhalten der Titelverbindung. Schmp.: 135-137ºC; FAB-MS ber. für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub9;FINO&sub9; NaCl m/z = 751,05, gef. m/z = 751,2.
- Schritt 1 : 2,3,6-Tri-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)- 1-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3(S)-acetyloxy-3-(4-fluorphenyl)propyl-1-(4-fluorphenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]phenyl]-beta-D-glucopyran Durch Anwenden eines dem in Beispiel 1, Schritt 1, beschriebenen, ähnlichen Verfahrens werden das Produkt von Herstellung A und Herstellung B2 unter Erhalten der Titelverbindung von Schritt 1 vereinigt.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.23(6H, m), 6.97(6H, m), 5.69(1H, t, 6.6 Hz), 5.26(1H, t, J = 9.1 Hz), 5.11 (4H, m), 4.95(1H, t, J = 8.2 Hz), 4.54(3H, m), 4.39(1H, dd, J = 4.3, 12.5 Hz), 4.06(2H, m), 3.87(1H, t, J = 9.5 Hz), 3.75(1H, m), 3.68(1H, m), 3.02(1H, dt, J = 2.1, 7.6 Hz), 2.05(26H, m), 1.85(2H, m). HRMS (FAB): ber. für M+Na: C&sub5;&sub2;H&sub5;&sub7;NO&sub2;&sub1;F&sub2;Na, 1092.3289; gef. 1092.3308.
- Schritt 2: Unter Anwenden eines zu dem in Beispiel 1, Schritt 2, beschriebenen ähnlichen Verfahrens wird das Produkt des vorstehenden Schritts 1 unter Erhalten der Titelverbindung von Beispiel 2 behandelt.
- NMR (400 MHz, CD&sub3;OD: 7.29(6H, m), 7.10(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (4H, m), 4.96(1H, under CD&sub3;OD), 4.81 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.60(1H, m), 4.43(1H, d, J = 7.9 Hz), 3.88(3H, m), 3.62(4H, m), 3.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.34(2H, m), 3.24(1H, t, J = 8.8 Hz), 3.08(1H, m), 1.88(7H, m). MS (FAB): 756 (M+Na, 70), 734(M+, 100), 716(716, 20).
- Schritt 1 : 2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-1-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3(S)-acetyloxy-3- (4-fluorphenyl)propyl-1-(4-fluorphenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]phenyl]-beta-D- glucopyran Unter Anwenden eines zu dem in Beispiel 1, Schritt 1, beschriebenen ähnlichen Verfahrens wird das Produkt von Herstellung A und Herstellung B3 unter Erhalten der Titelverbindung von Schritt 1 vereinigt.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.26(4H, m), 7.20 (2H, m), 7.01(4H, m), 6.93(2H, t, J = 8.5 Hz), 5.69(1H, t, J = 6.5 Hz), 5.29 (2H, m), 5.18(1H, t, J = 9.7 Hz), 5.09(1H, d, J = 7.3 Hz), 4.56(1H,-d, J = 2.2 Hz), 4.29(1H, dd, J = 5.2, 12.2 Hz), 4.17(1H, dd, J = 2.2 Hz, 12.2 Hz), 3,85 (1H, m), 3.03(1H, dt, J = 2.1, 7.5 Hz), 2.06(17H, m), 1.85 (2H, m). HRMS (FAB): ber. für M+Na: C&sub4;&sub0;H&sub4;&sub1;NO&sub1;&sub3;F&sub2;Na, 804.2444, gef. 804.2432.
- Schritt 2: Unter Anwenden eines zu dem in Beispiel 1, Schritt 2, beschriebenen ähnlichen Verfahrens wird das Produkt des vorstehenden Schritts 1 unter Erhalten der Titelverbindung von Beispiel 3 behandelt.
- NMR (400 MHz, CD&sub3;OD): 7.29(6H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98(4H, m), 4.89(1H, under CD&sub3;OD), 4.80(1H, d, J = 2.2 Hz), 4.60 (1H, m), 3.88(1H, dd, J = 2.0, 12.0 Hz), 3.68(1H, dd, J = 5.4, 12.0 Hz), 3.41 (3H, m), 3.08(1H, m), 1.86(4H, m). MS (FAB): 572 (M+H, 40),392(100).
- KCN (0,028 g, 0,43 mMol) wird einer Lösung des Produkts von Beispiel 1, Schritt 1, (0,312 g, 0,43 mMol) in CH&sub3;OH (5 ml) mit Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Man überwacht durch DSC (10% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) und erhitzt das Gemisch 2,5 h auf 40ºC. Man kühlt das Gemisch auf Raumtemperatur, engt auf genügend Siliziumoxid ein, so daß ein frei fließendes Pulver erhalten wird. Eine mit Siliziumoxid und 5% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2; gepackte Chromatographiesäule wird mit dem sich daraus ergebenden Pulver beladen. Man eluiert mit 5º10 CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2; und sammelt die reinsten Fraktionen unter Erhalten von 0,116 g Titelverbindung.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): 7.16(6H, m), 6.95(4H, m), 6.86(2H, t, J = 8.6 Hz), 4.83(1H, d, J = 7.6 Hz), 4.56(1H, t, J = 6.3 Hz), 4.55(1H, d, J = 2.1 Hz), 3.90(1H, d, J = 9.8 Hz), 3.73(3H, s), 3.67(1H, t, J = 9.1 Hz), 3.51 (1H, m), 3.46(1H, t, J = 9.2 Hz), 3.30(1H, s), 2.98(1H, m), 1.80(4H, m). HRMS (FAB): ber. für M+H: C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;NO&sub9;F&sub2;, 600.2045; gef. 600.2049.
- Schritt 1 : 2,3,4-Tri-O-acetyl-1-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3-[(S)-acetyloxy-3-(4- fluorphenyl)propyl-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]phenyl]-beta-D- glucopyranuronsäuremethylester Triphenylphosphin (0,19 g, 0,72 mMol) wird einer Lösung von 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (0,18 g, 0,72 mMol) in THF (3 ml) mit 0ºC zugesetzt. Nach 10 min wird (3R,4S)-4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3-phenylpropyl)-2- azetidinon (0,2 g, 0,52 mMol) zugefügt, gefolgt von Methyl-2,3,4-tri-O-acetyl-D- glucopyranuronat (0,21 g, 0,62 mMol). Man läßt das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Man engt das Gemisch auf genügend Siliziumoxid ein, so daß ein frei fließendes Pulver erhalten wird. Eine mit Siliziumoxid und 30% EtOAc/Hexan gepackte Chromatographiesäule wird mit dem sich daraus ergebenden Pulver beladen. Man eluiert mit 30-50% EtOAc/Hexan unter Erhalten von 0,198 g Material, das durch Siliziumoxidchromatographie unter Eluieren mit 2% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2; und Liefern von 0,074 g Titelverbindung von Schritt 1 weiter gereinigt wird.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.27(4H, m), 7.17(5H, m), 6.98(2H, J = 8.5 Hz), 6.77(2H, m), 5.30(3H, m), 5.13(1H, d, J = 7.3 Hz), 4.56(1H, d, J = 1.9 Hz), 4.17(1H, m), 3.74(3H, s), 3.73(3H, s), 3.04(1H, m), 2.64(2H, 1, J = 7.6 Hz), 2.05(9H, m), 1.97(1H, m), 1.82(3H, m). HRMS (FAB): ber. für. M+H: C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub2;NO&sub1;&sub2; 704.2707; gef. 704.2696.
- Schritt 2: Unter Anwenden eines zu dem von Beispiel 4 ähnlichen Verfahrens wird das Produkt von Schritt 1 unter Erhalten der Titelverbindung behandelt.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.27(4H, m), 7.17(5H, m), 7.04(2H, J = 8.6 Hz), 6.75(2H, J = 9.1 Hz), 4.90(1H, d, J = 7.0 Hz), 4.55(1H, d, J = 1.8 Hz), 3.98(1H, d, J = 9.7 Hz), 3.88(1H, t, J = 8.6 Hz), 3.76(8H, m), 3.03(1H, m), 2.63(2H, t, J = 6.7 Hz), 1.95(1H, m), 1.81 (3H, m). HRMS (FAB): ber. für M+H: C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;NO&sub9;, 578.2390; gef. 578.2379.
- Schritt 1: 2,3,4-Tri-O-acetyl-1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-(benzoyl)phenyl)-2- oxo-3-(3-phenyl)propyl]-4-azetidinyl]phenyl]-beta-D-glucuronsäuremethylester Auf zu Beispiel 5, Schritt 1, ähnliche Weise werden (3R,4S)-1-(4-Benzoylphenyl)- 4-(4-hydroxyphenyl)-3-(3-phenylpropyl)-2-azetidinon und Methyl-2,3,4-tri-Oacetyl-D-glucopyranuronat unter Erhalten der Titelverbindung von Schritt 1 behandelt.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.73(4H, m), 7.57(1H, t, J = 7.0 Hz), 7.46(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.30(6H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.31 (3H, m), 5.15(1H, d, J = 7.3 Hz), 4.67(1H, d; J = 2.2 Hz), 4.17(1H, dd, J = 2.7, 6.7 Hz), 3.73(3H, s), 3.14 (1H, m), 2.66(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.06(9H, m), 1.98(1H, m), 1.85(3H, m). HRMS (FAB): ber. für M+H: C&sub4;&sub4;H&sub4;&sub4;NO&sub1;&sub2;, 778.2864; gef. 778.2849.
- Schritt 2: Unter Anwenden eines zu dem von Beispiel 4 ähnlichen Verfahrens wird das Produkt von Schritt 1 unter Erhalten der Titelverbindung behandelt.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.72(2 M, überlappendes d, J = 8.6, 7.6 Hz), 7.56(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45(2H, t, J = 7.7 Hz), 7.30(6H, m), 7.20(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.16(2H, d, J = 7.6 Hz), 7.08(2H, d, J = 8.6 Hz), 4.93(1H, d, J = 7.0 Hz), 4.67(1H, dd, J = 2.1 Hz), 3.99(1H, d, J = 9.8 Hz), 3.88(1H, t, J = 8.6 Hz), 3.81 (3H, s), 3.73(2H, m), 3.14(1H, m), 2.65(2H, t, J = 7.6 H&sub2;), 1.98(1H, m), 1.84(3H, m). HRMS (FAB): ber. für M+H: C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub8;NO&sub9;, 652.2547; gef. 652.2528.
- Schritt 1: 1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-3-(3-phenylpropyl)-4-azetidinyl]phenyl]-2,3,4,6-tetra-0-(phenylmethyl)-beta-D-glucopyranose n-Tributylphosphin (1,45 ml, 5,81 mMol) wird einer Lösung von 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (1,47 g, 5,81 mMol) in THF (30 ml) mit 0ºC zugesetzt. Nach 5 min wird (3R,4S)-4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3-phenylpropyl)-2-azetidinon (1,5 g, 3,87 mMol) zugefügt, gefolgt von 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranose (2,72 g, 5,03 mMol). Die Reaktion wird sehr dick und zum Erleichtern des Rührens wird weiteres THF (30 ml) zugesetzt; man läßt das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Man filtriert das Gemisch durch Celite, wäscht den Filterkuchen mit EtOAc und engt das Filtrat auf genügend Siliziumoxid ein, so daß ein frei fließendes Pulver erhalten wird. Eine mit Siliziumoxid und 5% EtOAc/Toluol gepackte Chromatographiesäule wird mit dem sich daraus ergebenden Pulver beladen. Man eluiert mit demselben Lösungsmittel unter Erhalten von 3,57 g (N100%) Titelverbindung von Schritt 1 als dicker Sirup.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;):
- 7.16(19H, m), 7.19(10H, m), 7.04(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.76(2H, d, J = 9.2 Hz), 4.98(3H, m), 4.83(3H, m), 4.55(4H, m), 3.70(9H, m), 3.05(1H, m), 2.65(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.96(1H, m), 1.83(3H, m). MS (FAB): 910(M+, 55), 568(40), 478(100), 386(55).
- Schritt 2: Man löst das Produkt von Schritt 1 (0,20 g, 0,35 mMol) in CH&sub3;OH (4,5 ml), verdünnt mit EtOAc (4,5 ml) und spült mit Stickstoff. Man setzt 20% Pd(OH)&sub2; auf Kohlenstoff (0,35 g) zu, spült das sich daraus ergebende Gemisch mit Wasserstoff (3x) und rührt anschließend über Nacht unter einem Ballon mit Wasserstoff. Man filtriert das Gemisch durch Celite und wäscht den Filterkuchen mit EtOAc, gefolgt von CH&sub3;OH. Man engt das Filtrat zu 0,161 g (83% roh) klarem Schaum ein. Der Schaum wird durch Eluieren mit 5% CH&sub3;OH/EtOAc unter Erhalten von 0,127 g (66%) Titelverbindung als weißes Pulver weiter gereinigt.
- NMR (400 MHz, CD&sub3;OD): 7.18(11H, m), 6.78(2H, d, J = 8.9 Hz), 4.88(1H, teilweise von CD&sub3;OD verdeckt), 4.72(1H, d, J = 1.2 Hz) 3.88(1H, d, J = 11.7 H&sub2;), 3.70(4H, m), 3.41 (4H, m), 3.03(1H, m), 2.60(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.79(4H, m). HRMS (FAB): ber. für M+H: C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;NO&sub8;, 550.2441; gef. 500.2424.
- Schritt 1 : 2,3,4-Tri-O-benzyl-1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-fluorphenyl)-2-oxo-3- [3-[(S)-hydroxy-4-fluorphenyl)propyl]]-4-azetidinyl]phenyl]-beta-D-glucuronsäurebenzylester (3R,4S)-4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3-phenylpropyl)-2-azetidinon und Benzyl-2,3,4-tri-O-benzyl-D-glucopyranuronat werden in einem zu dem in Beispiel 7, Schritt 1, beschriebenen ähnlichen Verfahren unter Erhalten der Titelverbindung von Schritt 1 verwendet.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.22(29H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.77(2H, d, J = 9.1 Hz), 5.15(2H, ansch. d, J = 3.8 Hz), 5.01 (1H, d, J = 7.2 H&sub2;), 4.97(1H, d, J = 11 Hz), 4.90(1H, d, J = 11 Hz), 4.80(2H, d, J = 11 Hz), 4.74(1H, d, J = 10.7 Hz), 4.56(1H, d, J = 2.2 Hz), 4.50(1H, d, J = 10.7 Hz), 4.04(1H, d, J = 9.6 Hz), 3.93(1H, t, J = 8.6 Hz), 3.73(5H, m), 3.05(1H, m), 2.65(2H, t, J = 7.6 Hz), 1.96(1H, m), 1.83(3H, m). HRMS (FAB): ber. für M+H: C&sub5;&sub9;H&sub5;&sub8;NO&sub9; 924.4112; gef. 924.4119.
- Schritt 2: Unter Anwenden eines zu Beispiel 7, Schritt 2, ähnlichen Verfahrens wird das Produkt von Schritt 1 unter Erhalten der Titelverbindung von Beispiel 8 behandelt. NMR (400 MHz, CD&sub3;OD): 7.31 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.21 (7H, m), 7.09(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.97(1H, dd, J = 1.9, 5.5 Hz), 4.76(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.97(1H, d, J = 9.7 Hz), 3.72(3H, s), 3.60(1H, m), 3.49(2H, m), 3.08(1H, m), 2.64(2H, t, J = 7.2 Hz), 1.83(4H, m). HRMS (FAB): ber. für M+H: C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;NO&sub9; 564.2234; gef. 564.2242.
- Schritt 1 : 1-Methyl-2,3,4,-tri-O-benzyl-6-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4- methoxyphenyl)-2-oxo-3-(3-phenylpropyl)-4-azetidinyl]phenyl]-alpha-D- glucopyranosid Man verwendet (3R,4S)-4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3- phenylpropyl)-2-azetidinon und Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-D-glucopyranosid in einem zu dem in Beispiel 7, Schritt 1, beschriebenen ähnlichen Verfahren unter Erhalten der Titelverbindung von Schritt 1.
- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.26(24H, m), 6.85(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.74(2H, d, J = 9 Hz), 5.01 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.86(1H, d, J = 11.0 Hz), 4.85(1H, d, J = 10.7 Hz), 4.82(1H; d, J = 12.1 Hz), 4.69(1H, d, J = 12.1 Hz), 4.63(1H, d, J = 3.6 Hz), 4.54(1H, d, J = 2.3 Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.09(2H, d, J = 2.8 Hz), 4.03(1H, t, J = 9.6 Hz), 3.90(1H, d, J = 10.1 Hz), 3.72(3H, s), 3.60(1H, dd, J = 3.6, 9.6 H&sub2;), 3.38(3H, s), 3.06(1H, m), 2.64(2H, t, J = 7.6 Hz), 1.97(1H, m), 1.83(3H, m).
- Schritt 2: Unter Anwenden eines zu Beispiel 7, Schritt 2, ähnlichen Verfahrens wird das Produkt von Schritt 1 unter Erhalten der Titelverbindung von Beispiel 9 behandelt. NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7.22(9H, m), 6.94(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.76(2H, d, J = 8.9 Hz), 4.81 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.54(1H, d, J = 2.2 Hz), 4.22(2H, m), 3.97(1H, m), 3.71 (5H, m), 3.56(1H, dd, J = 3.9, 9.1 Hz), 3.44(3H, s), 3.06(1H, m), 2.64(2H, d, J = 7.4 Hz), 1.91 (1H, m), 1.82(3H, m). HRMS (FAB): ber. für M+H: C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;NO&sub8; 564.2597, gef. 564.2578.
- LiOH (0,6 ml, 0,6 mMol, 1 M) wird einer Lösung des Produkts von Beispiel 6 (0,064 g, 0,1 mMol) in THF (2 ml) mit Raumtemperatur zugesetzt. Nach 50 min verdünnt man das Gemisch mit EtOAc, bricht mit HCl (1 M) ab, wäscht mit HCl (1 M) und Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; und engt zu einem weißen Schaum ein; 0,60 g (97%). NMR (400 MHz, CD&sub3;OD):
- 7.67(4H, m), 7.60(1H, m), 7.48(3H, m), 7.36(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23(2H, m), 7.14(2H, d, J = 7.5 Hz), 7.10(2H, d, J = 8.7 H2), 4.97(1H, m), 4.87(1H, d, J = 2.2 Hz), 3.97(1H, d, J = 9.7 Hz), 3.60(1H, m), 3.49(2H, m), 3.17(1H, m), 2.63(2H, t, J = 7.4 H&sub2;), 1.89(1H, m), 1.81 (3H, m). HRMS (FAB): ber. für M+H: C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub6;NO&sub9; 638.2390; gef. 638.2377.
- Schritt 1: Man kondensiert 1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[3(S)-acetyloxy-3-(4-bromphenyl)propyl)]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon und das Produkt von Herstellung B mit Bortrifluoridetherat gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Einer auf 0ºC gekühlten Lösung des sich daraus ergebenden Tetraacetats (250 mg, 0,30 mMol) in CH&sub3;OH (2 ml) wird KCN (10 mg, 0,15 mMol) zugesetzt und man rührt 2 h bei Raumtemperatur, anschließend wird 4,5 h auf 45ºC erhitzt. Man kühlt das Gemisch auf Raumtemperatur und verteilt zwischen Wasser (20 ml) und EtOAc (30 ml). Die EtOAc-Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Man adsorbiert den Rückstand (230 mg) auf SiO&sub2; und chromatographiert an SiO&sub2; (25 g), wobei mit 2% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; auf 10% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; zunehmend eluiert wurde, unter Ergeben von 84 mg (43%) Arylbromid als Feststoff nach dem Einengen.
- Schritt 2: Dem in entgastem DMF (0,4 ml) gelösten Produkt von Schritt 1 (25 mg, 0,038 mMol) werden Hexabutyldizinn (220 mg, 38 mMol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (4,4 mg, 0,0038 mMol) zugesetzt und das Gemisch wird 5 h unter Argon auf 95ºC erhitzt. Man kühlt die Reaktion, engt im Vakuum ein und adsorbiert den sich daraus ergebenden Rückstand direkt auf SiO&sub2;.
- Man chromatographiert an SiO&sub2; (4 g), wobei mit CH&sub2;Cl&sub2; auf 10% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; zunehmend eluiert wurde. Man chromatographiert die gewünschte Fraktion erneut wie vorstehend und erhält nach dem Einengen 7,4 mg (22%) des gewünschten Arylstannans als wachsartiger Feststoff.
- Schritt 3: Dem in Phosphatpuffer mit pH 5,8 (0,3 ml) enthaltendem CH&sub3;OH (2 ml) gelösten Produkt von Schritt 2 (11,8 mg, 0,0135 mMol) wird eine 1 M Lösung von NaI in Wasser (14 ml, 0,014 mMol) zugesetzt. Diesem Gemisch werden 68 Iodobeads® (~ 37 mMol) zugesetzt und man schüttelt das sich daraus ergebende Gemisch gelinde 1,5 h bei Raumtemperatur. Man filtriert die Iodobeads und wäscht mit EtOH und einer geringen Menge Ether. Man engt das Filtrat ein und verteilt den Rückstand zwischen EtOAc und 10%igem wäßrigem Na&sub2;SO&sub3;, trocknet die EtOAc-Schicht (MgSO&sub4;) und engt im Vakuum ein. Man adsorbiert den Rückstand an SiO&sub2; und chromatographiert an SiO&sub2; (2 g), wobei mit CH&sub2;Cl&sub2; auf 6% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; zunehmend eluiert wurde. Man engt die entsprechenden Fraktionen unter Erhalten von 6,1 mg (64%) des Methylesters der Titelverbindung als Feststoff ein.
- Schritt 4: Man rührt eine Lösung des Produkts von Schritt 3 (6,1 mg, 8,6 mMol) in einem Gemisch von Wasser (0,7 ml, Triethylamin (0,2 ml) und CH&sub3;OH (0,1 ml) 30 min bei Raumtemperatur. Man engt das Gemisch im Vakuum unter Ergeben von 5 mg (83%) Titelverbindung als Feststoff ein. Schmp.: 157-159ºC, FAB-MS ber. für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;FINO&sub9; m/z = 694,1, gef. m/z = 694,1.
- Die folgenden Formulierungen veranschaulichen einige Dosierungsformen dieser Erfindung. Der Ausdruck "aktive Verbindung" bezeichnet jeweils eine Verbindung der Formel I. BEISPIEL A - Tabletten
- Man mischt Posten Nr. 1 und 2 10-15 Minuten in einem geeigneten Mischer. Das Gemisch wird mit Posten Nr. 3 granuliert. Das feuchte Granulat wird nötigenfalls durch ein grobes Sieb (z. B. ¹/&sub4;", 0,63 cm) gemahlen. Man trocknet das feuchte Granulat. Das getrocknete Granulat wird nötigenfalls gesiebt und mit Posten Nr. 4 gemischt und 10-15 Minuten gemischt. Man setzt Posten Nr. 5 zu und mischt 1-3 Minuten. Man verpreßt das Gemisch auf einer geeigneten Tablettiermaschine zu geeigneter Größe und Gewicht. BEISPIEL B - Kapseln
- Man mischt Posten Nr. 1, 2 und 3 10-15 Minuten in einem geeigneten Mischer. Man setzt Posten Nr. 4 hinzu und mischt 1-3 Minuten. Das Gemisch wird auf einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.
- Repräsentative Formulierungen, die einen Cholesterinbiosynthesehemmer umfassen, sind in der Technik bekannt. Es wird angenommen, daß wenn zwei aktive Bestandteile als einzelne Zusammensetzung verabreicht werden, die vorstehend für substituierte Azetidinonverbindungen offenbarten Dosierungsformen leicht mittels der Kenntnis eines Fachmanns abgeändert werden können.
- Die Aktivität in vivo der Verbindungen der Formel I können durch das folgende Verfahren bestimmt werden.
- Hamster werden in Gruppen von sechs aufgeteilt und ihnen wird sieben Tage eine Nahrung mit kontrolliertem Cholesterin (0,5% Cholesterin enthaltendes Purina Chow #5001) verabreicht. Der Nahrungsverbrauch wird zum Bestimmen der Cholesterinaussetzung in Gegenwart von Testverbindungen überwacht. Den Tieren wird die Testverbindung einmal täglich beginnend mit dem Anfang der Diät gegeben. Die Gabe erfolgt durch orale Sondenfütterung von 0,2 ml Maisöl allein (Kontrollgruppe) oder einer Lösung (oder Suspension) der Testverbindung in Maisöl. Alle sterbenden oder in schlechtem physischem Zustand befindlichen Tiere werden eingeschläfert. Nach sieben Tagen werden die Tiere durch IM- Injektion von Ketamin betäubt und durch Enthaupten getötet. In EDTA enthaltenden VacutainerTM-Röhrchen wird Blut zur Gesamtplasmacholesterinanalyse und Triglyceridanalyse gesammelt und die Leber wird zur Analyse auf freies und verestertes Cholesterin und Gewebetriglycerid entnommen. Die Daten werden als prozentuale Abnahme des Plasmacholesterins und der Cholesterinester aus der Leber gegenüber den Kontrollwerten angegeben.
- Unter Anwenden der vorstehend beschriebenen Testverfahren wurden die folgenden In-vivo-Daten für die Verbindungen der Formel I erhalten. Die Daten werden als prozentuale Änderung (d. h. Prozent Abnahme des Plasmacholesterins und der Cholesterinester aus der Leber) gegenüber der Kontrolle mitgeteilt, wobei negative Zahlen eine positive cholesterinsenkende Wirkung anzeigen. Bei racemischen Verbindungen der Formel I oder aktiven Diastereomeren oder Enantiomeren von Verbindungen der Formel I zeigen in Dosierungen von 3 bis 10 mg/kg verabreichte Verbindungen einen Bereich von 0 bis -98% Abnahme der Cholesterinester aus der Leber, während in Dosierungen von 0,01 bis 1 mg/kg verabreichte Verbindungen einen Bereich von -19 bis -94% Abnahme der Cholesterinester aus der Leber zeigen. Die Verbindungen zeigen vorzugsweise einen Bereich von -50 bis -98% Abnahme der Cholesterinester aus der Leber bei einem Dosierungsbereich von 0,01 bis 1 mg/kg.
Claims (10)
1. Verbindung, die durch die Strukturformel
dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, worin
R²&sup6; H oder OG¹ ist;
G und G¹ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus
mit der Maßgabe, dass, wenn R²&sup6; H oder OH ist, G nicht H ist;
R, Ra und Rb unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H, -OH, Halogen,
-NH&sub2;, Azido, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy oder -W-R³&sup0;;
W unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
-NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- und
-O-C(S)-N(R³¹)-,
R² und R&sup6; unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl
und Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup7;, R3a und R&sup4;a unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H,
(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
-C(O)(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, und -C(O)-Aryl;
R³&sup0; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus R³²-substituiertem T, R³²-substituiertem
T-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, R³²-substituiertem (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyl, R³²-substituiertem (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, R³²-substituiertem
(C&sub3;-C&sub7;)Cycloalkyl und R³²-substituiertem (C&sub3;-C&sub7;)Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
R³¹ unabhängig aus der aus H und (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
T unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Irnidazolyl und Pyridyl;
R³² unabhängig aus 1-3 Substituenten ausgewählt ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe
ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, -OH, Phenoxy, -CF&sub3;, -NO&sub2;, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy,
Methylendioxy, Oxo, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfanyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfinyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfonyl, -N(CH&sub3;)&sub2;,
-C(O)-NH(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, -C(O)-NH(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl)&sub2;, -C(O)-(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, -C(O)-(C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy und
Pyrrolidinylcarbonyl; oder R³² eine kovalente Bindung ist, und R³¹, der Stickstoff, an den es gebunden
ist, und R³² eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, N-Methylpiperazinyl-, Indolinyl- oder Morpholinylgruppe
oder eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl-substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, N-Methylpiperazinyl-,
Indolinyl- oder Morpholinylgruppe bilden;
Ar¹ Aryl oder R¹&sup0;-substituiertes Aryl ist;
Ar² Aryl oder R¹¹-substituiertes Aryl ist;
Q eine Bindung ist oder mit dem Kohlenstoff der Ringposition 3 des Azetidinons die Spirogruppe
bildet, und
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
-(CH&sub2;)q-, worin q 2 bis 6 ist, mit der Maßgabe, dass, wenn Q einen Spiroring bildet, q auch 0
oder 1 sein kaum
-(CH&sub2;)e-E-(CH&sub2;)r, worin E -O-, -C(O)-, Phenylen, -NR²²- oder -S(O)&sub0;&submin;&sub2;- ist, e 0-5 ist, und r 0-5
ist, mit der Maßgabe, dass die Summe von e und r 1 bis 6 ist;
-(C&sub2;-C&sub6;)-Alkenylen-; und
(CH&sub2;)r-V-(CH&sub2;)g-, worin V C&sub3;-C&sub6; Cycloalkylen ist, f 1 bis 5 ist, und a 0 bis 5 ist, mit der
Maßgabe, dass die Summe von f und g 1 bis 6 ist;
R¹²
ist;
R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus -CH&sub2;-, -CH(C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl)-, -C(di-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, -CH=CH- und -C(C&sub1;-C&sub6; Alkyl)=CH; oder R¹² zusammen mit dem
benachbarten R¹³, oder R¹² zusammen mit dem benachbarten R¹&sup4; eine -CH=CH- oder eine -CH=C(Cr
C&sub6;-Alkyl)-Gruppe bilden;
a und b unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, mit der Maßgabe, dass nicht beide Null sind; mit
der Maßgabe, dass, wenn R¹³ -CH=CH- oder -C(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) =CH- ist, a ist; mit der Maßgabe, dass,
wenn R¹&sup4; -CH=CH- oder -C(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)=CH- ist, b 1 ist; mit der Maßgabe, dass, wenn a 2 oder 3
ist, die Reste R¹³ gleich oder voneinander verschieden sein können; und mit der Maßgabe, dass, wenn
b 2 oder 3 ist, die Reste R¹&sup4; gleich oder voneinander verschieden sein können;
und wenn Q eine Bindung ist, R¹ auch
sein kann;
M -O-, -S-, -S(O)- oder -S(O)&sub2;- ist;
X, Y und Z unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus -CH&sub2;-,
-CH(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl und -C(di-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl;
R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 1 bis 3 Substituenten
besteht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -OR¹&sup9;, -O(CO)R¹&sup9;, -O(CO)OR²¹,
-O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;OR¹&sup9;, -O(CO)NR¹&sup9;R²&sup0;, -NR¹&sup9;R²&sup0;, -NR¹&sup9;(CO)R²&sup0;,
-NR¹&sup9;(CO)OR²¹, -NR¹&sup9;(CO)NR²&sup0;R²&sup5;, -NR¹&sup9;SO&sub2;R²¹, -COOR¹&sup9;,
-CONR¹&sup9;R²&sup0;, -COR¹&sup9;, -SO&sub2;NR¹&sup9;R²&sup0;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R²¹,
-O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-COOR¹&sup9;, O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR¹&sup9;R²&sup0;, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkylen)-
COOR¹&sup9;; -CH=CH-COOR¹&sup9;, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2; und Halogen;
R¹&sup5; und R¹&sup7; unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus bestehend aus -OR¹&sup9;, -O(CO)R¹&sup9;,
-O(CO)OR²¹ und
O(CO)NR¹&sup9;R²&sup0;; R¹&sup6; und R¹&sup8; unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H,
(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl und Aryl; oder R¹&sup5; und R¹&sup6; zusammen =O sind, oder R¹&sup7; und R¹&sup8; zusammen =O sind;
d 1, 2 oder 3 ist;
h 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
s 0 oder 1 ist; t 0 oder 1 ist; m, n und p unabhängig voneinander 0 bis 4 sind; mit der Maßgabe, dass
wenigstens eines von s und t ist und die Summe von m, n, p, s und t 1 bis 6 ist;
mit der Maßgabe, dass, wenn p Null ist und t 1 ist, die Summe von m, s und n 1 bis 5 ist; und mit der
Maßgabe, dass, wenn p Null ist und s ist, die Summe von m, t und n 1 bis 5 ist;
v 0 oder 1 ist;
j und k unabhängig voneinander 1 bis 5 sind, mit der Maßgabe, dass die Summe von j, k und v 1 bis 5
ist;
und wenn Q eine Bindung ist, und R¹
ist, kann Ar¹ auch Pyridyl, Isoxazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl,
Pyrazinyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl sein;
R¹&sup9; und R²&sup0; unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl,
Aryl und arylsubstituiertem (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl;
R²¹ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl oder R²&sup4;-substituiertes Aryl ist;
R²² H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -C(O)R¹&sup9; oder -COOR¹&sup9; ist;
R²³ und R²&sup4; unabhängig voneinander 1 bis 3 Gruppen sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe
ausgewählt sind, bestehend aus H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, -COOH, NO&sub2;, -NR¹&sup9;R²&sup0;, -OH und
Halogen; und
R²&sup5; H, -OH oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der
Ar¹ Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl ist;
Ar² Phenyl, Niederalkoxy-substituiertes Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl ist;
Q eine Bindung ist, und R¹ Niederalkylen ist;
Q mit dem Kohlenstoff der Ringposition 3 des Azetidinons die Gruppe
bildet, worin R¹³ und R¹&sup4; jeweils Ethylen sind, und a und b jeweils
1 sind, und worin R¹²
Q eine Bindung ist, und R¹ -O-CH&sub2;-CH(OH)- ist;
Q eine Bindung ist, und R¹ -CH(OH)-(CH&sub2;)&sub2; ist; oder
Q eine Bindung ist, und R¹ -CH(OH)-CH&sub2;-S(O)&sub0;&submin;&sub2;- ist.
3. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, in der G und G¹ unabhängig voneinander aus
der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H,
worin
R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H,
(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Benzyl und Acetyl;
R³, R3a, R&sup4; und R4a aus der aus H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Benzyl und Acetyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
und
R, Ra und Rb unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H, -OH, Halogen,
-NH&sub2;, Azido, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy und W-R³&sup0;, worin W -O-C(O)- oder -O-C(O)-NR³¹- ist, R³¹
H ist, und R³&sup0; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, -C(O)-(C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, T oder T-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, worin T mit
einer oder zwei Halogen- oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylgruppen substituiert ist.
4. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, in der R²&sup6; H oder OH ist, und G aus der Gruppe
ausgewählt ist, bestehend aus
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander aus der aus H, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Benzyl und Acetyl
bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
2,3,4-Tri-O-acetyl-1-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3-[(S)-acetyloxy-3-(4-fluorphenyl)propyl-1-(4-fluorphenyl)-
2-oxo-4-azetidinyl]phenyl]-β-glucopyranuronsäuremethylester;
1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-fluorphenyl)propyl]]-4-azetidinyl]-
phenyl]-β-D-glucuronsäure;
1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-Iodphenyl)-2-oxo-3-[3[(S)-hydroxy-4-fluorphenyl)propyl]]-4-azetidinyl]-
phenyl]-β-D-glucuronsäure;
2,3,6-Tri-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-B-D-glucopyranosyl)-1-O-[4-(trans-(3 R,4S)-3-[3(S)acetyl-
oxy-3-(4-fluorphenyl)-propyl-1-(4-fluoiphenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]phenyl]-β-D-glucopyran;
1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-fluorphenyl)propyl]]-4-azetidinyl]-
phenyl]-3-0-(β-D-glucoyranosyl)-β-D-glucopyranose;
2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-1-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3(S)-acetyloxy-3(4-fluorphenyl)propyl-1-(4-fluorphenyl)-
2-oxo-4-azetidinyl]-phenyl]-β-D-glucopyran;
1-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)propyl-1-(4-fluorphenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]-
phenyl]-β-D-glucopyranose;
1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-fluorphenyl)propyl]]-4-azetidinyl]-
phenyl]-β-D-glucuronsäuremethylester;
1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-3-(3-phenyl)propyl]-4-azetidinyl]phenyl]-
β-D-glucuronsäuremethylester;
1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-(benzoyl)phenyl)-2-oxo-3-(3-phenyl)propyl]-4-azetidinyl]phenyl]-
β-D-glucuronsäuremethylester;
1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-3-(3-phenylpropyl)-4-azetidinyl]phenyl]-β-D-
glucopyranose;
1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-3-(3-phenylpropyl)-4-azetidinyl]phenyl]-β-D-
glucuronsäure;
1-Methyl-6-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-(3 plienylpropyl)-4-azetidinyl]phenyl]-α-D-
glucopyranosid;
1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-(Benzoyl)phenyl)-2-oxo-3-(3-phenyl)propyl]-4-azetidinyl]phenyl]-β-D-
glucuronsäure und
1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-iodphenyl)propyl]]-4-azetidinyl]-
phenyl]-β-D-glucuronsäure.
6. 1-O-[4-[trans-3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-3-(4-fluorphenyl)propyl]]-4-azetidinyl]-
phenyl]-β-D-glucuronsäure.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder zur
Reduktion der Chloesteringehalte, umfassend eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis
6 allein oder in Kombination mit einem Inhibitor der Chloesterinbiosynthese und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, umfassend das
Vermischen einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 allein oder in Kombination mit
einem Inhibitor der Chloesterinbiosynthese mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 allein oder in Kombination
mit einem Inhibitor der Chloesterinbiosynthese zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder
Prävention von Atherosklerose oder zur Reduktion der Chloesteringehalte.
10. Kit, der in separaten Behältern in einer einzigen Packung pharmazeutische Zusammensetzungen umfasst,
die in Kombination verwendet werden sollen, um Atherosklerose zu behandeln oder zu verhindern oder
die Chloesteringehalte zu reduzieren, und der in einem Behälter eine wirksame Menge eines Inhibitors
der Chloesterinbiosynthese in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst und in einem zweiten
Behälter eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 in einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
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